Трикор

Описание за трикор

Tricor (Fenofibrate таблетки) е липидно регулиращо средство, което се предлага като таблетки за перорално приложение. Всяка таблетка съдържа 54 mg или 160 mg фенофибрат. Химическото наименование за фенофибрат е 2- [4- (4-хлоробензоил) фенокси] -2-метил-пропанова киселина 1-метилетил естер със следната структурна формула:

Емпиричната формула е c ₂₀ H ₂₁ O ₄ Cl и молекулното тегло е 360,83; Фенофибрат е неразтворим във вода. Точката на топене е 79-82 ° C. Фенофибрат е бяло твърдо вещество, което е стабилно при обикновени условия.

Неактивни съставки

Всяка таблетка съдържа колоиден силициев диоксид кросповидон лактозен монохидрат лецитин микрокристален целулозен поливинил алкохол Повидон натриев лаурил сулфат натриев стеарнил фумарат талк титан диоксид и ксантанов дъвка. В допълнение 54 mg индивидуалните таблетки съдържат D

Използване за трикор

Първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия

TRICOR is indicated as adjunctive therapy to diet to reduce elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) total cholesterol (Total-C) Triglycerides and apolipoprotein B (Apo B) and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in adult patients with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia.

Тежка хипертриглицеридемия

Tricor също е посочен като допълнителна терапия с диета за лечение на възрастни пациенти с тежка хипертриглицеридемия. Подобряването на гликемичния контрол при пациенти с диабет, показващи хиломикронемия на гладно, обикновено ще премахне необходимостта от фармакологична интервенция.

Назначено повишените нива на серумните триглицериди (например> 2000 mg/dL) могат да увеличат риска от развитие на панкреатит. Ефектът от терапията с фенофибрат върху намаляването на този риск не е адекватно проучен.

Важни ограничения на употребата

Не е показано, че фенофибрат в доза, еквивалентна на 145 mg трикор, намалява заболеваемостта и смъртността на коронарната болест на сърдечните заболявания при голямо рандомизирано контролирано изпитване на пациенти със захарен диабет тип 2 [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дозировка за трикор

Общи съображения

Пациентите трябва да бъдат поставени на подходяща диета за понижаване на липидите преди получаване на трикор и трябва да продължат тази диета по време на лечението с трикор. Tricor таблетки могат да се дават без оглед на храненето.

Първоначалното лечение на дислипидемия е диетична терапия, специфична за вида на аномалията на липопротеина. Излишното телесно тегло и излишъкът от алкохолен прием могат да бъдат важни фактори при хипертриглицеридемия и трябва да бъдат адресирани преди всяка лекарствена терапия. Физическите упражнения могат да бъдат важна спомагателна мярка. Трябва да се търси болести, допринасящи за хиперлипидемия като хипотиреоидизъм или захарен диабет, трябва да се търси и адекватно лекува. Естрогенната терапия тиазидната диуретици и бета-блокерите понякога са свързани с масивни повишения при плазмените триглицериди, особено при лица с фамилна хипертриглицеридемия. В такива случаи прекратяването на специфичния етиологичен агент може да премахне необходимостта от специфична лекарствена терапия на хипертриглицеридемия.

Нивата на липидите трябва да се наблюдават периодично и трябва да се обмисли за намаляване на дозата на трикора, ако нивата на липидите падат значително под целевия диапазон.

Терапията трябва да се изтегли при пациенти, които нямат адекватен отговор след два месеца лечение с максимална препоръчителна доза от 145 mg веднъж дневно.

Първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия

Първоначалната доза на трикора е 145 mg веднъж дневно.

Тежка хипертриглицеридемия

Първоначалната доза е 48 до 145 mg на ден. Дозировката трябва да бъде индивидуализирана според реакцията на пациента и трябва да се коригира, ако е необходимо след повторни липидни определяния на интервали от 4 до 8 седмици. Максималната доза е 145 mg веднъж дневно.

Нарушена бъбречна функция

Лечението с Tricor трябва да се инициира в доза от 48 mg на ден при пациенти, които имат леко до умерено нарушена бъбречна функция и се увеличават само след оценка на ефектите върху нивата на бъбречната функция и липидите в тази доза. Използването на трикор трябва да се избягва при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Гериатрични пациенти

Изборът на доза за възрастни хора трябва да бъде направен въз основа на бъбречната функция [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• 48 mg жълти таблетки, отпечатани с буквите за идентификация на кода.
• 48 mg жълти таблетки, отпечатани с логото и кодовите идентификационни букви FI.
• 145 mg бели таблетки, отпечатани с буквите за идентификация на кода.
• 145 mg бели таблетки, отпечатани с логото и кодовите идентификационни букви.

