Veklury

Описание за Veklury

Veklury съдържа remdesivir A SARS-COV-2 нуклеотиден аналогов РНК полимеразен инхибитор. Химическото наименование за ремдезивир е 2-етилбутил N-{(S)-[2-C- (4-аминопироло [21-f] [124] триазин-7-ил) -25- Анхидро-D-алтрононитрил-6-OL] феноксифосфорил} -L-Aalaninate. Той има молекулна формула на c ₂₇ H ₃₅ N ₆ O ₈ P и молекулно тегло от 602,6 g/mol. Remdesivir има следната структурна формула:

Veklury за инжектиране съдържа 100 mg ремдезивир като стерилен лиофилизиран лиофилизиран консервант бял до бял до жълт прах в прозрачен стъклен флакон с една доза. Тя изисква възстановяване и след това по -нататъшно разреждане преди прилагане чрез интравенозна инфузия [виж Доза и приложение ]. Неактивните съставки са 3 g betadex сулфобутил етер натрий и могат да включват солна киселина и/или натриев хидроксид за регулиране на рН.

Инжекцията на Veklury съдържа 100 mg/20 ml (5 mg/ml) от ремдезивир като стерилен прозрачен безцветен до жълт разтвор в един доза в един доза. Тя изисква разреждане преди прилагане чрез интравенозна инфузия [виж Доза и приложение ]. Неактивните съставки са 6 g betadex сулфобутил етер натриева вода за инжектиране на USP и могат да включват солна киселина и/или натриев хидроксид за регулиране на рН.

Използване за Veklury

Veklury е показан за лечение на коронавирусна болест 2019 (Covid-19) при възрастни и педиатрични пациенти (раждане на възраст под 18 години с тегло поне 1,5 kg), които са [виж Клинични изследвания ::

• Хоспитализиран или
• Не е хоспитализиран и имат леко до умерено ковидство-19 и са изложени на висок риск от прогресия до тежък Covid-19, включително хоспитализация или смърт.

Дозировка за Veklury

Преглед на дозата и администрацията

• Veklury може да се администрира само в условия, в които доставчиците на здравни грижи имат незабавен достъп до лекарства за лечение на тежка инфузия или реакция на свръхчувствителност като анафилаксия и способността за активиране на спешната медицинска система (EMS) при необходимост [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки ].
• Администрирайте Veklury за лечение на Covid-19 при възрастни и педиатрични пациенти (раждане до по-малко от 18 години с тегло поне 1,5 kg) само с интравенозна инфузия. Не администрирайте по друг маршрут.
• Има две различни състави на Veklury:
  • Veklury за инжектиране (доставено като 100 mg лиофилизиран прах във флакон) трябва да бъде възстановен със стерилна вода за инжектиране преди разреждане с 0,9% инжектиране на натриев хлорид.
    • Единствената одобрена доза форма на Veklury за педиатрични пациенти с тегло 1,5 kg до по -малко от 40 kg е veklury за инжектиране (доставя се като 100 mg лиофилизиран прах във флакон).
  • Инжектирането на Veklury (доставено като 100 mg/20 ml [5 mg/ml] разтвор във флакон) трябва да бъде допълнително разредено в 250 ml 0,9% инфузионна торбичка за инжектиране на натриев хлорид.
• Има разлики в начина, по който се подготвят двете формулировки. Внимателно следвайте специфичните за продукта инструкции за подготовка по-долу [вижте дозировката и администрацията].

Тестване преди започване и по време на лечение с Veklury

Извършвайте чернодробни лабораторни тестове при всички пациенти преди започване на Veklury и докато получавате Veklury като клинично подходящ [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Определете времето за протромбин при всички пациенти, преди да започнете Veklury и Monity, докато получавате Veklury като клинично подходящ [виж Нежелани реакции ].

Препоръчителна доза при възрастни и педиатрични пациенти (раждане на възраст под 18 години с тегло най -малко 1,5 кг)

• Препоръчителната доза за възрастни и педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg е единична доза на зареждане на Veklury 200 mg на 1 ден чрез интравенозна инфузия, последвана от дози за поддържане на веднъж на веклури 100 mg от 2-ия ден чрез интравенозна инфузия.
• Препоръчителната доза за педиатрични пациенти с тегло 1,5 kg до по -малко от 40 kg е представена в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителна доза при педиатрични пациенти, включително срок ^a Новородени и бебета с тегло 1,5 кг до по -малко от 40 кг

Лечебният курс на Veklury трябва да се започне възможно най-скоро след поставяне на диагностициране на симптоматичен Covid-19.

• Препоръчителната обща продължителност на лечението за хоспитализирани пациенти, изискващи инвазивна механична вентилация и/или екстракорпорална оксигенация на мембраната (ECMO), е 10 дни.
• Препоръчителната продължителност на лечението за хоспитализирани пациенти, които не изискват инвазивна механична вентилация и/или ECMO, е 5 дни. Ако пациентът не демонстрира лечение с клинично подобрение, може да бъде удължено до 5 допълнителни дни за обща продължителност на лечението до 10 дни.

Не-хоспитализирани пациенти

Лечебният курс на Veklury трябва да се започне възможно най-скоро след поставяне на диагностициране на симптоматичен ковид-19 и в рамките на 7 дни след появата на симптомите.

• Препоръчителната обща продължителност на лечението за не-хоспитализирани пациенти с диагноза леко -модерен Covid-19, които са изложени на висок риск от прогресия до тежък Covid-19, включително хоспитализация или смърт, е 3 дни.

Veklury трябва да се разрежда преди интравенозна инфузия. Вижте дозата и приложението (2.5 2.6) за подробни инструкции за подготовка и администриране.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата на Veklury при пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане, включително пациенти на диализа. Veklury може да се прилага без оглед на времето на диализа [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Подготовка и прилагане на дозиране при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 40 kg

Има разлики в начина, по който се подготвят двете формулировки. Внимателно следвайте специфичните за продукта инструкции за подготовка по-долу.

Veklury за инжектиране (доставя се като 100 mg лиофилизиран прах във флакон)

Инструкции за възстановяване

Извадете необходимия брой флакони с една доза (и) от съхранение. За всеки флакон:

• Асептично възстановете веклури лиофилизиран прах чрез добавяне на 19 ml стерилна вода за инжектиране с помощта на спринцовка с подходящ размер и игла на флакон и поставете иглата в центъра на флакочния запушател.
• Използвайте само стерилна вода за инжектиране, за да възстановите лиофилизирания прах на Veklury.
• Изхвърлете флакона, ако вакуум не дърпа стерилната вода за инжектиране във флакона.
• Веднага разклатете флакона за 30 секунди.
• Оставете съдържанието на флакона да се утаи за 2 до 3 минути. Трябва да се получат бистър безцветен до жълт разтвор, без видими частици.
• Ако съдържанието на флакона не се разклати напълно, разклатете флакона отново за 30 секунди и оставете съдържанието да се утаи за 2 до 3 минути. Повторете тази процедура, ако е необходимо, докато съдържанието на флакона не бъде напълно разтворено. Изхвърлете флакона, ако съдържанието не е напълно разтворено.
• След възстановяване всеки флакон съдържа 100 mg/20 ml (5 mg/ml) разтвор на ремдезивир.
• Използвайте незабавно възстановен продукт, за да подготвите разредения лекарствен продукт [виж Доза и приложение ].

Инструкции за разреждане

Трябва да се внимава по време на примес, за да се предотврати неволно замърсяване на микробите. Тъй като в този продукт трябва да се използва консервант или бактериостатичен агент, трябва да се използва при получаване на окончателното парентерално решение. Винаги се препоръчва да се прилага интравенозни лекарства веднага след приготвянето, когато е възможно.

Възстановен веклури за инжектиране, съдържащ 100 mg/20 ml разтвор на ремдезивир, трябва да бъде допълнително разреден в 100 ml или 250 ml 0,9% инфузионна торбичка за инжектиране на натриев хлорид. Вижте таблица 2 за инструкции.

Таблица 2: Препоръчителни инструкции за разреждане - възстановен веклури за инжектиране на лиофилизиран прах при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 40 kg

• Изтеглете и изхвърлете необходимия обем от 0,9% инжектиране на натриев хлорид от торбата, следвайки инструкциите в таблица 2, като използвате подходящ размер спринцовка и игла.
• Изтеглете необходимия обем на възстановен Veklury за инжектиране от флакона Veklury, следвайки инструкции в таблица 2, като използвате спринцовка с подходящ размер. Изхвърлете всяка неизползвана част, останала в възстановения флакон.
• Прехвърлете необходимия обем на възстановен Veklury за инжектиране в избраната инфузионна торбичка.
• Внимателно обърнете чантата 20 пъти, за да смесите разтвора в чантата. Не се разклащайте.
• Приготвеният инфузионен разтвор може да се съхранява в продължение на 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]) преди прилагането.

Инструкции за администриране

Не прилагайте подготвения разреден разтвор едновременно с други лекарства. Съвместимостта на инжектирането на Veklury с интравенозни разтвори и лекарства, различни от 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP не е известна. Администрирайте Veklury чрез интравенозна инфузия над 30 до 120 минути.

Прилагането трябва да бъде при условия, при които е възможно управление на тежки реакции на свръхчувствителност като анафилаксия. Наблюдавайте пациентите по време на инфузия и наблюдавайте пациентите поне един час след инфузията е завършено за признаци и симптоми на свръхчувствителност като клинично подходящо [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Прилагайте разредения разтвор със скоростта на инфузия, описана в таблица 3.

Таблица 3: Препоръчителна скорост на инфузия, разредена веклури за инжектиране на лиофилизиран прах при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 40 kg

Инжектиране на veklury (доставен като 100 mg/20 ml [5 mg/ml] разтвор във флакон)

Инструкции за разреждане

Трябва да се внимава по време на примес, за да се предотврати неволно замърсяване на микробите. Тъй като в този продукт трябва да се използва консервант или бактериостатичен агент, трябва да се използва при получаване на окончателното парентерално решение. Винаги се препоръчва да се прилага интравенозни лекарства веднага след приготвянето, когато е възможно.

• Извадете необходимия брой флакони с една доза (и) от съхранение. Всеки флакон съдържа 100 mg/20 ml ремдезивир. За всеки флакон:
• Уравновесяване на стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]). Запечатаните флакони могат да се съхраняват до 12 часа при стайна температура преди разреждането.
• Проверете флакона, за да се уверите, че затварянето на контейнера не е без дефекти и решението не е от прахови частици.
• Инжектирането на Veklury трябва да се разрежда в инфузионна торбичка, съдържаща 250 ml само 0,9% инжекция на натриев хлорид. Вижте таблица 4 за инструкции.

Таблица 4: Препоръчителни инструкции за разреждане - инжекция на веклури (доставена като разтвор във флакон) при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 40 kg

• Изтеглете и изхвърлете необходимия обем от 0,9% инжектиране на натриев хлорид от торбата, следвайки инструкциите в таблица 4, като използвате подходящ размер спринцовка и игла.
• Изтеглете необходимия обем на инжектиране на Veklury от флакон с веклури, следвайки инструкции в таблица 4, като използвате подходящ размер спринцовка.
• Издърпайте буталото на спринцовката обратно, за да напълните спринцовката с приблизително 10 ml въздух.
• Инжектирайте въздуха във флакон за инжектиране на Veklury над нивото на разтвора.
• Инвертирайте флакона и оттеглете необходимия обем на инжекционния разтвор на Veklury в спринцовката. Последните 5 ml разтвор изисква повече сила за оттегляне.
• Прехвърлете необходимия обем на инжектиране на Veklury в инфузионната торбичка.
• Внимателно обърнете чантата 20 пъти, за да смесите разтвора в чантата. Не се разклащайте.
• Приготвеният инфузионен разтвор е стабилен за 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Инструкции за администриране

Не прилагайте подготвения разреден разтвор едновременно с други лекарства. Съвместимостта на инжектирането на Veklury с интравенозни разтвори и лекарства, различни от 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP не е известна. Администрирайте Veklury чрез интравенозна инфузия над 30 до 120 минути.

