Xgeva

Описание за XGEVA

Xgeva (Denosumab) е човешко IgG2 моноклонално антитяло, което се свързва с човешки RANKL. Denosumab има приблизително молекулно тегло от 147 kDa и се произвежда в генетично проектирани клетки на бозайници (китайски хамстер) клетки.

Xgeva е стерилен прозрачен безцветни до бледожълт разтвор.

Всяка еднократна доза на XGEVA съдържа 120 mg деносумаб ацетат (18 мм) полисорбат 20 (NULL,01%) сорбитол (NULL,6%) вода за инжектиране (USP) и натриев хидроксид до рН 5,2.

Използване за Xgeva

Множество миеломи и костни метастази от солидни тумори

XGEVA е показан за предотвратяване на свързани с скелетните събития при пациенти с множествен миелом и при пациенти с костни метастази от солидни тумори.

Гигантски клетъчен тумор на костта

Xgeva е показан за лечение на възрастни и скелетно зрели юноши с гигантски клетъчен тумор на костта, който е неразрешим или където хирургичната резекция вероятно ще доведе до тежка заболеваемост [виж Клинични изпитвания ].

Хиперкалцемия на злокачествеността

Xgeva е показан за лечение на хиперкалцемия на злокачествено заболяване, рефрактерна към бисфосфонатната терапия.

Дозировка за Xgeva

Важни инструкции за администрация

Xgeva е предназначен само за подкожен път и не трябва да се прилага интравенозно интрамускулно или интрадермално.

Множество миеломи и костни метастази от солидни тумори

Препоръчителната доза на XGEVA е 120 mg, прилагана като подкожна инжекция на всеки 4 седмици в горната част на бедрото или корема на горната част на ръката.

Прилагайте калций и витамин D, ако е необходимо, за да се лекува или предотвратява хипокалцемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Гигантски клетъчен тумор на костта

Препоръчителната доза на XGEVA е 120 mg, прилагана на всеки 4 седмици с допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 дни от първия месец на терапията. Администрирайте подкожно в горната част на горната част на бедрото или корема.

Прилагайте калций и витамин D, ако е необходимо, за да се лекува или предотвратява хипокалцемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хиперкалцемия на злокачествеността

Препоръчителната доза на XGEVA е 120 mg, прилагана на всеки 4 седмици с допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 дни от първия месец на терапията. Администрирайте подкожно в горната част на горната част на бедрото или корема.

Подготовка и администриране

Визуално проверете Xgeva за прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Xgeva е ясен безцветен до бледожълт разтвор, който може да съдържа следи от полупрозрачни на белите протеинови частици. Не използвайте, ако разтворът е обезцветен или облачен или ако разтворът съдържа много частици или чужди частици.

Преди администрирането XGEVA може да бъде отстранен от хладилника и да се доведе до стайна температура (до 25 ° C/77 ° F), като стои в оригиналния контейнер. Това обикновено отнема 15 до 30 минути. Не затопляйте Xgeva по друг начин [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Използвайте игла с 27 калибър, за да изтеглите и инжектирате цялото съдържание на флакона. Не влизайте отново във флакона. Изхвърлете флакона след еднократна доза или влизане.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране: 120 mg/1,7 ml (70 mg/ml) разтвор в флакон с една доза.

Съхранение и обработка

Xgeva се доставя във флакон с една доза.

120 mg/1,7 ml 1 флакон на кашон NDC 55513-730-01

Съхранявайте XGEVA в хладилник при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) в оригиналната картонена опаковка. Не замръзвайте. След като се отстрани от хладилника, XGEVA не трябва да бъде изложен на температури над 25 ° C/77 ° F или директна светлина и трябва да се използва в рамките на 14 дни. Изхвърлете Xgeva, ако не се използва в рамките на 14 дни. Не използвайте XGEVA след изтичането на датата на изтичане, отпечатана на етикета.

Защитете Xgeva от пряка светлина и топлина.

Избягвайте енергичното разклащане на Xgeva.

Произведено от: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Хиляда дъбове Калифорния 91320-1799 Американски лиценз № 1080. Ревизиран: Февруари 2020 г.

Странични ефекти за Xgeva

Следните нежелани реакции са разгледани по -долу и на други места в етикетирането:

• Свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хипокалцемия [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ]
• Остеонекроза на челюстта [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Атипична субтрохантерична и диафизарна фрактура на бедрената кост [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хиперкалцемия след прекратяване на лечението при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта и при пациенти с растящи скелети [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ]
• Множество фрактури на прешлените (MVF) след прекратяване на лечението [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Клинични изпитвания Experience

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Костни метастази от солидни тумори

Безопасността на Xgeva беше оценена в три рандомизирани двойно-слепи двойно манекенски проучвания [виж Клинични изпитвания ] в които общо 2841 пациенти с кост Метастази От рак на простатата рак на гърдата или други солидни тумори или литични костеливи лезии от множествен миелом получиха поне една доза Xgeva. В проучвания 20050136 20050244 и 20050103 пациентите са рандомизирани да получават 120 mg Xgeva на всеки 4 седмици като подкожна инжекция или 4 mg (доза, коригирана за намалена бъбречна функция) на золедроновата киселина на всеки 4 седмици чрез интравенна (IV) инфузия. Критериите за влизане включват серумен калций (коригиран) от 8 до 11,5 mg/dl (2 до 2,9 mmol/l) и креатинин клирънс 30 ml/min или по -голям. Пациентите, които са получили IV бисфосфонати, са били изключени, както и пациентите с предишна анамнеза за ONJ или остеомиелит на челюстта, активно състояние на зъби или челюст, изискващи орална хирургия, която не е излекувана стоматологична/орална хирургия или всяка планирана инвазивна стоматологична процедура. По време на изследването серумните химикали, включително калций и фосфор, се наблюдават на всеки 4 седмици. Препоръчва се добавка на калций и витамин D, но не се изисква.

Средната продължителност на експозицията на XGEVA е 12 месеца (диапазон: 0,1-41), а средната продължителност на проучването е 13 месеца (диапазон: 0,1-41). От пациенти, които са получили XGEVA 46%, са жени. Осемдесет и пет процента са били бели 5% испаноядни/латиноамерикански 6% азиатски и 3% черни. Средната възраст е била 63 години (диапазон: 18-93). Седемдесет и пет процента от пациентите, които са получили XGEVA, са получили едновременно Химиотерапия .

