Fenofibrate

Описание за фенофибрат 40 mg/ 120 mg

Fenofibate капсули USP са липидно регулиращо средство, което се предлага като твърди желатинови капсули за перорално приложение. Всяка твърда желатинова капсула съдържа 50 или 150 mg фенофибрат USP. Химическото наименование за фенофибрат е 2- [4- (4-хлоробензоил) фенокси] -2-метил-пропанова киселина 1-метилетил естер със следната структурна формула:

Емпиричната формула е c ₂₀ H ₂₁ O ₄ С1 и молекулното тегло е 360,83; Фенофибрат е неразтворим във вода. Точката на топене е 79-82 ° C. Фенофибрат е бяло твърдо вещество, което е стабилно при обикновени условия.

Fenofibrate капсули USP отговарят на теста за разтваряне на USP 2.

Неактивни съставки: Всяка твърда желатинова капсула съдържа Gelucire 44/14 (Lauroyl Macrogol Glyceride Typ

Употреба за фенофибриране 40 mg/ 120 mg

Първична хиперхолестеролемия или смесена DYS липидемия

Фенофибратните капсули са показани като допълнителна терапия на диета за намаляване на повишения липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) Триглипериди (TG) и аполопопротеин В (APO B) и за увеличаване на липопротеиновия холестерол с висока плътност.

Тежка хипертриглицеридемия

Фенофибратните капсули също са показани като допълнителна терапия с диета за лечение на възрастни пациенти с тежка хипертриглицеридемия. Подобряването на гликемичния контрол при пациенти с диабет, показващи хиломикронемия на гладно, обикновено ще премахне необходимостта от фармакологична интервенция.

Назначено повишените нива на серумните триглицериди (например> 2000 mg/dL) могат да увеличат риска от развитие на панкреатит. Ефектът от терапията с фенофибрат върху намаляването на този риск не е адекватно проучен.

Важни ограничения на употребата

Не е показано, че фенофибрат в доза, еквивалентна на 150 mg, намалява заболеваемостта и смъртността на коронарната болест на сърцето при 2 големи рандомизирани контролирани изпитвания на пациенти с захарен диабет тип 2 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Доза for Fenofibrate 40 mg/ 120 mg

Общи съображения

Секции или подраздели, пропуснати от пълната информация за предписване, не са посочени.

Фенофибратните капсули трябва да се дават с хранене, като по този начин оптимизират абсорбцията на лекарствата.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да поглъщат капсули на фенофибрат цели. Не отваряйте разтваряне на раздробяване или дъвчете капсули.

Пациентите трябва да бъдат поставени на подходяща диета за понижаване на липидите, преди да получат капсули на фенофибрат и трябва да продължат тази диета по време на лечението с капсули на фенофибрат.

Първоначалното лечение на дислипидемия е диетична терапия, специфична за вида на аномалията на липопротеина. Излишното телесно тегло и излишъкът от алкохолен прием могат да бъдат важни фактори при хипертриглицеридемия и трябва да бъдат адресирани преди всяка лекарствена терапия. Физическите упражнения могат да бъдат важна спомагателна мярка. Трябва да се търси болести, допринасящи за хиперлипидемия като хипотиреоидизъм или захарен диабет, трябва да се търси и адекватно лекува. Естрогенната терапия тиазидната диуретици и бета-блокерите понякога са свързани с масивни повишения при плазмените триглицериди, особено при лица с фамилна хипертриглицеридемия. В такива случаи прекратяването на специфичния етиологичен агент може да премахне необходимостта от специфична лекарствена терапия на хипертриглицеридемия.

По време на първоначалната терапия трябва да се получава периодично определяне на серумните липиди, за да се установи най -ниската ефективна доза на фенофибрат. Терапията трябва да се изтегли при пациенти, които нямат адекватен отговор след два месеца лечение с максимална препоръчителна доза от 150 mg на ден.

Трябва да се обмисли намаляване на дозата на фенофибрат, ако нивата на липидите падат значително под целевия диапазон.

Първична хиперхолестеролемия или смесена DYS липидемия

Дозата на капсулите на фенофибрат е 150 mg веднъж дневно.

Тежка хипертриглицеридемия

Първоначалната доза е 50 до 150 mg на ден. Дозировката трябва да бъде индивидуализирана според реакцията на пациента и трябва да се коригира, ако е необходимо след повторно определяне на липидите на интервали от 4 до 8 седмици.

Максималната доза на капсулите на фенофибрат е 150 mg веднъж дневно.

