Ultomiris

Предупреждение

Сериозни менингококови инфекции

• Животващи менингококови инфекции/сепсис са възникнали при пациенти, лекувани с ултомирис. Менингококовата инфекция може да стане бързо животозастрашаваща или фатална, ако не е призната и лекувана рано [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Спазвайте препоръките на най -настоящия консултативен комитет по имунизационни практики (ACIP) за менингококова ваксинация при пациенти с недостатъци на комплемента.
• Имунизирайте пациенти с менингококови ваксини най -малко 2 седмици преди прилагането на първата доза ултомирис, освен ако рисковете от забавяне на терапията на Ultomiris надвишават риска от развитие на менингококова инфекция [виж предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ за допълнителни насоки относно управлението на риска от менингококова инфекция].
• Ваксинацията намалява, но не елиминира риска от менингококови инфекции. Следете пациентите за ранни признаци на менингококови инфекции и оценете незабавно, ако се подозира инфекция.

Ultomiris е достъпен само чрез ограничена програма под стратегия за оценка на риска и смекчаване (REMS). Съгласно предписанията на Ultomiris REMS трябва да се запишат в програмата [вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Enrollment in the Ultomiris REMS program и additional infилиmation are available by telephone: 1-844-259-6783 или at www.ultomirisrems.com.

Описание за Ultomiris

RAVULIZUMAB-CWVZ Комплементът инхибитор е хуманизиран моноклонално антитяло (MAb), произведени в клетките на яйчниците на китайски хамстер (CHO). Ravulizumab-CWVZ се състои от 2 идентични 448 аминокиселини тежки вериги и 2 идентични 214 аминокиселинни светлинни вериги и има молекулно тегло приблизително 148 kDa. Постоянните региони на Ravulizumabcwvz включват константата на светлинната верига на Kappa и протеиновата инженерна IgG2/4 константална константална област на тежка верига.

Тежката верига CH1 доменна шарнирна област и първите 5 аминокиселини на домейна CH2 съвпадат с остатъците от аминокиселини от човешки IgG2 от 6 до 36 в CH2 региона (общи както за човешки IgG2, така и за IgG4 аминокиселинни последователности), докато останалата част от домейна CH2 и домейна CH3 съвпадат с човешката IgG4 киселина. Променливите региони на тежката и леката верига, които образуват мястото на свързване на C5 на човека, се състоят от области на човешката рамка, присадени в региони за определяне на допълнение на миша.

Инжектирането на Ultomiris (Ravulizumab-CWVZ) е стерилна ясно до полупрозрачен лек белезник с нечестен разтвор без консервант за интравенозна употреба. Всеки флакон с една доза съдържа 300 mg Ravulizumab-CWVZ в концентрация 10 mg/ml с рН 7,0. Всеки ml също съдържа полисорбат 80 (NULL,2 mg) (зеленчуков произход) натриев хлорид (NULL,77 mg) натриев фосфат дибазик (NULL,78 mg) натриев фосфатен монобазен (NULL,46 mg) и вода за инжектиране USP.

Използване за Ultomiris

Пароксизмална нощна хемоглобинурия

Ultomiris е показан за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти на възраст и по -възрастен с пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH).

Атипичен хемолитичен уремичен синдром

Ultomiris е показан за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти на възраст и по-възрастен с нетипичен хемолитичен уремичен синдром (AHUS) за инхибиране на комплемента-медиирана тромботична микроангиопатия (TMA).

Ограничения на употребата

Ultomiris не е показан за лечение на пациенти с шега токсин E. coli, свързан с хемолитичен уремичен синдром (STEC-HUS).

За какво се използват таблетки метронидазол

Обобщена миастения гравис

Ultomiris е показан за лечение на възрастни пациенти с генерализирана миастения гравис (GMG), които са анти-ацетилхолин рецептор (ACHR), положителни за антитяло.

Невромиелит OPTICA разстройство на спектъра

Ultomiris е показан за лечение на възрастни пациенти с невромиелит Optica спектър разстройство (NMOSD), които са антиаквапорин -4 (AQP4) положително антитяло.

Дозировка за Ultomiris

Важна информация за дозата

Ultomiris е предназначен да се прилага само като интравенозна инфузия при възрастни или педиатрични пациенти на възраст и повече години.

Препоръчителна ваксинация и профилактика за менингококова инфекция

Ваксинирайте пациентите срещу менингококова инфекция (серогрупи A C W Y и B) съгласно настоящите препоръки за ACIP най -малко 2 седмици преди започване на ултомирис [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ако терапията с спешна Ultomiris е показана при пациент, който не е в крак с менингококовите ваксини според препоръките на ACIP, предоставя на пациента антибактериална лекарствена профилактика и прилага тези ваксини възможно най -скоро.

Доставчиците на здравни услуги, които предписват Ultomiris, трябва да се запишат в Ultomiris и Soliris REMS [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчителна доза за интравенозно приложение при възрастни и педиатрични пациенти с PNH или AHU и при възрастни пациенти с GMG или NMOSD

Препоръчителният интравенозен (IV) Ultomiris зареждане и поддръжка при възрастни и педиатрични пациенти на възраст или по -възрастен с тегло 5 кг или по -голямо с PNH или AHU или при възрастни пациенти с GMG или NMOSD с тегло 40 kg или по -голямо се основава на телесното тегло на пациента, както е показано в таблица 1 с дози за поддържане на дози, прилагани на тегло на всеки 4 или 8 седмици, започващи 2 седмици след зареждане.

IV графикът за дозиране се оставя от време на време да варира в рамките на 7 дни от планирания ден на инфузия (с изключение на първата доза за поддържане на Ultomiris); Но следващите дози трябва да се прилагат съгласно първоначалния график.

След пропусната доза IV ultomiris пациентът трябва да се свърже незабавно с техния доставчик на здравни грижи.

Таблица 1: IV Прилагане на режим на дозиране на базата на тегло на Ultomiris-PNH AHUS GMG или NMOSD*

Вижте таблица 2 за инструкции за започване на лечение при пациенти, които са лечение на инхибитор на инхибитора или превключване на лечение от екулизумаб.

Таблица 2: IV Прилагане на инструкции за иницииране на лечение на Ultomiris - PNH AHUS GMG или NMOSD

Съображения за дозиране

Допълнителна доза ултомирис

Показано е, че плазменият обмен (PE) плазмафереза ​​(PP) и интравенозната имуноглобулин (IVIG) намаляват серумните нива на Ultomiris. В настройката на PE PP или IVIG (Таблица 3) е необходима допълнителна доза на Ultomiris.

Таблица 3: Допълнителна доза Ultomiris след PE PP или IVIG*

Подготовка и администриране

Подготовка на флакони Ultomiris за интравенозно приложение

Всеки флакон с ultomiris е предназначен само за една доза. Voltomiris флаконите са за интравенозно администриране от доставчик на здравни грижи и са предназначени само за интравенозно приложение. Разредете се преди употреба.

Не смесвайте ultomiris 100 mg/ml (3 ml и 11 ml флакони) и концентрации 10 mg/ml (30 ml флакон) заедно.

Използвайте асептична техника, за да подготвите Ultomiris, както следва:

1. Броят на флаконите, които трябва да бъдат разредени, се определя въз основа на теглото на отделния пациент и предписаната доза [виж Доза и приложение ].
2. Преди разреждане визуално проверете разтвора във флаконите; Решението трябва да бъде без всякакви прахови частици или валежи. Не използвайте, ако има данни за прахови частици или валежи.
3. Изтеглете изчисления обем на Ultomiris от подходящия брой флакони и разредете в инфузионна торбичка, използвайки 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP до крайна концентрация на:

   Продуктът трябва да се смесва леко. Не се разклащайте. Предпазва от светлина. Не замръзвайте.

   Вижте следните референтни таблици за IV подготовка и минимална продължителност на инфузията:

   • 50 mg/ml за размера на 3 ml и 11 ml или
   • 5 mg/ml за 30 ml размер на флакона.
   • Ultomiris 100 mg/ml (3 ml и 11 ml флакони): виж таблица 4 (дози за натоварване) Таблица 5 (поддържащи дози) и таблица 6 (Допълнителни дози)
   • Ultomiris 10 mg/ml (30 ml флакон): виж таблица 7 (дози за зареждане) Таблица 8 (поддържащи дози) и таблица 9 (Допълнителни дози)
4. Администрирайте подготвения разтвор веднага след подготовката.
5. Ако разреденият инфузионен разтвор на Ultomiris не се използва незабавно съхранение при хладилник при 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) не трябва да надвишава 24 часа, като се вземат предвид очакваното време за инфузия. Веднъж отстранени от хладилника прилагат разредения инфузионен разтвор на Ultomiris в рамките на 6 часа, ако се приготвят с флакони Ultomiris 30 ml или в рамките на 4 часа, ако се приготвят с флакони Ultomiris 3 ml или 11 ml.