Съхранение и обработка

TRICOR® (Fenofibrate таблетки) се предлага в две силни страни:

48 mg

Жълти таблетки, отпечатани с кодовите букви, налични в бутилки от 90 ( NDC 0074-3173-90).

Жълтите таблетки, отпечатани с логото и кодовите букви, налични в бутилки от 90 ( NDC 0074-6122-90).

145 mg

Бели таблетки, отпечатани с кодовите букви за идентификация, налични в бутилки от 90 ( NDC 0074-3189-90).

Белите таблетки, отпечатани с логото и кодовите букви за идентификация на налични в бутилки от 90 ( NDC 0074-6123-90).

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F).

[Вижте USP контролирана стайна температура]. Пазете извън обсега на децата. Предпазвайте от влага.

Странични ефекти на маслото от пшенични зародиши

Произведено за ABBVIE Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ от Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland. Ревизиран: март 2021 г.

Странични ефекти for Tricor

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Смъртност и заболеваемост от коронарна болест на сърцето [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хепатоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Панкреатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Венотромбоемболична болест [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежелани събития, съобщавани от 2% или повече от пациентите, лекувани с фенофибрат (и по-големи от плацебо) по време на двойно-сляпо плацебо-контролирани изпитвания, независимо от причинно-следствената връзка, са изброени в таблица 1 по-долу. Нежеланите събития доведоха до прекратяване на лечението при 5,0% от пациентите, лекувани с фенофибрат и в 3,0%, лекувани с плацебо. Увеличаването на тестовете за чернодробна функция са най-честите събития, причиняващи прекратяване на лечението с фенофибрат при 1,6% от пациентите в двойно-слепи изпитвания.

Таблица 1: Нежелани реакции, отчетени от 2% или повече от пациентите, лекувани с фенофибрат и по-големи от плацебо по време на двойно-сляпо плацебо-контролирани изпитвания

Уртикария се наблюдава при 1,1% срещу 0%, а обрив при 1,4% срещу 0,8% от пациентите с фенофибрат и плацебо съответно в контролирани изпитвания.

Увеличаване на чернодробните ензими

При обединен анализ на 10 плацебо-контролирани проучвания се увеличава до> 3 пъти по-голяма от горната граница на нормалното в Alt се наблюдава при 5,3% от пациентите, приемащи фенофибрат в дози, еквивалентни на 96 mg до 145 mg трикор дневно спрямо 1,1% от пациентите, лекувани с плацебо [вж. Предупреждения и предпазни мерки ]. In an 8-week study the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3 times the upper limit of normal was 13% in patients receiving dosages equivalent to 96 mg to 145 mg Трикор daily и was 0% in those receiving dosages equivalent to 48 mg or less Трикор daily or placebo.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане на феннофибрат. Тъй като тези реакции се съобщават доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства: миалгия рабдомиолиза панкреатит остра бъбречна недостатъчност мускулна спазма хепатит цироза повишава общия билирубин анемия артралгии намаления на хемоглаба, обща билирубинова анемия артралгии намаления на хемогубина, обща билирубинова анемия артралгии намаления на хемогубина, обща билирубинова анемия артралгии намаления на хемогубина, обща билирубинова анемия Артралгия намаляване на хемогубина, обща билирубинова анемия Артралгия намаляване на хемогулито, обща билирубинова анемия Артралгя намалява цироза на хемогубина. Депресирани нива на HDL-холестерол и интерстициално белодробно заболяване. Реакциите на фоточувствителност са настъпили дни до месеци след започване; В някои от тези случаи пациентите съобщават за предишна реакция на фоточувствителност към кетопрофен.

Лекарствени взаимодействия for Tricor

Coumarin антикоагуланти

Потенциониране на антикоагулантните ефекти от тип кумарин са наблюдавани при удължаване на PT/INR.

Трябва да се внимава, когато антикоагуланти на кумарин се дават съвместно с трикор. Дозировката на антикоагуланти трябва да бъде намалена, за да се поддържа PT/INR на желаното ниво, за да се предотврати усложненията на кървенето. Честите определения на PT/INR са препоръчителни, докато не бъде определено, че PT/INR се е стабилизирал [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Имуносупресори

Имуносупресори such as cyclosporine и tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance и rises in serum creatinine и because renal excretion is the primary elimination route of fibrate drugs including Трикор there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits и risks of using Трикор (fenofibrate tablets) with immunosuppressants и other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered и the lowest effective dose employed и renal function monitored.

Смоли за свързване на жлъчна киселина

Тъй като смолите, свързващи жлъчните киселини, могат да свързват други лекарства, като се има предвид, че пациентите трябва да приемат трикори най -малко 1 час преди или 4 до 6 часа след смола, свързваща с жлъчна киселина, за да се избегне възпрепятстване на неговата абсорбция.

Колхицин

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с фенофибрати, администрирани с колхицин и предпазливост трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин.