Нарушена бъбречна функция

При пациенти с лечение с леко до умерено бъбречно увреждане с капсули на фенофибрат трябва да се инициира в доза от 50 mg на ден и да се увеличава само след оценка на ефектите върху бъбречната функция и нивата на липидите в тази доза. Използването на фенофибрат трябва да се избягва при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Гериатрични пациенти

Изборът на доза за възрастни хора трябва да бъде направен въз основа на бъбречната функция [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Depakote ER странични ефекти при възрастни

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• 50 mg: Размер 3 бяла непрозрачна желатинова капсула отпечатана G 246 и 50 с черно мастило.
• 150 mg: Размер 1 бяла непрозрачна желатинова капсула отпечатана G 248 и 150 в зелено мастило.

Съхранение и обработка

Fenofibrate капсули USP се предлагат в две силни страни:

50 mg : Размер 3 бяла непрозрачна/бяла непрозрачна желатинова капсула, отпечатана с черно мастило с 50 между линии на тялото G 246 на капачката и съдържаща бяла до почти бяла паста, налична в бутилки 90 ( NDC 62559-460-90).

150 mg : Размер 1 бяла непрозрачна/бяла непрозрачна желатинова капсула, отпечатана със зелено мастило със 150 между линии на тялото G 248 на капачката и съдържаща бяла до почти бяла паста, налична в бутилки от 90 ( NDC 62559-461-90).

Съхранявайте при 25 ° C; екскурзии, разрешени при 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Keep out of the reach of children. Protect from moisture и light.

Произведено за: ANI Pharmaceuticals Inc. Baudette MN 56623. Ревизиран: февруари 2016 г.

Странични ефекти for Fenofibrate 40 mg/ 120 mg

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват скоростта, наблюдавана в клиничната практика.

Нежеланите реакции, отчетени от 2% или повече от пациентите, лекувани с фенофибрат (и по-големи от плацебо) по време на двойно-слепите плацебо-контролирани изпитвания, независимо от причинно-следствената връзка, са изброени в таблица 1 по-долу. Нежеланите събития доведоха до прекратяване на лечението при 5,0% от пациентите, лекувани с фенофибрат и в 3,0%, лекувани с плацебо. Увеличаването на тестовете за чернодробна функция са най-честите събития, причиняващи прекратяване на лечението с фенофибрат при 1,6% от пациентите в двойно-слепи изпитвания.

Таблица 1: Нежелани реакции, отчетени от 2% или повече от пациентите, лекувани с фенофибрат и по-големи от плацебо по време на двойно-сляпо плацебо-контролирани изпитвания

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане Използване на фенофибрат: Миалгия Рабдомиолиза Панкреатит Остър бъбречна недостатъчност Мускулен спазъм Хепатит Цироза Анемия Артралгия Намалява при хемоглобина намалява при хематокритната бяла кръвна клетка намалява астенията и тежестта на депресирането на хематокритните бели кръвни клетки намалява астенията и тежестта на депресирания HDL колестерол. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Лекарствени взаимодействия for Fenofibrate 40 mg/ 120 mg

Coumarin антикоагуланти

Потенциониране на антикоагулантния ефект от тип кумарин е наблюдавано при удължаване на Pt/INR.

Трябва да се внимава, когато фенофибрат се дава заедно с антикоагуланти на кумарин. Фенофибрат може да потенцира антикоагулантния ефект на тези средства, което води до удължаване на Pt/INR. За да се предотврати усложненията на кървенето Често мониторинг на PT/INR и регулиране на дозата на устния антикоагулант, както е препоръчително, докато PT/INR се стабилизира [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Имуносупресори

Имуносупресовите агенти като циклоспорин и такролимус могат да нарушат бъбречната функция и тъй като бъбречната екскреция е основният елиминиращ път на фибратните лекарства, включително капсули на фенофибрат, съществува риск взаимодействието да доведе до влошаване на бъбречната функция. Когато имуносупресорите и други потенциално нефротоксични агенти се прилагат съвместно с фенофибратни капсули, трябва да се използва най-ниската ефективна доза на фенофибратните капсули и да се използва бъбречната функция.

Жлъчно-кисели смоли

Тъй като жлъчните смоли, свързващи смоли, могат да свързват други лекарства, като се получат едновременно пациентите, трябва да приемат фенофибриране най-малко 1 час преди или 4 до 6 часа след смола за свързване на жлъчна киселина, за да се избегне възпрепятстване на неговата абсорбция.

Колхицин

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза с фенофибрати, администрирани с колхицин и предпазливост трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин.

Предупреждения за фенофибрат 40 mg/ 120 mg

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за фенофибриране 40 mg/ 120 mg

Коронарна заболеваемост и смъртност на коронарната болест

Ефектът на фенофибрата върху заболеваемостта и смъртността на коронарната болест на сърцето и не-кардиоваскуларната смъртност не е установен.

