Xifaxan

Описание за Xifaxan

Таблетките Xifaxan съдържат рифаксимин А-аминогликозид полусинтетичен несистемен антибиотик, получен от рифамицин SV. Рифаксиминът е структурен аналог на рифампин. Химическото име за рифаксимин е (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-Pentahydroxy-27- Метокси-24111620222426-октаметил-27- (епоксипентадека- [11113] триенимино) бензофуро [45- E] пиридо [12-á] -benzimidazole-115 (2 h) -dione25-ацетат. Емпиричната формула е c ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ и молекулното му тегло е 785,9. Химическата структура е представена по -долу:

Таблетките Xifaxan за перорално приложение са с филмово покритие и съдържат 200 mg или 550 mg рифаксимин.

Неактивни съставки:

Всяка 200 mg таблетка съдържа колоиден силициев диоксид динатриев едетат глицерол палмитостеарат хипромелозен микрокристален целулозен пропилен гликол червен железен оксид натриев нишесте гликотен талк и титанов диоксид.

Всяка 550 mg таблетка съдържа колоиден силициев диоксид глицерол палмитостеарат микрокристален целулозен полиетилен гликол/макрогол поливинил алкохол червен железен оксид натриев нишесте гликолат и титанов диоксид.

Използване за Xifaxan

За да се намали развитието на устойчиви на лекарства бактерии и да се поддържа ефективността на Xifaxan и други антибактериални лекарства Xifaxan, когато се използва за лечение на инфекция, трябва да се използва само за лечение или предотвратяване на инфекции, които са доказани или силно се подозира, че са причинени от чувствителни бактерии. Когато е налична информация за културата и чувствителността, те трябва да бъдат взети предвид при избора или промяна на антибактериалната терапия. При липса на такива данни локалните епидемиология и модели на чувствителност могат да допринесат за емпиричния селекция на терапията.

Диария на пътешествениците

Xifaxan е посочен за лечение на диария на пътешествениците (TD), причинена от неинвазивни щамове на Те изложиха студ При възрастни и педиатрични пациенти на 12 и повече години.

Ограничения на употребата

Xifaxan не трябва да се използва при пациенти с диария, усложнена от треска или кръв в изпражненията или диарията поради патогени, различни от това Те изложиха студ [Вижте Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Чернодробна енцефалопатия

Xifaxan е показан за намаляване на риска от явна чернодробна енцефалопатия (HE) рецидив при възрастни.

В плацебо-контролираното изпитване на Xifaxan за 91% от пациентите са използвали лактулоза едновременно. Разликите в ефекта на лечение на тези пациенти, които не използват лактулоза, едновременно не могат да бъдат оценени.

Xifaxan не е проучен при пациенти с MELD (модел за чернодробно заболяване в краен стадий) оценки> 25 и само 8,6% от пациентите в плацебо-контролираното изпитване са имали резултати от MELD над 19. Има повишена системна експозиция при пациенти с по-тежка чернодробна дисфункция [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации Клинична фармакология ].

Синдром на раздразненото черво с диария

Xifaxan е показан за лечение на синдром на раздразненото черво с диария (IBS-D) при възрастни.

Доза for Xifaxan

Доза For Диария на пътешествениците

Препоръчителната доза на Xifaxan е една 200 mg, взета перорално три пъти на ден в продължение на 3 дни.

Доза For Чернодробна енцефалопатия

Препоръчителната доза на Xifaxan е 550 mg, взета перорално два пъти на ден.

Доза For Irritable Bowe l Syndrome With Диария

Препоръчителната доза на Xifaxan е една 550 mg, взета перорално три пъти на ден в продължение на 14 дни. Пациентите, които изпитват рецидив на симптомите, могат да бъдат оттеглени до два пъти с един и същ режим на дозиране.

Администрация

Xifaxan може да се приема със или без храна [виж Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Xifaxan е розов цвят биконвекс таблет и се предлага в следните силни страни:

• 200 mg - кръгла таблетка се разруши с SX от едната страна и обикновена от другата.
• 550 mg - овална таблетка се разруши с RFX от едната страна и обикновена от другата.

Съхранение и обработка

Таблетът с 200 mg е розов цвят кръгла биконвекс таблет с SX, обезсърчен от едната страна и обикновен от другата. Той е достъпен в следната презентация:

NDC 65649-301-03 бутилки от 30 таблетки

550 mg таблетката е розово овален биконвекс таблет с RFX, обезсърчен от едната страна и обикновена от другата. Той е достъпен в следващите презентации:

NDC 65649-303-02 бутилки от 60 таблетки N
DC 65649-303-03 Кашон от 60 таблетки доза доза
NDC 65649-303-04 Кашон от 42 таблетки доза доза

Съхранение

Съхранявайте таблетки Xifaxan при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Разпределено от: Salix Pharmaceuticals Раздел на Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 САЩ. Ревизиран: октомври 2023 г.

Странични ефекти for Xifaxan

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде при етикетирането:

• Clostridium difficile -Сасоцирана диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Диария на пътешествениците

Безопасността на Xifaxan 200 mg, взета три пъти на ден, се оценява при пациенти с диария на пътешествениците, състояща се от 320 пациенти при две плацебо-контролирани клинични изпитвания, като 95% от пациентите получават три или четири дни лечение с Xifaxan. Проученото население е имало средна възраст от 31,3 (18-79) години, от които приблизително 3% са на възраст ≥65 години 53% са мъже, а 84% са бели 11% са испаноядни.

Прекратяване поради нежелани реакции се наблюдават при 0,4% от пациентите. Нежеланите реакции, водещи до прекратяване, са теглото на дизентерията на вкусовата загуба Намаляване на анорексията гадене и дразнене на носния проход.