Прилагането трябва да бъде при условия, при които е възможно управление на тежки реакции на свръхчувствителност като анафилаксия. Наблюдавайте пациентите по време на инфузия и наблюдавайте пациентите поне един час след инфузията е завършено за признаци и симптоми на свръхчувствителност като клинично подходящо [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Прилагайте разредения разтвор със скоростта на инфузия, описана в таблица 5.

Таблица 5: Препоръчителна скорост на инфузия, разреден инжекционен разтвор на веклури при възрастни и педиатрични пациенти с тегло поне 40 kg

Подготовка и прилагане на дозирани при педиатрични пациенти (раждане на възраст под 18 години) с тегло 1,5 кг до по -малко от 40 кг

Единствената одобрена доза форма на Veklury за педиатрични пациенти с тегло 1,5 kg до по -малко от 40 kg е veklury за инжектиране (доставя се като 100 mg лиофилизиран прах във флакон). Carefully follow the product-specific preparation instructions below.

Използвайте Veklury за инжектиране (доставя се само като 100 mg лиофилизиран прах във флакон).

Инструкции за възстановяване

Извадете необходимия брой флакони с една доза (и) от съхранение. За всеки флакон:

• Асептично възстановете веклури лиофилизиран прах чрез добавяне на 19 ml стерилна вода за инжектиране, като се използва спринцовка с подходящ размер и игла на флакон.
• Използвайте само стерилна вода за инжектиране, за да възстановите лиофилизирания прах на Veklury.
• Изхвърлете флакона, ако вакуум не дърпа стерилната вода за инжектиране във флакона.
• Веднага разклатете флакона за 30 секунди.
• Оставете съдържанието на флакона да се утаи за 2 до 3 минути. Трябва да се получат бистър безцветен до жълт разтвор, без видими частици.
• Ако съдържанието на флакона не се разклати напълно, разклатете флакона отново за 30 секунди и оставете съдържанието да се утаи за 2 до 3 минути. Повторете тази процедура, ако е необходимо, докато съдържанието на флакона не бъде напълно разтворено. Изхвърлете флакона, ако съдържанието не е напълно разтворено.
• След възстановяване всеки флакон съдържа 100 mg/20 ml (5 mg/ml) разтвор на ремдезивир.
• Използвайте незабавно възстановен продукт, за да подготвите разредения лекарствен продукт [виж Доза и приложение ].

Инструкции за разреждане

• За педиатрични пациенти (раждане до по -малко от 18 години) с тегло 1,5 kg до по -малко от 40 kg 100 mg/20 ml (5 mg/ml) ремдезивир разтворен разтвор трябва да бъде допълнително разреден до фиксирана концентрация от 1,25 mg/mL, използвайки 0,9% инжектиране на натриев хлорид.
• Крайната необходима концентрация на обем на инфузия от 1,25 mg/ml ремдезивир разреден разтвор за инфузия се основава на педиатричните режими на дозиране на тегло.
• За педиатрични дози трябва да се използват малки 0,9% инфузионни торбички за инфузия на натриев хлорид (например 25 50 или 100 ml) или спринцовка с подходящ размер. Препоръчителната доза се прилага чрез интравенозна инфузия в общ обем, зависима от дозата, за да се получи целевата концентрация на ремдезивир от 1,25 mg/ml.
• Спринцовка и спринцовка може да се използва за обеми на инфузия по -малко от 50 ml.

Инфузия с IV торбичка

• Определете общия обем на инфузия, необходим за постигане на крайна концентрация на обем на инфузия от 1,25 mg/ml разтворен разтвор на REMDESIVIR въз основа на изчислената доза на пациента.
• Изберете инфузионна торбичка с подходящ размер (или предварително попълнена с 0,9% инжектиране на натриев хлорид или празно), за да приготвите разреден разтвор на Veklury.
• Ако използвате предварително напълнен 0,9% инфузионна торбичка за инфузия на натриев хлорид, оттеглете и изхвърлете количеството на разредител, равно на обема на разтворен разтвор на веклури, необходим за доза на пациента плюс количество, достатъчно за постигане на 1,25 mg/ml краен обем концентрация на ремдезивир, разреден.
• Изтеглете необходимия обем на възстановен разтвор на Veklury в подходящ размер спринцовка.
• Прехвърлете необходимия обем на възстановен разтвор на Veklury в инфузионната торбичка за инфузия на натриев хлорид от 0,9%.
• Внимателно обърнете чантата 20 пъти, за да смесите разтвора в чантата. Не се разклащайте.
• Ако използвате празна инфузионна торбичка, прехвърлете необходимия обем на разтворен разтвор на Veklury в торбата, последвано от обем от 0,9% инжектиране на натриев хлорид, достатъчен за постигане на 1,25 mg/ml краен обем концентрация на разреден разтвор на ремдезивир.
• Приготвеният инфузионен разтвор е стабилен за 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Инфузия със спринцовка

• Определете общия обем на инфузия, необходим за постигане на крайна концентрация на обем на инфузия от 1,25 mg/ml разтворен разтвор на REMDESIVIR въз основа на изчислената доза на пациента.
• Изберете подходящ размер спринцовка, равна на или по -голяма от изчисления общ обем на инфузия от 1,25 mg/ml ремдезивир разтвор.
• Изтеглете необходимия обем на разтворен разтвор на веклури от флакона във спринцовката въз основа на изчислената доза на пациента, последвана от необходимия обем от 0,9% инжектиране на натриев хлорид, необходима за постигане на 1,25 mg/ml краен обем концентрация на ремезивир разреден разтвор.
• Внимателно обърнете спринцовката 20 пъти, за да смесите разтвора в спринцовката. Не се разклащайте.
• Приготвеният разреден разтвор трябва да се използва незабавно.

Инструкции за администриране

Приготвеният разреден разтвор не трябва да се прилага едновременно с друго лекарство. Съвместимостта на Veklury с IV разтвори и лекарства, различни от 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP не е известна. Администрирайте Veklury чрез интравенозна инфузия над 30 до 120 минути. Скоростта на инфузия (ml/min) трябва да се изчислява въз основа на общия обем на инфузия и общото време на инфузия.

Прилагането трябва да бъде при условия, при които е възможно управление на тежки реакции на свръхчувствителност като анафилаксия. Наблюдавайте пациентите по време на инфузия и наблюдавайте пациентите поне един час след инфузията е завършено за признаци и симптоми на свръхчувствителност като клинично подходящо [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Съхранение на подготвени дозировки

Veklury за инжектиране (доставя се като лиофилизиран прах във флакон)

След възстановяване използвайте флакони незабавно, за да приготвите разреден разтвор. Разреденият разтвор на веклури в инфузионните торбички може да се съхранява до 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) преди прилагането или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Инжектиране на Veklury (доставя се като разтвор във флакон)

Съхранявайте инжектирането на veklury след разреждане в инфузионните торбички до 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Важно

Този продукт не съдържа консервант. Всяка неизползвана част от флакон с една доза Veklury трябва да бъде изхвърлена след приготвяне на разреден разтвор.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• Veklury за инжектиране 100 mg се предлага като стерилен бели консервативни до бели до жълт лиофилизиран прах в флакон с една доза за възстановяване.
• Veklury инжекция 100 mg/20 ml (5 mg/ml) се предлага като ясен безцветен до жълт разтвор, без видими частици в флакон с една доза.

Veklury за инжектиране : 100 mg ( NDC 61958-2901-2) се доставя като флакон с една доза, съдържащ стерилен бял консервант до бял до жълт лиофилизиран прах. Тя изисква възстановяване и по -нататъшно разреждане преди прилагане чрез интравенозна инфузия [виж Доза и приложение ]. Discard unused portion. The container closure is not made with natural rubber latex.

Инжекция на Veklury : 100 mg/20 ml (5 mg/ml) ( NDC 61958-2902-2) се доставя като флакон с една доза, съдържащ стерилен прозрачен консервант, безцветно до жълт воден разтвор. Тя изисква разреждане преди прилагане чрез интравенозна инфузия [виж Доза и приложение ]. Discard unused portion. The container closure is not made with natural rubber latex.

Съхранение и обработка

Не използвайте повторно и не спестявайте възстановени или разредени Veklury за бъдеща употреба. Тези продукти не съдържат консервант; Следователно частично използваните флакони трябва да бъдат изхвърлени [виж Доза и приложение ].

Veklury за инжектиране

Съхранявайте Veklury за инжектиране 100 mg флакони под 30 ° C (под 86 ° F), докато се изисква за употреба.

След възстановяване използвайте флакони незабавно, за да приготвите разреден разтвор. Разредете възстановения разтвор при 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP в същия ден като приложението. Разреденият разтвор на веклури в инфузионните торбички може да се съхранява до 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) преди прилагането или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Инжекция на Veklury

Съхранявайте флаконите за инжектиране на Veklury при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]), докато се изисква за употреба.

Разредете се в същия ден като администрацията. Преди разреждането уравновесяване на инжектирането на веклури до стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]). Запечатаните флакони могат да се съхраняват до 12 часа при стайна температура преди разреждането. Съхранявайте инжектирането на Veklury след разреждане в инфузионните торбички за не повече от 24 часа при стайна температура (20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F]) или 48 часа при хладилна температура (2 ° C до 8 ° C [36 ° F до 46 ° F]).

Произведено и разпространено от: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Ревизиран: декември 2024 г.

Странични ефекти за Veklury

Следните нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Свръхчувствителност, включително свързани с инфузия и анафилактични реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Повишен риск от повишаване на трансаминазата [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Клинични изпитвания при възрастни субекти

The safety of VEKLURY is based on data from four Phase 3 studies in 1476 hospitalized adult subjects with COVID-19 one Phase 3 study in 279 non-hospitalized adult and pediatric subjects (12 years of age and older weighing at least 40 kg) with mild-to-moderate COVID-19 four Phase 1 studies in 131 healthy adults and from patients with COVID-19 who received VEKLURY under the Emergency Use Authorization or in a compassionate use програма.

Опит с клинични изпитвания In Adults With COVID-19

NIAID ACTT-1 е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване при хоспитализирани лица с леки умерени и тежки covid-19, лекувани с веклури (n = 532) или плацебо (n = 516) за до 10 дни. Субектите, лекувани с Veklury, са получили 200 mg на 1 и 100 mg веднъж дневно в следващите дни [виж Клинични изследвания ]. The collection of adverse event data in this trial was limited to severe (Grade 3) or potentially life-threatening (Grade 4) adverse events serious adverse events adverse events leading to study drug discontinuation и moderate (Grade 2) severity or higher Реакции на свръхчувствителност. Rates of adverse reactions (≥ Grade 3) serious adverse reactions и adverse reactions leading to treatment discontinuation are presented in Table 6.