Интравенозно приложение на Ultomiris (доставчици на здравни грижи)

Прилагайте се само като интравенозна инфузия чрез 0,2 или 0,22 микрон филтър.

Разредете ultomiris до крайна концентрация на:

• 50 mg/ml за размера на 3 ml и 11 ml или
• 5 mg/ml за 30 ml размер на флакона.

Преди администрирането позволете на примесите да се приспособи към стайна температура (18 ° C - 25 ° C 64 ° F - 77 ° F). Не загрявайте примесите в микровълнова печка или с някакъв източник на топлина, различен от температурата на атмосферния въздух.

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши.

След прилагане на Ultomiris промива цялата линия с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP.

Таблица 4: Референтна таблица за натоварване на дозата за Ultomiris 100 mg/ml (3 ml и 11 ml флакони)

Таблица 5: Референтна таблица за поддържане на дозата за Ultomiris 100 mg/ml (3 ml и 11 ml флакони)

Таблица 6: Допълнителна референтна таблица на дозата за Ultomiris 100 mg/ml (3 ml и 11 ml флакони)

Таблица 7: Референтна таблица за натоварване на дозата за Ultomiris 10 mg/ml (30 ml флакон)

Таблица 8: Референтна таблица за поддържане на дозата за Ultomiris 10 mg/ml (30 ml флакон)

Таблица 9: Допълнителна референтна таблица на дозата за Ultomiris 10 mg/ml (30 ml флакон)

Ако по време на прилагането на Ultomiris възникне нежелана реакция, инфузията може да бъде забавена или спряна по преценка на лекаря. Следете пациента за поне 1 час след приключване на инфузията за признаци или симптоми на реакция, свързана с инфузия.

Колко се доставя

Доза Fилиms And Strengths

Ultomiris 100 mg/ml

Инжектиране : 300 mg/3 ml (100 mg/ml) като полупрозрачен бисен до жълтеникав цветен разтвор в флакон с една доза

Инжектиране : 1100 mg/11 ml (100 mg/ml) като полупрозрачен бисен до жълтеникав цветен разтвор в флакон с една доза

Ultomiris 10 mg/ml

Инжектиране : 300 mg/30 ml (10 mg/ml) като ясен до полупрозрачен лек белезник цветен разтвор в флакон с една доза

Ultomiris (Ravulizumab-CWVZ) инжектиране 100 mg/ml е полупрозрачно ясно до жълтеникав цветен разтвор, доставен в един флакон с една доза на кашон като:

300 mg/3 ml (100 mg/ml) ( NDC 25682-025-01)
1100 mg/11 ml (100 mg/ml) ( NDC 25682-028-01)

Ultomiris (Ravulizumab-CWVZ) инжектиране 10 mg/ml е ясно до полупрозрачен лек белезник цветен разтвор, доставен в един флакон с една доза на кашон като:

300 mg/30 ml (10 mg/ml) ( NDC 25682-022-01)

Съхранение и обработка

Съхранявайте флаконите Ultomiris, хладилни при 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) в оригиналната картонена опаковка, за да предпазите от светлина. Не замръзвайте. Не се разклащайте.

Вижте дозата и приложението (2) за информация относно стабилността и съхранението на разредени разтвори на Ultomiris.

Произведено от: Alexion Pharmaceuticals Inc. 121 Булевард Seaport Boulevard Boston MA 02210 USA. Ревизиран: септември 2024 г.

Странични ефекти за ultomiris

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Сериозни менингококови инфекции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Други инфекции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции, свързани с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH)

Възрастно население с PNH, лекувано с ultomiris

Описаните по -долу данни отразяват експозицията на 441 възрастни пациенти с PNH във фаза 3 проучвания, които са получили ultomiris (n = 222) или екулизумаб (n = 219) при препоръчителните режими на дозиране със средна продължителност на лечението от 6 месеца за ултомирис и 6 месеца за екулизумаб. Най -честите нежелани реакции (≥ 10%) с Ultomiris са инфекция и главоболие на горните дихателни пътища. Таблица 10 описва нежеланите реакции, които се появяват със скорост 5% или повече сред пациентите, лекувани с Ultomiris в PNH проучвания.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 15 (NULL,8%) пациенти с PNH, получаващи Ultomiris. Сериозните нежелани реакции при пациенти, лекувани с ултомирис, включват хипертермия и пирексия. Не се съобщава за сериозна нежелана реакция при повече от 1 пациент, лекуван с ултомирис.

Един фатален случай на сепсис е идентифициран при пациент, лекуван с ултомирис.

Таблица 10: Нежелани реакции, отчетени при 5% или повече от пациенти, лекувани с ултомирис при възрастни пациенти с инхибитор на комплемента

Клинично значимите нежелани реакции при 1% от пациентите включват реакции, свързани с инфузия.

Педиатрична популация с PNH, лекувана с ultomiris

При педиатрични пациенти с PNH (на възраст от 9 до 17 години), включени в педиатричното проучване на PNH фаза 3, профилът на безопасността изглежда подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти с PNH и при педиатрични и възрастни пациенти с AHUS. Най -често срещаните нежелани реакции (> 20%) са инфекция с анемия на корема на горните дихателни пътища и главоболие. Таблица 11 описва нежеланите реакции, възникнали със скорост 10% или повече сред педиатричните пациенти, лекувани с Ultomiris в проучване ALXN1210-PNH-304.

Таблица 11: Нежелани реакции, отчетени при 10% или повече от педиатрични пациенти, лекувани с Ultomiris с PNH в изследване ALXN1210-PNH-304

Атипичен хемолитичен уремичен синдром (aHUS)

Описаните по-долу данни отразяват експозицията на 58 възрастни и 16 педиатрични пациенти с AHUS в изпитвания с една ръка, които са получили Ultomiris в препоръчителната доза и график. Най -честите нежелани реакции, отчетени при ≥ 20% от пациентите, лекувани с ултомирис, са инфекция с инфекция на горните дихателни пътища диария, повръщаща главоболие и пирексия. Таблица 12 Таблица 13 и Таблица 14 описват нежеланите реакции, които се появяват със скорост 10% или повече сред пациентите, лекувани с Ultomiris в проучвания на AHUS. Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 42 (57%) пациенти с AHUS, получаващи Ultomiris. Най -честите сериозни нежелани реакции, отчетени при повече от 2 пациенти (NULL,7%), лекувани с ултомирис, са пневмония на хипертония и коремна болка. Четирима пациенти са починали по време на проучването ALXN1210-AHUS-311. Причината за смъртта е сепсис при 2 пациенти и вътречереален кръвоизлив при 1 пациент. Четвъртият пациент, който беше изключен от изпитването след диагноза Stechus, почина поради церебрална артериална тромбоза на предварително лечение.

Таблица 12: Нежелани реакции, отчетени при ≥ 10% от пациентите, лекувани с Ultomiris с AHUS в изследване ALXN1210-AHUS-311

Клинично значимите нежелани реакции включват вирусен тонсилит (в <10% of patients) и infusion-related reactions (in 3% of patients).

Таблица 13: Нежелани реакции, отчетени при ≥ 10% от пациентите, лекувани с Ultomiris с AHUS в изследване ALXN1210-AHUS-312

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients include viral infection.

Таблица 14: Нежелани реакции, отчетени при ≥ 10% от пациентите, лекувани с Ultomiris от раждането до 16-годишна възраст с AHUS в изследване ALXN1210-AHUS-312

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients include viral infection.