Нежеланата реакция, възникнала при честота ≥2% при пациенти, лекувани с Xifaxan (n = 320) с по-висока скорост от плацебо (n = 228) в двете плацебо-контролирани изпитвания на TD, е::

• главоболие (10% Xifaxan 9% placebo)

Чернодробна енцефалопатия

Изпитване 1

Данните, описани в таблица 1, отразяват експозицията на Xifaxan при 348 пациенти, включително 265, изложени за 6 месеца и 202, изложени за повече от година (средната експозиция е 364 дни). Безопасността на Xifaxan 550 mg, взета два пъти на ден за намаляване на риска от явен рецидив на HE при възрастни пациенти, е оценена в 6-месечно плацебо-контролирано клинично изпитване (n = 140) и в дългосрочно последващо проучване (n = 280) [виж Клинични изследвания ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Таблица 1: Чести нежелани реакции* от клинично проучване на Xifaxan при възрастни пациенти с чернодробна енцефалопатия (изпитване 1)

Изпитване 2

Данните, описани в таблица 2, отразяват експозицията на Xifaxan при 221 от 222 рандомизирани лица, изложени за средна продължителност от 169 дни, като 113 са изложени на монотерапия с Xifaxan, и 108, изложени на Xifaxan, добавени върху лактулоза в шестмесечно активно контролирано проучване [виж проучване [вж. Клинични изследвания ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Таблица 2: Чести нежелани реакции* от клинично проучване на лактулоза на Xifaxan в сравнение с монотерапията на Xifaxan при възрастни пациенти с чернодробна енцефалопатия (изпитване 2)

Къде прилагате тестостерон гел

Синдром на раздразненото черво с диария

Безопасността на Xifaxan за лечение на IBS-D се оценява в 3 плацебо-контролирани проучвания, при които 952 пациенти са рандомизирани на Xifaxan 550 mg три пъти на ден в продължение на 14 дни. В 3 -те проучвания 96% от пациентите са получили най -малко 14 дни лечение с Xifaxan. В изпитвания 1 и 2 624 пациенти са получили само едно 14-дневно лечение. Изпитване 3 оцени безопасността на Xifaxan при 328 пациенти, които са получили 1 лечение с отворен етикет и 2 двойно слепи повторни лечения от 14 дни всеки за период до 46 седмици. Проучената комбинирана популация е имала средна възраст от 47 (диапазон: 18 до 88) години, от които приблизително 11% от пациентите са на възраст ≥65 години 72% са жени, 88% са бели 9% са черни, а 12% са испаноядни.

Нежеланата реакция, възникнала при честота ≥2% при пациенти, лекувани с Xifaxan с по-висока скорост от плацебо в изпитвания 1 и 2 за IBS-D, беше:

• гадене (3% Xifaxan 2% placebo)

Нежеланите реакции, възникнали при честота ≥2% при пациенти, лекувани с Xifaxan (n = 328) с по-висока скорост от плацебо (n = 308) в изпитване 3 за IBS-D по време на фазата на двойно сляпо лечение, бяха::

• Alt се увеличава (xifaxan 2% плацебо 1%)
• гадене (Xifaxan 2% placebo 1%)

По -рядко срещани нежелани реакции

Следните нежелани реакции, представени от телесна система, са съобщени при по-малко от 2% от пациентите в клинични изпитвания на TD и IBS-D и при по-малко от 5% от пациентите в клинични изпитвания на HE:

Хепатобилиарни нарушения: Clostridium колит

Разследвания: Повишена кръвна креатина фосфокиназа

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Миалгия

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Xifaxan след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестни оценки на размера на честотата, не може да бъде направено. Тези реакции са избрани за включване поради тяхната честота на сериозността на отчитане или причинно -следствена връзка с Xifaxan.

Инфекции и зарази

Случаи на В. трудно -асоцииран е колит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за ексфолиативен дерматит обрив ангионеротичен оток (подуване на лицето и езика и затрудненията) уртикария промиване и анафилаксия. Тези събития се случиха още в рамките на 15 минути след администрацията на лекарствата.

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани

Случаи на rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Тежки кожни нежелани реакции

Съобщава се за тежки кожни нежелани реакции, включително синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет) във връзка с употребата на рифаксимин при пациенти с цироза. Прекъсвайте рифаксимин при първите признаци или симптоми на тежки кожни нежелани реакции или други признаци на свръхчувствителност и проведете клинична оценка.

Лекарствени взаимодействия for Xifaxan

P-гликопротеинови инхибитори

Съпътстващото приложение на циклоспорин инхибитор на P-gp и OATP значително увеличава системната експозиция на рифаксимин. При пациенти с чернодробно увреждане потенциалният адитивен ефект на намаления метаболизъм и съпътстващите P-gp инхибитори може допълнително да увеличи системната експозиция на рифаксимин. Трябва да се внимава, когато е необходима съпътстваща употреба на Xifaxan и P-gp инхибитор като циклоспорин [виж Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Варфарин

Съобщава се, че промените в INR са съобщени при пациенти, получаващи рифаксимин и варфарин едновременно. Наблюдавайте времето на INR и протромбин. Може да е необходимо коригиране на дозата на варфарин, за да се поддържа целевият обхват на INR. Вижте информация за предписване на варфарин.

CYP3A4 субстрати

In vitro проучване предполага, че рифаксиминът индуцира CYP3A4 [виж Клинична фармакология ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Предупреждения за Xifaxan

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Xifaxan

Диария на пътешествениците Not Caused by Те изложиха студ

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by треска and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Те изложиха студ.

Прекратяване на Xifaxan Ако симптомите на диария се влошават или продължават повече от 24 до 48 часа и трябва да се вземат предвид алтернативната антибиотична терапия.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [Вижте Показания и употреба ].

Clostridium difficile-асоциирана диария

Clostridium difficile -Асоциирана диария (CDAD) е съобщена с използване на почти всички антибактериални агенти, включително Xifaxan и може да варира по тежест от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални средства променя нормалната флора на дебелото черво, което може да доведе до свръхрастеж на В. трудно .

В. трудно произвежда токсини А и В, които допринасят за развитието на CDAD. Хипертоксин, произвеждащ щамове на В. трудно Причина за повишена заболеваемост и смъртност, тъй като тези инфекции могат да бъдат рефрактерни на антимикробната терапия и могат да изискват колектомия. CDAD трябва да се разглежда при всички пациенти, които се представят с диария след употреба на антибиотици. Внимателната медицинска история е необходима, тъй като се съобщава, че CDAD се среща в продължение на два месеца след прилагането на антибактериални средства.