Таблица 6: Обобщение на степента на нежелана реакция при хоспитализирани лица с лек умерен или тежък Covid-19 в NIAID ACTT-1

Изследване GS-US-540-5773 е рандомизирано клинично изпитване с отворен етикет при хоспитализирани лица с тежък Covid-19, лекуван с Veklury 200 mg на ден 1 и 100 mg веднъж дневно за 5 (n = 200) или 10 дни (n = 197). Отчетени са нежелани реакции при 33 (17%) лица в 5-дневната група и 40 (20%) лица в 10-дневната група [виж Клинични изследвания ]. The most common adverse reactions occurring in at least 5% of subjects in either the Veklury 5-day or 10-day group respectively were гадене (5% vs 3%) AST се увеличи (3% vs 6%) и Alt се увеличи (2% vs 7%). Rates of any adverse reactions serious adverse reactions и adverse reactions leading to treatment discontinuation are presented in Table 7.

Таблица 7: Обобщение на нежеланата реакция при хоспитализирани лица с тежък Covid19 в проучване 5773

Проучване GS-US-540-5774 е рандомизирано клинично изпитване с отворен етикет при хоспитализирани лица с умерен covid-19, лекуван с veklury 200 mg на ден 1 и 100 mg дневно в продължение на 5 (n = 191) или 10 дни (n = 193) или стандарт на грижа (SOC) само (n = 200) [виж Клинични изследвания ]. Adverse reactions were reported in 36 (19%) subjects in the 5-day group и 25 (13%) subjects in the 10-day group. The most common adverse reaction occurring in at least 5% of subjects in the Veklury groups was гадене (7% in the 5-day group 4% in the 10-day group). Rates of any adverse reactions serious adverse reactions и adverse reactions leading to treatment discontinuation are presented in Table 8.

Таблица 8: Обобщение на нежеланата реакция ^a Цени при хоспитализирани лица с умерен ковид-19 в проучване 5774

Study GS-US-540-9012 was a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial in subjects who were non-hospitalized were symptomatic for COVID-19 for ≤7 days had confirmed SARS-CoV­2 infection and had at least one risk factor for progression to hospitalization treated with VEKLURY (n=279; 276 adults and 3 pediatric subjects 12 years of age and older weighing at least 40 kg) или плацебо (n = 283; 278 възрастни и 5 педиатрични субекти на 12 години и по -възрастни с тегло поне 40 кг) в продължение на 3 дни. От 279 лица, лекувани с Veklury 227 лица, са получили поне една доза веклури в амбулаторно съоръжение 44 субекти, получили поне една доза Veklury в домашно здравно заведение, а 8 субекта са получили поне една доза Veklury в квалифицирано заведение. Субектите, лекувани с Veklury, са получили 200 mg на 1 и 100 mg веднъж дневно в следващите дни [виж Клинични изследвания ]. Adverse reactions (all grades) were reported in 34 (12%) subjects in the Veklury group и 25 (9%) subjects in the placebo group. The most common adverse reaction occurring in at least 5% of subjects in the Veklury group was гадене (6%). There were no serious adverse reactions or adverse reactions leading to treatment discontinuation in either treatment group. Safety in subjects who received Veklury in a home healthcare setting was comparable to that observed in the overall GS-US-540-9012 study population but these findings are based on limited data.

По -рядко срещани нежелани реакции при възрастни от клинични изпитвания

Клинично значими нежелани реакции, които са докладвани в <2% of subjects exposed to Veklury in clinical trials are listed below:

• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Обобщен припадък
• Обрив

Лабораторни аномалии

Изследване GS-US-399-5505 е фаза 1 рандомизирано заслепено плацебо-контролирано клинично изпитване при здрави доброволци, прилагани Veklury 200 mg на ден 1 и 100 mg за 4 дни или 9 дни. Леки (степен 1 ​​n = 8) до умерени (степен 2 n = 1) повишаване на ALT са наблюдавани при 9 от 20 лица, получаващи 10 дни веклури; Коледите в ALT разрешават при прекратяване на Веклури. Никакви субекти (0 от 9), които са получили 5 дни на Veklury, не са оценили увеличението на ALT.

Честотите на лабораторните аномалии (3-4 клас), възникващи при поне 3% от субектите с Covid-19, получаващи Veklury в изпитвания NIAID ACTT-1 5773 и 5774, са представени съответно в таблица 9 Таблица 10 и Таблица 11.

Таблица 9: Лабораторни аномалии (3-4 клас), докладвани при ≥3% от хоспитализираните лица с леки умерени или тежки covid-19 в NIAID ACTT-1

Таблица 10: Лабораторни аномалии (3-4 клас), отчетени при ≥3% от хоспитализираните лица с тежък Covid-19 в изпитване 5773

Таблица 11: Лабораторни аномалии (3-4 клас), докладвани при ≥3% от хоспитализираните лица с умерен covid-19 в изпитване 5774

Честотите на лабораторните аномалии (3-4 клас), възникващи при поне 2% от субектите с Covid-19, получаващи Veklury в опит GS-US-540-9012, са представени в таблица 12.

Таблица 12: Лабораторни аномалии (3-4 клас), отчетени при ≥2% от не-хоспитализираните лица в изпитване 9012

Опит с клинични изпитвания In Adults With COVID-19 And Бъбречно увреждане

Изследване GS-US-540-5912 е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване, при което 163 хоспитализирани лица с потвърдено Covid-19 и остро увреждане на бъбреците (AKI; n = 60) Хронично бъбречно заболяване (CKD; EGFR <30 mL/minute/1.73m²; N=44) or end-stage renal disease (ESRD; eGFR <15 mL/minute/1.73m²; N=59) on hemodialysis received Veklury for up to 5 days [see Използване в конкретни популации ]. Наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с тези, наблюдавани при клинични изпитвания на веклури при възрастни. Adverse reactions (all grades) were reported in 13 (8%) subjects in the Veklury group и 3 (4%) subjects in the placebo group. The most common adverse reactions were гадене (1%) abdominal pain (1%) и diarrhea (1%). No subjects experienced serious adverse reactions. One subject permanently discontinued treatment due to an adverse reaction: lipase increased.

Честотите на лабораторните аномалии (3-4 клас), възникващи при най-малко 3% от субектите с Covid-19, получаващи Veklury в опит GS-US-540-5912, са представени в таблица 13.

Таблица 13: Лабораторни аномалии (3-4 клас), отчетени при ≥3% от хоспитализираните лица в изпитване 5912

Клинични изпитвания при педиатрични субекти

Изследване GS-US-540-5823 е фаза 2/3 клинично изпитване с отворена рамо с едно рамо при хоспитализирани лица от раждането до <18 years of age и weighing at least 1.5 kg with mild moderate и severe COVID­19 treated with weight-based Veklury (n=58) for up to 10 days [see Клинични изследвания ::

• Кохорти 1 8: Субекти ≥12 години и претегляне ≥40 kg (n = 12) и субекти <12 years и weighing ≥40 kg (n=5): Received 200 mg on Day 1 и 100 mg once daily on subsequent days.
• Кохорти 2-4: Субекти ≥28 дни и тегло ≥20 до <40 kg (n=12); subjects ≥28 days и weighing ≥12 до <20 kg (n=12); и subjects ≥28 days и weighing ≥3 to <12 kg (n=12):
• Получава 5 mg/kg на ден 1 и 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни.
• Кохорта 5: Теми 14 до <28 days old gestational age (GA)> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg (n = 3): получава 5 mg/kg на ден 1 и 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни.
• Кохорти 6-7: субекти <14 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg при раждане (n = 1); и субекти <56 days old GA ≤37 weeks и weighing ≥1.5 kg at birth (n=1): Received 2.5 mg/kg on Day 1 и 1.25 mg/kg once daily on subsequent days.

Наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с тези, наблюдавани при клинични изпитвания на веклури при възрастни.

Деца деца и юноши; Кохорти 1-4 8: Нежеланите реакции (всички степени) са отчетени при 8 (15%) лица. Най -честата нежелана реакция, възникваща при поне 5% от субектите, е ALT се увеличава (6%). Никакви субекти не изпитват сериозни нежелани реакции. Два (4%) лица трайно преустановяват лечението поради нежелани реакции (Alt увеличава [n = 1] ALT се увеличава и AST се увеличава и хипербилирубинемия [n = 1]). Laboratory abnormalities (Grades 3-4) occurring in at least 3% of subjects with COVID-19 receiving VEKLURY in Trial 5823 and who had at least one post-baseline value for the specified test were hemoglobin decreased (18% 9/51) eGFR decreased (18% 7/40) creatinine increased (10% 5/52) direct bilirubin increased (9% 2/23) Протромбиновото време Увеличено (7% 3/46) APTT увеличен (7% 3/45) лимфоцити намалява (6% 2/33) протеинурия (6% 2/36) WBC намалява (4% 2/51) ALT увеличава (4% 2/51) Глюкоза се увеличава (4% 2/52) гликосурия (4% 2% 2/52) гликосурия (4% 2/46) DIFL (4% (4% (4% 2/51) WBC намалява (4% 2/51) Alt Увеличава се (4% 2/51) Глюкоза (4% 2/52) Гликосурия (4%) (4% 2/52) ALT (4% 2/51) Глюкоза се увеличава (4% 2/52) ALT 2/52).

Новородени и бебета; Кохорти 5-7: Лабораторни аномалии (3-4 клас) са отчетени при 3/5 лица: APTT се увеличава (2/5); Директният билирубин се увеличава (1/5); креатининът се увеличава (1/5); Протромбиновото време се увеличава (1/5); Протромбин/INR се увеличава (1/5); и калийът се увеличава (1/5).

Опит за разрешение за спешна употреба при субекти с Covid-19

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Veklury при разрешение за спешна употреба:

• Общи разстройства и условия на администрация: Екстравазация на сайта на администрация
• Кожни и подкожни тъканни нарушения: Обрив
• Нарушения на имунната система: Анафилаксия ангиоедем, свързана с инфузия реакции, свръхчувствителност на свръхчувствителност
• Разследвания: Трансаминазни повишения

Лекарствени взаимодействия за Веклури

Ефекти на други лекарства върху веклури

Поради потенциалния антагонизъм въз основа на данни от експерименти с клетъчна култура, съпътстваща употреба на веклури с хлорохинов фосфат или хидроксихлорохин сулфат не се препоръчва [виж Предупреждения и предпазни мерки и Микробиология )]. Въз основа на проучвания за взаимодействие с лекарства, проведени с веклури, не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия с индуктори на цитохром Р450 (CYP) 3A4 или инхибитори на органични анион, транспортиращи полипептиди (OATP) 1B1/1B3 и P-гликопротеин (P-GP) [виж Клинична фармакология ].

Ефекти на Veklury върху други лекарства

Въз основа на проучвания за взаимодействие с лекарства, проведени с Veklury, той е слаб инхибитор на CYP3A и не инхибира OATP1B1/1B3 [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Veklury

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Veklury

Свръхчувствителност, включително свързани с инфузия и анафилактични реакции

По време на и след прилагане на веклури са наблюдавани реакции, свързани с свръхчувствителност, включително свързани с инфузия и анафилактични реакции; Повечето се случиха в рамките на един час. Признаците и симптомите могат да включват хипотония хипертония тахикардия брадикардия Хипоксия треска Диспенея хриптяване на ангиоедем обрив гадене на гадене и треперене. По -бавните скорости на инфузия с максимално време за инфузия до 120 минути могат да се считат за потенциално предотвратяване на тези признаци и симптоми. Наблюдавайте пациентите по време на инфузия и наблюдавайте пациентите поне един час след инфузия е завършено за признаци и симптоми на свръхчувствителност като клинично подходящи. Ако се появят признаци и симптоми на клинично значима реакция на свръхчувствителност, незабавно преустановете прилагането на веклури и започнете подходящо лечение. Използването на Veklury е противопоказано при пациенти с известна свръхчувствителност към Veklury или всякакви компоненти на продукта [виж Противопоказания ].