Обобщена миастения гравис (gMG)

Безопасността на Ultomiris е оценена при 175 възрастни пациенти с GMG, включително 169 пациенти, които са получили поне една доза от Ultomiris 142 пациенти, които са били изложени поне 6 месеца и 95, които са били изложени поне 12 месеца [виж [виж Клинични изследвания ]. In a rиomized double-blind placebo-controlled trial (ALXN1210-MG-306) the most frequent adverse reactions (≥ 10%) with Ultomiris were диария и upper respiratилиy tract infection. Table 15 describes adverse reactions that occurred at a rate of 5% или mилиe и at greater frequency than placebo. Serious adverse reactions were repилиted in 20 (23%) patients with gMG receiving Ultomiris и in 14 (16%) patients receiving placebo. The most frequent serious adverse reactions were infections repилиted in at least 8 (9%) patients treated with Ultomiris и in 4 (4%) patients treated with placebo [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Of these infections one fatal case of COVID 19 pneumonia was identified in a patient treated with Ultomiris и one case of infection led to discontinuation of Ultomiris.

Таблица 15: Нежелани реакции, отчетени при ≥ 5% и при по-голяма честота от плацебо при възрастни пациенти, лекувани с Ultomiris с GMG в изследване ALXN1210-MG-306

Невромиелит OPTICA разстройство на спектъра (NMOSD)

Безопасността на Ultomiris е оценена при 58 възрастни пациенти с NMOSD, които са получили поне една доза Ultomiris [виж Клинични изследвания ]. In Study ALXN1210-NMO-307 an open-label multicenter trial the most frequent adverse reactions (≥10%) with Ultomiris were COVID 19 главоболие back pain urinary tract infection и arthralgia.

Таблица 16 описва нежеланите реакции, които се появяват със скорост 5% или повече при пациенти, лекувани с ултомирис. Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 8 (NULL,8%) пациенти с NMOSD, получаващи ultomiris.

Таблица 16: Нежелани реакции, отчетени при ≥ 5% при лекувани с Ultomiris възрастни пациенти с NMOSD в изследване ALXN1210-NMO-307

MSM Powder предимства и странични ефекти

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Ultomiris след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на Ultomiris.

Нежелана реакцияs from Postmarketing Spontaneous Repилиts

• Анафилаксия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Съобщава се за случаи на холестатични или смесени модели на чернодробни увреждания с повишени серумни чернодробни ензими и билирубин при възрастни и педиатрични пациенти с AHUS, които са лекувани с друг инхибитор на комплемента на С5. Тези събития са станали в рамките на 3 до 27 дни след започване на лечение. Средното време за разделителна способност (или връщане към изходната линия) е приблизително 3 седмици.

Лекарствени взаимодействия за ultomiris

Плазмена обменна плазмафереза ​​и интравенозни имуноглобулини

Едновременна употреба на ултомирис с плазмен обмен (PE) плазмафереза ​​(PP) или интравенозно имуноглобулин (IVIG) лечение може да намали концентрациите на серумния регулизумаб и изисква допълнителна доза ултомирис [виж Доза и приложение ].

Неонатални блокери на рецепторите на FC

Едновременната употреба на ultomiris с блокери на неонатален FC рецептор (FCRN) (напр. Efgartigimod) може да намали системните експозиции и да намали ефективността на ultomiris. Отблизо следете за намалена ефективност на Ultomiris.

Предупреждения за Ultomiris

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Ultomiris

Сериозни менингококови инфекции

Ultomiris a complement inhibitили increases a patient's susceptibility to serious life-threatening или fatal infections caused by meningococcal bacteria (septicemia и/или meningitis) in any serogroup including non-groupable strains. Life-threatening и fatal meningococcal infections have occurred in both vaccinated и unvaccinated patients treated with complement inhibitилиs. The initiation of Ultomiris treatment is contraindicated in patients with unresolved serious Neisseria meningitidis infection.

Попълнете или актуализирайте менингококова ваксинация (за серогрупи A C W Y и B) най -малко 2 седмици преди прилагането на първата доза Ultomiris съгласно настоящите препоръки на ACIP за пациенти, получаващи инхибитор на комплемента. Реваксинирани пациенти в съответствие с препоръките на ACIP, като се има предвид продължителността на терапията на Ultomiris. Обърнете внимание, че ACIP препоръчва административен график при пациенти, получаващи инхибитори на комплемента, които се различават от графика на администрацията в информацията за предписване на ваксина. Ако терапията с спешна Ultomiris е показана при пациент, който не е в крак с менингококовите ваксини съгласно препоръките на ACIP, предоставя на пациента антибактериална лекарствена профилактика и прилага менингококова ваксини възможно най -скоро. Разгледани са различни продължителни и схеми на антибактериалната лекарствена профилактика, но оптималната продължителност и лекарствени режими за профилактика и тяхната ефикасност не са проучени при неваксинирани или ваксинирани пациенти, получаващи инхибитори на комплемента, включително ултомирис. Ползите и рисковете от лечението с Ultomiris, както и ползите и рисковете от антибактериална лекарствена профилактика при неваксинирани или ваксинирани пациенти трябва да се разглеждат срещу известните рискове за сериозни инфекции, причинени от Neisseria meningitidis.

Ваксинацията не елиминира риска от менингококови инфекции, въпреки развитието на антитела след ваксинация.

Отблизо следете пациентите за ранни признаци и симптоми на менингококова инфекция и незабавно оценете пациентите, ако се подозира инфекция. Информирайте пациентите за тези признаци и симптоми и инструктирайте пациентите да търсят незабавна медицинска помощ, ако се появят тези признаци и симптоми. Незабавно лекувайте известни инфекции. Менингококовата инфекция може да стане бързо животозастрашаваща или фатална, ако не бъде призната и лекувана рано. Помислете за прекъсване на ултомирис при пациенти, които са подложени на лечение на сериозна менингококова инфекция в зависимост от рисковете от прекъсване на лечението при лечението на болестта.

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program under a REMS called Ultomiris и SOLIRIS REMS because of the risk of serious meningococcal infections [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Забележителните изисквания на Ultomiris и Soliris REM включват следното:

• Предписаните трябва да се запишат в REMS.
• Предписаните трябва да съветват пациентите за риска от сериозна менингококова инфекция.
• Предписаните трябва да предоставят на пациентите образователни материали REMS.
• Предписаните трябва да оценят състоянието на ваксинацията на пациента за менингококови ваксини (срещу серогрупи A C W Y и B) и ваксинират, ако е необходимо, според настоящите препоръки за ACIP две седмици преди първата доза на Ultomiris.
• Предписателите трябва да предоставят рецепта за антибактериална лекарствена профилактика, ако лечението трябва да бъде започнато спешно и пациентът не е в крак с менингококовите ваксини съгласно настоящите препоръки за ACIP поне две седмици преди първата доза ултомирис.
• Здравните условия и аптеките, които раздават Ultomiris, трябва да бъдат сертифицирани в REMS и трябва да проверяват сертифицирани предписания.
• Пациентите трябва да получават консултации от предписващия лекар относно необходимостта от получаване на менингококови ваксини по препоръки на ACIP Необходимостта да се приемат антибиотици според указанията на предписващия и признаците и симптомите на менингококова инфекция.
• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да носят картата за безопасност на пациента със себе си по всяко време и в продължение на 8 месеца след лечението с Ultomiris.

Допълнителна информация е достъпна на www.ultsolrems.com или 1-888-765-4747.

Други инфекции

Сериозни инфекции с видове Neisseria (различни от Neisseria meningitidis ), включително разпространени гонококови инфекции.

Ultomiris blocks terminal complement activation; therefилиe patients may have increased susceptibility to infections especially with encapsulated bacteria such as infections caused by Neisseria meningitidis но също Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae и to a lesser extent Neisseria gonorrhoeae . Децата, лекувани с ултомирис, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на сериозни инфекции поради Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae Тип B (HIB). Администрира ваксинации за предотвратяване на Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae Инфекции от тип Б (HIB) съгласно препоръките на ACIP. Пациентите, получаващи ultomiris, са изложени на повишен риск от инфекции поради тези организми, дори ако развиват антитела след ваксинация.

Мониторинг на проявите на заболяването след прекратяване на ултомирис

Прекратяване на лечението за PNH

След прекратяване на лечението с Ultomiris отблизо наблюдение за признаци и симптоми на хемолиза, идентифицирани чрез повишена лактатна дехидрогеназа (LDH), заедно с внезапно намаляване на размера на клона на PNH или Хемоглобин или reappearance of symptoms such as fatigue Хемоглобинурия коремна болка shилиtness of breath (dyspnea) majили adverse vascular event (including thrombosis) dysphagia или erectile dysfunction. Monitили any patient who discontinues Ultomiris fили at least 16 weeks to detect hemolysis и other reactions. If signs и symptoms of hemolysis occur after discontinuation including elevated LdH consider restarting treatment with Ultomiris.