Предупреждения за трикор

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за трикор

Смъртност и заболеваемост на коронарните сърдечни заболявания

Ефектът на трикора върху заболеваемостта и смъртността на коронарните болести и смъртността и не-кардиоваскуларната смъртност не е установен.

Действието за контрол на сърдечно-съдовия риск в липидния липид (Accord Lipid) е рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 5518 пациенти със захарен диабет тип 2 на фона на терапия със статини, лекувани с фенофибрат. Средната продължителност на проследяването е 4,7 години. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE) a composite of non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. При анализ на подгрупата на пола коефициентът на опасност за MACE при мъже, получаващи комбинирана терапия спрямо монотерапия със статини, е 0,82 (95% CI 0,69-0,99), а съотношението на опасност за MACE при жени, които получават комбинирана терапия спрямо монотерапията със статини, е 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (взаимодействие P = 0,01). Клиничното значение на тази констатация на подгрупата е неясно.

Интервенцията на фенофибрат и понижаването на събитията при диабет (поле) е 5-годишно рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 9795 пациенти със захарен диабет тип 2, лекуван с фенофибрат. Fenofibrate демонстрира несъществено 11% относително намаляване на основния резултат от събитията на коронарните сърдечни заболявания (съотношение на опасност [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) и значително 11% намаление на вторичния резултат от общите сърдечно-съдови заболявания (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Съществува несъществено 11% (HR 1.11 [0,95 1,29] P = 0,18) и 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) увеличение на общата и коронарната смъртност на сърдечните заболявания съответно с фенофибрат в сравнение с плацебо.

Поради химически фармакологични и клинични прилики между трикора (фенофибратни таблетки) клофибрат и гемфиброзил, неблагоприятните находки в 4 големи рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания с тези други фибратни лекарства могат да се прилагат и за трикор.

В проекта за коронарно лекарство е голямо проучване на миокарден инфаркт на пациенти, лекувани в продължение на 5 години с клофибрат, няма разлика в смъртността между групата на клофибрат и плацебо групата. Има обаче разлика в скоростта на холелитиаза и холецистит, изискващ операция между двете групи (NULL,0% срещу 1,8%).

В проучване, проведено от Световната здравна организация (СЗО) 5000 лица без известна коронарна болест на артерията, се лекуват с плацебо или клофибрат в продължение на 5 години и се следват за допълнителна една година. Имаше статистически значима по -висока възраст - коригирана смъртност от всички причини в групата на клофибрат в сравнение с групата на плацебо (NULL,70% срещу 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications и pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Проучването на Helsinki Heart беше голямо (n = 4081) проучване на мъже на средна възраст без анамнеза за болест на коронарната артерия. Субектите получават или плацебо, или Gemfibrozil за 5 години с 3,5 -годишно отворено удължаване след това. Общата смъртност е числено по-висока в групата за рандомизация на Gemfibrozil, но не постига статистическа значимост (P = 0,19 95% доверителен интервал за относителен риск G: P = .91-1.64). Въпреки че смъртните случаи от рак се движат по -високи в групата на Gemfibrozil (P = 0,11) ракови заболявания (с изключение на базалния клетъчен карцином), са диагностицирани с еднаква честота и в двете проучвателни групи. Поради ограничения размер на изследването, относителният риск от смърт от каквато и да е причина не е показан като различен от този, който се вижда в 9-годишните последващи данни от проучването на Световната здравна организация (RR = 1.29).

Компонент за вторична превенция на изследването на Helsinki Heart, записан на мъже на средна възраст, изключени от основното проучване за превенция поради известни или заподозрени коронарни сърдечни заболявания. Субектите получават Gemfibrozil или плацебо в продължение на 5 години. Въпреки че сърдечните смъртни случаи се движат по-високо в групата на Gemfibrozil, това не е статистически значимо (коефициент на опасност 2.2 95% доверителен интервал: 0.94-5.05). Скоростта на операция на жлъчния мехур не е статистически значима между проучвателните групи, но е по -висока тенденция в групата на Gemfibrozil (NULL,9% срещу 0,3% P = 0,07).

Хепатотоксичност

Съобщава се за сериозни лекарствени увреждания на черния дроб (DILI), включително трансплантация на черния дроб и смърт с трикор. Съобщава се за DILI в рамките на първите няколко седмици от лечението или след няколко месеца терапия, а в някои случаи е обърната с прекратяване на лечението с трикори. Пациентите с DILI са имали признаци и симптоми, включително тъмна урина, анормална изпражнения с жълтеница неразположение на коремната болка миалгия от загуба на тегло и гадене. Много пациенти са имали едновременно повишаване на общия билирубинов серум аланин трансаминаза (ALT) и аспартат трансаминаза (AST). DILI се характеризира като хепатоцелуларен хроничен активен и холестатичен хепатит и цироза се появяват във връзка с хроничен активен хепатит.