Повишен риск от повишаване на трансаминазата

Трансаминазни повишения have been observed in healthy volunteers who received 200 mg of Veklury followed by 100 mg doses for up to 10 days; the transaminase elevations were mild (Grade 1) to moderate (Grade 2) in severity и resolved upon discontinuation of Veklury. Трансаминазни повишения have also been reported in patients with COVID-19 who received Veklury [see Нежелани реакции ]. Because transaminase elevations have been reported as a clinical feature of COVID-19 и the incidence was similar in patients receiving placebo versus Veklury in clinical trials of Veklury discerning the contribution of Veklury to transaminase elevations in patients with COVID-19 can be challenging.

Извършвайте чернодробни лабораторни тестове при всички пациенти преди започване на Veklury и докато получавате Veklury като клинично подходящ [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

• Помислете за прекратяване на Veklury, ако нивата на ALT се увеличат до по -големи от 10 пъти по -голяма от горната граница на нормалното.
• Прекратяване на Veklury, ако повишаването на алт е придружено от признаци или симптоми на възпаление на черния дроб.

Риск от намалена антивирусна активност при съвместна работа с хлорохинов фосфат или хидроксихлорохин сулфат

Коадминацията на веклури и хлорохинов фосфат или хидроксихлорохин сулфат не се препоръчва въз основа на данни от експерименти с клетъчна култура, демонстриращи потенциален антагонистичен ефект на хлорохин върху вътреклетъчната метаболитна активация и антивирусна активност на Veklury [виж Лекарствени взаимодействия и Микробиология ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че реакциите на свръхчувствителност са наблюдавани при пациенти, получаващи Veklury по време и след инфузия. Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват някое от следните: промени в сърдечната честота; треска; задух на дъх хрипове; Подуване на устните лице или гърло; обрив; гадене; изпотяване; или треперене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Повишен риск от повишаване на трансаминазата

Информирайте пациентите, че Veklury може да увеличи риска от чернодробни лабораторни аномалии. Посъветвайте пациентите незабавно да предупреждават своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват някакви симптоми на възпаление на черния дроб [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия

Информирайте пациентите, че Veklury може да взаимодейства с други лекарства. Посъветвайте се с пациентите да докладват на своя доставчик на здравни грижи използването на всякакви други лекарства с рецепта или непизатор или билкови продукти, включително хлорохин фосфат или хидроксихлорохин сулфат [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия и Микробиология ].

Бременност

Информирайте пациентите да уведомяват своя доставчик на здравни грижи в случай на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Veklury is a trademark of Gilead Sciences Inc. or its related companies. All other trademarks referenced herein are the property of their respective owners.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Като се има предвид краткосрочното приложение на Veklury за лечение на дългосрочни проучвания на Covid-19 за оценка на канцерогенния потенциал на Remdesivir.

Remdesivir не е генотоксичен в батерия от анализи, включително бактериална мутагенна хромозома аберация, използвайки лимфоцити на периферна кръв при хора и in vivo микронуклеус на плъхове.

Увреждане на плодовитостта

Неклиничните изследвания на токсичността при плъхове не показват неблагоприятен ефект върху мъжкото плодородие при експозиция на преобладаващия циркулиращ метаболит (GS-441524) приблизително 2 пъти по-голяма от експозицията при хора при RHD.

Репродуктивната токсичност, включително намаляване на броя на корпорационните лутеи на местата за имплантиране и жизнеспособните ембриони, се наблюдава, когато ремдезивир се прилага чрез ежедневно интравенозно приложение при системно токсична доза (10 mg/kg) при женски плъхове 14 дни преди чифтосване и по време на зачеването; Експозициите на преобладаващия циркулиращ метаболит (GS-441524) са 1,3 пъти повече от експозицията при хора при RHD.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Налични данни от клинично изпитване (IMPAACT 2032) публикуваха доклади Регистърът на експозицията на бременност Covid-P-PR и състрадателната употреба на RemDesivir при бременни индивиди не са идентифицирали свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти, споден аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода след експозиция през втория и третия триместър. Въпреки това няма достатъчно данни за бременността, за да се оцени рискът от експозиция на ремдезивир през първия триместър. Проучване, оценяващо фармакокинетиката на ремдезивир по време на бременност, не показва клинично значими разлики между бременни и не-бременни индивиди. Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти, които получават veklury по време на бременност (виж Данни ) и [виж Клинична фармакология ]. In nonclinical reproductive toxicity studies Ремдесивир demonstrated no adverse effect on embryo-fetal development when administered to pregnant animals at systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of Ремдесивир (GS-441524) that were 4 times (rats и rabbits) the exposure in humans at the recommended human dose (RHD) (see Данни ). There are maternal и fetal risks associated with untreated COVID-19 in pregnancy (see Клинични съображения ).

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързано с болестта майчин и/или ембрио-фетален риск

Covid-19 при бременност е свързан с неблагоприятни резултати от майката и плода, включително прееклампсия еклампсия преждевременно раждане преждевременно разкъсване на мембрани венозна тромбоемболична болест и смърт на плода.

Данни

Човешки данни

Не рандомизирано клинично проучване с отворен етикет (IMPAACT 2032) оценява фармакокинетиката и безопасността на до 10 дни лечение с Veklury при 25 хоспитализирани бременни и 28 хоспитализирани лица, които не са бременни с потенциал за раждане. Субектите получават Veklury 200 mg веднъж дневно в продължение на 1 ден, последвани от Veklury 100 mg веднъж дневно в следващите дни чрез интравенозна инфузия. Субектите бяха записани преди четвъртата им инфузия на Veklury. Оценките са възникнали на следните интервали: скрининг; Предварителна инфузия (дефинирана като 48 часа преди началото на първата инфузия); всеки ден на инфузия; 48 часа след последната инфузия; 7 дни след последната инфузия; 4 седмици след последната инфузия. Оценките също са се случили 24 часа след доставката при предмети, които са доставили. Лечението с Veklury е спряно при лица, които са били изписани от болницата преди приключването на 10 дни от лечението.

От 25 бременни субекти средна възраст е 33 години (Q1 Q3: 27 години 37 години); 40% са бели 24% са черни, а 48% са испаноядни или латиноамерикански. Общо 9 лица (36%) са били на кислород с висок поток; 12 субекти (48%) са били на кислород с нисък поток; и 1 субект (4%) е бил на въздух в началото. Трими лица (12%) нямат данни, достъпни за изходния кислород. Общата средна (Q1 Q3) продължителност на симптомите преди хоспитализацията е била 7 (6 9) дни. Общата средна (Q1 Q3) продължителност на симптомите преди първата доза на веклури е била 8 (6 9) дни.

От 25 -те бременни субекти средна гестационна възраст е била 28 седмици в началото (диапазон 22 до 33 седмици), а около половината от субектите са били във всеки от втория и третия триместър на бременността. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ремдезивир или неговите метаболити (GS-704277 и GS-441524) между бременни (n = 21) и не-бременни (n = 22) индивиди [виж Клинична фармакология ]. No difference in pharmacokinetics of Ремдесивир or its metabolites is expected between the first и second/third trimesters. The adverse reactions observed were consistent with those observed in clinical trials of Veklury in adults [see Нежелани реакции ]. There were no adverse reactions in infants born during the study (n=16).

Данни за животните

Ремдезивир се прилага чрез интравенозна инжекция при бременни плъхове и зайци (съответно до 20 mg/kg/ден) в гестационни дни от 6 до 17 и 7 до 20, а също и на плъхове от гестационен ден 6 до лактация/след раждане ден 20. Без неблагоприятни ефекти върху ембрио-феталния (плъхове и зайци) или преимус нетоксични дози при бременни животни. По време на органогенезата експозиции на преобладаващия циркулиращ метаболит (GSâ441524) са били 4 пъти по -високи (плъхове и зайци), отколкото експозицията при хора при RHD. В излагането на изследване преди рамене на преобладаващия циркулиращ метаболит на ремдесивир (GS-441524) бяха подобни на човешките експозиции при RHD.

Лактация

Обобщение на риска

Публикуван доклад за случая описва наличието на ремдезивир и активен метаболит GS-441524 в човешкото мляко. Наличните данни (n = 11) от докладите за фармакологична бдителност не показват неблагоприятни ефекти върху кърмените бебета от излагане на ремдезивир и неговия метаболит чрез кърма. Няма налични данни за ефектите на Remdesivir върху производството на мляко. В проучвания за животни са открити ремдесивир и метаболити в сестринските кученца на майки Данни ). The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Veklury и any potential adverse effects on the breastfed child from Veklury or from the underlying maternal condition. Breastfeeding individuals with COVID-19 should follow practices according to clinical guidelines to avoid exposing the infant to COVID-19.

Данни

Remdesivir и неговите метаболити са открити в плазмата на кърмещите кученца на плъхове, които вероятно се дължат на наличието на ремдесивир и/или неговите метаболити в мляко след ежедневно интравенозно прилагане на ремезивир на бременни плъхове от гестационен ден 6 до ден на лактация 20. Експозиции в сестринските камъни са приблизително 1%, които са на измиване на майката на животинския ден в сестринските концентрации от бременни ден в Ден на лактацията 20. Експозиции в сестринските камъни са били приблизително 1%, които са на измишления на майката на животинския ден в сестринските концентрации от бременни ден в Ден на кърмене 20. Експозиции в сестринските камъни са били приблизително 1%, които са били на майчин ден. Млякото не прогнозира непременно концентрацията на лекарството в човешкото мляко.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Veklury за лечение на Covid-19 са установени при педиатрични пациенти от раждане до по-малко от 18 години и тегло поне 1,5 кг, които са:

• Хоспитализиран или
• Не е хоспитализиран и имат леко до умерено ковидство-19 и са изложени на висок риск от прогресия до тежък Covid-19, включително хоспитализация или смърт.

Използването в тази възрастова група се поддържа от следното:

• Изпитвания при възрастни [виж Клинични изследвания ]
• Изпитване с отворен етикет (проучване 5823) при 58 хоспитализирани педиатрични субекти [виж Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Използването на Veklury при педиатрични пациенти от раждането до по-малко от 18 години и с тегло най-малко 1,5 kg се подкрепя от проучване 5823, където 58 хоспитализирани педиатрични лица са лекувани с Veklury на основата на тегло за до 10 дни в следващите кохорти:

• Кохорти 1-4 8; Деца и юноши за бебета: субекти ≥12 години и тегло ≥40 kg (n = 12); субекти <12 years и weighing ≥40 kg (n=5); subjects ≥28 days и weighing ≥20 to <40 kg (n=12); subjects ≥28 days и weighing ≥12 до <20 kg (n=12); и subjects ≥28 days и weighing ≥3 to <12 kg (n=12);
• Кохорти 5-7; новородени и бебета: субекти 14 до <28 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg (n = 3); субекти <14 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg при раждане (n = 1); и субекти <56 days old GA ≤37 weeks и weighing ≥1.5 kg at birth (n=1).