Най -честите нежелани реакции при пациенти (честота, по -голяма или равна на 25%) са хипофосфатемия на умора/астения и гадене (виж таблица 1). Най -често срещаната сериозна нежелана реакция беше диспнея. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на XGEVA, са остеонекроза и хипокалцемия.

Таблица 1: Избрана ^a Нежелани реакции на всяка тежест (изследвания 20050136 20050244 и 20050103)

Тежки минерални/електролитни аномалии

• Тежката хипокалцемия (коригирана серумен калций по -малък от 7 mg/dl или по -малко от 1,75 mmol/L) е възникнала при 3,1% от пациентите, лекувани с XGEVA, и 1,3% от пациентите, лекувани с золедронова киселина. От пациенти, които са имали тежка хипокалцемия 33%, са имали 2 или повече епизода на тежка хипокалцемия, а 16% са преживели 3 или повече епизода [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].
• Тежката хипофосфатемия (серумен фосфор по -малък от 2 mg/dl или по -малко от 0,6 mmol/L) се наблюдава при 15,4% от пациентите, лекувани с XGEVA, и 7,4% от пациентите, лекувани с золедронова киселина.

Остеонекроза на челюстта (ONJ)

В основните фази на лечение на проучвания 20050136 20050244 и 20050103 ONJ е потвърдено при 1,8% от пациентите в групата на XGEVA (средна експозиция от 12,0 месеца; диапазон: 0,1-40,5) и 1,3% от пациентите в групата на золедроновата киселина. Изпитванията при пациенти с гърда (проучване 20050136) или рак на простатата (проучване 20050103) включват фаза на лечение на XGEVA с отворено лечение, където на пациентите се предлага XGEVA 120 mg веднъж на 4 седмици (средна обща експозиция от 14,9 месеца; диапазон: 0,1-67,2). Годината на пациента коригира честотата (броя на събитията на 100 години на пациента) на потвърдената ONJ е 1,1% през първата година на лечение с 3,7% през втората година и 4,6% годишно след това. Средното време за ONJ е 20,6 месеца (диапазон: 4-53) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

In a placebo-controlled clinical trial with an extension treatment phase evaluating Xgeva for the prevention of bone metastases in patients with non-metastatic prostate cancer (a patient population for which Xgeva is not indicated) with longer treatment exposure of up to 7 years the patient-year adjusted incidence (number of events per 100 patient years) of confirmed ONJ was 1.1% during the first year of treatment 3.0% in the second year and 7.1% per year след това.

Атипична субтрохантерична и диафизална фрактура

В клиничното изпитване на програмата за нетипична бедрена кост е съобщено при пациенти, лекувани с XGEVA, и рискът се увеличава с по -голяма продължителност на лечението. Събитията са настъпили по време на лечението и след прекратяване е прекратено [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Множествен миелом

Безопасността на Xgeva беше оценена в международно рандомизирано (1: 1) двойно-сляпо активно контролирано изпитване на пациенти с ново диагностициран множествен миелом с лечение чрез прогресия на заболяването [виж Клинични изпитвания ]. In this trial patients received 120 mg Xgeva every 4 weeks as a subcutaneous injection (n = 850) or 4 mg (dose adjusted for renal function) of zoledronic acid intravenously (IV) every 4 weeks by IV infusion (n = 852). Entry criteria included serum calcium (corrected) from 8 to 11.5 mg/dL (2 to 2.9 mmol/L) и creatinine clearance 30 mL/min or greater. Patients who had received IV bisphosphonates were excluded as were patients with prior history of ONJ or osteomyelitis of the jaw an active dental or jaw condition requiring oral surgery non-healed dental/oral surgery or any planned invasive dental procedure. During the study serum chemistries including calcium и phosphorus were monitored every 4 weeks. Calcium и vitamin D supplementation was recommended but not required.

Средната продължителност на експозицията на XGEVA е 16 месеца (диапазон: 1-50), а средната продължителност на изследването е 17 месеца (диапазон: 0-49). От пациентите, които са получили Xgeva 46%, са били жени с 83%, са били бели 13% азиатски 3% чернокожи или афроамерикански и 4% испаноядни/латиноамерикански. Средната възраст на пациентите, рандомизирана на Xgeva, е 63 години (диапазон: 29-91) и всички пациенти, които са получили XGEVA, са получили съпътстваща антимиеломна химиотерапия.

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with multiple myeloma Study 20090482 was similar to that observed in Studies 20050136 20050244 and 20050103. The most common adverse reactions (incidence ≥ 10%) were diarrhea (34%) nausea (32%) anemia (22%) back pain (21%) thrombocytopenia (19%) peripheral edema (17%) Хипокалцемия (16%) инфекция на горните дихателни пътища (15%) обрив (14%) и главоболие (11%). Най -честата сериозна нежелана реакция (честота ≥ 5%) е пневмония (8%). Най -честата нежелана реакция, което води до прекратяване на XGEVA (≥ 1,0%), е остеонекроза на челюстта.

Хипокалцемия And Хипофосфихимия

Тежката хипокалцемия (коригирана серумен калций по -малък от 7 mg/dl или по -малка от 1,75 mmol/l) и тежка хипофосфатемия (серумен фосфор по -малък от 2 mg/dL или по -малко от 0,6 mmol/L) се среща при 2% и 21% пациенти, лекувани съответно с XGEVA.

Остеонекроза на челюстта (ONJ)

В първичната фаза на лечение на изследване 20090482 ONJ е потвърдена при 4,1% от пациентите от групата на Xgeva (средна експозиция от 16 месеца; диапазон: 1-50) и 2,8% от пациентите в групата на золедронната киселина (среден 15 месеца в диапазона: 1-45 месеца). При завършване на фазата на двойно сляпо лечение на изследването 20090482 г. Настроената от пациента честота (брой събития на 100 години на пациент) на потвърдена ONJ в групата на XGEVA (средна експозиция от 19,4 месеца; диапазон 1-52) е 2,0% през първата година на лечението с 5,0% през втората година и 4,5% годишно след това. Средното време за ONJ е 18,7 месеца (диапазон: 1-44) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Гигантски клетъчен тумор на костта

Безопасността на Xgeva е оценена в две проучвания с едно рамена (проучване 20062004 и проучване 20040215) [виж Клинични изпитвания ], в които общо 304 възрастни или скелетни зрели юношески пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта получават поне 1 доза Xgeva. Пациентите получават 120 mg Xgeva подкожно на всеки 4 седмици с допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 дни от първия месец на терапията. Пациентите, получаващи едновременна бисфосфонатна терапия, бяха изключени от записване и в двете проучвания. Пациентите с предишна анамнеза за ONJ или остеомиелит на челюстта Активно състояние на зъби или челюст, изискващи орална хирургия, незалепнала стоматологична/орална хирургия или всяка планирана инвазивна стоматологична процедура, са били изключени от записването в проучване 20040215 г. По време на изпитвателния серумен химикали, включително калций и фосфорус. Препоръчва се добавка на калций и витамин D, но не се изисква.