Действието за контрол на сърдечно-съдовия риск в липидния липид (Accord Lipid) е рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 5518 пациенти със захарен диабет тип 2 на фона на терапия със статини, лекувани с фенофибрат. Средната продължителност на проследяването е 4,7 години. Fenofibrate plus statin combination therapy showed a non-significant 8% relative risk reduction in the primary outcome of major adverse cardiovascular events (MACE) a composite of non-fatal myocardial infarction non-fatal stroke and cardiovascular disease death (hazard ratio [HR] 0.92 95% CI 0.79-1.08) (p=0.32) as compared to statin monotherapy. При анализ на подгрупата на пола коефициентът на опасност за MACE при мъже, получаващи комбинирана терапия спрямо монотерапия със статини, е 0,82 (95% CI 0,69-0,99), а съотношението на опасност за MACE при жени, които получават комбинирана терапия спрямо монотерапията със статини, е 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (взаимодействие P = 0,01). Клиничното значение на тази констатация на подгрупата е неясно.

Интервенцията на фенофибрат и понижаването на събитията при диабет (поле) е 5-годишно рандомизирано плацебо-контролирано проучване на 9795 пациенти със захарен диабет тип 2, лекуван с фенофибрат. Fenofibrate демонстрира несъществено 11% относително намаляване на основния резултат от събитията на коронарните сърдечни заболявания (съотношение на опасност [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) и значително 11% намаление на вторичния резултат от общите сърдечно-съдови заболявания (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Съществува несъществено 11% (HR 1.11 [0,95 1,29] P = 0,18) и 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] P = 0,22) увеличение на общата и коронарната смъртност на сърдечните заболявания съответно с фенофибрат в сравнение с плацебо. ¹

Поради химическата фармакологична и клиничните прилики между фенофибрат клофибрат и гемфиброзил, неблагоприятните находки в 4 големи рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания с тези други фибратни лекарства могат да се прилагат и за фенофибратните капсули.

В проекта за коронарно лекарство голямо проучване на пациентите с миокарден инфаркт след миокарда, лекувани в продължение на 5 години с клофибрат, няма разлика в смъртността, наблюдавана между групата на клофибрат и плацебо групата. Има обаче разлика в скоростта на холелитиаза и холецистит, изискващ операция между двете групи (NULL,0% срещу 1,8%).

В проучване, проведено от Световната здравна организация (СЗО) 5000 лица без известна коронарна болест на артерията, се лекуват с плацебо или клофибрат в продължение на 5 години и се следват за допълнителна една година. Имаше статистически значима по-висока приспособена към възрастта смъртност в групата на клофибрат в сравнение с плацебо групата (NULL,70% срещу 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications и pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibratetreated patients studied in the Coronary Drug Project.

Проучването на Helsinki Heart беше голямо (n = 4081) проучване на мъже на средна възраст без анамнеза за болест на коронарната артерия. Субектите получават или плацебо, или Gemfibrozil за 5 години с 3,5 -годишно отворено удължаване след това. Общата смъртност е числено по-висока в групата за рандомизация на Gemfibrozil, но не постига статистическа значимост (P = 0,19 95% доверителен интервал за относителен риск G: P = 0,91- 1,64). Въпреки че смъртните случаи от рак се движат по -високи в групата на Gemfibrozil (P = 0,11) ракови заболявания (с изключение на базалния клетъчен карцином), са диагностицирани с еднаква честота и в двете проучвателни групи. Поради ограничения размер на изследването, относителният риск от смърт от каквато и да е причина не е показан като различен от този, който се вижда в 9-годишните последващи данни от проучването на СЗО (RR = 1,29).

Компонент за вторична превенция на изследването на Helsinki Heart, записан на мъже на средна възраст, изключени от основното проучване за превенция поради известни или заподозрени коронарни сърдечни заболявания. Субектите получават Gemfibrozil или плацебо в продължение на 5 години. Въпреки че сърдечните смъртни случаи се движат по-високо в групата на Gemfibrozil, това не е статистически значимо (коефициент на опасност 2.2 95% доверителен интервал: 0.94-5.05).

Скелетен мускул

Фибратите увеличават риска от миопатия и са свързани с рабдомиолиза. Рискът от сериозна мускулна токсичност изглежда се увеличава при пациенти в напреднала възраст и при пациенти с диабет бъбречна недостатъчност или хипотиреоидизъм.

Данните от наблюдателни проучвания показват, че рискът от рабдомиолиза се увеличава, когато фибратите по-специално Gemfibrozil се прилагат съвместно с HMG-CoA редуктазен инхибитор (Statin). Комбинацията трябва да се избягва, освен ако ползата от по -нататъшни промени в нивата на липидите вероятно ще надвиши повишения риск от тази комбинация от лекарства [виж Клинична фармакология ].

Миопатията трябва да се обмисля при всеки пациент с дифузна мулгии мускулна нежност или слабост и/или маркирани повишения на нивата на креатин фосфокиназа (CPK).