В клиничните изпитвания фенофибрат в дози, еквивалентни на 96 mg до 145 mg трикор дневно, се свързва с увеличаване на серумния AST или ALT. Честотата на увеличаване на трансаминазите може да бъде свързана с дозата [виж Нежелани реакции ].

Tricor е противопоказано при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително тези с първична жлъчна цироза и необясними персистиращи чернодробни функции на чернодробната функция [виж Противопоказания ]. Наблюдавайте чернодробната функция на пациента, включително серумния алт AST и общ билирубин в началото и периодично за продължителността на терапията с трикор. Прекратяване на трикора, ако се развиват признаци или симптоми на увреждане на черния дроб или ако повишат нивата на ензима (ALT или AST> 3 пъти повече от горната граница на нормалната или ако са придружени от повишаване на билирубин). Не рестартирайте трикора при тези пациенти, ако няма алтернативно обяснение за увреждането на черния дроб.

Миопатия и рабдомиолиза

Фибратите увеличават риска от миопатия и са свързани с рабдомиолиза. Рискът от сериозна мускулна токсичност изглежда се увеличава при пациенти в напреднала възраст и при пациенти с диабет бъбречна недостатъчност или хипотиреоидизъм.

Миопатията трябва да се обмисля при всеки пациент с дифузна мулгии мускулна нежност или слабост и/или маркирани повишения на нивата на креатин фосфокиназа (CPK).

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска. Нивата на CPK трябва да бъдат оценени при пациенти, съобщаващи тези симптоми и TRICOR терапията трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се подозира или диагностицира миопатия/миозит.

Данните от наблюдателни проучвания показват, че рискът от рабдомиолиза се увеличава, когато фибратите по-специално Gemfibrozil се прилагат съвместно със статин. Комбинацията трябва да се избягва, освен ако ползата от по -нататъшни промени в нивата на липидите вероятно ще надвиши повишения риск от тази комбинация от лекарства [виж Клинична фармакология ].

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза, с фенофибрати, придружени с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Серумен креатинин

Съобщава се за повишаване на серумния креатинин при пациенти с фенофибрат. Тези възвишения са склонни да се върнат към изходното ниво след прекратяване на фенофибрат. Клиничното значение на тези наблюдения не е известно. Следете бъбречната функция при пациенти с бъбречно увреждане, приемащи трикор. Трябва да се обмисли и бъбречно наблюдение за пациенти, които поемат трикории на риск от бъбречна недостатъчност, като възрастни хора и пациенти с диабет.

Холелитиаза

Фенофибрат като клофибрат и гемфиброзил може да увеличи екскрецията на холестерола в жлъчката, водеща до холелитиаза. Ако се подозира, че холелитиазата е посочена. Трикорната терапия трябва да бъде прекратена, ако се намерят камъни в жлъчката.

Coumarin антикоагуланти

Трябва да се внимава, когато антикоагуланти на кумарин се дават съвместно с трикор поради потенцирането на антикоагулантни ефекти от тип кумарин при удължаване на времето на протромбин/международно нормализирано съотношение (PT/INR). За да се предотврати усложненията на кървенето, често се препоръчва мониторинг на PT/INR и регулиране на дозата на антикоагуланта, докато PT/INR се стабилизира [виж Лекарствени взаимодействия ].

Панкреатит

Панкреатит has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil и clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Хематологични промени

При пациенти са наблюдавани леки до умерени хемоглобинови хематокрита и намаляване на белите кръвни клетки след започване на терапия с фенофибрат. Тези нива обаче се стабилизират по време на дългосрочно приложение. Съобщава се за тромбоцитопения и агранулоцитоза при индивиди, лекувани с фенофибрат. Препоръчва се периодично наблюдение на броя на червените и белите кръвни клетки през първите 12 месеца на прилагане на Tricor.

Реакции на свръхчувствителност

Остра свръхчувствителност

Съобщава се, че анафилаксията и ангиоедемата са постмармейвани с фенофибрат. В някои случаи реакциите са животозастрашаващи и се изискват спешно лечение. Ако пациентът развие признаци или симптоми на остра реакция на свръхчувствителност, посъветвайте ги да потърсят незабавна медицинска помощ и да преустановят фенофибрата.

Забавена свръхчувствителност

Съобщава се, че тежки кожни нежелани лекарствени реакции (белег), включително синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля), възникващи дни до седмици след започване на фенофибрат. Случаите на обличане са свързани с кожни реакции (като обрив или ексфолиативен дерматит) и комбинация от системно засягане на органите на еозинофилия треска (бъбречно чернодробно или респираторно). Прекъсвайте фенофибрацията и лекувайте пациентите по подходящ начин, ако е заподозрян белег.