Ако CDAD се подозира или потвърждава текущата употреба на антибиотици, която не е насочена срещу В. трудно може да се наложи да бъде прекратен. Подходящо антибиотично лечение на протеини за управление на течности и електролити на В. трудно и хирургическата оценка трябва да бъде въведена, както е посочено клинично.

Развитие на устойчиви на лекарства бактерии

Предписването на Xifaxan за диарията на пътешествениците при липса на доказана или силно подозирана бактериална инфекция или профилактична индикация е малко вероятно да осигури полза на пациента и увеличава риска от развитие на устойчиви на лекарства бактерии.

Тежка (детска-пълна класа в) чернодробно увреждане

Има повишена системна експозиция при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Клиничните изпитвания са били ограничени до пациенти с оценки на MELD <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Клас на деца-пух C) [Вижте Използване в конкретни популации Клинични изследвания ].

Едновременна употреба с P-гликопротеинови инхибитори

Съпътстващото приложение на лекарства, които са инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) с Xifaxan, могат значително да увеличат системната експозиция на рифаксимин. Трябва да се внимава, когато е необходима съпътстваща употреба на Xifaxan и P-gp инхибитор, като циклоспорин. При пациенти с чернодробно увреждане потенциалният адитивен ефект на намаления метаболизъм и съпътстващите P-gp инхибитори може допълнително да увеличи системната експозиция на рифаксимин [виж Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Malignant schwannomas in the heart were significantly increased in male Crl:CD (SD) rats that received rifaximin by oral gavage for two years at 150 to 250 mg/kg per day (doses equivalent to 2.4 to 4 times the recommended dose of 200 mg three times daily for TD and equivalent to 1.3 to 2.2 times the recommended dose of 550 mg twice daily for HE based on relative body surface area сравнения). Няма увеличаване на туморите при TG.RASH2 мишки, дозирани перорално с рифаксимин в продължение на 26 седмици при 150 до 2000 mg/kg на ден (дози, еквивалентни на 1,2 до 16 пъти по -голяма от препоръчителната дневна доза за TD и еквивалентна на 0,7 до 9 пъти по -голяма от препоръчителната дневна доза за HE, базирана на относително сравнение на телесната повърхност,).

Рифаксиминът не е генотоксичен в бактериалния анализ на обратната мутация на хромозомна аберация на костен мозъчен мозък на плъхове Хепатоцит непланиран ДНК синтез или анализ на SHO/HGPRT мутация. Няма ефект върху плодовитостта при мъжки или женски плъхове след прилагането на рифаксимин при дози до 300 mg/kg (приблизително 5 пъти по -голяма от клиничната доза от 600 mg на ден за TD и приблизително 2,6 пъти по -голяма от клиничната доза от 1100 mg на ден за той се регулира за телесната повърхност).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма налични данни за употребата на Xifaxan при бременни жени, които да информират всички рискове, свързани с наркотици. Тератогенни ефекти са наблюдавани при проучвания за репродукция на животни след прилагане на рифаксимин при бременни плъхове и зайци по време на органогенеза при дози приблизително 0,9 до 5 пъти и 0,7 до 33 пъти съответно от препоръчителните човешки дози от 600 mg до 1650 mg на ден. При зайци са наблюдавани очни орални и максилофациални сърдечни и лумбални гръбначни малформации. Очни малформации са наблюдавани както при плъхове, така и при зайци при дози, които причиняват намалено повишаване на телесното тегло на майката [виж Данни ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Данни

Данни за животните

Rifaximin was teratogenic in rats at doses of 150 to 300 mg/kg (approximately 2.5 to 5 times the recommended dose for TD [600 mg per day] and approximately 1.3 to 2.6 times the recommended dose for HE [1100 mg per day] and approximately 0.9 to 1.8 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per day] adjusted for body surface area). Rifaximin was teratogenic in rabbits at doses of 62.5 to 1000 mg/kg (approximately 2 to 33 times the recommended dose for TD [600 mg per day] and approximately 1.1 to 18 times the recommended dose for HE [1100 mg per day] and approximately 0.7 to 12 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per day] adjusted for body surface area). Тези ефекти включват цепнато небце агнатия, съкращаване на челюст на кръвоизлив, частично отворени малки очи Брахигнатия Непълна осификация и повишени тораколумбални прешлени.

A pre and postnatal development study in rats showed no evidence of any adverse effect on pre and postnatal development at oral doses of rifaximin up to 300 mg/kg per day (approximately 5 times the recommended dose for TD [600 mg per day] and approximately 2.6 times the recommended dose for HE [1100 mg per day] and approximately 1.8 times the recommended dose for IBS-D [1650 mg per ден] регулиран за повърхността на тялото).

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на рифаксимин в човешкото мляко ефектите на рифаксимин върху кърменото кърмаче или ефектите на рифаксимин върху производството на мляко. Развитието и ползите за здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Xifaxan и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Xifaxan или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Xifaxan не е установена при педиатрични пациенти на възраст под 12 години с ТД или при пациенти на възраст под 18 години за HE и IBS-D.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничното проучване на Xifaxan за 19% от пациентите са 65 и повече, докато 2% са били на 75 и повече години. В клиничните проучвания на IBS-D 11% от пациентите са 65 и повече, докато 2% са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица за двете индикации. Клиничните проучвания с Xifaxan за TD не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на рифаксимин при пациенти с нарушена бъбречна функция не е проучена.

Чернодробно увреждане

След прилагането на Xifaxan 550 mg два пъти дневно на пациенти с анамнеза за чернодробна енцефалопатия, системната експозиция (т.е. AUCτ) на рифаксимин е била с около 10- 14- и 21 пъти по-висока при тези пациенти с леки (деца от деца в клас А) с умерено (детско-пунгиращо B) и тежки доброволци (от деца в деца). Не се препоръчва корекция на дозата, тъй като рифаксиминът вероятно действа локално. Независимо от това трябва да се внимава, когато Xifaxan се прилага на пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология Клинични изследвания (14.2)].