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска. Нивата на креатин фосфокиназа (CPK) трябва да бъдат оценени при пациенти, които съобщават за тези симптоми и терапията с фенофибрат трябва да бъде прекратена, ако се появят значително повишени нива на CPK или се диагностицират миопатия.

Съобщава се за случаи на миопатия, включително рабдомиолиза, с фенофибрати, придружени с колхицин и предпазливост, трябва да се упражняват при предписване на фенофибрат с колхицин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Чернодробна функция

Фенофибрат при дози, еквивалентни на 100 mg до 150 mg фенофибрат на ден, се свързва с увеличаване на серумните трансаминази [AST (SGOT) или ALT (SGPT)]. При обединен анализ на 10 плацебоконтролирани изпитвания на фенофибрат се увеличава до> 3 пъти горната граница на нормалното на ALT се наблюдава при 5,3% от пациентите, приемащи фенофибрат срещу 1,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Честотата на увеличаване на трансаминазите, наблюдавани при терапията с фенофибрат, може да бъде свързана с дозата. Когато определянето на трансаминаза се следва или след прекратяване на лечението, или по време на продължително лечение, обикновено се наблюдава връщане към нормални граници.

Съобщава се за хроничен активен хепатоцелуларен и холестатичен хепатит, свързан с терапията с фенофибрат след експозиции от седмици на няколко години. В изключително редки случаи се съобщава за цироза във връзка с хроничен активен хепатит.

Базовата и редовното наблюдение на чернодробните тестове, включително ALT, трябва да се извърши за продължителността на терапията с феннофибрат и терапия, прекратени, ако нивата на ензима продължават над три пъти по -голяма от нормалната граница.

Серумен креатинин

Съобщава се за повишаване на серумния креатинин при пациенти с фенофибрат. Тези възвишения са склонни да се върнат към изходното ниво след прекратяване на фенофибрат. Клиничното значение на тези наблюдения не е известно. Наблюдавайте бъбречната функция при пациенти с бъбречно увреждане, приемащи фенофибрат. Бъбречният мониторинг също трябва да се разглежда за пациенти, приемащи фенофибрат и е изложен на риск от бъбречна недостатъчност, като възрастни хора и пациенти с диабет.

Холелитиаза

Фенофибрат като клофибрат и гемфиброзил може да увеличи екскрецията на холестерола в жлъчката, водеща до холелитиаза. Ако се подозира, че холелитиазата е посочена. Терапията с фенофибрат трябва да бъде прекратена, ако се намерят камъни в жлъчката.

Coumarin антикоагуланти

Трябва да се внимава, когато фенофибрат се дава заедно с антикоагуланти на кумарин. Фенофибрат може да потенцира антикоагулантните ефекти на тези средства, което води до удължаване на протромбиновото време/международното нормализирано съотношение (PT/INR). За да се предотврати усложненията на кървенето, често се препоръчва мониторинг на PT/INR и регулиране на дозата на антикоагуланта, докато PT/INR се стабилизира [виж Лекарствени взаимодействия ].

Панкреатит

Панкреатит has been reported in patients taking fenofibrate gemfibrozil и clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Хематологични промени

При пациенти се наблюдават леки до умерени намаления на хемоглобиновия хематокрит и намаляване на белите кръвни клетки след започване на терапия с фенофибрат. Тези нива обаче се стабилизират по време на дългосрочно приложение. Съобщава се за тромбоцитопения и агранулоцитоза при индивиди, лекувани с фенофибрат. Препоръчва се периодичен мониторинг на броя на червените и белите кръвни клетки през първите 12 месеца на прилагане на фенофибрат.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за остри реакции на свръхчувствителност, включително тежки кожни обриви, като синдром на Стивън-Джонсън и токсична епидермална некролиза, изискваща хоспитализация и лечение на пациента със стероиди, лекувани с фенофибрат. Уртикария се наблюдава при 1,1 срещу 0%, а обрив при 1,4 срещу 0,8% от пациентите с фенофибрат и плацебо съответно в контролирани изпитвания.

Венотромбоемболична болест

В полевото изпитване белодробният ембол (PE) и тромбозата на дълбоката вена (DVT) се наблюдават при по-високи скорости във фенофибрата от групата, третирана с плацебо. От 9795 пациенти, записани в поле 4900 в групата на плацебо и 4895 в групата на фенофибрат. За DVT е имало 48 събития (1%) в плацебо групата и 67 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,074); а за PE имаше 32 (NULL,7%) събития в групата на плацебо и 53 (1%) в групата на фенофибрат (p = 0,022).

е варфарин и кумадин една и съща

В проекта за коронарен лекарства по -висок дял на групата на клофибрат е имал определена или съмнение за фатална или нефатална белодробна емболия или тромбофлебит от плацебо групата (NULL,2% срещу 3,3% на 5 години; P; P <0.01).