Резултатите от безопасността и фармакокинетията при педиатрични лица бяха подобни на тези при възрастни [виж Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Използването на Veklury при педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg се подкрепя допълнително от клинично изпитване на Veklury при не-хоспитализирани лица, включващи 3 педиатрични лица 12 години и по-големи и чрез клинични изпитвания при хоспитализирани лица, включващи 30 възрастни лица с тегло от 40 до 50 kg. Безопасността в тази група тегло беше сравнима с възрастни субекти с тегло над 50 кг. Тридесет и девет педиатрични пациенти на 12 години и по-големи и тежащи най-малко 40 кг са получили веклури в програма за състрадателна употреба при хоспитализирани лица; Наличните клинични данни от тези пациенти са ограничени [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Използването на veklury при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане се подкрепя от данни за безопасност при възрастни [виж Нежелани реакции Използване в конкретни популации ]. Limited data are available regarding the safety of Veklury in pediatric patients with mild or moderate renal impairment. No data are available regarding the safety of Veklury in pediatric patients with severe renal impairment. In adults with severe renal impairment including those requiring dialysis exposures of GS-441524 и GS-704277 the metabolites of Ремдесивир и betadex sulfobutyl ether sodium (SBECD) are increased [see Клинична фармакология ]. Veklury contains SBECD which when administered intravenously is eliminated through glomerular filtration и therefore when administered to pediatric patients with renal immaturity or renal impairment may result in higher exposure to SBECD.

Безопасността и ефективността на Veklury не са установени при педиатрични пациенти с тегло по -малко от 1,5 kg.

Гериатрична употреба

От 1062 хоспитализирани лица с инфекция SARS-COV-2, рандомизирана в ACTT-1 36%, са 65 години или повече. От 397 хоспитализирани лица с инфекция на SARS-COV-2, рандомизирана в проучване GSâus-540-5773 42% са 65 години или повече. От 584 хоспитализирани лица с инфекция SARS-COV-2, рандомизирана в проучване GS-US-540-5774 27%, са 65 години или повече. От 562 не-хоспитализирани лица с инфекция SARS-COV-2, рандомизирана в проучване GS-US-540-9012 17%, са 65 години или повече. Отчетеният клиничен опит не е установил разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти [виж Клинични изследвания ]. No dosage adjustment is required in patients over the age of 65 years. In general appropriate caution should be exercised in the administration of Veklury и monitoring of elderly patients reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function и of concomitant disease or other drug therapy.

Бъбречно увреждане

Използването на Veklury при пациенти с Covid-19 и бъбречно увреждане, включително тези на диализа, се подкрепя от безопасност и фармакокинетични данни от следното:

• Рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 5912) при възрастни [виж Нежелани реакции и Клинична фармакология ].
• Еднодозово изпитване с паралелна група с отворена лента при субекти с нормална бъбречна функция и бъбречно увреждане (проучване 9015) [виж Клинична фармакология ].

Фармакокинетиката и безопасността на веклури при пациенти с Covid-19 и бъбречно увреждане, включително тези на диализа, са оценени при 163 лица при рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване GS-US-540-5912 [виж Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Изследване GS-US-540-5912 оценява Veklury 200 mg веднъж дневно в продължение на 1 ден, последвано от Veklury 100 mg веднъж дневно в продължение на 4 дни (за общо до 5 дни интравенозно прилагана терапия) при 243 хоспитализирани възрастни пациенти с потвърдена Covid-19 и бъбречно увреждане. Изпитването включва 90 лица (37%) с AKI (дефинирано като 50%увеличение на серумния креатинин в рамките на 48-часов период, който се поддържа за ≥6 часа, въпреки поддържащите грижи) 64 лица (26%) с CKD (EGFR <30 mL/minute/1.73m²) и 89 subjects (37%) with ESRD (eGFR <15 mL/minute/1.73m²) requiring hemodialysis. Subjects were rиomized in a 2:1 manner stratified by ESRD high-flow oxygen requirement и region (US vs ex-US) to receive Veklury (n=163) or placebo (n=80) plus stиard of care.

В началото средната възраст е 69 години (с 62% от субектите на възраст 65 или повече години); 57% от субектите са мъже 67% са бели 26% са черни, а 3% са азиатски. Най -често срещаните рискови фактори са хипертонията (89%) захарен диабет (79%) и сърдечно -съдови или мозъчно -съдови заболявания (51%); Разпределението на рисковите фактори беше сходно между двете групи за лечение. Общо 45 лица (19%) са били на кислород с висок поток 144 (59%) са били на кислород с нисък поток, а 54 (22%) са били на въздух в началото; Никакви субекти не са били на инвазивна механична вентилация (IMV). Общо 182 лица (75%) не са били на бъбречна заместителна терапия, а 31 лица (13%) са получили ваксина Covid-19.

Резултатите от безопасността при субекти с Covid-19 и бъбречно увреждане, включително тези на диализа, са в съответствие с тези, наблюдавани при клинични изпитвания на Veklury при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Проучване GS-US-540-5912 Затворено преждевременно поради проблемите на осъществимостта и беше подложено за оценка на ефикасността поради по-ниско от очакваното записване.

Фармакокинетиката и безопасността на веклури при субекти с нормална бъбречна функция и бъбречно увреждане, включително тези на диализа, са оценени при 75 лица (43 лица с бъбречно увреждане плюс 32 съвпадащи контролни субекти с нормална бъбречна функция) в отворена паралелна група за еднократно проучване GS-US-US-US-US-US-US-540-9015 Клинична фармакология ].

In studies GS-US-540-5912 and GS-US-540-9015 exposures of GS-441524 and GS-704277 the metabolites of remdesivir and SBECD are increased in subjects with mild to severe renal impairment including those requiring dialysis relative to subjects with normal renal function [see Клинична фармакология ].

Не се препоръчва корекция на дозата на Veklury за пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане, включително тези на диализа [виж Доза и приложение Използване в конкретни популации ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата на Veklury за пациенти с леко умерено или тежко чернодробно увреждане (детско-пълни клас A B или C) [виж Клинична фармакология ].

Извършвайте чернодробни лабораторни тестове при всички пациенти преди започване на Veklury и докато получавате Veklury като клинично подходящ [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за Veklury

Няма човешки опит с остро предозиране с Veklury. Лечението на предозиране с Veklury трябва да се състои от общи поддържащи мерки, включително мониторинг на жизнените признаци и наблюдението на клиничния статус на пациента. Няма специфичен антидот за предозиране с Veklury.

Противопоказания за Veklury

Veklury is contraindicated in patients with a history of clinically significant Реакции на свръхчувствителност to Veklury or any components of the product [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Veklury

Механизъм на действие

Remdesivir е антивирусно лекарство с активност срещу тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-COV-2) [виж Микробиология ].

Фармакодинамика

Връзките на експозицията на ремдезивир и метаболити и времевият ход на реакцията на фармакодинамиката са неизвестни.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните (PK) свойства на ремдезивир и метаболити са предоставени в таблица 14. Параметрите на множествената доза PK на Remdesivir и метаболитите при възрастни с Covid-19 са дадени в таблица 15.

Таблица 14: Фармакокинетични свойства на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GSâ704277)

Таблица 15: Параметри на множество дози PK ^a на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GSâ704277) след IV приложение на Veklury 100 mg на възрастни с Covid-19

Специфични популации

Фармакокинетичните различия въз основа на възрастта на сексуалната раса и бъбречната функция на експозициите на RemDesivir бяха оценени с помощта на фармакокинетичен анализ на популацията. Сексът и расата не повлияха на фармакокинетиката на Remdesivir и неговите метаболити (GS-441524 и GS-704277).

Бременни индивиди

Фармакокинетиката на ремдезивир и неговите циркулиращи метаболити (GS-441524 и GS-704277) бяха оценени при бременни индивиди с Covid-19. Експозициите (Auctau CMAX и CTAU) на Remdesivir и неговите циркулиращи метаболити по време на бременност са подобни на тези при не-бременни индивиди (виж таблица 16).

Таблица 16: Параметри на множество дози PK ^a на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GSâ704277) след интравенозно приложение на Veklury към бременни и не-бременни индивиди с Covid-19

Пациенти с бъбречно увреждане

The pharmacokinetics of remdesivir and its metabolites (GS-441524 and GS-704277) and excipient SBECD were evaluated in healthy subjects those with mild (eGFR 60-89 mL/minute/1.73m²) moderate (eGFR 30-59 mL/minute/1.73m²) severe (eGFR 15-29 ml/минута/1.73m²) бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност (EGFR <15 mL/minute/1.73m²) on dialysis or not on dialysis following a single dose of up to 100 mg of Veklury (see Table 16); и in COVID-19 patients with severely reduced kidney function (AKI [defined as a 50% increase in serum creatinine within a 48-hour period that was sustained for ≥6 hours despite supportive care]; CKD [eGFR <30 mL/minute/1.73m²]; or ESRD [eGFR <15 mL/minute/1.73m²] requiring hemodialysis) receiving Veklury 200 mg loading dose on Day 1 followed by 100 mg from Day 2 to Day 5 (see Table 17). Pharmacokinetic exposures of Ремдесивир were not affected by renal function or timing of Veklury administration around dialysis.

Експозициите на GS-441524 GS-704277 и SBECD бяха до 7,9 пъти 2,8 пъти и 21 пъти по-високи съответно при тези с бъбречно увреждане в сравнение с тези с нормална бъбречна функция (виж таблица 17 и таблица 18). Тези промени не се считат за клинично значими [виж Нежелани реакции Â и Използване в конкретни популации ].

Ремдесивир was not efficiently removed through hemodialysis. Average hemodialysis clearance of GS-441524 и GS-704277 was 149 mL/minute и 92.6 mL/minute respectively.

Таблица 17: Сравнение на PK параметри ^a на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GS-704277) след IV прилагане на единична доза Veklury на възрастни с бъбречно увреждане ^b В сравнение с възрастните с нормална бъбречна функция

Таблица 18: Сравнение на PK параметри на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GGS-704277) след прилагане на IV Veklury (200 mg на 1 ден, последвано от 100 mg дневно в дни 2-5) при възрастни с covid-19 ^a или без ^b Силно намалена функция на бъбреците ^c

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ремдезивир и GS-441524 се оценява при здрави индивиди и тези с умерено или тежко чернодробно увреждане (детско-пълни клас В или С) след единична доза 100 mg веклури (виж таблица 19). По отношение на субектите с нормална чернодробна функция средна експозиция (AUCINF CMAX) на Remdesivir и GS-441524 бяха сходни при лица с умерено чернодробно увреждане и по-високи при лица с тежко чернодробно увреждане. Разликите в експозицията при лица с тежко чернодробно увреждане не се считат за клинично значими [виж Използване в конкретни популации ].

Таблица 19: Сравнение на PK параметри на Remdesivir и GS-441524 след IV приложение на единична доза веклури на възрастни с чернодробно увреждане в сравнение с възрастни с нормална чернодробна функция

Педиатрични пациенти

Популационните фармакокинетични модели за ремдезивир и неговите циркулиращи метаболити (GS-441524 и GS-704277), разработени с помощта на обединени данни от проучвания при здрави индивиди и при възрастни и педиатрични пациенти с Covid-19, са били използвани за оценка на фармакокинетичните експозиции при педиатрични пациенти на възраст от раждането на фармакокинетични експозиции при педиатрични пациенти на възраст от раждането на фармакокинетични експозиции при педиатрични пациенти на възраст от пациенти с педиатрични пациенти, останали за оценка на фармакокинетичните експозиции при педиатрични пациенти <18 years и weighing ≥1.5 kg (Study 5823). Geometric mean estimated exposures (Auctau Cmax и Крава) for patients ≥28 days to <18 years old и weighing ≥3 kg (Cohorts 1-4 и 8 n=50) at the doses administered were 33% to 130% higher for Ремдесивир 3% lower to 60% higher for GS-441524 и 32% to 124% higher for GS-704277 as compared to those in adult patients with COVID-19; however the increases were not considered clinically significant. Individual estimated exposures (Auctau Cmax и Крава) for patients 14 to <28 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg (кохорта 5 n = 3); пациенти <14 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg при раждане (кохорта 6 n = 1); и пациенти <56 days old GA ≤37 weeks и weighing ≥1.5 kg at birth (Cohort 7 n=1) at the doses administered were higher for Ремдесивир GS-441524 и GS-704277 as compared to median exposures in adult patients with COVID-19; however the increases were not considered clinically significant. As limited PK data were available in Cohorts 5-7 additional analyses were conducted using a simulated population.