Информация за предозиране за Xifaxan

Няма специфична информация при лечението на предозиране с Xifaxan. В клиничните проучвания при дози по-високи от препоръчителната доза (по-голяма от 600 mg на ден за TD по-голяма от 1100 mg на ден за него или по-голяма от 1650 mg на ден за IBS-D) нежеланите реакции са сходни при лица, които са получили дози по-високи от препоръчителната доза и плацебо. В случай на прекратяване на преустройството преустановяване на Xifaxan лекува симптоматично и институтира мерките за поддържане, както се изисква.

Противопоказания за Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [Вижте Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Xifaxan

Механизъм на действие

Рифаксиминът е антибактериално лекарство [виж Клинична фармакология ].

Фармакокинетика

Абсорбция

При здрави индивиди средното време за достигане на пикови плазмени концентрации на рифаксимин е около час, а средната CMAX варира от 2,4 до 4 ng/ml след една доза и множество дози Xifaxan 550 mg.

Диария на пътешествениците

Системната абсорбция на Xifaxan (200 mg три пъти дневно) се оценява при 13 лица, предизвикани с шигелоза на 1 и 3 от тридневен курс на лечение. Плазмените концентрации и експозиции на рифаксимин са ниски и променливи. Няма данни за натрупване на рифаксимин след многократно приложение в продължение на 3 дни (9 дози). Плоковите плазмени концентрации на рифаксимин след 3 и 9 последователни дози варират от 0,81 до 3,4 ng/ml на ден 1 и 0,68 до 2,26 ng/ml на 3-ия ден. По същия начин AUC0-ластните оценки са 6,95 ± 5,15 ng • h/ml в ден 1 и 7,83 ± 4,94 ng • h/ml на ден 3. Бактериални инфекции поради ограничена системна експозиция след перорално приложение [виж Предупреждения и предпазни мерки (5.1)].

Чернодробна енцефалопатия

Средната експозиция на рифаксимин (AUCτ) при пациенти с анамнеза за HE е приблизително 12 пъти по-висока от тази, наблюдавана при здрави индивиди. Сред пациентите с анамнеза за средното ниво на AUC при пациенти с чернодробно увреждане от клас C от клас C е 2 пъти по-високо, отколкото при пациенти с чернодробно обезценка от клас А от клас А [виж предупреждения и предпазни мерки (5.4) в специфични популации (8.7)].

Синдром на раздразненото черво с диария

При пациенти със синдром на раздразненото черво с диария (IBS-D), лекувани с Xifaxan 550 mg три пъти на ден в продължение на 14 дни, средният TMAX е 1 час и средният CMAX и AUC като цяло са сравними с тези при здрави индивиди. След множество дози Auctau е 1,65 пъти по-висок от този на 1-ти ден при пациенти с IBS-D (Таблица 2).

Таблица 2: Средно (± SD) фармакокинетични параметри на рифаксимин след Xifaxan 550 mg три пъти на ден при пациенти с IBS-D и здрави индивиди

Хранителен ефект при здрави субекти

Хранене с високо съдържание на мазнини, консумирано 30 минути преди дозирането на Xifaxan при здрави индивиди, забави средното време до пикова плазмена концентрация от 0,75 до 1,5 часа и увеличи системната експозиция (AUC) на рифаксимин с 2 пъти, но не повлиява значително CMAX.

Доза пропорционалност

След перорално приложение на Xifaxan 200 mg 400 mg или 600 mg рифаксимин системни експозиции се увеличава дозата- в зависимост от приблизително 2 пъти както за аукласт, така и за CMAX от 200 mg до 400 mg, но с по-малко от дозата- пропорционално увеличение от 1,3 пъти за аукласт и cmax от 400 mg до 600 mg администрация.

Разпределение

Рифаксиминът е умерено свързан към човешки плазмени протеини. In vivo Средното съотношение на свързване на протеин е 67,5% при здрави индивиди и 62% при пациенти с чернодробно увреждане, когато се прилага Xifaxan.

Елиминиране

Средният полуживот на рифаксимин при здрави пациенти в стационарно състояние е 5,6 часа и е 6 часа при пациенти с IBS-D.

Метаболизъм

В in vitro изследване рифаксиминът се метаболизира главно от CYP3A4. Рифаксиминът представлява 18% от радиоактивността в плазмата, което предполага, че абсорбираният рифаксимин претърпява обширен метаболизъм.

Екскреция

колко амоксицилин за възрастен

При проучване на масовия баланс след прилагане на 400 mg 14C-рифаксимин перорално до здрави доброволци от общо 96,94% възстановяване 96,62% от прилаганата радиоактивност се възстановява при изпражнения най-вече, тъй като непромененото лекарство и 0,32% се възстановяват в урината предимно като метаболити с 0,03% като наркотици.

Билярната екскреция на рифаксимин беше предложена чрез отделно проучване, при което рифаксиминът е открит в жлъчката след холецистектомия при пациенти с непокътната стомашно -чревна лигавица.

Специфични популации

Чернодробно увреждане

Системната експозиция на рифаксимин е значително повишена при пациенти с чернодробно увреждане в сравнение със здрави лица.

Фармакокинетиката на рифаксимин при пациенти с анамнеза за HE е оценена след прилагане на Xifaxan 550 mg два пъти на ден. Фармакокинетичните параметри са свързани с висока променливост и средна експозиция на рифаксимин (AUCτ) при пациенти с анамнеза за HE е по -висока в сравнение с тези при здрави индивиди. Средната AUCτ при пациенти с чернодробно увреждане на детския преден клас A B и C беше съответно 10- 14- и 21 пъти по-високо в сравнение с това при здрави индивиди (Таблица 3).