Парадоксално намаляване на нивата на HDL холестерола

Има съобщения за постмаркетинг и клинични изпитвания за тежко намаляване на нивата на холестерол на HDL (едва 2 mg/dL), възникващи при пациенти с диабет и недиабетици, инициирани на фибратна терапия. Намаляването на HDL-C се отразява от намаляване на аполипопротеин А1. Съобщава се, че това намаление се осъществява в рамките на 2 седмици до години след започване на фибратна терапия. Нивата на HDL-C остават депресирани, докато терапията с фибрат не бъде изтеглена; Реакцията на оттегляне на фибратна терапия е бърз и устойчив. Клиничното значение на това намаление на HDL-C е неизвестно. Препоръчва се нивата на HDL-C да се проверяват в рамките на първите няколко месеца след започване на фибратна терапия. Ако се открие силно депресирано ниво на HDL-C, трябва да се оттегли и нивото на HDL-C се наблюдава, докато не се върне към изходното и фибратната терапия не трябва да се инициира отново.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Две проучвания за диетична карциногенност са проведени при плъхове с фенофибрат. В първото 24-месечно изследване плъховете Wistar са дозирани с фенофибрат при 10 45 и 200 mg/kg/ден приблизително 0,3 1 и 6 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) на базата на телесната повърхност са сравнения (mg/m²). При доза 200 mg/kg/ден (при 6 пъти MRHD) честотата на чернодробния карцином е значително повишена и при двата пола. Статистически значимо увеличение на карциномите на панкреаса се наблюдава при мъже при 1 и 6 пъти по -голям от MRHD; Увеличаване на аденомите на панкреаса и доброкачествените тумори на интерстициалните клетки на тестисите са наблюдавани при мъже при 6 пъти по -голям от MRHD. Във второто 24-месечно проучване при различен щам на плъхове (Sprague-Dawley) дози от 10 и 60 mg/kg/ден (NULL,3 и 2 пъти по-голямо от MRHD) доведоха до значително увеличение на честотата на панкреатичните аценоми на ацинар при двата пола и се увеличава в тестоларните интерстициални клетъчни тумори при мъже при 2 пъти по-голям от MRHD.

117-седмично канцерогенност е проведено при плъхове, сравняващи три лекарства: фенофибрат 10 и 60 mg/kg/ден (NULL,3 и 2 пъти по-голяма от MRHD) клофибрат (400 mg/kg; 2 пъти повече от човешката доза) и гемфиброзил (250 mg/kg; 2 пъти повече от човешката Dose въз основа на MG/M² повърхност). Фенофибрират повишени панкреатични асодени на панкреаса и при двата пола. Клофибрат повишават хепатоцелуларните карциноми при мъже и чернодробни неопластични възли при жени. Gemfibrozil повишава чернодробните неопластични възли при мъже и жени, докато и трите лекарства повишават туморите на интерстициални клетъчни тумори при мъже.

В 21-месечно проучване при мишки с CF-1 фенофибрират 10 45 и 200 mg/kg/ден (приблизително 0,2 1 и 3 пъти по-голяма от MRHD на базата на повърхностната площ Mg/m²) значително увеличава чернодробните карциноми и при двата пола при 3 пъти по-голям от MRHD. Във второ 18 -месечно проучване при 10 60 и 200 mg/kg/ден фенофибрат значително увеличава чернодробните карциноми при мъжки мишки и чернодробни аденоми при женски мишки при 3 пъти по -голям от MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Мутагенеза

Доказано е, че фенофибрат е лишен от мутагенен потенциал при следните тестове: AMES миши лимфомен хромозомна аберация и непланиран синтез на ДНК в първични хепатоцити на плъхове.

Увреждане на плодовитостта

При проучвания на плодовитостта плъховете са дадени перорални диетични дози от мъжки фенофибрат, получени 61 дни преди чифтосване и жени 15 дни преди чифтосване чрез отбиване, което не доведе до неблагоприятен ефект върху плодовитостта при дози до 300 mg/kg/ден (приблизително 10 пъти по -голямо от MRHD въз основа на Mg/M² сравнения на повърхността).

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category C

Безопасността при бременни жени не е установена. Няма адекватни и добре контролирани проучвания на фенофибрат при бременни жени. Фенофибрат трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

При женски плъхове, дадени перорални диетични дози от 15 75 и 300 mg/kg/ден на фенофибрат от 15 дни преди чифтосване чрез отбиване на майчината токсичност, се наблюдава при 0,3 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) въз основа на сравняването на повърхността на тялото; mg/m².