От 304 пациенти, които са получили 145 пациенти на XGEVA, са били лекувани с XGEVA за ≥ 1 година 44 пациенти за ≥ 2 години и 15 пациенти за ≥ 3 години. Средният брой на получените дози е 14 (диапазон: 1-60 дози), а средният брой месеци на проучване е 11 (диапазон: 0-54 месеца). Петдесет и осем процента от записаните пациенти са жени, а 80% са бели. Средната възраст е била 33 години (диапазон: 13-83 години); Общо 10 пациенти са били скелетни зрели юноши (на възраст 13 до 17 години).

Профилът на нежеланата реакция на XGEVA при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта е подобен на този, докладван в проучвания 20050136 20050244 и 20050103. Най -често срещаните нежелани реакции при пациенти (честота ≥ 10%) са артралгия главоболие на гадене от болки в гърба на болката и болката в крайност. Най -често срещаните сериозни нежелани реакции са остеонекрозата на челюстта и остеомиелит (честота от 0,7%). Най -честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на XGEVA, са остеонекроза на челюстта (честота на 0,7%) и абсцес на зъбите или зъбна инфекция (честота от 0,7%). Профилът на нежеланата реакция изглежда сходен при скелетните зрели юноши и възрастни.

Хипокалцемия And Хипофосфихимия

• Умерената хипокалцемия (коригирана серумен калций по -малък от 8 до 7 mg/dl или по -малко от 2 до 1,75 mmol/L) се наблюдава при 2,6% от пациентите, лекувани с XGEVA.
• Тежка хипофосфатемия (серумен фосфор под 2 до 1 mg/dL или по -малко от 0,6 до 0,3 mmol/l) се наблюдава при 29 пациенти (NULL,5%).

Остеонекроза на челюстта (ONJ)

В проучване 20062004 г. и проучване 20040215 ONJ е потвърдено при 4 от 304 (NULL,3%) пациенти, които са получили XGEVA. Средното време за ONJ е 16 месеца (диапазон: 13-20 месеца) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хиперкалцемия на злокачествеността

Xgeva was evaluated in an open-label single-arm trial (Study 20070315) in which 33 patients with hypercalcemia of malignancy (with or without bone metastases) refractory to treatment with intravenous bisphosphonate therapy were enrolled [see Клинични изпитвания ].

The adverse reaction profile of Xgeva in patients with hypercalcemia of malignancy was similar to that reported in Studies 20050136 20050244 20050103 20062004 and 20040215. Adverse reactions occurring in greater than 20% of patients were nausea (30%) dyspnea (27%) decreased appetite (24%) headache (24%) peripheral edema (24%) vomiting (24%) анемия (21%) запек (21%) и диария (21%). Следните нежелани реакции от степен 3 или по-голяма тежест, свързани с изследваната терапия, са съобщени на проучване: умора (3%) и инфекция (6%). Лабораторните аномалии от степен 3 включват хипомагнемия (3%) хипокалиемия (3%) и хипофосфатемия (76%) от пациентите. Няма смъртни случаи на проучване не са свързани с терапията на Xgeva.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на XGEVA. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Хипокалцемия: Severe symptomatic hypocalcemia including fatal cases [see Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].
• Хиперкалцемия: Тежка симптоматична хиперкалцемия след прекратяване на прекратяването на лечението [виж Нежелани реакции и Предупреждения и предпазни мерки ].
• Свръхчувствителност, включително анафилактични реакции [виж Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].
• Мускулно -скелетна болка, включително силна мускулно -скелетна болка. Съобщава се за положително повторно предизвикателство.
• Изригвания на лишеноидни лекарства (напр. Реакции, подобни на лихен планиране).
• Алопеция.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата на деносумаб в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата към други проучвания или към други продукти може да бъде подвеждащо.

Използване на електрохимилуминесцентно мостово имуноанализ по-малко от 1% (7/2758) пациенти с костни метастази, лекувани с дози деносумаб, вариращи от 30-180 mg на всеки 4 седмици или на всеки 12 седмици за до 3 години тествани положителни за свързващи антитела. Нито един от 304 пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта в проучване 20062004 г. и проучване 20040215 не е тествано положително за свързващи антитела. При множество пациенти с миелом в проучване 20090482 1 от 199 пациенти с пост-базоен резултат, тестван положително за свързващи антитела. Нито един пациент с положителни свързващи антитела, тестван положително за неутрализиране на антитела, както е оценено с помощта на хемилуминесцентен клетъчен in vitro биологичен анализ. Няма данни за променен профил на токсичност на фармакокинетичен профил или клиничен отговор, свързан с развитието на свързващо антитела.

Лекарствени взаимодействия за Xgeva

Не е предоставена информация

Предупреждения за Xgeva

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Xgeva

Лекарствени продукти със същата активна съставка

Xgeva includes the same active ingredient (denosumab) found in Prolia. Patients receiving Xgeva should not take Prolia.

Свръхчувствителност

Съобщава се за клинично значима свръхчувствителност, включително анафилаксия, с употреба на XGEVA. Реакциите могат да включват хипотония диспнея горен оток на дихателните пътища на устни, подуване на обривите и уртикария. Ако възникне анафилактична или друга клинично значима алергична реакция, инициира подходяща терапия и прекратява постоянно XGEVA терапия [виж Противопоказания и Нежелани реакции ].

Хипокалцемия

Xgeva can cause severe symptomatic hypocalcemia и fatal cases have been reported. Correct pre-existing hypocalcemia prior to Xgeva treatment. Monitor calcium levels throughout Xgeva therapy especially in the first weeks of initiating therapy и administer calcium magnesium и vitamin D as necessary. Concomitant use of calcimimetics и other drugs that can lower calcium levels may worsen hypocalcemia risk и serum calcium should be closely monitored. Advise patients to contact a healthcare provider for symptoms of hypocalcemia [see Противопоказания Нежелани реакции и Информация за консултирането на пациентите ].