Прекратяване на лечението за AHUS

Ultomiris treatment of aHUS should be a minimum duration of 6 months. Due to heterogeneous nature of aHUS events и patient-specific risk factилиs treatment duration beyond the initial 6 months should be individualized.

Няма конкретни данни за прекратяването на Ultomiris.

След прекратяване на лечението с пациенти с Ultomiris трябва да се наблюдава за клинични симптоми и лабораторни признаци на TMA усложнения в продължение на най -малко 12 месеца.

TMA усложнения след дискринтуацията могат да бъдат идентифицирани, ако се наблюдава някое от следните:

• Клиничните симптоми на ТМА включват промени в психичните припадъци Ангина диспнея тромбоза или повишаване на кръвното налягане.
• В допълнение поне две от следните лабораторни признаци, наблюдавани едновременно и резултатите трябва да бъдат потвърдени чрез второ измерване на 28 дни освен без прекъсване:
  • намаление на броя на тромбоцитите от 25% или повече в сравнение с базовата или с пиковия брой на тромбоцитите по време на лечението с ултомирис;
  • Увеличаване на серумния креатинин от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или на NADIR по време на лечението на Ultomiris;
  • Увеличаване на серумния LDH от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или на NADIR по време на лечението с Ultomiris.

Ако TMA усложненията се появят след прекратяване на ултомирис, помислете за повторно повторно повторно лечение на лечение с ultomiris или подходящи специфични за органите поддържащи мерки.

Тромбоемболично управление на събитията

Ефектът от оттеглянето на антикоагулантната терапия по време на лечението на Ultomiris не е установен. Следователно лечението с Ultomiris не трябва да променя управлението на антикоагуланти.

Реакции, свързани с инфузия

Прилагането на ultomiris може да доведе до системни реакции, свързани с инфузия, включително анафилаксия [виж Нежелани реакции ] и реакции на свръхчувствителност. При клинични изпитвания реакции, свързани с инфузия, са се появили при приблизително 1 до 7% от пациентите, лекувани с ултомирис [виж Нежелани реакции ]. These events included lower back pain коремна болка muscle spasms drop in blood pressure elevation in blood pressure rigилиs limb discomfилиt drug hypersensitivity (allergic reaction) и dysgeusia (bad taste). These reactions did not require discontinuation of Ultomiris. If signs of cardiovascular instability или respiratилиy compromise occur interrupt Ultomiris infusion и institute appropriate suppилиtive measures.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациентите ( Ръководство за лекарства ).

Сериозни менингококови инфекции

Консултирайте пациентите за риск от сериозна менингококова инфекция. Информирайте пациентите за необходимостта от попълване или актуализиране на техните менингококови ваксинации най -малко 2 седмици преди получаването на първата доза ултомирис или получаване на антибактериална лекарствена профилактика, ако лечението на Ultomiris трябва да бъде започнато незабавно и те не са били ваксинирани преди това. Информирайте пациентите за изискването да бъдат реваксинирани съгласно настоящите препоръки за ACIP за менингококова инфекция, докато сте на терапия на Ultomiris [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите, че ваксинацията може да не предотврати сериозна менингококова инфекция и да потърси незабавна медицинска помощ, ако се появят следните признаци или симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ::

• треска
• треска и a rash
• главоболие с гадене или повръщане
• треска with high heart rate
• главоболие и a треска
• главоболие with a stiff neck или stiff back
• объркване
• Мускулни болки с грипоподобни симптоми
• Очите, чувствителни към светлината

Информирайте пациентите, че ще им бъде дадена карта за безопасност на пациента за Ultomiris, че трябва да носят със себе си по всяко време по време и за 8 месеца след лечението с Ultomiris. Тази карта описва симптоми, които ако са опитни, трябва да подтикнат пациента незабавно да потърси медицинска оценка.

Ultomiris And SOLIRIS REMS

Ultomiris is available only through a restricted program called Ultomiris и SOLIRIS REMS [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациента за следните забележителни изисквания:

• Пациентите трябва да получават консултации за риска от сериозни менингококови инфекции.
• Пациентите трябва да получават писмени образователни материали за този риск.
• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да носят картата за безопасност на пациента със себе си по всяко време и в продължение на 8 месеца след лечението с Ultomiris.
• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да завършат или актуализират менингококови ваксини за серогрупи A C W Y и B Per ACIP препоръки според указанията на предписващия лекар преди лечението с Ultomiris.
• Пациентите трябва да получават антибиотици според указанията на предписващия лекар, ако не са в крак с менингококовите ваксини и трябва да започнат Ultomiris веднага.

Други инфекции

Съветвайте пациентите с повишен риск от инфекции, особено тези, дължащи се на капсулирани бактерии, особено видове Neisseria. Съветвайте пациентите за необходимостта от ваксинация срещу менингококови инфекции съгласно настоящите медицински указания. Съветвайте пациентите относно профилактиката на гонорея и съветват редовни тестове за пациенти в риск. Посъветвайте пациентите да съобщават за нови признаци и симптоми на инфекция.

Прекратяване

Информирайте пациентите с PNH или AHUS, че те могат да развият съответно сериозна хемолиза или TMA, когато Ultomiris е прекратен и че те ще бъдат наблюдавани от техния здравен специалист в продължение на поне 16 седмици за PNH или поне 12 месеца за AHUS след прекратяването на Ultomiris [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите, които прекратяват Ultomiris, за да запазят картата за безопасност на пациента с тях в продължение на 8 месеца след последната доза Ultomiris, тъй като повишеният риск от менингококова инфекция продължава няколко месеца след прекратяването на Ultomiris.

Реакции, свързани с инфузия

Съветват пациентите, че прилагането на ultomiris може да доведе до реакции, свързани с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Регистър на излагане на бременност

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на ултомирис по време на бременност. Насърчавайте участието и съветвайте пациентите как могат да се запишат в регистъра [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочните проучвания за карциногенност на животните на Ravulizumab-CWVZ не са проведени.

Проучванията за генотоксичност не са проведени с Ravulizumab-CWVZ.

Ефектите на Ravulizumab-CWVZ върху плодовитостта не са изследвани при животни. Интравенозните инжекции на мъжки и женски мишки с миши анти-С5 антитяло с до 0,8-2,2 пъти повече от еквивалента на клиничната доза на ултомирис нямат неблагоприятни ефекти върху чифтосването или плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Регистър на излагане на бременност

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на ултомирис по време на бременност. Доставчиците на здравни грижи и пациентите могат да се обадят на 1-833-793-0563 или да отидат на www.ultomirispregnancystudy.com, за да се запишат или да получат информация за регистъра.

Обобщение на риска

Няма налични данни за употребата на Ultomiris при бременни жени, за да се информират свързаният с наркотици риск от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Има рискове за майката и плода, свързани с нелекуван PNH и AHUS при бременност (виж Клинични съображения ). Animal studies using a mouse analogue of the ravulizumab-cwvz molecule (murine anti-mouse complement component 5 [C5] antibody) showed increased rates of developmental abnилиmalities и an increased rate of dead и mилиibund offspring at doses 0.8-2.2 times the human dose (see Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или фетален/неонатален риск

PNH при бременност е свързан с неблагоприятни резултати от майката, включително влошаващи се цитопении тромботични инфекции, кървящи спонтанени аборти и повишена смъртност на майката и неблагоприятни резултати от плода, включително смърт на плода и преждевременно раждане.

При бременност ахус е свързан с неблагоприятни резултати от майката, включително Прееклампсия и preterm delivery и adverse fetal/neonatal outcomes including intrauterine growth restriction (IUGR) fetal death и low birth weight.