Таблица 3: Средно (± SD) фармакокинетични параметри на рифаксимин в стационарно състояние при пациенти с анамнеза за чернодробна енцефалопатия от клас-пух клас ¹

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на рифаксимин при пациенти с нарушена бъбречна функция не е проучена.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Проучване in vitro предполага, че рифаксиминът е субстрат на CYP3A4.

In vitro рифаксиминът е субстрат на P-гликопротеин OATP1A2 OATP1B1 и OATP1B3. Рифаксиминът не е субстрат на OATP2B1.

Циклоспорин

In vitro В присъствието на р-гликопротеинов инхибитор верапамил съотношението на изтичане на рифаксимин е намалено над 50%. В клинично изследване за взаимодействие с лекарства средната CMAX за рифаксимин е увеличена 83 пъти от 0,48 на 40,0 ng/ml; Средната AUC∞ се увеличава 124 пъти от 2,54 на 314 ng • h/ml след съвместна администрация на единична доза xifaxan 550 mg с единична 600 mg доза циклоспорин Ан инхибитор на р-гликопротеин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Странични ефекти на Flomax 0,4 mg

Циклоспорин is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Ефект на рифаксимин върху други лекарства

В in vitro проучвания за взаимодействие с лекарства IC50 стойностите за рифаксимин са> 50 микромоларни (~ 60 mcg) за CYP изоформи 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 и 2e1. Стойността на in vitro IC50 на рифаксимин за CYP3A4 е 25 микромоларни. Въз основа на in vitro проучвания клинично значимо взаимодействие с лекарства чрез инхибиране на 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 и 3A4 от рифаксимин не се очаква.

Инхибиторният ефект на рифаксимин върху транспортирането на P-гликопротеин се наблюдава при in vitro проучване. Ефектът на рифаксимин върху P-gp транспортер не е оценен in vivo.

В in vitro проучвания рифаксимин при 3 микромоларни инхибира поглъщането на естрадиол глюкуронид чрез OATP1B1 с 64% и чрез OATP1B3 от 70%, докато поглъщането на естрона сулфат чрез OATP1A2 се инхибира с 40%. Инхибиторният потенциал на рифаксимин върху тези преносители при клинично значимите концентрации е неизвестен.

Мидазолам

В in vitro изследване рифаксиминът индуцира CYP3A4 при концентрация от 0,2 микромоларни. Не се наблюдава значителна индукция на ензима CYP3A4, използвайки мидазолам като субстрат, когато рифаксиминът се прилага три пъти на ден в продължение на 7 дни при 200 mg и 550 mg дози при две клинични проучвания за взаимодействие с лекарства при здрави пациенти.

Ефектът на Xifaxan 200 mg се прилага перорално на всеки 8 часа в продължение на 3 дни и в продължение на 7 дни върху фармакокинетиката на една доза от 2 mg интравенозно мидазолам или 6 mg перорален мидазолам се оценява при здрави индивиди. Не се наблюдава значителна разлика при системната експозиция или елиминирането на интравенозен или перорален мидазолам или неговия основен метаболит 1 €-хидроксимидазолам между мидазолама самостоятелно или заедно с Xifaxan. Следователно не е показано, че Xifaxan влияе значително на чревната или чернодробната активност на CYP3A4 за 200 mg три пъти на ден режим на дозиране.

Когато единична доза от 2 mg мидазолам се прилага перорално след прилагане на Xifaxan 550 mg три пъти на ден в продължение на 7 дни и 14 дни на здрави индивиди, средната AUC на мидазолам е била 3,8% и 8,8% по -ниска, отколкото когато мидазолам се прилага самостоятелно. Средната CMAX на мидазолам е по-ниска с 4 до 5%, когато Xifaxan се прилага 7-14 дни преди администрацията на Мидазолам. Тази степен на взаимодействие не се счита за клинично значима.

Оралните контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол и норгеримат

The oral contraceptive study utilized an open-label crossover design in 28 healthy female subjects to determine if XIFAXAN 200 mg orally administered three times a day for 3 days (the dosing regimen for travelers’ diarrhea) altered the pharmacokinetics of a single dose of an oral contraceptive containing 0.07 mg ethinyl estradiol and 0.5 mg norgestimate. Резултатите показват, че фармакокинетиката на единични дози етинил естрадиол и норгеримат не се променя от Xifaxan.

Проведено е отворено проучване на перорални контрацептиви при 39 здрави жени, за да се определи дали Xifaxan 550 mg перорално се прилага три пъти на ден в продължение на 7 дни променя фармакокинетиката на единична доза на перорален контрацептив, съдържащ 0,025 mg етинил естрадиол (EE) и 0,25 mg нотлимит (NGM). Средната CMAX на EE и NGM е по-ниска с 25% и 13% след 7-дневния режим на Xifaxan, отколкото когато устният контрацептив е даден сам. Средните стойности на AUC на NGM активни метаболити са по -ниски с 7% до приблизително 11%, докато AUC на ЕЕ не е променен в присъствие на рифаксимин. Клиничната значимост на намаляването на CMAX и AUC в присъствието на рифаксимин не е известна.

Микробиология

Механизъм на действие

Рифаксиминът е полусинтетично производно на рифампин и действа чрез свързване с бета-субединицата на бактериална ДНК-зависима РНК полимераза, блокираща една от стъпките в транскрипцията. Това води до инхибиране на синтеза на бактериален протеин и следователно инхибира растежа на бактериите.

Съпротива

Съпротива to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Антибактериална активност

Показано е, че рифаксиминът е активен срещу повечето изолати от следните микроорганизми както in vitro, така и при клинични инфекции [виж индикации и употреба (1.1)]:

Аеробни бактерии

Грам-отрицателни бактерии

Те изложиха студ (Ентеротоксигенни и ентероагрегативни щамове)

Тестване на чувствителност

За конкретна информация относно критериите за интерпретация на тестовете за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: https://www.fda.gov/stic.