Наблюдава се повишен риск от хипокалцемия при клинични изпитвания на пациенти с увеличаване на бъбречната дисфункция най -често с тежка дисфункция (креатинин клирънс под 30 ml/min и/или на диализа) и с неадекватна/без калциево добавяне. Наблюдавайте нивата на калций и приема на калций и витамин D [виж Нежелани реакции Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Остеонекроза на челюстта (ONJ)

Съобщава се за остеонекроза на челюстта (ONJ) ​​при пациенти, получаващи XGEVA, проявяващи се като болка в челюстта остеомиелит остеит костен ерозион или пародонтална инфекция с зъбобол гингивална язва или гингивална ерозия. Устойчивата болка или бавното заздравяване на устата или челюстта след дентална хирургия също може да бъде прояви на ONJ. При клинични изпитвания при пациенти с рак честотата на ONJ е по -голяма с по -голяма продължителност на експозицията [виж Нежелани реакции ]. Seventy-nine percent of patients with ONJ had a history of tooth extraction poor oral hygiene or use of a dental appliance as a predisposing factor. Other risk factors for the development of ONJ include immunosuppressive therapy treatment with angiogenesis inhibitors systemic corticosteroids diabetes и gingival infections. Similarly for Xgeva patients with multiple myeloma that developed ONJ 58% had a history of invasive dental procedures as a predisposing factor.

Извършете орален преглед и подходяща превантивна стоматология преди започване на XGEVA и периодично по време на терапията на Xgeva. Съветват пациентите относно устните хигиенни практики. Избягвайте инвазивните зъбни процедури по време на лечението с XGEVA. Помислете за временна прекратяване на терапията на XGEVA, ако трябва да се извърши инвазивна зъбна процедура. Няма налични данни, които да предполагат оптималната продължителност на прекъсването на лечението.

Пациентите, за които се подозира, че имат или се развиват ONJ, докато са на Xgeva, трябва да получават грижи от зъболекар или орален хирург. При тези пациенти обширната стоматологична хирургия за лечение на ONJ може да изостри състоянието. Клиничната преценка на лекуващия доставчик на здравни грижи трябва да ръководи плана за управление на всеки пациент въз основа на индивидуална оценка на риска/ползите.

Нетипична субтрохантерична и диафизна фрактура на бедрената кост

Съобщава се за атипична фрактура на бедрената кост с Xgeva [виж Нежелани реакции ]. These fractures can occur anywhere in the femoral shaft from just below the lesser trochanter to above the supracondylar flare и are transverse or short oblique in orientation without evidence of comminution.

Атипични фрактури на бедрената кост се срещат най -често при минимална или никаква травма на засегнатата област. Те могат да бъдат двустранни и много пациенти съобщават за продромална болка в засегнатата област, обикновено представяща като тъпа болки в бедрото седмици до месеци преди да се появи пълна фрактура. Редица доклади отбелязват, че пациентите също са получавали лечение с глюкокортикоиди (например преднизон) по време на счупване.

По време на лечението на XGEVA пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нови или необичайни болки в бедрото или слабините. Всеки пациент, който се представи с болка в бедрото или слабините, трябва да се подозира, че има нетипична фрактура и трябва да бъде оценен, за да се изключи непълна фрактура на бедрената кост. Пациентът, представящ се с нетипична фрактура на бедрената кост, също трябва да бъде оценен за симптоми и признаци на фрактура в контралатералния крайник. Прекъсването на терапията на XGEVA трябва да се счита за оценка на риска/ползите на индивидуална основа.

Хиперкалцемия след прекратяване на лечението при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта и при пациенти с растящи скелети

Съобщава се за клинично значима хиперкалцемия, изискваща хоспитализация и усложнена от остро бъбречно увреждане при пациенти, лекувани с XGEVA с гигантски клетъчен тумор на кост и пациенти с растящи скелети. Съобщава се за хиперкалцемия в рамките на първата година след прекратяването на лечението. След лечението се преустановява пациентите с мониторинг за признаци и симптоми на хиперкалцемия оценяват серумния калций периодично преоценка Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Множество фрактури на прешлените (MVF) след прекратяване на лечението

Съобщават се за множество фрактури на прешлените (MVF) след прекратяване на лечението с деносумаб. Пациентите с по -висок риск от MVF включват тези с рискови фактори за или анамнеза за остеопороза или предишни фрактури.

Когато лечението с Xgeva бъде прекратено, оценете риска от отделния пациент за фрактури на прешлените [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на данни от проучвания на животни и неговия механизъм на действие Xgeva може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. При проучвания за възпроизвеждане на животни прилагането на деносумаб на циномолгус маймуни през цялата бременност при доза 25 пъти по-висока от препоръчителната човешка доза на Xgeva въз основа на телесното тегло води до повишена загуба на фетални мерки и постнатална смъртност, заедно с доказателства за отсъстващ периферни лимфни възли и следрормална кост и намален неонатален растеж.

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Xgeva. Посъветвайте се бременни жени и жени с репродуктивен потенциал, че излагането на Xgeva по време на бременност или в рамките на 5 месеца преди зачеването, може да доведе до вреда на плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на терапията и поне 5 месеца след последната доза Xgeva [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенният потенциал на Деносумаб не е оценен в дългосрочни проучвания върху животни. Генотоксичният потенциал на деносумаб не е оценен.

Деносумаб няма ефект върху женската плодовитост или мъжки репродуктивни органи при маймуни при дози, които са с 6,5 до 25 пъти по-високи от препоръчителната човешка доза от 120 mg подкожно, прилагана веднъж на 4 седмици въз основа на телесното тегло (mg/kg).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите при животните и неговия механизъм на действие xgeva може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are insufficient data with denosumab use in pregnant women to inform any drug associated risks for adverse developmental outcomes. In utero denosumab exposure from cynomolgus monkeys dosed monthly with denosumab throughout pregnancy at a dose 25-fold higher than the recommended human dose of Xgeva based on body weight resulted in increased fetal loss stillbirths и postnatal mortality; и absent lymph nodes abnormal bone growth и decreased neonatal growth [see Данни ].

Оправдайте бременните жени с потенциалния риск за плода.

Основната честота на основните вродени дефекти и спонтанен аборт не е известна за посоченото население. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

Ефектите на denosumab върху пренаталното развитие са проучени както при маймуни на циномолгус, така и при генетично проектирани мишки, при които ранг лиганд (RANKL) експресията е изключен чрез отстраняване на ген (нокаут мишка). При маймуните на Cynomolgus дозират подкожно с деносумаб през цялата бременност, започвайки от гестационен ден 20 и при фармакологично активна доза 25 пъти по-висока от препоръчителната човешка доза на Xgeva въз основа на телесното тегло се увеличава загубата на плода по време на жестовата местиня и след сроната на смъртността. Други открития в потомството включват липса на аксиларна ингвинална мандибуларна и мезентериална лимфни възли; Ненормален растеж на костите Намалява силата на костите Намаляване на хематопоезата зъбна дисплазия и злоупотребата с зъби; и намален неонатален растеж. При раждането до един месец бебета са имали измерими нива на кръв на деносумаб (22-621% от нивата на майката).