Венотромбоемболична болест

В полевото изпитване белодробният ембол (PE) и тромбозата на дълбоката вена (DVT) се наблюдават при по-високи скорости във фенофибрат, от групата, третирана с плацебо. От 9795 пациенти, записани в полето, в групата на плацебо са били 4900 и 4895 в групата на Fenofibrate. За DVT е имало 48 събития (1%) в плацебо групата и 67 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,074); а за PE имаше 32 (NULL,7%) събития в групата на плацебо и 53 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,022).

В проекта за коронарен лекарства по -висок дял на групата на клофибрат е имал определена или съмнение за фатална или нефатална белодробна емболия или тромбофлебит от плацебо групата (NULL,2% срещу 3,3% на пет години; P; P <0.01).

Парадоксално намаляване на нивата на HDL холестерола

Има съобщения за постмаркетинг и клинични изпитвания за тежко намаляване на нивата на холестерол на HDL (едва 2 mg/dL), възникващи при пациенти с диабет и недиабетици, инициирани на фибратна терапия. Намаляването на HDL-C се отразява от намаляване на аполипопротеин А1. Съобщава се, че това намаление се осъществява в рамките на 2 седмици до години след започване на фибратна терапия. Нивата на HDL-C остават депресирани, докато терапията с фибрат не бъде изтеглена; Реакцията на оттегляне на фибратна терапия е бърз и устойчив. Клиничното значение на това намаление на HDL-C е неизвестно. Препоръчва се нивата на HDL-C да се проверяват в рамките на първите няколко месеца след започване на фибратна терапия. Ако се открие силно депресирано ниво на HDL-C, трябва да се оттегли и нивото на HDL-C се наблюдава, докато не се върне към изходното и фибратната терапия не трябва да се инициира отново.

Неклинична токсикология

Карциногенеза и мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Две проучвания за диетична карциногенност са проведени при плъхове с фенофибрат. В първото 24 -месечно проучване плъховете Wistar се дозират с фенофибрат при 10 45 и 200 mg/kg/ден приблизително 0,3 1 и 6 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) от 300 mg фенофибратират дневно, еквивалентна на 145 mg трикор, въз основа на сравненията на телесната повърхност. При доза 200 mg/kg/ден (в 6 пъти по -голяма от MRHD) честотата на чернодробните карциноми е значително увеличена и при двата пола. Статистически значимо увеличение на карциномите на панкреаса се наблюдава при мъже при 1 и 6 пъти по -голям от MRHD; Увеличаване на аденомите на панкреаса и доброкачествените тумори на интерстициалните клетки на тестисите са наблюдавани при 6 пъти по -голям от МРХ при мъжете. In a second 24-month rat carcinogenicity study in a different strain of rats (Sprague-Dawley) doses of 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD) produced significant increases in the incidence of pancreatic acinar adenomas in both sexes and increases in testicular interstitial cell tumors in males at 2 times the MRHD.

A 117-week carcinogenicity study was conducted in rats comparing three drugs: fenofibrate 10 and 60 mg/kg/day (0.3 and 2 times the MRHD based on body surface area comparisons) clofibrate (400 mg/kg/day; 2 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg/day; 2 times the human dose based on mg/m² surface area). Фенофибрират повишени панкреатични асодени на панкреаса и при двата пола. Клофибрат повишен хепатоцелуларен карцином и панкреатична аценоми при аденини при мъже и чернодробни неопластични възли при жени. Gemfibrozil повишава чернодробните неопластични възли при мъже и жени, докато и трите лекарства повишават туморите на интерстициални клетъчни тумори при мъже.

В 21-месечно проучване при мишки с CF-1 фенофибрат 10 45 и 200 mg/kg/ден (приблизително 0,2 1 и 3 пъти по-голяма от MRHD въз основа на сравненията на телесната повърхност) значително увеличава чернодробните карциноми и при двата пола при 3 пъти по-голям от MRHD. Във второ 18-месечно проучване при 10 60 и 200 mg/kg/ден фенофибрат значително увеличава чернодробните карциноми при мъжки мишки и чернодробни аденоми при женски мишки при 3 пъти по-голям от MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Доказано е, че фенофибрат е лишен от мутагенен потенциал при следните тестове: AMES миши лимфомен хромозомна аберация и непланиран синтез на ДНК в първични хепатоцити на плъхове.