Клинични изследвания

Диария на пътешествениците

Ефективността на Xifaxan, дадена като 200 mg, орално прието три пъти на ден в продължение на 3 дни, се оценява в 2 рандомизирани многоцентрови двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания при възрастни субекти с диария на пътешествениците. Едно проучване е проведено на клинични обекти в Мексико Гватемала и Кения (проучване 1). Другото проучване е проведено в Мексико Гватемала Перу и Индия (проучване 2). Пробите от изпражненията се събират преди лечението и 1 до 3 дни след края на лечението, за да се идентифицират ентерични патогени. Преобладаващият патоген и в двете проучвания е Escherichia coli.

Клиничната ефикасност на Xifaxan се оценява по времето, за да се върне към нормалните формирани изпражнения и разрешаване на симптомите. Основната крайна точка на ефикасността беше време за издържане на неформирана изпражнения (TLUS), което беше определено като времето до последното неработено изпражнение, след което беше обявено клинично излекуване. Таблица 4 показва средната TLUS и броя на пациентите, които са постигнали клинично лечение за намерението за лечение (ITT) популация от проучване 1. Продължителността на диарията е значително по -къса при пациенти, лекувани с Xifaxan, отколкото в групата на плацебо. Повече пациенти, лекувани с Xifaxan, са класифицирани като клинични лечения, отколкото тези в групата на плацебо.

Таблица 4: Клиничен отговор в проучване 1 (ITT популация)

Микробиологично изкореняване (дефинирано като липса на базов патоген в културата на изпражненията след 72 часа терапия) за проучване 1 са представени в таблица 5 за пациенти с всякакъв патоген в началото и за подмножеството на пациентите с Те изложиха студ в началото. Те изложиха студ беше единственият патоген с достатъчен брой, за да позволи сравнения между групите за лечение.

Въпреки че Xifaxan има микробиологична активност, подобна на плацебо, той демонстрира клинично значимо намаляване на продължителността на диарията и по -висока клинична честота на лечение в сравнение с плацебо. Следователно пациентите трябва да бъдат управлявани въз основа на клиничен отговор на терапията, а не на микробиологичен отговор.

Таблица 5: Степени на микробиологично ликвидиране в проучване 1 Субекти с базов патоген

Резултатите от проучване 2 подкрепят резултатите, представени за проучване 1. В допълнение, това проучване предостави доказателства, че субектите, лекувани с Xifaxan с треска и/или кръв в столчето в изходното ниво, са продължили TLU. Тези лица са имали по -ниска степен на клинично излекуване от тези без треска или кръв в изпражненията в началото. Много от пациентите с треска и/или кръв в изпражненията (дизентерия, подобни на диария) са имали инвазивни патогени, предимно капилобактер jejuni, изолирани в базовата столче.

Също така в това проучване по -голямата част от субектите, лекувани с Xifaxan, които са изолирали Campylobacter Jejuni като единствен патоген при изходното лечение и произтичащата от тях клинично излекуване за тези пациенти е 23,5% (4/17). В допълнение към това, че не се различава от плацебо, степента на микробиологично ликвидиране при субекти с Campylobacter Jejuni, изолирани в началото, е много по -ниска от степента на ликвидиране, наблюдавана за Escherichia coli.

В несвързано фармакокинетично проучване на отворен етикет на орален Xifaxan 200 mg, взети на всеки 8 часа в продължение на 3 дни 15 възрастни субекти, бяха предизвикани с Shigella Flexneri 2a, от които 13 развиха диария или дизентерия и бяха лекувани с Xifaxan. Although this open-label challenge trial was not adequate to assess the effectiveness of XIFAXAN in the treatment of shigellosis the following observations were noted: eight subjects received rescue treatment with ciprofloxacin either because of lack of response to XIFAXAN treatment within 24 hours (2) or because they developed severe dysentery (5) or because of recurrence of Shigella flexneri 2a in the stool (1); Пет от 13 -те лица са получили ципрофлоксацин, въпреки че не са имали данни за тежко заболяване или рецидив.

Чернодробна енцефалопатия

Изпитване 1

Ефикасността на Xifaxan 550 mg, взета перорално два пъти на ден, се оценява в рандомизирано плацебо-контролирано двойно-сляпо мулти-центрово 6-месечно изпитване на възрастни субекти от американската Канада и Русия, които са дефинирани като ремисия (CONT резултат от 0 или 1) от чернодробната ефефалопатия (HE). Допустимите субекти са имали ≥2 епизода на HE, свързани с хронично чернодробно заболяване през предходните 6 месеца.

Общо 299 лица бяха рандомизирани за получаване на Xifaxan (n = 140) или плацебо (n = 159) в това проучване. Пациентите са имали средна възраст от 56 години (диапазон 21-82 години) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> 25. Девет процента от пациентите са били детски клас C. Лактулозата е използвана едновременно от 91% от пациентите във всяка лечебна рама на изследването. Според пациентите с протокол на изследването са били изтеглени от проучването, след като са преживели пробив в епизод. Други причини за прекратяване на прекратяването на изследването включват: нежелани реакции (Xifaxan 6%; плацебо 4%) заявка на пациента за оттегляне (Xifaxan 4%; плацебо 6%) и други (Xifaxan 7%; Placebo 5%).

Основната крайна точка беше времето за първия пробив от явен епизод. Епизодът на пробивния явен He беше определен като подчертано влошаване на неврологичната функция и увеличаване на резултата от Конни към степен ≥2. При пациенти с базов рейтинг на CON от 0 е епизодът на пробив HE може да бъде определен и като увеличение на резултата от Конни от 1 и степента на астериксис от 1.

Пробивните явни епизоди на HE са изпитани от 31 от 140 лица (22%) в групата на Xifaxan и от 73 от 159 лица (46%) в плацебо групата по време на 6-месечния период на лечение. Сравнението на оценките на Kaplan-Meier за криви без събития показва, че Xifaxan значително намали риска от пробив с 58% през 6-месечния период на лечение. Представена по-долу на фигура 1 е кривата на без събития Kaplan-Meier за всички субекти (n = 299) в проучването.

Фигура 1: Криви без събития на Каплан-Майер ¹ В проучването на He (време за първи пробив--епизодът до 6 месеца от ден на лечението 170) (ITT популация) ²

Забележка: Отворените диаманти и отворени триъгълници представляват цензурирани теми.