Използване на разпределение на възрастта и теглото от педиатрични диаграми за растеж симулирани набори от данни за популацията са създадени за кохорти 5-6. Моделиране и симулация, включващи функции за съзряване, които отчитат бъбречната функция и метаболизирането на лекарството ензим онтогения с възрастта, са използвани за прогнозиране на експозицията за субекти <28 days old GA> 37 седмици и тегло ≥1,5 kg и субекти на възраст ≥28 дни и тегло ≥1,5 до <3 kg. Predicted geometric mean exposures (Auctau Cmax и Крава) at the recommended doses were 10% to 96% higher for Ремдесивир 15% lower to 3% higher for GS-441524 и 14% lower to 132% higher for GS-704277 as compared to those in adult patients with COVID-19; however changes in exposure were not considered clinically significant. Results of simulated population led to the recommended dosing regimen as they more closely align with adult exposures compared to the doses studied.

Плазмените експозиции на експлоатация на SBECD обикновено са сходни за всички педиатрични пациенти при дозите, прилагани в проучване GS-US-540-5823 и са сходни в сравнение с възрастни с нормална бъбречна функция, въпреки че данните са много ограничени [виж Използване в конкретни популации ].

В таблица 20 са предоставени множествените дози PK параметри на ремдезивир и метаболити при педиатрични пациенти с Covid-19 в кохорти 1-4 и 8.

Таблица 20: Параметри на множество дози PK ^a на ремдезивир и метаболити (GS-441524 и GSâ704277) след интравенозно приложение на Veklury 100 mg (кохорти 1 и 8) или 2,5 mg/kg (кохорти 2-4) до педиатрични пациенти с Covid-19

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro remdesivir е субстрат за ензими CYP3A карбоксилестераза 1 (CES1) и катепсин А (CATA) и OATP1B1 и P-GP транспортиращи; GS-704277 е субстрат за OATP1B1 и OATP1B3. In vitro remdesivir е инхибитор на CYP3A UGT1A1 OATP1B1 OATP1B3 и MATE1; Въпреки това не се очакват клинично значими ефекти върху субстратите на UGT1A1 или MATE1. Не са идентифицирани инхибиторни взаимодействия за GS-704277 или GS-441524 in vitro.

Ремдесивир is not a substrate for CYP1A1 1A2 2B6 2C9 2C19 or OATP1B3. GS-704277 и GS441524 are not substrates for CYP1A1 1A2 2B6 2C8 2C9 2D6 or 3A5. GS-441524 is also not a substrate for CYP2C19 or 3A4. GS-704277 и GS-441524 are not substrates for OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 MATE1 or MATE2k. GS-441524 is also not a substrate for OATP1B1 or OATP1B3.

Проучванията за взаимодействие с лекарства-лекарства са проведени с Veklury. Таблица 21 обобщава фармакокинетичните ефекти на други лекарства върху ремдезивир и метаболити GS-704277 и GS-441524. Таблица 22 обобщава ефектите на ремдезивир върху фармакокинетиката на други лекарства.

Таблица 21: Ефект на други лекарства върху ремдезивир и метаболити GS-704277 и GS-441524

Таблица 22: Ефект на ремдезивир върху фармакокинетиката на други лекарства

Микробиология

Механизъм на действие

Ремдесивир is an inhibitor of the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) which is essential for viral replication. Ремдесивир is an adenosine nucleotide prodrug that distributes into cells where it is metabolized to a nucleoside monophosphate intermediate by carboxyesterase 1 и/or cathepsin A depending upon the cell type. The nucleoside monophosphate is subsequently phosphorylated by cellular kinases to form the pharmacologically active nucleoside triphosphate metabolite (GS-443902). Ремдесивир triphosphate (RDV-TP) acts as an analog of adenosine triphosphate (ATP) и competes with high selectivity (3.65-fold) over the natural ATP substrate for incorporation into nascent RNA chains by the SARS-CoV-2 RdRp which results in delayed chain termination (position i+3) during replication of the viral RNA. In a biochemical assay assessing RDV­TP incorporation by the MERS-CoV RdRp complex RDV-TP inhibited RNA synthesis with an IC50 value of 0.032 μM. RDV-TP can also inhibit viral RNA synthesis following its incorporation into the template viral RNA as a result of read-through by the viral polymerase that may occur at higher nucleotide concentrations. When Ремдесивир nucleotide is present in the viral RNA template the efficiency of incorporation of the complementary natural nucleotide is compromised thereby inhibiting viral RNA synthesis. Ремдесивир triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA и RNA polymerases including human mitochondrial RNA polymerase.

Антивирусна активност

В клетъчната култура

Ремдесивир exhibited cell culture antiviral activity against a clinical isolate of SARS-CoV-2 in primary human airway epithelial (HAE) cells with a 50% effective concentration (EC50) of 9.9 nM after 48 hours of treatment. Ремдесивир inhibited the replication of SARS-CoV-2 in the continuous human lung epithelial cell lines Calu-3 и A549-hACE2 with EC50 values of 280 nM after 72 hours of treatment и 115 nM after 48 hours of treatment respectively.

Ремдесивир EC50 values for SARS-CoV-2 in A549-hACE2 cells were not different when combined with chloroquine phosphate or хидроксихлорохинов сулфат at concentrations up to 2.5 μM. In a separate study the antiviral activity of Ремдесивир was antagonized by chloroquine phosphate in a dose-dependent manner when the two drugs were co-incubated at clinically relevant concentrations in HEp-2 cells infected with respiratory syncytial virus (RSV). Higher Ремдесивир EC50 values were observed with increasing concentrations of chloroquine phosphate. Increasing concentrations of chloroquine phosphate or хидроксихлорохинов сулфат reduced formation of Ремдесивир triphosphate in A549-hACE2 HEp-2 и normal human bronchial epithelial cells.

Въз основа на тестването на чувствителност към клетъчната култура чрез анализ на намаляване на добива на вируси и/или N протеин ELISA анализ Remdesivir запази подобна антивирусна активност срещу клинични изолати на варианти на SARS-COV-2 в сравнение с по-ранна линия SARS-COV-2 (родова а) изолат, включително Alpha (B.1.1.7) BETA (B.1.351) Gamma (P.1) Delta (B.1.617.2) Delta (B.1.617.2)) Delta (B.1.617.2)) Delta (B.1.617.2)) Delta (b.1.617.2)) (B. Epsilon (B.1.429) Zeta (стр.2) Iota (B.1.526) Kappa (B.1.617.1) Lambda (C.37) и варианти на омикрон (включително B.1.1.529/Ba.1 Ba.2 Ba.2.12.1 Ba.2.75 Ba.4 Ba.4.6 Ba. Bq.1.1 Ch.1.1 EG.1.2 EG.5.1 FL.22 XBB XBB.1.5 XBB.1.16 XBB.2.3.2 и XBF). За тези варианти стойностите на промяна на сгъването на EC50 варират между 0,2 и 2,3 в сравнение с по-ранен родословен SARS-COV-2 (линия A) изолат. Използването на SARS-COV-2 Replicon System Remdesivir запази подобна антивирусна активност срещу Omicron Subvariants Ba.2.86 и XBB.1.9.2 в сравнение с референтния реплик на Wildtype (Lineage B).

В клинични изпитвания

SARS-CoV-2 RNA shedding results from GS-US-540-5776 (ACTT-1) indicate that remdesivir does not significantly reduce the amount of detectable SARS-CoV-2 RNA in oropharyngeal or nasopharyngeal swabs or plasma samples in hospitalized patients compared to placebo and SARS­CoV-2 RNA shedding results from GS-US-540-9012 indicate that Remdesivir не намалява значително количеството на откриваемия SARS-COV-2 РНК при назофарингеални тампони при не-хоспитализирани пациенти в сравнение с плацебо.

Съпротива

В клетъчната култура

SARS-COV-2 изолати с намалена чувствителност към ремдезивир са избрани в клетъчната култура. В селекция с GS-441524 родителният нуклеозид на басейните на вируса на ремдезивир се появи, експресирайки замествания на аминокиселини при V166A N198S S759A V792I C799F и C799R във вирусния RDRP (NSP12). Когато тези замествания бяха въведени индивидуално в рекомбинантен вирус от див тип чрез мутагенеза, насочена към сайта, бяха наблюдавани от 1,7 до 3,5 пъти намаления на чувствителността към ремдезивир. В експеримента за селекция на резистентност към клетъчна култура с REMDESIVIR NSP12 Аминокиселинно заместване на аминокиселини E802D се появи, което води до 1,4 до 2,5-кратно намаляване на чувствителността към ремдезивир. В друга селекция с ремдезивир с помощта на SARS-COV-2 изолат, съдържащ заместване на p323L във вирусна полимераза, се появи единична аминокиселинна заместване при V166L. Рекомбинантният SARS-COV-2 със замествания само на P323L или P323L V166L в комбинация показва съответно 1,3 и 1,5-кратно намаление на чувствителността към ремдезивир.

Профилирането на резистентност към клетъчна култура на ремдезивир с помощта на вируса на миши хепатит на гризача COV идентифицира две замествания (F476L и V553L) във вирусния RDRP (NSP12) в остатъци, запазени през COV. Въвеждането на съответните замествания (F480L и V557L) в SARS-COV доведе до 6-кратно намаляване на чувствителността към ремдезивир в клетъчната култура и атенюира патогенезата на SARS-COV в миши модел. Когато индивидуално се въвежда в рекомбинантен вирус SARS-COV-2, съответните замествания при F480L и V557L придават на 2 пъти намалена чувствителност към ремдезивир.

В клиничните изследвания

Какво е в съставките за инжекции с ботокс

В публикация за литература SARS-COV-2 NSP12 E802D заместване, идентифицирано по-рано в експеримент за подбор на съпротива, възникнал при един индивид, третиран с ремдесивир. Заместването на E802D доведе до увеличение от 1,4 до 2,5 пъти в стойността на REMDESIVIR EC50.

В проучването CO-US-540-5776 (ACTT-1) сред 61 лица с базови и след базовите данни за секвениране, наличната скорост на възникващи замествания във вирусния RDRP (NSP12) е сходен при лица, лекувани с Veklury в сравнение с плацебо. Двама лица, лекувани с Veklury, са имали нововъзникващо заместване, идентифицирани по -рано в експерименти за подбор на резистентност (NSP12 V792I в едната и C799F в другата). Тези замествания са свързани с 2,2 и 2,5 пъти понижение на чувствителността към ремдезивир съответно въз основа на оценките на клиничните изолати. В един обект, третиран с Veklury NSP12 V792F, се появи при ниска честота и се свързва с 1,8-кратно намаляване на чувствителността към ремдезивир.