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 14 127 и 361 mg/kg/ден от гестационен ден 6-15 през периода на органогенезата, не са наблюдавани неблагоприятни резултати от развитието при 14 mg/kg/ден (по-малко от 1 пъти по-голямо от MRHD въз основа на сравненията на повърхността на тялото; Mg/m²). При по -високи множество от човешки дози се наблюдават доказателства за майчината токсичност.

При бременни зайци, дадени перорални дози от 15 150 и 300 mg/kg/ден от гестационен ден 6-18 през периода на органогенезата и се оставят да се доставят абортирани носилки, се наблюдават при 150 mg/kg/ден (10 пъти по-голямо от MRHD на базата на сравнения на повърхността на тялото; Mg/m²). Не са наблюдавани констатации в развитието при 15 mg/kg/ден (при по -малко от 1 пъти по -голям от MRHD въз основа на сравненията на повърхността на тялото; Mg/m²).

При бременни плъхове, дадени перорални диетични дози от 15 75 и 300 mg/kg/ден от гестационния ден до ден на лактация 21 (отбиване), токсичност на майката се наблюдава при по -малко от 1 пъти по -голям от MRHD въз основа на сравненията на телесната повърхност; mg/m².

Кърмещи майки

Фенофибрат не трябва да се използва при кърмещи майки. Трябва да се вземе решение дали да се прекрати медицинската сестра или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Фенофибрат е значително екскретен от бъбрека и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Fenofibrate exposure is not influenced by age. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking fenofibrate.

Бъбречно увреждане

Използването на фенофибрат трябва да се избягва при пациенти, които имат тежко бъбречно увреждане [виж Противопоказания ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Чернодробно увреждане

Използването на фенофибрат не е оценено при пациенти с чернодробно увреждане [виж Противопоказания и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за фенофибрат 40 mg/ 120 mg

Няма специфично лечение за предозиране с фенофибрат. Посочена е обща поддържаща грижа за пациента, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдение на клиничния статус, ако се случи предозиране. Ако е посочено елиминиране на небсорбирано лекарство, трябва да бъде постигнато чрез емезис или стомашно промиване. Трябва да се наблюдават обичайните предпазни мерки за поддържане на дихателните пътища. Тъй като фенофибратът е силно свързан с плазмените протеини хемодиализата, не трябва да се обмисля.

Противопоказания за фенофибрат 40 mg/ 120 mg

Фенофибратните капсули са противопоказани в:

• Пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително тези, които получават диализа [виж Клинична фармакология ].
• Пациенти с активно чернодробно заболяване, включително тези с първична жлъчна цироза и необясними персистиращи аномалии на чернодробната функция [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Пациенти с предварително съществуваща болест на жлъчния мехур [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Пациенти с известна свръхчувствителност към фенофибрат или фенофибрична киселина [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• кърмещи майки [виж Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Fenofibrate 40 mg/ 120 mg

Механизъм на действие

Активният метаболит на фенофибрат е фенофибрична киселина. Фармакологичните ефекти на фенофибричната киселина както при животни, така и при хора са широко проучени чрез перорално приложение на фенофибрат.

Обяснени са липидните ефекти на фенофибричната киселина, наблюдавани в клиничната практика напразно при трансгенни мишки и in vitro В човешките хепатоцитни култури чрез активиране на пероксизом пролифератор активиран рецептор α (PPARα). Чрез този механизъм фенофибрата увеличава липолизата и елиминирането на богатите на триглицериди частици от плазмата чрез активиране на липопротеиновата липаза и намаляване на производството на апопротеин С-III (инхибитор на липопротеиновата липаза активност). Полученото намаляване на триглицеридите води до промяна в размера и състава на LDL от малки плътни частици (които се смята, че са атерогенни поради чувствителността им към окисляване) към големи плаващи частици. Тези по -големи частици имат по -голям афинитет към холестеролните рецептори и се катаболизират бързо. Активирането на PPARα също предизвиква увеличаване на синтеза на аполипопротеини AI AII и HDL холестерол. Фенофибрат също намалява нивата на серумната киселина при хиперурикемични и нормални индивиди чрез увеличаване на екскрецията на пикочната киселина.

Фармакодинамика

Повишените нива на общо-C LDL-C и APO B и намалените нива на HDL-C и неговия транспортен комплекс APO AI и APO AII са рискови фактори за атеросклероза. Епидемиологичните изследвания установяват, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират директно в зависимост от нивото на общо-C LDL-C и триглицеридите и обратно с нивото на HDL-C. Независимият ефект от повишаване на HDL-C или понижаване на триглицеридите (TG) върху риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност не е определен.

Фенофибрична киселина Активният метаболит на фенофибрат води до намаляване на общия холестерол LDL холестерол Аполипопротеин В Общо триглицериди и богат липопротеин на триглицерид (VLDL) при лекувани пациенти. В допълнение лечението с фенофибрат води до увеличаване на липопротеина с висока плътност (HDL) и аполипопротеини AI и AII.