1 Без събитие се отнася до несъвместимост на пробив

2 91% от субектите приемат съпътстваща лактулоза

Когато резултатите бяха оценени от следните демографски и изходни характеристики, ефектът на лечението на Xifaxan 550 mg при намаляване на риска от пробив от явно повторение той беше последователен за: Половата базова стойност на Конна, продължителност на текущата ремисия и диабет. Разликите в ефекта на лечение не могат да бъдат оценени в следните субпопулации поради малкия размер на извадката: не-бели (n = 42) изходни разтвори> 19 (n = 26) от клас C (n = 31) и тези без съпътстваща употреба на лактулоза (n = 26).

Свързани с HE хоспитализации (хоспитализации, директно в резултат на това или хоспитализации, усложнени от него) са докладвани за 19 от 140 лица (14%) и 36 от 159 лица (23%) в групите Xifaxan (Rifaximin) и плацебо групи. Сравнението на оценките на Kaplan-Meier за криви без събития показва, че Xifaxan значително намалява риска от хоспитализации, свързани с HE с 50% през 6-месечния период на лечение. Сравнението на оценките на Kaplan-Meier на кривите без събития е показано на фигура 2.

Фигура 2: Kaplan-Meier без събития CURVES1 в Pivotal HE Study (Време за първо хоспитализация, свързана с HE, в изследването до 6 месеца от Ден на лечението 170) (ITT популация) ²

Забележка: Отворените диаманти и отворени триъгълници представляват цензурирани теми.

Какъв вид лекарства е Lyrica

1. Без събития се отнася до несъвместимост на хоспитализацията, свързана с HE

2. 91% от субектите приемат съпътстваща лактулоза

Изпитване 2: Risk Reduction of Чернодробна енцефалопатия (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

Ефективността на монотерапията с Xifaxan за намаляване на риска от рецидив на явна чернодробна енцефалопатия е оценена в отворено 6-месечно изпитване с активно контролирани 6-месечно изпитване на възрастни субекти (изпитване 2). Допустимите субекти са имали ≥1 епизод на HE, свързан с хронично чернодробно заболяване (еквивалентно на оценката на Конни ≥2) през предходните 6 месеца.

Общо 222 лица бяха рандомизирани за получаване на монотерапия с Xifaxan (550 mg два пъти дневно) (n = 113), или Xifaxan (550 mg два пъти дневно) лактулоза (самостоятелна от пациента, за да произвежда 2 до 3 меки изпражнения на ден) (n = 109). Шестдесет и пет процента от субектите са получили лактулоза при записване. Субекти, рандомизирани на ксифаксановата монотерапия, които са получили лактулоза при записване (n = 76), прекратяват лактулозата в деня на рандомизацията. Субектите са имали средна възраст от 58 години (диапазон 32-85 години) 74% са били <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Първична крайна точка и резултати

Основната крайна точка беше времето за първия пробив от Espory HE епизод, който беше определен като увеличаване на резултата на Конни към степен ≥2. Пробивни явни епизоди на HE се появяват при 28 от 113 лица (25%) в Xifaxan Monotherapy Group и при 15 от 109 лица (14%) в групата на Xifaxan Lactulose по време на 6-месечния период на лечение; Коефициентът на опасност е 1,98 (95% CI: 1,06 до 3,7). Сравнението на оценките на Kaplan-Meier за криви без събития показва, че монотерапията с Xifaxan в сравнение с комбинацията от Xifaxan лактулоза увеличава риска от пробив с 98% през 6-месечния период на лечение (Фигура 3).

Фигура 3: Криви без събития в Каплан-Майер в изпитание 2 (време до първо пробив той до 6 месеца â

Синдром на раздразненото черво с диария

Ефикасността на Xifaxan за лечение на IBS-D е установена в 3 рандомизирани многоцентрови двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания при възрастни пациенти.

Изпитвания 1 и 2 - Дизайн

Първите две изпитания изпитания 1 и 2 бяха с еднакъв дизайн. В тези изпитвания общо 1258 пациенти, отговарящи на критериите на Рим II за IBS*, са рандомизирани да получават Xifaxan 550 mg три пъти на ден (n = 624) или плацебо (n = 634) в продължение на 14 дни и след това се следват за 10-седмичен период без лечение. Критериите в Рим II допълнително категоризират пациентите с IBS в 3 подтипа: диария-предредоващ IBS (IBS-D) запек-предсказващ IBS (IBS-C) или редуващи се IBS (навици на червата, редуващи се между диария и залив). Пациентите с IBS-D и променливият IBS бяха включени в изпитвания 1 и 2. Xifaxan се препоръчва за употреба при пациенти с IBS-D.

*Критерии за Рим II: Най -малко 12 седмици, които не трябва да бъдат последователни през предходните 12 месеца коремен дискомфорт или болка, които имат две от три характеристики: 1. Облекчени с дефекация; и/или 2. Настъпване, свързано с промяна в честотата на изпражненията; и/или 3. Настъпване, свързано с промяна във формата (външния вид) на изпражненията.

Симптоми, които кумулативно поддържат диагностицирането на синдрома на раздразненото черво

Ненормалната честота на изпражненията (за изследователски цели ненормални могат да бъдат определени като по -големи от 3 движения на червата на ден и по -малко от 3 движения на червата седмично); Ненормална форма на изпражненията (бучка/твърд или свободен/воднист стол); Ненормален пасаж на изпражненията (натоварване на спешност или усещане за непълна евакуация); Преминаване на слуз; Подуване на корема или усещане за коремна дистензия.