В проучване GS-US-540-5773 сред 19 лица, третирани с Veklury с данни за секвениране на базови и след база, наличните V792F заместване във вирусен RDRP (NSP12) се появи с ниска честота в един обект.

В проучване GS-US-540-9012 сред 244 лица с данни за секвениране на базови и след база, скоростта на възникващи замествания във вирусния RDRP (NSP12) е сходна при лица, лекувани с веклури в сравнение с плацебо. В един обект, третиран с Veklury, се появи едно заместване в RDRP (NSP12 A376V) и се свързва с 12,6-кратно намаляване на чувствителността към ремдезивир в субгеномен репликонен анализ. Този предмет не е хоспитализиран и показа облекчаване на всички базови симптоми, с изключение на загуба на вкус и мирис преди или на 14 -ия ден.

В проучване GS-US-540-5912 сред 60 лица с данни за секвениране на базови и след база секвениране, налични замествания във вирусния RDRP (NSP12), които се появяват при 8 лица, лекувани с Veklury. При 4 лица, третирани с Veklury три замествания в RDRP (NSP12 E136V M794I или C799F) се появиха и се свързват с 2,9- 2,9- и 3,4 пъти намалена чувствителност към ремдесивир в субгеномен репликонен анализ.

В проучване GS-US-540-5823 сред педиатрични лица с базови и след базово секвениране на данни за наличните замествания на лечението във вирусния RDRP (NSP12) са наблюдавани при 3 от 27 лица, лекувани с Veklury и са оценени за възприемчивост към Remdesivir. В един предмет се появиха две замествания (NSP12 замествания V166L и V792I) и се свързват с 1,85 Â и 3.6-кратно намаляване на чувствителността към ремдезивир спрямо съответно. Този обект е хоспитализиран на изходно ниво, възстановен от Covid-19 и е освободен от болницата на 13-ия ден. Нито един от заместванията, наблюдавани в нито един от другите гени (NSP9-10 NSP13-14), кодиращ протеини от вирусния репликационен транскрипционен комплекс, е свързан с намалена чувствителност към ремдивир.

Връзката между нивото на намалена чувствителност към ремдезивир, наблюдавано при субгеномни репликонови анализи, и инхибирането на репликацията на SARS-COV-2 от Remdesivir при хората не е напълно установена.

Токсикология на животните и/или фармакология

Интравенозно приложение (бавен болус) на ремдезивир към мъжки резус маймуни при нива на дозировка от 5 10 и 20 mg/kg/ден в продължение на 7 дни е довело до всички нива на дозата при повишен среден азот на урея и повишен среден креатинин бъбречна тръбна атрофия и базофилия и отливки.

Интравенозното приложение (бавен болус) на ремдезивир към плъхове при нива на доза ≥3 mg/kg/ден за до 4 седмици доведе до открития, показващи нараняване на бъбреците и/или дисфункция.

Ефектите, свързани с бъбреците при плъхове и маймуни, се наблюдават при експозиции на преобладаващия циркулиращ метаболит (GS-441524), които са по-ниски от експозицията при хора при RHD.

Клинични изследвания

Описание на клиничните изпитвания

Ефикасността и безопасността на Veklury бяха оценени в изпитванията, обобщени в таблица 23.

Таблица 23: Изпитвания, проведени с Veklury при лица с Covid-19

Actt-1 Study In Hospitalized Subjects With Mild/Moderate And Severe COVID-19

Рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване (ACTT-1) на хоспитализирани възрастни субекти с потвърдена инфекция на SARS-COV-2 и лека умерена или тежка Covid-19 сравнява лечението с Veklury в продължение на 10 дни (n = 541) с плацебо (n = 521). Леко/умерено заболяване се определя като SPO2> 94% и дихателна честота <24 breaths/minute without supplemental oxygen; severe disease was defined as an SpO2 ≤94% on room air a respiratory rate ≥24 breaths/minute an oxygen requirement or a requirement for mechanical ventilation. Subjects had to have at least one of the following to be enrolled in the trial: radiographic infiltrates by imaging SpO2 ≤94% on room air a requirement for supplemental oxygen or a requirement for mechanical ventilation. Subjects treated with Veklury received 200 mg on Day 1 и 100 mg once daily on subsequent days for 10 days of treatment via intravenous infusion. Treatment with Veklury was stopped in subjects who were discharged from the hospital prior to the completion of 10 days of treatment.

В началото средната възраст е била 59 години (с 36% от субектите на възраст 65 или повече години); 64% от субектите са мъже 53% са бели 21% са черни, а 13% са азиатски; 24% са били испаноядни или латиноамерикански; 105 лица са имали леко/умерено заболяване (10% и в двете групи за лечение); 957 лица са имали тежко заболяване (90% и в двете групи за лечение). Субектите в това изпитване бяха неваксинирани. Общо 285 лица (27%) (n = 131 получени Veklury) са били на инвазивна механична вентилация или ECMO. Най -често срещаните коморбидности са хипертонията (51%) затлъстяване (45%) и захарен диабет тип 2 (31%); Разпределението на съпътстващите заболявания беше сходно между двете групи за лечение.

Основната клинична крайна точка беше време за възстановяване в рамките на 29 дни след рандомизацията. Възстановяването се определя като изписано от болницата без ограничения за дейности, изхвърлени от болницата с ограничения за дейности и/или изискващ домашен кислород или хоспитализиран, но не се изисква допълнителен кислород и вече не изисква текуща медицинска помощ. Средното време за възстановяване е 10 дни в групата на Veklury в сравнение с 15 дни в плацебо групата (съотношение на скоростта на възстановяване 1,29 [95% CI 1,12 до 1,49] P <0.001). Among subjects with mild/moderate disease at enrollment (n=105) the median time to recovery was 5 days in both the Veklury и placebo groups (recovery rate ratio 1.22 [95% CI 0.82 to 1.81]). Among subjects with severe disease at enrollment (n=957) the median time to recovery was 11 days in the Veklury group compared to 18 days in the placebo group (recovery rate ratio 1.31 [95% CI 1.12 до 1.52]).

Основна вторична крайна точка беше клиничният статус на 15-ия ден, оценен по 8-точкова порядъчна скала, състояща се от следните категории:

1. не хоспитализирайте не ограничения за дейности;
2. не хоспитализирано ограничение на дейностите и/или изискване на домашен кислород;
3. хоспитализиран, без да се изисква допълнителен кислород -няма по -дълго, изисква текуща медицинска помощ;
4. хоспитализиран, който не изисква допълнителен кислород -изискваща текуща медицинска помощ (свързана с Covid -19 или по друг начин);
5. хоспитализиран, изискващ допълнителен кислород;
6. хоспитализиран на неинвазивна вентилация или кислородни устройства с висок поток;
7. хоспитализиран на инвазивна механична вентилация или ECMO; и
8. смърт.

Като цяло шансовете за подобряване на порядъчната скала са по -високи в групата на Veklury на 15 ден в сравнение с плацебо групата (коефициент на коефициент 1,54 [95% CI 1,25 до 1,91]).

Общата 29-дневна смъртност е 11% за групата на Veklury срещу 15% за групата на плацебо (съотношение на опасност 0,73 [95% CI 0,52 до 1,03]).

Изследване GS-US-540-5773 при хоспитализирани лица с тежък Covid-19

Рандомизирано клинично изпитване с многоцентрово клинично изпитване (проучване 5773) при възрастни лица с потвърдена инфекция на SARS-COV-2 AN SPO2 от ≤94% при въздух в стаята и рентгенологични доказателства за пневмония сравнява 200 лица, които са получили Veklury в продължение на 5 дни, като 197 субекти са получили Veklury в продължение на 10 дни. Лечението с Veklury е спряно при лица, които са били изписани от болницата преди приключване на техния протокол, дефинирана продължителност на лечението. Субектите на механичната вентилация при скрининг бяха изключени. Всички субекти получават 200 mg веклури на ден 1 и 100 mg веднъж дневно в следващите дни чрез интравенозна инфузия плюс стандарт на грижа.

В началото средната възраст на субектите е 61 години (диапазон от 20 до 98 години); 64% са мъже 75% са бели 12% са черни, а 12% са азиатски; 22% са били испаноядни или латиноамерикански. Повече субекти в 10-дневната група от 5-дневната група изискват инвазивна механична вентилация или ECMO (5% срещу 2%) или поддръжка на кислород с висок поток (30% срещу 25%) в началото. Субектите в това изпитване бяха неваксинирани. Средната продължителност на симптомите и хоспитализацията преди първата доза веклури е била сходна в групите за лечение.

Основната крайна точка беше клиничният статус на 14-ия ден, оценен на 7-точкова порядъчна скала, състояща се от следните категории:

1. смърт;
2. хоспитализирана получаване на инвазивна механична вентилация или ECMO;
3. хоспитализирано получаване на неинвазивна вентилация или кислородни устройства с висок поток;
4. хоспитализиран, изискващ допълнителен кислород с нисък поток;
5. хоспитализиран, без да се изисква допълнителен кислород, но получаване на текуща медицинска помощ (свързана или не свързана с Covid-19);
6. хоспитализиран, изискващ нито допълнителен кислород, нито текуща медицинска помощ (различна от тази, посочена в протокола за администрация на ремдезивир); и
7. не хоспитализиран.

Като цяло след коригиране на разликите между групите при изходните лица, получаващи 5-дневен курс на Veklury, имат подобен клиничен статус на 14-ия ден като тези, които получават 10-дневен курс (коефициент на коефициент за подобрение 0,75 [95% CI 0,51 до 1,12]). Няма статистически значими разлики в процента на възстановяване или смъртността в 5-дневните и 10-дневните групи, които веднъж са коригирани за разликите между групата в началото. Смъртността на всички причини на 28 ден е била 12% срещу 14% в групите за лечение 5 и 10 дни.

Изследване GS-US-540-5774 при хоспитализирани лица с умерен Covid-19

Рандомизирано клинично изпитване с многоцентрово клинично изпитване (проучване 5774) на хоспитализирани възрастни субекти с потвърдена инфекция SARS-COV-2 SPO2> 94% и радиологични доказателства за пневмония сравнява лечението с Veklury в продължение на 5 дни (n = 191) и лечение с Veklury в продължение на 10 дни (n = 193) със стандарт на грижа (n = 200). Лечението с Veklury е спряно при лица, които са били изписани от болницата преди приключване на техния протокол, дефинирана продължителност на лечението. Субектите, лекувани с Veklury, получават 200 mg на ден 1 и 100 mg веднъж дневно в следващите дни чрез интравенозна инфузия.

В началото средната възраст на субектите е 57 години (диапазон от 12 до 95 години); 61% са мъже 61% са бели 19% са черни, а 19% са азиатски; 18% са били испаноядни или латиноамерикански. Субектите в това изпитване бяха неваксинирани. Основен клиничен статус на състоянието на кислород и средната продължителност на симптомите и хоспитализацията преди първата доза на веклури са сходни в групите за лечение.

Основната крайна точка беше клиничният статус на 11-ия ден, оценен по 7-точкова порядъчна скала, състояща се от следните категории:

• смърт;
• хоспитализирана получаване на инвазивна механична вентилация или ECMO;
• хоспитализирано получаване на неинвазивна вентилация или кислородни устройства с висок поток;
• хоспитализиран, изискващ допълнителен кислород с нисък поток;
• хоспитализиран, без да се изисква допълнителен кислород, но получаване на текуща медицинска помощ (свързана или не свързана с Covid-19);
• хоспитализиран, изискващ нито допълнителен кислород, нито текуща медицинска помощ (различна от тази, посочена в протокола за администрация на ремдезивир); и
• не хоспитализиран.