След период на възстановяване от раждане до 6 -месечна възраст ефектите върху качеството на костите и силата се върнаха към нормалното; Нямаше неблагоприятни ефекти върху изригването на зъбите, въпреки че зъбната дисплазия все още беше очевидна; Аксиларните и ингвиналните лимфни възли остават отсъстващи, докато мандибуларните и мезентериалните лимфни възли присъстват, макар и малки; и минимална до умерена минерализация в множество тъкани се наблюдава при едно животно за възстановяване. Нямаше доказателства за вреда на майката преди труда; Неблагоприятните ефекти на майката са възникнали рядко по време на раждането. Развитието на майчините млечни жлези беше нормално. За това проучване не е установено фетално NOAEL (не се наблюдава наблюдаемо ниво на неблагоприятен ефект), тъй като е оценена само една доза от 50 mg/kg. Хистопатологията на млечните жлези на 6 -месечна възраст е нормална при женско потомство, изложено на деносумаб в матката; Въпреки това развитието и лактацията не са напълно оценени.

Как ви кара Guanfacine да се чувствате

В RANKL нокаут мишки отсъствието на RANKL (целта на деносумаб) също причини агенезата на феталните лимфни възли и доведе до следродилно нарушаване на зъбното и растежа на костите. Бременните мишки с нокаут на RANKL показаха променено съзряване на майчината млечна жлеза, водещо до нарушена лактация [виж Използване в конкретни популации и Неклинична токсикология ].

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Xgeva (Denosumab) в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Деносумаб е открит в майчиното мляко на маймуните на циномолгус до 1 месец след последната доза деносумаб (≤ 0,5% мляко: серумно съотношение) и развитието на млечната жлеза на майката е нормално, без нарушено лактация. Въпреки това бременните нокаутирани мишки RANKL показаха променено съзряване на майчината млечна жлеза, което води до нарушена лактация [виж Използване в конкретни популации и Неклинична токсикология ]. Consider the developmental и health benefits of breastfeeding along with the mother’s clinical need for Xgeva treatment и any potential adverse effects on the breastfed child from Xgeva or from the underlying maternal condition.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на констатациите при животните и неговия механизъм на действие xgeva може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Използване в конкретни популации ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на лечение с XGEVA.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на терапията и поне 5 месеца след последната доза на XGEVA.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на XGEVA не са установени при педиатрични пациенти, освен при скелетни зрели юноши с гигантски клетъчен тумор на костта. Xgeva се препоръчва само за лечение на скелетни зрели юноши с гигантски клетъчен тумор на костта [виж Показания и употреба ]. Clinically significant hypercalcemia after treatment discontinuation has been reported in pediatric patients with growing skeletons who received denosumab for giant cell tumor of bone or for unapproved indications [see Нежелани реакции и Предупреждения и предпазни мерки ].

Xgeva was studied in an open-label trial that enrolled a subset of 10 adolescent patients (aged 13-17 years) with giant cell tumor of bone who had reached skeletal maturity defined by at least 1 mature long bone (e.g. closed epiphyseal growth plate of the humerus) и had a body weight ≥ 45 kg [see Показания и употреба и Клинични изпитвания ]. A total of two of six (33%) evaluable adolescent patients had an objective response by retrospective independent assessment of radiographic response according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) criteria. The adverse reaction profile и efficacy results appeared to be similar in skeletally mature adolescents и adults [see Нежелани реакции и Клинични изпитвания ].

Лечението с XGEVA може да наруши растежа на костите при деца с плочи с отворен растеж и може да попречи на изригването на съзъбието. При неонатални плъхове инхибирането на RANKL (целта на терапията на Xgeva) с конструкция на остеопротегерин, свързан с FC (OPG-FC) в дози ≤ 10 mg/kg, е свързан с инхибиране на растежа на костите и изригване на зъбите. Приматите на юношите, лекувани с деносумаб при дози 5 и 25 пъти (10 и 50 mg/kg доза) по -високи от препоръчителната човешка доза от 120 mg, прилагана веднъж на всеки 4 седмици въз основа на телесното тегло (Mg/kg), имат анормални растежни плаки, с които се считат за съответстващи на фармакологичната активност на деносумаб.

Циномолгус маймуните, изложени в маторото на деносумаб, проявяват костни аномалии, намалени малатора на зъба на хематопоезата, намалявайки неонаталния растеж и отсъствие на аксиларна ингвинална мандибуларна и мезентериална лимфни възли. Някои аномалии на костите се възстановиха, след като излагането беше прекратено след раждането; Обаче аксиларните и ингвиналните лимфни възли останаха отсъстващи 6 месеца след раждането [виж Използване в конкретни популации ].

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клинични проучвания, които са получили XGEVA (n = 2841) в проучвания 20050136 20050244 и 20050103 1271 (44%) са на възраст ≥ 65 години, докато 473 пациенти (17%) са на възраст ≥ 75 години. От 859 пациенти в проучване 20090482, които са получили пациенти с XGEVA 387 (45%), са на възраст ≥ 65 години, докато 141 пациенти (16%) са на възраст ≥ 75 години. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефикасността между по -възрастни и по -млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Две клинични проучвания са проведени при пациенти без рак и с различна степен на бъбречна функция.

В едно проучване пациентите (n = 55) с различна степен на бъбречна функция (варираща от нормална до бъбречно заболяване в краен стадий, изискваща диализа), получават единична подкожна доза от 60 mg деносумаб. Във второ проучване пациентите (n = 32) с тежка бъбречна дисфункция (креатинин клирънс по -малко от 30 ml/min и/или на диализа) получават две 120 mg подкожни дози деносумаб. И в двете проучвания се наблюдава по -голям риск от развитие на хипокалцемия при увеличаване на бъбречното увреждане и с неадекватна/без добавка на калций. Хипокалцемията е лека до умерена тежест при 96% от пациентите. Наблюдавайте нивата на калций и приема на калций и витамин D [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за XGEVA

Няма опит с предозиране на Xgeva.