Данни

Данни за животните

Изследванията за възпроизвеждане на животни са проведени при мишки, използвайки дози миши анти-С5 антитяло, което приближава 1-2,2 пъти (доза за натоварване) и 0,8-1,8 пъти (поддържаща доза) препоръчителната човешка доза Ultomiris въз основа на сравнение на телесното тегло. Когато излагането на животни на антитялото е възникнало във времевия период от преди чифтосване до ранна гестация, не се наблюдава намаляване на плодовитостта или репродуктивната ефективност. Когато по време на органогенеза 2 случаи на дисплазия на ретината на майката на антитялото се наблюдава по време на органогенеза 2 случаи на дисплазия на ретината и 1 случай на пъпна херния сред 230 потомци, родени на майки, изложени на по -високата доза на антителата; Експозицията обаче не увеличи загубата на плода или неонаталната смърт. Когато излагането на майката на антитялото е възникнало през периода от имплантацията чрез отбиване на по -голям брой мъжки потомци стават станали или умряли (1/25 контроли 2/25 група с ниска доза 5/25 Група с висока доза). Оцелелото потомство имаше нормална развитие и репродуктивна функция. Известно е, че човешкият IgG преминава през човешката плацентарна бариера и по този начин Ultomiris може потенциално да причини инхибиране на терминалния комплемент при циркулация на плода.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Ravulizumab-CWVZ в човешкото мляко ефектът върху кърменото дете или ефекта върху производството на мляко. Тъй като много лекарствени продукти и имуноглобулини се секретират в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърменето на кърмене трябва да бъдат прекратени по време на лечението и в продължение на 8 месеца след крайната доза.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Ultomiris за лечение на PNH са установени при педиатрични пациенти на възраст един месец и повече. Използването на Ultomiris за тази индикация се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани изпитвания при възрастни с допълнителни данни за фармакокинетична ефикасност и безопасност при педиатрични пациенти на възраст от 9 до 17 години [виж Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ]. The safety и efficacy fили the treatment of pediatric и adult patients with PNH appear similar. Use of Ultomiris in pediatric patients with PNH aged less than 9 years и body weight <30 kg is based on extrapolation of pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) и efficacy и safety data from aHUS и PNH clinical studies [see Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на Ultomiris за лечение на AHU са установени при педиатрични пациенти на възраст един месец и повече. Използването на Ultomiris за тази индикация се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания при възрастни с допълнителни данни за безопасност и ефикасност на фармакокинетията при педиатрични пациенти на възраст от 10 месеца до <17 years. The safety и efficacy of Ultomiris fили the treatment of aHUS appear similar in pediatric и adult patients [see Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на Ultomiris за лечение на GMG или NMOSD при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Ultomiris не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години (58 пациенти с PNH 9 с AHUS 54 с GMG и 7 с NMOSD), за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти.

Информация за предозиране за ultomiris

Не е предоставена информация

Противопоказания за Ultomiris

Ultomiris is contraindicated fили initiation in patients with unresolved serious Neisseria meningitidis infection [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология fили Ultomiris

Механизъм на действие

Ravulizumab-CWVZ е терминалният инхибитор на комплемента, който конкретно се свързва с протеина на комплемента С5 с висок афинитет, като по този начин инхибира неговото разцепване към С5А (провъзпалителният анафилатоксин) и С5B (инициираща субединица на мембранния комплекс за атака [Mac или C5B-9]), като по този начин предотвратява образуването на MAC. Ultomiris инхибира терминалната комплемента, медиирана интраваскуларна хемолиза при пациенти с PNH и медиирана от комплемента тромботична микроангиопатия (TMA) при пациенти с AHUS.

Точният механизъм, чрез който Ravulizumab-CWVZ упражнява своя терапевтичен ефект при пациенти с GMG, е неизвестен, но се предполага, че включва намаляване на комплекса на терминален комплекс C5B-9 на нервно-мускулния възел.

Точният механизъм, чрез който Ravulizumab-CWVZ упражнява своя терапевтичен ефект в NMOSD, е неизвестен, но се предполага, че включва инхибиране на отлагането на аквапорин-4 антитела, индуцирано от C5B-9.

Фармакодинамика

Пълното инхибиране на серумния С5 (концентрация по-малко от 0,5 mcg/ml) се наблюдава до края на първата инфузия на Ultomiris и се поддържа през целия 26-седмичен период на лечение както при възрастни, така и при педиатрични пациенти с PNH при по-голямата част (93%) от възрастни и педиатрични пациенти с AHU при всички възрастни пациенти с GMG и в по-голямата част (98.3%) от възрастни пациенти с по-голямата част (93%) от възрастни и педиатрични пациенти с AHU при всички възрастни пациенти с GMG и в по-голямата част (98.3%) от възрастни пациенти с по-голямата част с GMG.

Степента и продължителността на фармакодинамичния отговор при пациенти с PNH AHUS GMG или NMOSD са зависими от експозицията за Ultomiris. Безплатни нива на C5 на <0.5 mcg/mL were cилиrelated with maximal intravascular hemolysis control и complete terminal complement inhibition in patients with PNH.

Пълното инхибиране на терминалния комплект след започване на лечение с ултомирис доведе до нормализиране на серумния LDH до 4-та седмица при наивни пациенти с инхибитор на комплемента с PNH и поддържане на LDH нормализиране при пациенти, лекувани преди това с екулизумаб с PNH [виж Клинични изследвания ].

Фармакокинетика

След лечението на Ultomiris ravulizumab-cwvz фармакокинетиката се увеличава пропорционално в диапазон на дозата от 200 до 5400 mg. Параметрите на Ravulizumab-CWVZ CMAX и CTROUGH са представени в таблица 17 Таблица 18 Таблица 19 и Таблица 20.

Таблица 17: Средно (%CV) фармакокинетични параметри след лечение на Ultomiris при пациенти с PNH, които са инхибитор на комплемента и пациенти, лекувани преди това с екулизумаб

Таблица 18: Средно (%CV) фармакокинетични параметри след лечение на Ultomiris при пациенти с AHUS

Таблица 19: Средно (%CV) фармакокинетични параметри след лечение на Ultomiris при възрастни пациенти с GMG

Таблица 20: Средно (%CV) фармакокинетични параметри след лечение на Ultomiris при възрастни пациенти с NMOSD

Разпределение

Средният (стандартно отклонение [SD]) обем на разпределение в стационарно състояние при пациенти с PNH AHUS GMG или NMOSD е показан в таблица 21.

Елиминиране

Средното (стандартно отклонение [SD]) терминална елиминация полуживот и клирънс на Ravulizumab-CWVZ са показани в таблица 21.

Таблица 21: Параметрите на разпределение на биоотрансформацията и елиминирането след лечение на Ultomiris

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на Ravulizumab-CWVZ въз основа на сексуалната възраст (10 месеца до 83 години) расово чернодробно увреждане или каквато и да е степен на бъбречно увреждане, включително пациенти с протеинурия или приемане на диализа.

Тялото на телесното тегло е клинично значимо ковариант на фармакокинетиката на Ravulizumab-CWVZ.

Лекарствени взаимодействия

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства-лекарства.

Лечението на блокера на неонатален FC рецептор може да попречи на ендозомния механизъм за рециклиране на NEONATAL FCRN на моноклонални антитела като револизумаб и по този начин да намали концентрациите на серумния регулизумаб [виж Лекарствени взаимодействия ].

Съпътстващото лечение с PE PP или IVIG изисква допълнителна доза ултомирис [виж Доза и приложение ].

Имуногенност

Наблюдаваната честота на анти-лекарствените антитела е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. Разликите в методите за анализ изключват значимите сравнения на честотата на анти-лекарствените антитела в проучванията, описани по-долу, с честотата на анти-лекарствените антитела в други проучвания, включително тези на Ultomiris или други продукти на Ravulizumab-CWVZ.

Имуногенността на Ravulizumab-CWVZ е оценена с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) за откриване на свързващи анти-ravulizumab-CWVZ антитела. За пациенти, чиито серуми са тествани положително в скрининговия имуноанализ in vitro биологичен анализ е проведен за откриване на неутрализиращи антитела.

В клинични проучвания с антитела на лечение с ultomiris към Ravulizumab-CWVZ са открити при 1 от 219 (NULL,5%) пациенти с PNH [виж Клинични изследвания ] и 1 от 71 (NULL,4%) пациенти с AHUS [виж Клинични изследвания ]. In these 2 patient populations the observed ADA were non-neutralizing with no apparent impact on PK safety или efficacy. In the gMG study (N = 86) и NMOSD study (N = 58) no treatment-emergent antibodies to ravulizumab-cwvz were detected [see Клинични изследвания ].

Въпреки това анализът, използван за измерване на анти-лекарствените антитела (ADA), е обект на смущения от серумния Ravulizumab-CWVZ, което е възможно да доведе до подценяване на честотата на образуването на антитела. Поради ограничаването на условията за анализ, потенциалното клинично въздействие на антителата към Ravulizumab-CWVZ не е известно.