Като цяло шансовете за подобряване на порядъчната скала са по-високи в 5-дневната група Veklury на 11-ия ден в сравнение с тези, които получават само стандарт на грижа (коефициент на коефициент 1,65 [95% CI 1,09 до 2,48] P = 0,017). Коефициентите за подобряване на клиничния статус с 10-дневната група за лечение в сравнение с тези, които получават само стандарт на грижа, не са статистически значими (коефициент на коефициент 1.31 [95% CI 0.88 до 1,95]). Смъртността на всички причини на 28 ден е ≤2% във всички групи за лечение.

Изследване GS-US-540-9012 при не-хоспитализирани лица с леко до умерено ковид-19 и с висок риск от прогресия до тежко заболяване

A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial (Study 9012) evaluated VEKLURY 200 mg once daily for 1 day followed by VEKLURY 100 mg once daily for 2 days (for a total of 3 days of intravenously administered therapy) in 554 adult and 8 pediatric subjects (12 years of age and older and weighing at least 40 kg) who were non-hospitalized had mild-to-moderate Covid-19 са симптоматични за Covid-19 за ≤7 дни са потвърдили инфекцията SARS-COV-2 и са имали поне един рисков фактор за прогресиране към хоспитализация. Рисковите фактори за прогресиране до хоспитализация включват възраст ≥60 години затлъстяване (ИТМ ≥30) Хронично белодробно заболяване Хипертония сърдечно -съдова или мозъчно -съдова болест Диабет Диабет Захатичен имунокомпрометиран състоянието на хронично или умерено заболяване на бъбреците Хронично чернодробно заболяване на чернодробната болест на текущия рак и сърбовото клетъчно заболяване. Субектите, които са получили необходимите или се очаква да изискват допълнителен кислород, са изключени от изпитването. Субектите бяха рандомизирани по начин 1: 1, стратифициран от пребиваване в квалифицирано сестринско заведение (да/не) възраст ( <60 vs ≥60 years) и region (US vs ex-US) to receive Veklury (n=279) or placebo (n=283) plus stиard of care.

В началото средната възраст е била 50 години (с 30% от субектите на възраст 60 или повече години); 52% са мъже 80% са бели 8% са черни, а 2% са азиатски; 44% са били испаноядни или латиноамерикански; Средният индекс на телесната маса е 30,7 кг/м². Субектите в това изпитване бяха неваксинирани. Veklury или Placebo за първи път се администрират на субекти в амбулаторни съоръжения (84%) домашни здравни заведения (13%) или квалифицирани сестрински заведения (3%). Най -често срещаните коморбидности са затлъстяването на захарния диабет (62%) (56%) и хипертонията (48%). Средната (Q1 Q3) продължителност на симптомите преди лечението е 5 (3 6) дни; Средното вирусно натоварване е 6,3 log ₁₀ Копия/ml в началото. Основните демографски данни и характеристиките на болестта бяха добре балансирани в групите за лечение на Veklury и плацебо.

Основната крайна точка беше съотношението на субектите със, свързана с Covid-19, хоспитализация (дефинирана като поне 24 часа остра грижа) или смъртност от всички причини през 28-ия ден. Събитията са възникнали при 2 (NULL,7%) лица, лекувани с Veklury в сравнение с 15 (NULL,3%) лица, едновременно рандомизирани до плацебо съотношение 0,134 [95%CI 0,031 до 0,586]; P = 0,006). Не са наблюдавани смъртни случаи до 28 -ия ден.

Изследване GS-US-540-5823 при хоспитализирани педиатрични субекти с Covid-19

Основните цели на тази фаза 2/3 клинично изпитване с отворена рамо на отворена ръка (проучване GS-US-540-5823) бяха да се оцени фармакокинетиката и безопасността до 10 дни лечение с веклури при педиатрични субекти. Общо 58 педиатрични лица от раждането (включително преждевременно до срока на бебета) до <18 years of age и weighing at least 1.5 kg with confirmed SARS-CoV-2 infection и mild moderate or severe COVID-19 was evaluated in eight cohorts:

• Кохорти 1-4 8; Деца и юноши за бебета: субекти ≥12 години и тегло ≥40 kg (n = 12); субекти <12 years и weighing ≥40 kg (n=5); subjects ≥28 days и weighing ≥20 to <40 kg (n=12); subjects ≥28 days и weighing ≥12 до <20 kg (n=12); и subjects ≥28 days и weighing ≥3 to <12 kg (n=12). Subjects weighing ≥40 kg received 200 mg of Veklury on Day 1 followed by Veklury 100 mg once daily on subsequent days; subjects weighing ≥3 kg to <40 kg received Veklury 5 mg/kg на ден 1 followed by Veklury 2.5 mg/kg once daily on subsequent days;
• Кохорти 5-7; новородени и бебета: субекти 14 до <28 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg (n = 3); субекти <14 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 kg при раждане (n = 1); и субекти <56 days old GA ≤37 weeks и weighing ≥1.5 kg at birth (n=1). Subjects 14 to <28 days old GA> 37 седмици и тегло ≥2,5 кг са получили veklury 5 mg/kg на ден 1, последван от Veklury 2,5 mg/kg веднъж дневно в следващите дни. Субекти <14 days old GA> 37 седмици и тегло поне 2,5 кг при раждане и субекти <56 days old GA ≤37 weeks и weighing ≥1.5 kg at birth received Veklury 2,5 mg/kg на 1 ден followed by Veklury 1.25 mg/kg once daily on subsequent days.

Оценките са възникнали на следните интервали: скрининг; Ден 1 (базова линия); Дни 2-10 или до изхвърляне на това, което дойде по-рано; Проследяване на ден 30 (± 5). Лечението с Veklury е спряно при лица, които са били изписани от болницата преди приключването на 10 дни от лечението.

Деца и юноши за бебета: В основната средна възраст е била 7 години (Q1 Q3: 2 години 12 години); 57% са жени, 70% са бели 30% са черни, а 44% са испаноядни или латиноамерикански; Средното тегло е 25 кг (диапазон: 4 до 192 кг). Субектите в това изпитване бяха неваксинирани. Общо 12 лица (23%) са били на инвазивна механична вентилация 18 (34%) са били върху неинвазивна вентилация или кислород с висок поток; 10 (19%) са били на кислород с нисък поток; и 13 (25%) бяха на въздух в началото. Общата средна (Q1 Q3) продължителност на симптомите и хоспитализацията преди първата доза на веклури е съответно 5 (3 7) и 1 (1 3) ден.

Описателните анализи на резултатите показват лечение с Veklury за до 10 дни доведе до обща средна (Q1 Q3) промяна от изходното ниво в клиничния статус (оценена по 7-точкова порядъчна скала, варираща от смърт [резултат 1] до вентилационна подкрепа и намаляване на нивата на кислород до болнично изхвърляне [резултат 7]) от 2.0 (NULL,0 4.0) в ден 10.

Възстановяването (дефинирано като подобрение от базовия резултат от клиничния статус от 2 до 5 до резултат 6 или 7 или подобрение от базовия резултат от 6 до оценка 7) е отчетено за 62% от субектите на 10 -ия ден; Средното (Q1 Q3) време за възстановяване е 7 (5 16) дни.

Общо 60% от лицата са изписани от 10-ия ден и 83% от лицата са били изписани до 30-ия ден. Три лица (6%) от кохорти 1-4, а кохортата 8 са починали по време на изследването.

Новородени и бебета: при изходните лица варират на възраст от 12 до 30 дни; 3/5 са женски 4/5 - бели 1/5 е черно; Теглото варира от 2,2 до 3,5 кг. Три лица бяха на инвазивна механична вентилация, а 2 бяха на кислород с висок поток. Продължителността на симптомите и хоспитализацията преди първата доза на Veklury варира съответно от 2 до 9 дни и 1 до 9 дни.

Описателните анализи на резултатите показват лечение с Veklury до 10 дни, което доведе до възстановяване (определено като подобрение от базовия клиничен резултат от 2 до 5 до резултат от 6 или 7 или подобрение от базовия резултат от 6 до резултат 7) за 3 лица, включително за един предмет на ден 10. Време за възстановяване, варира от 9 до 19 дни.

Като цяло общо 3 лица бяха изписани от 30-ия ден, от който един обект е изписан до 10-ия ден. Никой субекти от кохорти 5-7 са умрели по време на изследването.

Информация за пациента за Veklury

Veklury®
(Vek-lur-ee) (remdesivir) за инжектиране

Veklury®
(Vek-lur-ee) (remdesivir) инжекция

Какво е Veklury?

Veklury is a prescription medicine used for the treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults и children weighing at least 3 pounds (1.5 kg) who are:

• Хоспитализиран или
• Не е хоспитализиран и имат леко до умерено ковидство-19 и са изложени на висок риск от прогресия до тежък Covid-19, включително хоспитализация или смърт.
• Не е известно дали Veklury е безопасен и ефективен при деца с тегло по -малко от 3 килограма (NULL,5 кг).

Не приемайте Veklury, ако сте алергични към Remdesivir или някоя от съставките във Veklury. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките във Veklury.

Преди да получите Veklury, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат чернодробни проблеми
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Veklury може да навреди на вашето неродено бебе, ако се приема през първия триместър на бременността. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако сте или ако забременеете.
• са кърмещи или планират да кърмят. Veklury може да премине в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Veklury може да взаимодейства с други лекарства. Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако приемате лекарствата хлорохин фосфат или хидроксихлорохин сулфат.

Как ще получа Veklury?

• Хоспитализиран: Veklury is given to you through a vein by intravenous (IV) infusion one time each day for up to 10 days. Your healthcare provider will decide how many doses you need.
• Не хоспитализиран: Veklury is given to you through a vein by intravenous (IV) infusion one time each day for 3 days.
• Вашият доставчик на здравни грижи ще направи определени кръвни тестове преди да започне и по време на лечението с Veklury.

Какви са възможните странични ефекти на Veklury?

Veklury may cause serious side effects including:

• Алергични реакции. Алергичните реакции могат да се случат по време или след инфузия с веклури. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви наблюдава за признаци и симптоми на алергични реакции по време на вашата инфузия и поне 1 час след вашата инфузия. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някое от следните признаци и симптоми на алергична реакция:
  • Промени в сърдечната честота
  • обрив
  • треска
  • гадене
  • задух на дъх хрипове
  • изпотяване
  • Подуване на устните лице или гърло
  • треперене
• Увеличаване на чернодробните ензими. Увеличаването на чернодробните ензими е често срещано при хора, които са получили веклури и може да са признак на увреждане на черния дроб. Вашият доставчик на здравни грижи ще прави кръвни тестове, за да провери чернодробните ви ензими преди и по време на лечението с Veklury, ако е необходимо. Вашият доставчик на здравни услуги може да спре лечението с Veklury, ако развиете проблеми с черния дроб.

Най -често срещаният страничен ефект на Veklury е гаденето.

Това не са всички възможни странични ефекти на Veklury.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Veklury.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Veklury, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките във Veklury?

Активна съставка: Ремдесивир Inactive ingredients:

Veklury за инжектиране: Betadex Sulfobutyl етер натрий и може да включва солна киселина и/или натриев хидроксид за регулиране на рН.

Инжекция на Veklury: Betadex Sulfobutyl етер натриева вода за инжектиране на USP и може да включва солна киселина и/или натриев хидроксид за регулиране на рН.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.