Фармакокинетика

Степента и скоростта на абсорбция на фенофибрична киселина след прилагане на 150 mg капсули на фенофибрат са еквивалентни при условия с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на мазнини до 160 mg трикор®®

Фенофибрат е про-лекарство на активната химическа част на фенофибричната киселина. Фенофибрат се превръща чрез хидролиза на естер в тялото в фенофибрична киселина, която е активната компонента, измерима в циркулацията. В проучване за бионаличност с капсули на фенофибрат 200 mg след еднократна прилагане плазмената концентрация (AUC) за основното съединение на фенофибрат е приблизително 40 µg/mL в сравнение с 204 µg/ml за метаболитна фенофибрична киселина. В същото проучване се наблюдава, че HalfLife е 0,91 часа за родителското съединение срещу 16,76 часа за метаболита.

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на фенофибрата не може да бъде определена, тъй като съединението е практически неразтворимо във водна среда, подходяща за инжектиране. Въпреки това фенофибратът се абсорбира добре от стомашно -чревния тракт. След перорално приложение при здрави доброволци приблизително 60% от една доза радиомаркирана фенофибрат се появи в урината предимно като фенофибрична киселина и неговият глюкуронат конюгат и 25% се отделя в изпражненията. Пиковите плазмени нива на фенофибрична киселина се появяват в рамките на приблизително 5 часа след перорално приложение.

Абсорбцията на фенофибрат се увеличава при прилагане с храна. С фенофибрата степента на абсорбция се увеличава с приблизително 58% и 25% при условия на хранене с високо съдържание на мазнини и ниско съдържание на мазнини в сравнение с условията на гладно.

В еднократна доза и многократна доза бионаличност с капсули на фенофибрат 200 mg степента на абсорбция (AUC) на фенофибричната киселина основният метаболит на фенофибрат е 42% по-голям в стабилно състояние в сравнение с еднократно приложение. Скоростта на абсорбция (CMAX) на фенофибричната киселина е 73% по-голяма след многократната доза, отколкото след еднократна прилагане.

Степента на абсорбция на фенофибратните капсули по отношение на стойността на AUC на фенофибричната киселина се увеличава по -малко от пропорционален начин, докато скоростта на абсорбция по отношение на CMAX стойността на фенофибричната киселина се увеличава пропорционално, свързана с дозата.

Разпределение

При многократно дозиране на стабилното състояние на фенофибрата на фенофибричната киселина се постига след 5 дни. Плазмените концентрации на фенофибрична киселина в стабилно състояние са малко повече от двойно тези след една доза. Свързването на серумния протеин е приблизително 99% при нормални и хиперлипидемични субекти.

Метаболизъм

След пероралното приложение фенофибрата бързо се хидролизира от естерази до активната метаболитна фенофибрична киселина; Непроменен фенофибрат се открива при ниски концентрации в плазма в сравнение с фенофибричната киселина през по -голямата част от единичната доза и многократните дозирани периоди.

Фенофибричната киселина се конюгира предимно с глюкуронова киселина и след това се отделя в урината. Малко количество фенофибрична киселина се намалява при карбонилната част до метаболит на бенжидрол, който от своя страна се конюгира с глюкуронова киселина и се отделя в урината.

In vitro и напразно Данните за метаболизма показват, че нито фенофибрата, нито фенофибричната киселина не подлагат на оксидативен метаболизъм (например цитохром Р450) в значителна степен.

Елиминиране

След абсорбция фенофибрат се отделя главно в урината под формата на метаболити предимно с фенофибрична киселина и глюкуронид на фенофибричната киселина. След прилагане на радиомаркиран фенофибрат приблизително 60% от дозата се появява в урината, а 25% се отделя в изпражненията.

Фенофибричната киселина се елиминира с полуживот от приблизително 20 часа, което позволява веднъж дневно дозиране.

Гериатрия

При възрастни доброволци на възраст 77 до 87 години очевидният перорален клирънс на фенофибричната киселина след единична перорална доза на фенофибрат е 1,2 L/h, което се сравнява с 1,1 l/h при млади възрастни. Това показва, че еквивалентна доза фенофибрат може да се използва при възрастни лица с нормална бъбречна функция, без да се увеличава натрупването на лекарството или метаболитите [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Педиатрия

Фармакокинетика of fenofibrate has not been studied in pediatric patients.

Пол

Не е наблюдавана фармакокинетична разлика между мъжете и жените за фенофибрат.