При изследвания на плодовитостта плъховете са били дадени перорални диетични дози от мъжки фенофибрат, получени 61 дни преди чифтосване и жени 15 дни преди чифтосване чрез отбиване, което не доведе до неблагоприятен ефект върху плодовитостта при дози до 300 mg/kg/ден (10 пъти по -голямо от MRHD въз основа на сравнението на телесната повърхност).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с употребата на фенофибрат при бременни жени са недостатъчни за определяне на риск от лекарство от основни вродени дефекти или неблагоприятни резултати от майката или плода. В проучвания за възпроизвеждане на животни не се наблюдават данни за ембрио-фетална токсичност при перорално приложение на фенофибрат при плъхове и зайци по време на органогенеза при дози, по-малки или еквивалентни на максимално препоръчаната клинична доза от 145 mg дневно на базата на повърхността на тялото (mg/m²). Неблагоприятни репродуктивни резултати се наблюдават при по -високи дози при наличие на майчинска токсичност (виж Данни ). Tricor трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 14 127 и 361 mg/kg/ден от гестационен ден 6-15 през периода на органогенеза, не са наблюдавани неблагоприятни находки на развитието при 14 mg/kg/ден (по-малко от клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза човешка [MRHD] от 300 mg fenofibrate Daily Exival to 145 mg tricor на базата на телесната повърхност). Повишени фетални скелетни малформации се наблюдават при токсични дози от майката (361 mg/kg/ден, съответстващи на 12 пъти по -голяма от клиничната експозиция при MRHD), които значително потискат повишаването на телесното тегло на майката.

При бременни зайци, дадени дози орално гадаж от 15 150 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден 618 през периода на органогенеза и се оставят да не се предоставят неблагоприятни резултати от развитието при 15 mg/kg/ден (доза, която приближава клиничната експозиция при MRHD въз основа на сравняването на телесната повърхност). Абортираните носилки се наблюдават при токсични дози (≥ 150 mg/kg/ден, съответстващи на ≥ 10 пъти по -голяма от клиничната експозиция при MRHD), които потискат повишаването на телесното тегло на майката.

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 15 75 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден до ден на лактация 21 (отбиване), не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при 15 mg/kg/ден (по -малко от клиничната експозиция при MRHD въз основа на сравненията на повърхността на тялото), въпреки майчинската токсичност (намалено наддаване на тегло). Загубата след имплантация се наблюдава при ≥ 75 mg/kg/ден (≥ 2 пъти по-голяма от клиничната експозиция при MRHD) в присъствието на майчината токсичност (намалено наддаване на тегло). Намалената преживяемост на PUP се отбелязва при 300 mg/kg/ден (10 пъти по -голямо от клиничната експозиция при MRHD), която е свързана с намалено наддаване на телесно тегло на майката/пренебрегване на майката.

Странични ефекти от зелен чай и джинджифил

Лактация

Обобщение на риска

Няма налична информация за наличието на фенофибрат при ефектите на човешкото мляко на лекарството върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Фенофибрат присъства в млякото на плъховете и следователно е вероятно да присъства в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета, като нарушаване на бебешкия липиден метаболизъм, жените не трябва да кърмят по време на лечението с трикор и в продължение на 5 дни след крайната доза [виж Противопоказания ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Известно е, че фенофибричната киселина е значително екскретирана от бъбрека и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Излагането на фенофибрична киселина не се влияе от възрастта. Тъй като пациентите в възрастните хора имат по -голяма честота на подбор на дозата за бъбречно увреждане за възрастни хора, трябва да се направи въз основа на бъбречната функция [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Трикор.

Бъбречно увреждане

Използването на трикор трябва да се избягва при пациенти, които имат тежко бъбречно увреждане [виж Противопоказания ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Чернодробно увреждане

Използването на трикор не е оценено при лица с чернодробно увреждане [виж Противопоказания и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за трикор

Няма специфично лечение за предозиране с трикор. Посочена е обща поддържаща грижа за пациента, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдение на клиничния статус, ако се случи предозиране. Ако е посочено елиминиране на небсорбирано лекарство, трябва да бъде постигнато чрез емезис или стомашно промиване; Трябва да се наблюдават обичайни предпазни мерки за поддържане на дихателните пътища. Тъй като фенофибричната киселина е силно обвързана с плазмените протеини хемодиализата не трябва да се обмисля.

Противопоказания за трикор

Tricor е противопоказано в:

• Пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително тези, които получават диализа [виж Клинична фармакология ].
• Пациенти с активно чернодробно заболяване, включително тези с първична жлъчна цироза и необясними персистиращи аномалии на чернодробната функция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Пациенти с предварително съществуваща болест на жлъчния мехур [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• кърмещи майки [виж Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с известна свръхчувствителност към фенофибрат или фенофибрична киселина [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Tricor

Механизъм на действие

Активната част на трикора е фенофибрична киселина. Фармакологичните ефекти на фенофибричната киселина както при животни, така и при хора са широко проучени чрез перорално приложение на фенофибрат.

Липидните ефекти на фенофибричната киселина, наблюдавани в клиничната практика, са обяснени in vivo при трансгенни мишки и in vitro в културите на човешки хепатоцити чрез активиране на пероксизом пролифератор активиран рецептор α (PPARα). Чрез този механизъм фенофибрата увеличава липолизата и елиминирането на богатите на триглицериди частици от плазмата чрез активиране на липопротеиновата липаза и намаляване на производството на апопротеин С-III (инхибитор на липопротеиновата липаза активност).