Противопоказания за Xgeva

Хипокалцемия

Съществуващата хипокалцемия трябва да бъде коригирана преди започване на терапия с XGEVA [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Свръхчувствителност

Xgeva is contraindicated in patients with known clinically significant hypersensitivity to Xgeva [see Предупреждения и предпазни мерки и Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Xgeva

Механизъм на действие

Xgeva binds to RANKL a transmembrane or soluble protein essential for the formation function и survival of osteoclasts the cells responsible for bone resorption thereby modulating calcium release from bone. Increased osteoclast activity stimulated by RANKL is a mediator of bone pathology in solid tumors with osseous metastases. Similarly giant cell tumors of bone consist of stromal cells expressing RANKL и osteoclast-like giant cells expressing RANK receptor и signaling through the RANK receptor contributes to osteolysis и tumor growth. Xgeva prevents RANKL from activating its receptor RANK on the surface of osteoclasts their precursors и osteoclast-like giant cells.

Фармакодинамика

При пациенти с рак на гърдата и костни метастази средното намаляване на UNTX/CR е 82% в рамките на 1 седмица след започване на XGEVA 120 mg, прилагано подкожно. В проучвания 20050136 20050244 и 20050103 средното намаление на UNTX/CR от изходното ниво до 3-ия месец е приблизително 80% при пациенти, лекувани с 2075 г. XGEVA.

In a phase 3 study of patients with newly diagnosed multiple myeloma who received SC doses of Xgeva 120 mg every 4 weeks (Q4W) median reductions in uNTx/Cr of approximately 75% were observed by week 5. Reductions in bone turnover markers were maintained with median reductions of 74% to 79% for uNTx/Cr from weeks 9 to 49 of continued 120 mg Q4W dosing.

Фармакокинетика

След подкожната бионаличност на администрирането е 62%. Деносумаб показва нелинейна фармакокинетика при дози под 60 mg, но приблизително дозо-пропорционално увеличение на експозицията при по-високи дози.

С множество подкожни дози от 120 mg веднъж на всеки 4 седмици до 2,8 пъти натрупване в серумните концентрации на деносумаб и се постига стационарно състояние с 6 месеца. Средна (± стандартно отклонение) серумно стабилно състояние на концентрация на корито от 20,5 (± 13,5) MCG/ml е постигната до 6 месеца. Средният елиминационен полуживот беше 28 дни.

При пациенти с наскоро диагностициран множествен миелом, които са получавали 120 mg на всеки 4 седмици концентрации на деносумаб, изглежда достигат стационарно до 6-и месец при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта след прилагане на подкожни дози от 120 mg веднъж на всеки 4 седмици с допълнителни 120 mg дози в дни 8 и 15 от първия месец на терапията (± стандартно отклонение), които са подложени на концентрати на серума на всеки месец, след като са 4-те години на всеки месец на всеки месец, след като са били допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 от първия месец на терапията (± стандартното отклонение) серум на концентрации на концентрати на ден на всеки месец след 4-те години на всеки месец, след като са били допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 от първия месец на терапията (± стандартно отклонение), които са подложени на концентрации на серум на терапия (± стандартно отклонение), които са 19. (± 24.1) 31.6 (± 27.3) 36.4 (± 20.6) MCG/ml съответно. Стационарното състояние се постига за 3 месеца след започване на лечение със средна серумна концентрация на корито от 23,4 (± 12,1) MCG/mL.

Специални популации

Телесно тегло

Проведен е фармакокинетичен анализ на популацията за оценка на ефектите на демографските характеристики. Разчистването на деносумаб и обемът на разпределение са пропорционални на телесното тегло. Стационарната експозиция след повторно подкожно приложение от 120 mg на всеки 4 седмици до 45 kg и 120 kg субекти е съответно 48% по-висока и 46% по-ниска от експозицията на типичния 66 kg субект.

Възрастов пол и раса

Фармакокинетиката на Деносумаб не е повлияна от възрастовия пол и раса.

Педиатрия

Фармакокинетиката на деносумаб при педиатрични пациенти не е оценена.

Чернодробно увреждане

Не са проведени клинични изпитвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на Деносумаб.

Бъбречно увреждане

В клинични изпитвания на 87 пациенти с различна степен на бъбречна дисфункция, включително пациенти на диализа, степента на бъбречно увреждане не оказва влияние върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на Деносумаб [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Не са проведени официални изпитвания за взаимодействие с лекарства-лекарства с XGEVA. Няма доказателства, че различни противоракови лечения са засегнали системната експозиция на Denosumab и фармакодинамичния ефект. Серумните концентрации на деносумаб на 1 и 3 месеца и намаляване на маркера на костния оборот UNTX/CR (N-терминалният телопептид в урината, коригиран за креатинин) на 3 месеца са сходни при пациенти с и без предишна интравенозна бисфосфонатна терапия и не са променени от съпътстваща химиотерапия и хормонална терапия.

Токсикология на животните и/или фармакология

Denosumab е инхибитор на остеокластичната костна резорбция чрез инхибиране на RANKL.

Тъй като биологичната активност на деносумаб при животни е специфична за нечовешки примати, оценка на генетично проектирани (нокаутирани) мишки или използване на други биологични инхибитори на RANK/RANKL пътя OPG-FC и RANK-FC предоставя допълнителна информация за фармакодинамичните свойства на деносумаб. Ранг/RANKL нокаутни мишки проявяват липса на образуване на лимфни възли, както и липса на лактация поради инхибиране на съзряване на млечните жлези (развитие на лобуло-алвеоларна жлеза по време на бременност). Неонаталните ранг/рангл нокаутни мишки проявяват намален растеж на костите и липса на изригване на зъбите. Потвърждаващо проучване при плъхове на 2-седмична възраст, като се има предвид RANKL инхибиторът OPG-FC, също показва намален растеж на костите, променени растежни плаки и нарушено изригване на зъбите. Тези промени бяха частично обратими в този модел, когато дозирането с RANKL инхибиторите беше прекратено.

Клинични изпитвания

Костни метастази от солидни тумори

Безопасността и ефикасността на XGEVA за предотвратяване на свързани с скелетните събития при пациенти с костни метастази от солидни тумори е демонстрирана в три международни рандомизирани (1: 1) двойно-сляпо активно контролирани неинфериорни изпитвания, сравняващи XGEVA с Zoledronic Acid. И в трите проучвания пациентите бяха рандомизирани да получават 120 mg Xgeva подкожно на всеки 4 седмици или 4 mg Zoledronic киселина интравенозно (IV) на всеки 4 седмици (доза, коригирана за намалена бъбречна функция). Пациентите с креатинин клирънс са изключени по -малко от 30 ml/min. Във всяко изпитване основната мярка за резултат беше демонстрацията на неинфериорност на времето до първото събитие, свързано с скелета (SRE) в сравнение с золедронната киселина. Подкрепящите мерки за резултатите бяха превъзходство на времето до първото SRE и превъзходството на времето до първото и последващото SRE; Тестването на тези мерки за резултатите е възникнало, ако основната мярка за резултат е статистически значима. SRE се дефинира като всяко от следните: лъчева терапия с патологична фрактура към костна хирургия към компресия на костен или гръбначен мозък.