Клинични изследвания

Пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH)

Безопасността и ефикасността на Ultomiris при възрастни пациенти с PNH се оценява в 2 рандомизирани активно контролирани активно контролирани фази 3 проучвания: PNH проучване 301 и PNH проучване 302. Проучване 301 записва пациенти с PNH, които са били наивни на наив и са активни хемолиза. Проучване 302 записа пациенти с PNH, които са били клинично стабилни, след като са били лекувани с екулизумаб поне през последните 6 месеца. Безопасността и ефикасността на Ultomiris при педиатрични пациенти с PNH се оценява в проучване на PNH 304 Проучване на фаза 3 с отворен етикет, проведено при изпитвани от екулизумаб и лечение на инхибитор на инхибиторите на наивни педиатрични пациенти с PNH.

В проучване 301 и проучване 302 възрастни с PNH са дозирани с ултомирис, прилаган интравенозно в съответствие с дозирането на базата на тегло, описано в раздел 2.3 (4 инфузии на Ultomiris за 26 седмици) по-горе. Екулизумаб се прилага на 1 8 15 и 22 дни, последвано от поддържащо третиране с 900 mg екулизумаб на 29-ия ден и на всеки 2 седмици (Q2W) след това за общо 26 седмици лечение според одобрения режим на дозиране на екулизумаб, който е бил стандарт за грижа за PNH в момента на проучванията.

Пациентите са ваксинирани срещу менингококова инфекция преди или по време на започване на лечение с ултомирис или екулизумаб или са получили профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Профилактичното лечение с подходящи антибиотици след 2 седмици след ваксинацията е по преценка на доставчика.

Изучаване на наивни възрастни пациенти с инхибитор на комплемента с PNH

Наивното проучване на комплемента-инхибитора [ALXN1210-PNH-301; NCT02946463] е 26-седмично многоцентрово рандомизирано с отворена фаза 3 проучване на фаза 3, проведено при 246 пациенти наивно лечение на инхибитор преди изследването.

Пациентите с PNH с проточен цитометрично потвърждение на най -малко 5% PNH клетки бяха рандомизирани 1: 1 към интравенозно прилагани ултомири или екулизумаб. Средният общ размер на клонирането на гранулоцити на PNH е 85% средният размер на PNH моноцитния клон е 88%, а средният общ размер на PNH RBC клон е 39%. Деветдесет и осем процента от пациентите са имали документирано състояние, свързано с PNH, диагностицирано преди записването на изпитването: Анемия (85%) Хемоглобинурия (63%) История на апластичната анемия (32%) История на бременността на бъбречната недостатъчност (12%) миелодиспластичен синдром (5%) усложнения на бременността (3%) и други (16%). Основните базови характеристики бяха балансирани между групите за лечение. Таблица 22 предоставя основните характеристики за пациентите, записани в наивното проучване на инхибиторите на комплемента.

Таблица 22: Основни характеристики в наивното проучване на допълнителното допълнение

Ефикасността е установена въз основа на избягване на трансфузия и хемолиза, директно измерена чрез нормализиране на нивата на LDH. Transfusion avoidance was defined as patients who did not receive a transfusion and did not meet the protocol specified guidelines for transfusion from baseline up to Day 183. Supportive efficacy data included the percent change from baseline in LDH levels the proportion of patients with breakthrough hemolysis defined as at least one new or worsening symptom or sign of intravascular hemolysis in the presence of elevated LDH ≥ 2 x <1.5 x ULN on therapy и the propилиtion of patients with stabilized Хемоглобин.

Неинферираността на ultomiris до екулизумаб е демонстрирана през крайните точки в популацията на наивно лечение на наивно лечение, описана в таблица 23 по-долу.

Таблица 23: Ефикасността води до наивното проучване на комплемента-инхибитора

Няма наблюдавана разлика в умората между Ultomiris и екулизумаб след 26 седмици лечение в сравнение с изходната линия, измерена от инструмента за фактика на лицето. Отчитаната от пациентите умора може да бъде подценка или прекомерна оценка, тъй като пациентите не са били заслепени за присвояване на лечение.

Проучване при възрастни пациенти с опит с екулизумаб с PNH

Проучването при пациенти с опит в екулизумаб [ALXN1210-PNH-302; NCT03056040] е 26-седмично многоцентрово рандомизирано с отворена фаза на фаза 3, проведено при 195 пациенти с PNH, които са клинично стабилни, след като са били лекувани с екулизумаб поне през последните 6 месеца.

Пациентите, които демонстрират клинично стабилно заболяване, след като са лекувани с екулизумаб поне предишните 6 месеца, са рандомизирани 1: 1, за да продължат екулизумаб, или да преминат към ултомирис, прилаган интравенозно. Средният общ размер на клонирането на гранулоцити на PNH е 83% средният общ размер на клонирането на моноцитен клон е 86%, а средният общ размер на PNH RBC клон е 60%. Деветдесет и пет процента от пациентите са имали документирано състояние, свързано с PNH, диагностицирано преди записването в проучването: анемия (67%) хематурия или хемоглобинурия (49%) анамнеза на апластичната анемия (37%) история на бъбречна недостатъчност (9%) миелодиспластичен синдром (5%) усложняване на бременността (7%) и други (14%). Основните базови характеристики бяха балансирани между двете групи за лечение. Таблица 24 предоставя основните характеристики за пациентите, записани в проучването, изложено в екулизумаб.

Таблица 24: Базови характеристики при възрастни пациенти с опит с екулизумаб с PNH

Ефикасността е установена въз основа на хемолиза, измерена чрез промяна на процента на LDH от изходното ниво на 183 г., а данните за поддържане на ефикасността са пропорция на избягване на трансфузия на пациенти със стабилизиран хемоглобин и делът на пациентите с пробивна хемолиза през ден 183.

Неинферираността на ultomiris до екулизумаб е демонстрирана през крайните точки при пациентите с PNH, лекувана преди това с екулизумаб, описана в таблица 25 по-долу.

Таблица 25: Ефикасността води до възрастни пациенти с опит в екулизумаб с проучване на PNH Eculizumab-Experied

Няма наблюдавана разлика в умората между Ultomiris и екулизумаб след 26 седмици лечение в сравнение с изходната линия, измерена от инструмента за фактика на лицето. Отчитаната от пациентите умора може да бъде подценка или прекомерна оценка, тъй като пациентите не са били заслепени за присвояване на лечение.

Проучване при екулизумаб-опит и наивни педиатрични пациенти с ИНХИБИТАР с PNH с PNH с PNH

Педиатричното изследване ALXN1210-PNH-304 (NCT03406507) е многоцентрово проучване на отворена фаза 3, проведено при лечение с лечение с екулизумаб-опит и настъпване на инхибиторите на инхибиторите на PNH. Общо 13 педиатрични пациенти с PNH завършват интравенозно прилагано лечение с ултомирис през първичния период на оценка (26 седмици). Пет от 13 -те пациенти никога не са били лекувани с инхибитори на комплемента, а 8 пациенти са били лекувани с екулизумаб. Единадесет от тринадесетте пациенти са били на възраст между 12 и 17 години при първа инфузия с 2 пациенти под 12 години (на 11 и 9 години). Таблица 26 представя основните характеристики на педиатричните пациенти, записани в проучване ALXN1210-PNH-304.

Таблица 26: Базови характеристики за педиатрични пациенти с PNH

Въз основа на пациентите с телесно тегло са получили затоварна доза ultomiris на 1 ден, последвано от поддържащо лечение на 15 -ия ден и веднъж на всеки 8 седмици (Q8W) след това за пациенти с тегло ≥ 20 kg или веднъж на 4 седмици (Q4W) за пациенти с претегляне <20 kg. Fили patients who entered the study on eculizumab therapy Day 1 of study treatment was planned to occur 2 weeks from the patient's last dose of eculizumab.

Режимът на доза на базата на тегло на Ravulizumab-CWVZ осигурява инхибиране на терминалния комплект при всички пациенти през целия 26-седмичен период на лечение, независимо от предишния опит с екулизумаб. След започване на терапевтични серумни концентрации на Ravulizumab-CWZ на Ravulizumab CWVZ са постигнати след първата доза и се поддържа през целия първичен период на оценка и в двете кохорти. Три от 5 пациенти с лечение на инхибитор на инхибиторите и 6 от 8 пациенти с опит в екулизумаб са постигнали стабилизация на хемоглобин съответно до 26 седмица. Избягването на трансфузия е достигнато за 11 от 13 от пациентите по време на 26-седмичния период на първична оценка. Един пациент е имал пробивна хемолиза през периода на удължаване. Таблица 27 представя вторични резултати от ефикасността за първичния период на оценка.