Полученото намаляване на TG води до промяна в размера и състава на LDL от малки плътни частици (които се смята, че са атерогенни поради чувствителността им към окисляване) към големи плаващи частици. Тези по -големи частици имат по -голям афинитет към холестеролните рецептори и се катаболизират бързо. Активирането на PPARα също предизвиква увеличаване на синтеза на аполипопротеини A-I A-II и HDL-холестерол.

Фенофибрат също намалява нивата на серумната киселина при хиперурикемични и нормални индивиди чрез увеличаване на екскрецията на пикочната киселина.

Фармакодинамика

Разнообразие от клинични проучвания показват, че повишените нива на общо-C LDL-C и APO B AN LDL мембранен комплекс са свързани с човешката атеросклероза. По същия начин намалените нива на HDL-C и неговият транспортен комплекс Аполипопротеин А (Apo AI и Apo AII) са свързани с развитието на атеросклероза. Епидемиологичните изследвания установяват, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират пряко с нивото на общо-C LDL-C и TG и обратно с нивото на HDL-C. Независимият ефект от повишаване на HDL-C или понижаване на триглицеридите (TG) върху риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност не е определен.

Фенофибрична киселина Активният метаболит на фенофибрат води до намаляване на общия холестерол LDL холестерол Аполипопротеин В Общо триглицериди и богат липопротеин на триглицерид (VLDL) при лекувани пациенти. В допълнение лечението с фенофибрат води до увеличаване на липопротеина с висока плътност (HDL) и аполипопротеини Apoai и Apoaii.

Фармакокинетика

Плазмените концентрации на фенофибрична киселина след прилагане на три 48 mg или една 145 mg таблетки са еквивалентни при условия на федерация до една 200 mg микронизирана фенофибратна капсула.

Фенофибрат е про-лекарство на активната химическа част на фенофибричната киселина. Фенофибрат се превръща чрез хидролиза на естер в тялото в фенофибрична киселина, която е активната компонента, измерима в циркулацията.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на фенофибрата не може да бъде определена, тъй като съединението е практически неразтворимо във водна среда, подходяща за инжектиране. Въпреки това фенофибратът се абсорбира добре от стомашно -чревния тракт. След перорално приложение при здрави доброволци приблизително 60% от една доза радиомаркирана фенофибрат се появи в урина предимно като фенофибрична киселина и неговият глюкуронат конюгат и 25% се отделя в изпражненията. Пиковите плазмени нива на фенофибрична киселина се появяват в рамките на 6 до 8 часа след прилагането.

Излагането на фенофибрична киселина в плазмата, измерена от CMAX и AUC, не се различава значително, когато се прилага единична доза от 145 mg фенофибрат при условия на гладуване или нестандартни.

Разпределение

При многократно дозиране на стабилното състояние на фенофибрата на фенофибричната киселина се постига в рамките на 9 дни. Плазмените концентрации на фенофибрична киселина в стабилно състояние са приблизително двойни от тези след една доза. Свързването на серумния протеин е приблизително 99% при нормални и хиперлипидемични субекти.

Метаболизъм

След пероралното приложение фенофибрата бързо се хидролизира от естерази до активната метаболитна фенофибрична киселина; В плазмата не се открива непроменена фенофибрат.

Фенофибричната киселина се конюгира предимно с глюкуронова киселина и след това се отделя в урината. Малко количество фенофибрична киселина се намалява при карбонилната част до метаболит на бенжидрол, който от своя страна се конюгира с глюкуронова киселина и се отделя в урината.

Данните за метаболизма in vivo показват, че нито фенофибрират, нито фенофибричната киселина не подлагат на оксидативен метаболизъм (например цитохром Р450) в значителна степен.

Елиминиране

След абсорбция фенофибрат се отделя главно в урината под формата на метаболити предимно с фенофибрична киселина и глюкуронид на фенофибричната киселина. След прилагане на радиомаркиран фенофибрат приблизително 60% от дозата се появява в урината и 25% се отделя в изпражненията.

Фенофибричната киселина се елиминира с полуживот от 20 часа, което позволява веднъж дневно дозиране.

Специални популации

Гериатрия

При възрастни доброволци на възраст 77 до 87 години оралното клирънс на фенофибричната киселина след единична перорална доза фенофибрат е 1,2 L/h, което се сравнява с 1,1 L/h при млади възрастни. Това показва, че подобен режим на доза може да се използва при възрастни хора с нормална бъбречна функция, без да се увеличава натрупването на лекарството или метаболитите [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Педиатрия

Фармакокинетиката на трикора не е проучена при педиатрични популации.