Състезание

Влиянието на расата върху фармакокинетиката на фенофибрат не е проучено, но фенофибрат не се метаболизира от ензими, известни за проявяване на междуетническа променливост.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на фенофибричната киселина се изследва при пациенти с леко умерено и тежко бъбречно увреждане. Пациентите с лека (изчислена скорост на гломерулна филтрация EGFR 60- 89 ml/min/1,73M²) до умерено (EGFR 30-59 ml/min/1,73M²) бъбречните увреждания имат сходна експозиция, но увеличаване на полуживота за фенофибрична киселина се наблюдава в сравнение с това на здрави индивиди. Пациенти с тежко бъбречно увреждане (EGFR <30 mL/min/1.73m²) showed a 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid и increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. In patients with mild to moderate renal impairment treatment with fenofibrate should be initiated at a dose of 50 mg per day и increased only after evaluation of the effects on renal function и lipid levels at this dose. Based on these findings the use of fenofibrate should be avoided in patients who have severe renal impairment.

Чернодробно увреждане

Не са проведени фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Взаимодействия между лекарства

In vitro Проучванията, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че фенофибратната и фенофибричната киселина не са инхибитори на цитохром Р450 (CYP) изоформи CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 или CYP1A2. Те са слаби инхибитори на CYP2C8 CYP2C19 и CYP2A6 и леки до умерени инхибитори на CYP2C9 при терапевтични концентрации.

Таблица 2 описва ефектите на администрираните лекарства върху системната експозиция на фенофибрична киселина. Таблица 3 описва ефектите на фенофибрата върху администрираните лекарства.

Гадобенат демограм

Таблица 2: Ефекти на администрираните лекарства върху системната експозиция на фенофибрична киселина от приложението на фенофибрат

Таблица 3: Ефекти на фенофибрата върху системната експозиция на администрирани лекарства

Клинични изследвания

Клиничните изпитвания не са проведени с капсули на фенофибрат.

Първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) и смесена дислипидемия

Ефектите на фенофибрат при доза, еквивалентна на 150 mg на ден на фенофибрат, се оценява от четири рандомизирани плацебо-контролирани двойно-сляпо паралелни групи, включително пациенти със следните средни стойности на липидите: общо-C 306,9 mg/dL; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52.3 mg/dl; и триглицериди 191.0 mg/dl. Фенофибратната терапия понижава LDL-C Total-C и съотношението LDL-C/HDL-C. Фенофибратната терапия също понижи триглицеридите и повдигна HDL-C (виж таблица 4).

Таблица 4: Средния процент промяна в липидните параметри в края на лечението ⁺

В подмножество от субектите са проведени измервания на APO B. Лечението с фенофибрат значително намалява APO B от изходното ниво до крайната точка в сравнение с плацебо (-25,1% срещу 2,4% p <0.0001 n=213 и 143 respectively).

Тежка хипертриглицеридемия

Ефектите на фенофибрат върху серумните триглицериди са изследвани при две рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания на 147 пациенти с хипертриглицеридемия. Пациентите са лекувани в продължение на осем седмици под протоколи, които се различават само по този, в който са влезли в пациенти с изходни нива на TG от 500 до 1500 mg/dl, а другите нива на TG от 350 до 500 mg/dL. При пациенти с хипертриглицеридемия и нормална холестеролемия със или без хиперхиломикронемия с фенофибрат в дози, еквивалентни на 150 mg фенофибрат на ден, намаляват предимно с липопротеин с много ниска плътност (VLDL) триглицериди и VLDL холестерол. Лечението на някои с повишени триглицериди често води до увеличаване на LDL-C (виж таблица 5).

Таблица 5: Ефекти при пациенти с тежка хипертриглицеридемия

Ефектът на фенофибрата върху сърдечно -съдовата заболеваемост и смъртността не е определен.

Информация за пациента за фенофибриране 40 mg/ 120 mg

Пациентите трябва да бъдат посъветвани:

• на потенциалните ползи и рискове от капсули на фенфибрат.
• Да не се използва капсули на фенофибрат, ако има известна свръхчувствителност към фенофибрат или фенофибрична киселина.
• на лекарства, които не трябва да се приемат в комбинация с капсули на фенофибрат.
• че ако те приемат цимаринови антикоагуланти fenofibrate капсули, може да увеличи антикоагулантния си ефект и може да е необходим засилен мониторинг.
• да информират своя лекар за всички добавки за лекарства и билкови препарати, които приемат, и всяка промяна в медицинското им състояние.
• да информира лекар, предписвайки ново лекарство, че приемат капсули на фенофибрат.
• За да продължите да следвате подходяща диета за модифициране на липиди, докато приемате капсули на фенофибри.
• За да приемате капсули на фенофибриращи капсули веднъж дневно при предписаната доза, поглъщаща всяка капсула цяла.
• да информират своя лекар за каквато и да е мускулна болка нежност или слабост; Настъпване на коремна болка; или всякакви други нови симптоми.
• да се върнат в кабинета на лекаря си за рутинно наблюдение.