Таблица 27: Резултати от ефикасността от 26-седмичния период на първична оценка на педиатричното проучване на пациента в PNH (ALXN1210-PNH-304)

Клинично значимо подобрение от изходното ниво на умора, оценено чрез педиатрична фатига на лицето (т.е. средно подобрение на> 3 единици за педиатрични резултати от умора на лицето) се поддържа през целия първичен период на оценка при наивни пациенти с инхибитор на 5-допълващите инхибитори. Леко подобрение се наблюдава и при пациенти с опит в екулизумаб. Въпреки това умората, докладвана от пациента, може да бъде подценка или прекомерна оценка, тъй като пациентите не са били заслепени за присвояване на лечение.

Ефикасността на ултомирис при педиатрични пациенти с PNH е подобна на тази, наблюдавана при възрастни пациенти с PNH, записани в основни проучвания.

Атипичен хемолитичен уремичен синдром (aHUS)

Ефикасността на ултомирис, прилагана интравенозно при пациенти с AHUS, се оценява в 2 проучвания с едно оръжие с отворени етикети. Проучете ALXN1210-AHUS-311 Записани възрастни пациенти, които показват признаци на TMA. За да се квалифицира за записване на пациенти, трябваше да има брой на тромбоцитите ≤ 150 x ⁹ /L доказателства за хемолиза, като повишаване на серумния LDH и серумен креатинин над горните граници на нормалната или необходимата диализа.

Проучете ALXN1210-AHUS-312 записани педиатрични пациенти, които показват признаци на TMA. За да се квалифицира за записване на пациенти, трябваше да има брой на тромбоцитите ≤ 150 x ⁹ /L доказателства за хемолиза като повишаване на серумния LDH и серумното ниво на креатинин ≥ 97,5% процентил при скрининг или необходима диализа. И в двете проучвания критериите за записване изключват пациенти, представящи TMA поради разпадане и металопротеиназа с тромбоспондин тип 1 член на мотив 13 (ADAMTS13) Шига токсин ешерихия коли, свързан с кобаламиния уремичен синдром. Пациентите с потвърдена диагноза STEC-HUS след записване са изключени от оценката на ефикасността.

Проучване при възрастни пациенти с AHUS

Проучването за възрастни [ALXN1210-AHUS-311; NCT02949128] е проведен при пациенти, които са наивни да допълват лечението на инхибиторите преди влизането на изследването. Проучването се състои от 26-седмичен период на оценка и на пациентите е разрешено да влязат в период на удължаване до 4,5 години. Всички пациенти са получили ултомирис, прилаган интравенозно според теглото им [виж Доза и приложение ].

Общо 56 пациенти с AHUS бяха оценени за ефикасност. Деветдесет и три процента от пациентите са имали извънредови признаци (сърдечно-съдова белодробна централна нервна система стомашно-чревна кожа скелетни мускули) или симптоми на AHUS в началото. При изходно ниво 71,4% (n = 40) от пациентите са имали стадий 5 хронично бъбречно заболяване (ХБН). Четиринадесет процента са имали медицинска анамнеза за трансплантация на бъбреци, а 51,8% са били на диализа при влизане в проучването. Осем пациенти влязоха в проучването с доказателства за TMA в продължение на> 3 дни след раждането (т.е. след раждането).

Таблица 28 представя демографските и изходните характеристики на 56-те възрастни пациенти, записани в проучване ALXN1210-AHUS-311, което представлява пълния набор от анализи.

Таблица 28: Демографски и базови характеристики в изследването ALXN1210-AHUS-311

Оценката на ефикасността се основава на пълен TMA отговор през 26-седмичния период на първоначална оценка, както се доказва от нормализиране на хематологичните параметри (брой на тромбоцитите и LDH) и ≥ 25% подобрение на серумния креатинин от изходното ниво. Пациентите трябваше да отговарят на всеки пълни критерии за отговор на ТМА при 2 отделни оценки, получени най -малко 4 седмици (28 дни) един от друг и всяко измерване между тях.

Пълният отговор на TMA се наблюдава при 30 от 56 пациенти (54%) по време на 26-седмичния период на оценка, както е показано в таблица 29.

Таблица 29: Ефикасността води до AHUS по време на 26-седмичния период на първоначална оценка (ALXN1210-AHUS-311)

Един допълнителен пациент имаше пълен TMA отговор, който беше потвърден след 26-седмичния период на първоначална оценка. Пълният отговор на TMA е постигнат при средно време от 86 дни (диапазон: 7 до 169 дни). Средната продължителност на пълния TMA отговор е 7,97 месеца (диапазон: 2,52 до 16,69 месеца). Всички отговори се поддържат чрез всички налични проследявания.

Други endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement и renal function as evaluated by estimated glomerular filtration rate (eGFR).

Увеличаване на средния брой на тромбоцитите се наблюдава след започване на лечение на Ultomiris, което се увеличава от 118,52 x ⁹ /L при изходно ниво до 240.34 x10 ⁹ /L на 8 -ия ден и останал над 227 x ⁹ /L при всички последващи посещения в първоначалния период на оценка (26 седмици).

Бъбречната функция, измерена от EGFR, е подобрена или поддържана по време на терапията на Ultomiris. Средната EGFR ( /-SD) се увеличава от 15,86 (NULL,82) в началото на 51,83 (NULL,16) с 26 седмици. При пациенти с пълна TMA отговор бъбречната функция продължава да се подобрява след постигането на пълния отговор на TMA.

Седемнадесет от 29 пациенти (59%), които се нуждаят от диализа при вписване на проучването, преустановена диализа до края на наличното проследяване, а 6 от 27 (22%) пациенти са били извън диализа в изходното ниво, са били на диализа при последно налично проследяване.

Проучване при педиатрични пациенти с AHUS

Педиатричното проучване [ALXN1210-AHUS-312; NCT03131219] е 26-седмично текущо многоцентрово проучване с една ръка, проведено при 16 педиатрични пациенти. Всички пациенти са получили ултомирис, прилаган интравенозно според теглото им [виж Доза и приложение ]

Общо 14 пациенти с екулизумаб-наив с документирана диагноза AHUS бяха включени и включени в този междинен анализ. Средната възраст към момента на първата инфузия е 5,2 години (диапазон 0,9 17,3 години). Общото средно тегло в началото е 19,8 кг; Половината от пациентите са били в основната категория на теглото ≥ 10 до <20 kg. The majилиity of patients (71%) had pretreatment extra-renal signs (cardiovascular pulmonary central nervous system gastrointestinal skin skeletal muscle) или symptoms of aHUS at baseline. At baseline 35.7% (n = 5) of patients had a CKD Stage 5. Seven percent had histилиy of priили kidney transplant и 35.7% were on dialysis at study entry.

Таблица 30 представя основните характеристики на педиатричните пациенти, записани в проучване ALXN1210-AHUS-312.

Какво е общото за Norvasc

Таблица 30: Демографски и базови характеристики в изследването ALXN1210-AHUS-312

Оценката на ефикасността се основава на пълен TMA отговор по време на 26-седмичния период на оценка, както се доказва от нормализиране на хематологичните параметри (брой на тромбоцитите и LDH) и ≥ 25% подобрение на серумния креатинин от изходното ниво. Пациентите трябваше да отговарят на всички пълни критерии за реакция на ТМА при 2 отделни оценки, получени най -малко 4 седмици (28 дни) един от друг и всяко измерване между тях.

Пълен отговор на TMA was observed in 10 of the 14 patients (71%) during the 26-week Initial Evaluation Period as shown in Table 31.

Таблица 31: Резултати от ефикасността в AHUS по време на 26-седмичния период на първоначална оценка (ALXN1210-AHUS-312)

Пълен отговор на TMA during the Initial Evaluation Period was achieved at a median time of 30 days (range:15 to 88 days). The median duration of Пълен отговор на TMA was 5.08 months (range: 3.08 to 5.54 months). All responses were maintained through all available follow-up.

Други endpoints included platelet count change from baseline dialysis requirement и renal function as evaluated by eGFR.