Проучване 20050136 (NCT00321464) записа 2046 пациенти с напреднал рак на гърдата и костни метастази. Рандомизацията беше стратифицирана от анамнеза за предварително получаване на химиотерапия с химиотерапия в рамките на 6 седмици преди рандомизация (да или не) предишна устна употреба на бисфосфонат (да или не) и регион (Япония или други страни). Четиридесет процента от пациентите са получили предишни SRE 40%, получени химиотерапия в рамките на 6 седмици преди рандомизация 5%, получени преди орални бисфосфонати, а 7% са били включени от Япония. Средната възраст е 57 години 80% от пациентите са били бели, а 99% от пациентите са жени. Средният брой на прилаганите дози е 18 за деносумаб и 17 за золедроновата киселина.

Проучване 20050244 (NCT00330759) записа 1776 възрастни със солидни тумори, различни от резистентния на простата рак на простатата с костни метастази и множествен миелом. Рандомизацията беше стратифицирана от предишна SRE (да или не) системна противоракова терапия по време на рандомизация (да или не) и тип тумор (недребноклетъчен миелом на рак на белия дроб или други). Осемдесет и седем процента получават системна противоракова терапия в момента на рандомизация 52% са имали предишни 64% от пациентите са мъже 87% са бели, а средната възраст е 60 години. Общо 40% от пациентите са имали недребноклетъчен рак на белия дроб 10% са имали многократно миелом 9% са имали бъбречно-клетъчен карцином, а 6% са имали малък рак на белия дроб. Други видове тумори съдържат по -малко от 5% от записаната популация. Средният брой на приложените дози е 7 както за деносумаб, така и за золедронова киселина.

Проучване 20050103 (NCT00321620) записа 1901 мъже с резистентен на кастрат рак на простатата и костни метастази. Рандомизацията беше стратифицирана от предишния SRE PSA ниво (по -малко от 10 ng/ml или 10 ng/ml или по -голямо) и получаване на химиотерапия в рамките на 6 седмици преди рандомизацията (да или не). Двадесет и шест процента от пациентите са имали предишни 15% от пациентите, които са имали PSA по-малко от 10 ng/ml, а 14% са получавали химиотерапия в рамките на 6 седмици преди рандомизацията. Средната възраст е била 71 години, а 86% от пациентите са бели. Средният брой на прилаганите дози е 13 за деносумаб и 11 за золедроновата киселина.

Xgeva delayed the time to first SRE following rиomization as compared to zoledronic acid in patients with breast or castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with osseous metastases (Table 2). In patients with bone Метастази due to other solid tumors or lytic lesions due to multiple myeloma Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rиomization.

Общата преживяемост и преживяемостта без прогресия бяха сходни между оръжията и при трите изпитания.

Таблица 2: Резултати от ефикасността за XGEVA в сравнение с золедроновата киселина

Множествен миелом

Ефективността на XGEVA за предотвратяване на събития, свързани с скелет, при ново диагностицирани пациенти с множествен миелом с лечение чрез прогресиране на заболяването е оценена в проучване 20090482 (NCT01345019) Международно рандомизирано (1: 1) двойно сляпо активно-контролирана неинферираностна изпитване в сравнение с XGEVA с zoledronic киселина. В това изпитване пациентите са рандомизирани да получават 120 mg Xgeva подкожно на всеки 4 седмици или 4 mg Zoledronic Acid интравенозно (IV) на всеки 4 седмици (доза, коригирана за намалена бъбречна функция). Пациентите с креатинин клирънс са изключени по -малко от 30 ml/min. В това изпитване основната мярка за резултатите от ефикасността беше невредим на времето за първото събитие, свързано с скелета (SRE). Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността бяха превъзходство на времето до първото време на първото и последващото SRE и общата преживяемост. SRE се дефинира като всяко от следните: лъчева терапия с патологична фрактура към костна хирургия към компресия на костен или гръбначен мозък.

Проучване 20090482 записа 1718 наскоро диагностицирани пациенти с множество миеломи с костни лезии. Randomization was stratified by a history of prior SRE (yes or no) the anti-myeloma agent being utilized/planned to be utilized in first-line therapy (novel therapy-based or non-novel therapy-based [novel therapies include bortezomib lenalidomide or thalidomide]) intent to undergo autologous PBSC transplantation (yes or no) stage at diagnosis (International Staging System I or II or III) и регион Япония (да или не). При записване на проучване 96% от пациентите получават или планират да получават нова терапия, базирана на първа линия, анти-миелома терапия 55% от пациентите, предназначени да се подложат на автоложна PBSC трансплантация 61% от пациентите са имали предишни SRE 32% са на ISS етап I 38% са в етап II II, а 29% са били на етап III, а 2% са били записани от Япония. Средната възраст е 63 години 82% от пациентите са били бели, а 46% от пациентите са жени. Средният брой на прилаганите дози е 16 за XGEVA и 15 за золедроновата киселина.

Xgeva was noninferior to zoledronic acid in delaying the time to first SRE following rиomization (HR = 0.98 95% CI 0.85-1.14). The results for overall survival (OS) were comparable between Xgeva и zoledronic acid treatment groups with a hazard ratio of 0.90 (95% CI: 0.70 1.16).

Таблица 3: Резултати от ефикасността за XGEVA в сравнение с золедроновата киселина

Гигантски клетъчен тумор на костта

The safety and efficacy of Xgeva for the treatment of giant cell tumor of bone in adults or skeletally mature adolescents were demonstrated in two open-label trials [Study 20040215 (NCT00396279) and Study 20062004 (NCT00680992)] that enrolled patients with histologically confirmed measurable giant cell tumor of bone that was either recurrent unresectable или за която планираната операция вероятно ще доведе до тежка заболеваемост. Пациентите получават 120 mg Xgeva подкожно на всеки 4 седмици с допълнителни дози на 8 и 15 дни от първия цикъл на терапия.