Пол

Не е наблюдавана фармакокинетична разлика между мъжете и жените за фенофибрат.

Състезание

Влиянието на расата върху фармакокинетиката на фенофибрат не е проучено, но фенофибрат не се метаболизира от ензими, известни за проявяване на междуетническа променливост.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на фенофибричната киселина се изследва при пациенти с леко умерено и тежко бъбречно увреждане. Пациенти с тежко бъбречно увреждане (прогнозна скорост на гломерулна филтрация [EGFR] <30 mL/min/1.73m²) showed 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid и increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. Patients with mild to moderate renal impairment (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid compared to that of healthy subjects. Based on these findings the use of Трикор should be avoided in patients who have severe renal impairment и dose reduction is required in patients having mild to moderate renal impairment [see Доза и приложение ].

Чернодробно увреждане

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Взаимодействия между лекарства

In vitro изследвания, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че фенофибрата и фенофибричната киселина не са инхибитори на цитохром (CYP) P450 изоформи CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 или CYP1A2. Те са слаби инхибитори на CYP2C8 CYP2C19 и CYP2A6 и леки до умерени инхибитори на CYP2C9 при терапевтични концентрации.

Таблица 2 описва ефектите на администрираните лекарства върху системната експозиция на фенофибрична киселина. Таблица 3 описва ефектите на съвместно администрирана фенофибрат или фенофибрична киселина върху други лекарства.

Таблица 2: Ефекти на администрираните лекарства върху системната експозиция на фенофибрична киселина от приложението на фенофибрат

Таблица 3: Ефекти на съвместното прилагане на фенофибрата върху системната експозиция на други лекарства

Клинични изследвания

Първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) и смесена дислипидемия

Ефектите на фенофибрат при доза, еквивалентна на 145 mg трикор (таблетки на фенофибрат) на ден, се оценяват от четири рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи изследвания с паралелна група, включително пациенти със следните средни стойности на липидите на общия C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52.3 mg/dl; и триглицериди 191.0 mg/dl. TRICOR терапията понижи LDL-C Total-C и съотношението LDL-C/HDL-C. TRICOR терапията също понижи триглицеридите и повиши HDL-C (виж таблица 4).

Таблица 4: Средния процент промяна в липидните параметри в края на лечението †

В подмножество от субектите са проведени измервания на APO B. Трикорното лечение значително намалява APO B от изходното ниво до крайната точка в сравнение с плацебо (-25,1% срещу 2,4% p <0.0001 n=213 и 143 respectively).

Тежка хипертриглицеридемия

Ефектите на фенофибрат върху серумните триглицериди са изследвани при две рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания на 147 пациенти с хипертриглицеридемия. Пациентите са лекувани в продължение на осем седмици под протоколи, които се различават само по този, в който са влезли в пациенти с изходни нива на TG от 500 до 1500 mg/dl, а другите нива на TG от 350 до 500 mg/dL. При пациенти с хипертриглицеридемия и нормална холестеролемия със или без хиперхиломикронемия лечение с фенофибрат при дози, еквивалентни на трикор 145 mg на ден, намаляват предимно с липопротеин с много ниска плътност (VLDL) триглицериди и VLDL холестерол. Лечението на пациенти с повишени триглицериди често води до увеличаване на LDL-C (виж таблица 5).

Таблица 5: Ефекти на трикора при пациенти с тежка хипертриглицеридемия

Ефектът на трикора върху сърдечно -съдовата заболеваемост и смъртност не е определен.

Информация за пациента за трикор

Пациентите трябва да бъдат посъветвани:

• на потенциалните ползи и рискове от трикор.
• да не се използва трикор, ако има известна свръхчувствителност към фенофибрат или фенофибрична киселина.
• на лекарства, които не трябва да се приемат в комбинация с трикор.
• че ако те приемат антикоагуланти на кумарин, трикорът може да увеличи антикоагулантния си ефект и може да е необходим засилен мониторинг.
• да продължите да следвате подходяща диета, модифицираща липиди, докато приемате трикори.
• да приемате трикора веднъж ежедневно, без да се съобразява с храната при предписаната доза, преглъщаща всяка таблетка цяло.
• да се върнат в офиса на своя лекар за рутинно наблюдение.
• да информират своя лекар за всички добавки за лекарства и билкови препарати, които приемат, и всяка промяна в медицинското им състояние. Пациентите също трябва да бъдат посъветвани да информират своите лекари, предписващи ново лекарство, че приемат трикори.
• да информират своя лекар за симптоми на увреждане на черния дроб (напр. жълтеница коремна болка гадене неразположение тъмен урина анормален стол от изпражненията); всяка нежност или слабост на мускулната болка; или всякакви други нови симптоми.
• да не се кърми по време на лечение с трикор и в продължение на 5 дни след крайната доза.