Увеличаване на средния брой на тромбоцитите се наблюдава след започване на лечение на Ultomiris, което се увеличава от 60,50 x 10 ⁹ /L на изходно ниво до 296.67 x ⁹ /L на ден 8 и остана над 296 x ⁹ /L при всички последващи посещения в първоначалния период на оценка (26 седмици). The mean eGFR (+/-SD) increased from 28.4 (23.11) at baseline to 108.0 (63.21) by 26 weeks.

Четирима от 5 -те пациенти, които се нуждаят от диализа при влизане в проучването, бяха в състояние да преустановят диализата след първия месец в изследването и за продължителността на лечението на Ultomiris. Нито един пациент не е започнал диализа по време на изследването.

Обобщена миастения гравис (gMG)

Ефикасността на ultomiris за лечение на GMG е демонстрирана в рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано многоцентрово изследване (ALXN1210-MG-306; NCT03920293). Пациентите са рандомизирани 1: 1, за да получат ultomiris (n = 86) или плацебо (n = 89) в продължение на 26 седмици. Ultomiris се прилага интравенозно според препоръчителната доза на базата на тегло [виж Доза и приложение ].

Patients with gMG with a positive serologic test for anti-AChR antibodies Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification class II to IV and Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) total score ≥ 6 were enrolled. Baseline and disease characteristics were similar between treatment groups (including age at first dose [mean of 58 years for ULTOMIRIS versus 53 years for placebo] gender [51% female for ULTOMIRIS versus 51% female for placebo] race as White Asian and Black or African American [78% 17% and 2% for ULTOMIRIS versus 69% 18% and 5% for placebo respectively] and duration of MG since diagnosis [mean of 10 years ranging from 0.5 to 39.5 years for ULTOMIRIS versus mean of 10.0 years ranging from 0.5 to 36.1 years for placebo].

Над 80% от пациентите получават инхибитори на ацетилхолинестераза 70% са получавали кортикостероиди, а 68% получават нестероидни имуносупресори (ISS) при влизане в проучването. Пациентите на съпътстващи лекарства за лечение на GMG бяха разрешени да продължат да терапията през целия курс на изследването.

Основната крайна точка на ефикасността беше сравнение на промяната от изходната стойност между групите за лечение в общия резултат на MG-ADL на 26-та седмица. MG-ADL е категорична скала, която оценява въздействието върху ежедневната функция на 8 признака или симптоми, които обикновено се влияят в GMG. Всеки елемент се оценява по 4-точкова скала, където оценката 0 представлява нормална функция, а резултат 3 представлява загуба на способност за изпълнение на тази функция. Общият резултат варира от 0 до 24 с по -високите резултати, показващи повече увреждане.

Вторичните крайни точки също се оценяват от изходното ниво до 26 седмица, включват промяната в количествения MG обща оценка (QMG). QMG е 13-позиционна категорична скала, оценяваща мускулната слабост. Всеки елемент се оценява по 4-точкова скала, където оценката 0 не представлява слабост, а резултат от 3 представлява тежка слабост. Общият резултат варира от 0 до 39, където по -високите резултати показват по -тежко увреждане.

Други secondary endpoints included the propилиtion of patients with improvements of at least 5 и 3 points in the Qmg и Mg total scилиes respectively.

Лечението с Ultomiris демонстрира статистически значима промяна в MG-ADL и QMG общите резултати от изходното ниво на 26 седмица в сравнение с плацебо (Таблица 32).

Таблица 32: Ефикасността води до пациенти с GMG

Делът на QMG отговори с най-малко подобрение на 5 точки на 26 седмица е по-голям за Ultomiris (30.0%) в сравнение с плацебо (NULL,3%) P = 0,005. Делът на MG-ADL отговори с най-малко подобрение на 3 точки при 26 седмица също е по-голям за Ultomiris (NULL,7%) в сравнение с плацебо (NULL,1%). Делът на клиничните реагиращи при по-високи прагове на реакция (≥ 4- 5- 6- 7- или 8-точкова подобрение при MG-ADL и ≥ 6- 7- 8- 9- или 10-точкова подобрение на QMG) е постоянно по-голям за Ultomiris в сравнение с плацебо.

Фигура 1: Промяна от изходното ниво в общия резултат на MG-ADL (A) и QMG общата оценка (B) до седмица 26 от рандомизирания контролиран период на ALXN1210-MG-306 (средно и 95% CI)

Забележка: *p <0.001 versus placebo

Невромиелит OPTICA разстройство на спектъра (NMOSD)

Ефикасността и безопасността на ultomiris при възрастни пациенти с анти-AQP4 антитяло NMOSD се оценява в многоцентрово проучване с отворено проучване ALXN1210-NMO-307 (NCT04291262). Пациентите, участващи в проучване ALXN1210-NMO-307, са получили ultomiris интравенозно в първичния период на лечение, който приключи, когато последният записан пациент е завършен (или прекратен преди) 50 седмици при проучване, представляващо средна продължителност на изследването от 73,5 седмици (минимум 13,7 максимум 117,7). Оценките на ефикасността се основават на сравнение на пациенти в изследване ALXN1210-NMO-307 с външна плацебо контролна група от друго проучване (проучване ECU-NMO-301 NCT01892345), съставено от сравнима популация от възрастни пациенти с анти-AQP4 антитяло, положително NMOSD.

Study ALXN1210-NMO-307 enrolled 58 adult patients with NMOSD who had a positive serologic test for anti-AQP4 antibodies at least 1 relapse in the last 12 months prior to the Screening Period and an Expanded Disability Status Scale (EDSS) score ≤ 7. In the external placebo control group eligibility criteria were similar except patients were required to have at least 2 relapses in last 12 months or 3 relapses in the last 24 месеца с поне 1 рецидив за 12 месеца преди скрининга. Преди лечение с имуносупресори терапии (ISS) не се изисква за записване. Въпреки това пациентите на избрани ISS (т.е. кортикостероиди азатиоприн микофенолат мофетил метотрексат и такролимус) бяха разрешени да продължат да терапията с изискване за стабилно дозиране, докато не достигнат 106 -та седмица в проучването. Подобна употреба на IST беше разрешена във външната плацебо контролна група.

Ultomiris was administered intravenously accилиding to the weight-based recommended dosage [see Доза и приложение ].

Демографските данни са били сходни между групата за лечение на Ultomiris от изследване ALXN1210-NMO-307 и групата на лечение на плацебо от изследване ECU-NMO-301 (включително възрастта [медиана от 46,0 години за Ultomiris срещу 44,0 години за плацебо] и пол [89,7% женски за Ultomiris срещу 89,4% женски за плацебо)). По -голямата част от пациентите са били бели или азиатски. Средното време от диагностика до първа доза е 0,9 години за Ultomiris и 2,0 години за плацебо. Средната годишна честота на рецидив (ARR) през последните 24 месеца е 1,4 за Ultomiris срещу 1,9 за плацебо, а средният брой исторически рецидиви е 2 за Ultomiris срещу 4 за плацебо. Средният базов EDSS резултат е 3,3 за Ultomiris срещу 4.0 за плацебо. При изходно ниво 48% от пациентите от групата Ultomiris са получили едновременно, включително кортикостероиди срещу 72% от пациентите в групата на плацебо.

Основната крайна точка на изследването ALXN1210-NMO-307 беше моментът за първо решение на рецидив на процеса, както е определено от независима комисия за решение. Не са наблюдавани рецидивирани рецидиви при пациенти, лекувани с ултомирис, по време на първичния период на лечение, представляващ статистически значима разлика между Ultomiris и плацебо лечебни оръжия във времето, за да се прецени първо на рецидив на процеса (P <0.0001). The hazard ratio (95% confidence interval [CI]) fили Ultomiris compared with placebo was 0.014 (0.000 0.103) representing a 98.6% reduction in the risk of relapse (Figure 2). Ultomiris-treated patients experienced similar improvement in time to first adjudicated on-trial relapse with или without concomitant treatment.

Фигура 2: Оценка на оцеляването на Каплан-Майер за първото решение на рецидив на процеса в изследване ALXN1210-NMO-307 и сравнително плацебо рамо на изследването ECU-NMO-301

ЗАБЕЛЕЖКА: Данните от групата на плацебо са събрани като част от проучването ECU-NMO-301. Пациентите, които не са изпитали рецидив на рецидив, са цензурирани в края на периода на изследване. Ако пациент от групата на плацебо е последван по-дълго от всеки от пациентите от групата на Ultomiris, тогава този пациент е цензуриран в най-дългото време на проследяване на Ultomiris.

Информация за пациента за ultomiris

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.