Проучване 20040215 е фармакодинамична фармакодинамика и доказателство за концептуално изпитване, проведено при 37 възрастни пациенти с неразрешим или повтарящ се гигантски клетъчен тумор на костта. От пациентите се изисква да имат хистологично потвърден гигантски клетъчен тумор на костите и рентгенологичните доказателства за измеримо заболяване от компютърна томография (КТ) или магнитно -резонансно изображение (ЯМР), получени в рамките на 28 дни преди изследването на записване. Пациентите, записани в проучване 20040215, са претърпели КТ или ЯМР оценка на гигантски клетъчен тумор на костта в началото и тримесечно по време на лечението с Xgeva.

Проучване 20062004 г. е доказателство с паралелно кохорта за изпитване за концепция и безопасност, проведено при 282 възрастни или скелетно зрели пациенти с юноши с хистологично потвърден гигантски клетъчен тумор на кост и доказателства за измеримо активно заболяване. Проучване 20062004 г. записа 10 пациенти, които са били на 13-17 години [виж Използване в конкретни популации ]. Patients enrolled into one of three cohorts: Cohort 1 enrolled 170 patients with surgically unsalvageable disease (e.g. sacral or spinal sites of disease or pulmonary metastases); Cohort 2 enrolled 101 patients with surgically salvageable disease where the investigator determined that the planned surgery was likely to result in severe morbidity (e.g. joint resection limb amputation or hemipelvectomy); Cohort 3 enrolled 11 patients who previously participated in Study 20040215. Patients underwent imaging assessment of disease status at intervals determined by their treating physician.

Независим комитет за преглед оцени обективния отговор при 187 пациенти, записани и лекувани в проучване 20040215 и проучване 20062004 г., за които базова линия и поне една рентгенографска оценка след базовата линия (27 от 37 пациенти са записани в проучване 20040215 и 160 от 270 пациенти, записани в кохорти 1 и 2 от изследването 20062004). Основната мярка за резултатите от ефикасността беше обективният процент на отговор, използвайки модифицирани критерии за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST 1.1).

Общата скорост на отговор (RECIST 1.1) е 25% (95% CI: 19 32). Всички отговори бяха частични отговори. Прогнозното средно време за реакция беше 3 месеца. При 47 пациенти с обективен отговор средната продължителност на проследяването е била 20 месеца (диапазон: 2-44 месеца), а 51% (24/47) има продължителност на реакцията с продължителност поне 8 месеца. Трима пациенти са преживели прогресия на заболяването след обективен отговор.

Хиперкалцемия на злокачествеността

Безопасността и ефикасността на XGEVA беше демонстрирана в едно отворено проучване с едно рамо [проучване 20070315 (NCT00896454)], което включва 33 пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване (със или без костни метастази) рефрактория за лечение с интравенозна бисфосфонатна терапия. Пациентите получават XGEVA подкожно на всеки 4 седмици с допълнителни 120 mg дози на 8 и 15 дни от първия месец на терапията.

В това изпитване огнеупорна хиперкалцемия на злокачествеността се определя като албумин, коригиран с албумин,> 12,5 mg/dL (3.1 mmol/L), въпреки лечението с интравенозна бисфосфонатна терапия за 7-30 дни преди започване на XGEVA терапия. Основната мярка за резултат е делът на пациентите, постигащи отговор, дефиниран като коригиран серумен калций (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (NULL,9 mmol/L) в рамките на 10 дни след приложението на XGEVA. Данните за ефикасността са обобщени на фигура 1 и таблица 4. Изглежда, че едновременната химиотерапия не влияе на отговора на XGEVA.

Фигура 1: Коригиран серумен калций по посещение при респонденти (среден и интерквартилен диапазон)

N = брой отговорили, които са получили ≥ 1 доза разследващ продукт n = брой отговорили, които нямат липсващи данни в изходното ниво и от времевата точка на интерес

Таблица 4: Ефикасност при пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване, рефрактерна към бисфосфонатната терапия

Средното време за отговор (CSC ≤ 11,5 mg/dL) е 9 дни (95% CI: 8 19), а средната продължителност на отговора е 104 дни (95% CI: 7 не е оценима). Средното време за завършен отговор (CSC ≤ 10,8 mg/dL) е 23 дни (95% CI: 9 36), а средната продължителност на пълния отговор е 34 дни (95% CI: 1 134).

Информация за пациента за XGEVA

Лекарствени продукти със същата активна съставка

Съветвайте пациентите, които деносумаб също се предлагат на пазара като Prolia и ако приемате Xgeva, те не трябва да получават ProLia [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Свръхчувствителност

Посъветвайте пациентите да потърсят бърза медицинска помощ, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност. Посъветвайте пациентите, които са имали признаци или симптоми на системни реакции на свръхчувствителност, че не трябва да получават деносумаб (xgeva или prolia) [виж Предупреждения и предпазни мерки и Противопоказания ].

Хипокалцемия

Адекватно допълнете пациентите с калций и витамин D и ги инструктирате за важността на поддържането на серумните нива на калций, докато получавате XGEVA [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ]. Advise patients to seek prompt medical attention if they develop signs or symptoms of hypocalcemia.

Остеонекроза на челюстта

Посъветвайте се с пациентите да поддържат добра хигиена на устната кухина по време на лечението с XGEVA и да информират своя зъболекар преди зъболекарски процедури, че получават XGEVA. Пациентите трябва да избягват инвазивните зъбни процедури по време на лечението с XGEVA и да информират своя доставчик на здравни грижи или зъболекар, ако изпитват постоянна болка и/или бавно заздравяване на устата или челюстта след стоматологична хирургия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Нетипична субтрохантерична и диафизна фрактура на бедрената кост

Посъветвайте пациентите да съобщават за нови или необичайни болки в бедрото или слабините [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хиперкалцемия след прекратяване на лечението при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта и при пациенти с растящи скелети

Посъветвайте пациентите да съобщават за гадене, повръщащо главоболие и намалена бдителност след прекратяване на лечението [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

famotidine 40 mg таблетки странични ефекти

Множество фрактури на прешлените (MVF) след прекратяване на лечението

Съветвайте пациентите, че след лечението с XGEVA е спряно, може да има повишен риск от счупени кости в гръбначния стълб, особено при пациенти, които са имали фрактура или са имали остеопороза.

Съветват пациентите да не прекъсват терапията на Xgeva без съвет на техния лекар [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте жените за репродуктивен потенциал, че Xgeva може да причини вреда на плода и да информира своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 5 месеца след последната доза на Xgeva [виж Използване в конкретни популации ].