Пробен 3 - Дизайн

Изпитване 3 оценява повторното лечение при възрастни с IBS-D, отговарящи на критериите на Рим III ** за до 46 седмици. Общо 2579 пациенти са били записани за получаване на отворен Xifaxan за 14 дни. От 2438 оценявани пациенти 1074 (44%) са реагирали на първоначално лечение и са оценени над 22 седмици за продължаване на реакцията или рецидив на IBS-симптомите. Общо 636 пациенти са имали рецидив на симптомите и са рандомизирани в двойно-сляпа фаза на изследването. Тези пациенти трябваше да получават Xifaxan 550 mg три пъти на ден (n = 328) или плацебо (n = 308) за два допълнителни 14-дневни курсове за повторно лечение, разделени на 10 седмици. Вижте Фигура 4.

Фигура 4: Пробен 3 дизайн на проучването

Популацията на IBS-D от трите проучвания е имала средна възраст от 47 (диапазон: 18 до 88) години, от които приблизително 11% от пациентите са на възраст ≥65 години 72% са жени, а 88% са бели.

** Критерии на Рим III: повтаряща се коремна болка или дискомфорт (неудобно усещане не е описано като болка) поне 3 дни/месец през последните 3 месеца, свързани с два или повече от следните: 1. Подобряване с дефекацията; 2. Настъпване, свързано с промяна в честотата на изпражненията; 3. Настъпване, свързано с промяна във формата (външния вид) на изпражненията.

Изпитвания 1 и 2 - Резултати

Изпитвания 1 и 2 включват 1258 пациенти с IBS-D (309 Xifaxan 314 плацебо); (315 Xifaxan 320 Placebo). Основната крайна точка и за двете изпитвания беше делът на пациентите, постигнали адекватно облекчение на признаците и симптомите на IBS за поне 2 от 4 седмици през месеца след 14 дни от лечението. Адекватното облекчение беше дефинирано като отговор на „Да“ на следващия седмичен въпрос за глобалната оценка на предмета (SGA): По отношение на вашите симптоми на IBS в сравнение с начина, по който сте се чувствали преди да започнете да изучавате лекарства, през последните 7 дни сте имали адекватно облекчение на вашите симптоми на IBS? [Да/Не].

Адекватното облекчение на симптомите на IBS е преживяно от повече пациенти, получаващи Xifaxan, отколкото тези, които получават плацебо през месеца след 2 седмици лечение (SGA-IBS седмични резултати: 41% срещу 31% P = 0.0125; 41% срещу 32% P = 0.0263 (виж таблица 6).

Таблица 6: Адекватно облекчение на симптомите на IBS през месеца след две седмици лечение

Изпитванията изследваха композитна крайна точка, която дефинира респондентите чрез мерки за болка в корема и консистенция на коремната болка, свързана с IBS. Пациентите са били месечни респонденти, ако са изпълнили и двата от следните критерия:

• Опита с ≥30% намаление от изходното състояние при коремна болка в за ≥2 седмици през месеца след 2 седмици лечение
• Имаше седмичен среден резултат за консистенция на изпражненията <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Повече пациенти, получаващи Xifaxan, са били месечни респонденти за коремна болка и консистенция на изпражненията в изпитвания 1 и 2 (виж таблица 7).

Таблица 7: Степента на реагиране на ефикасността в изпитване 1 и 2 през месеца след две седмици лечение

Изпитване 3 - Резултати

В цел 3 2579 пациенти бяха планирани да получат първоначален 14-дневен курс на отворен Xifaxan, последван от â Â Â â

Пациентите се считат за респондент, ако са постигнали и двете от следните:

• ≥30% подобрение от изходното ниво в средния среден резултат на корема на корема въз основа на ежедневния въпрос: По отношение на вашите специфични симптоми на IBS на коремната болка в скала 0-10 Кое беше най-лошата ви болка в корема, свързана с IBS през последните 24 часа? „Зеро“ означава, че изобщо нямате болка; „Вестен“ означава най -лошата възможна болка, която можете да си представите.
• Най -малко 50% намаление на броя на дните в седмицата с ежедневна консистенция на изпражненията на скалата на столчето на Bristol Тип 6 или 7 в сравнение с изходното ниво, където 6 = пухкави парчета с дрипави ръбове на кашиста табуретка; 7 = водниста изпражнения без солидни парчета; изцяло течна.

След това респондентите бяха проследявани за рецидиви на техните симптоми, свързани с IBS на коремната болка или каша/водниста консистенция на изпражненията за до 20 седмици без лечение.

Когато пациентите изпитват рецидив на своите симптоми на коремна болка или кашиста/водниста консистенция на изпражненията в продължение на 3 седмици от търкалящ се 4-седмичен период, те бяха рандомизирани в двойната слеп плацебо-контролирана фаза на повторно лечение. От 1074 пациенти, които са отговорили на отворен Xifaxan 382, ​​са имали период на неактивност или намаляване на симптомите, които не изискват повторно лечение до момента, в който са прекратили, включително пациенти, завършили 22 седмици след първоначалното лечение с Xifaxan. Вижте Фигура 3.

Като цяло 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

Има 1074 (44%) от 2438 оценени пациенти, които са отговорили на първоначално лечение с подобрение на коремната болка и консистенцията на изпражненията. Скоростта на отговор на всеки симптом на IBS по време на фазата на открит етикет на изпитване 3 е подобна на процентите, наблюдавани в изпитвания 1 и 2 (виж таблица 7). Общо 636 пациенти впоследствие са имали рецидив на признаци и симптоми и са рандомизирани на фазата на повторно лечение. Средното време за рецидив за пациенти, които са имали първоначален отговор по време на фазата на отворена етикет с Xifaxan, е 10 седмици (диапазон от 6 до 24 седмици).

Ксифаксановите (рифаксимин) и плацебо лечебни групи имат подобни базови резултати от симптомите на IBS към момента на рецидив и рандомизация в двойно-сляпото фаза, но резултатите от симптомите са по-малко тежки, отколкото при влизането на проучването във фазата на открито.

Счита се, че пациентите имат повтарящи се признаци и симптоми по следните критерии: връщане на коремна болка или липса на консистенция на изпражненията в продължение на най-малко 3 седмици по време на 4-седмичен период на проследяване. Основната крайна точка в двойно-сляпа плацебо-контролирана част от изпитването е делът на пациентите, които са били реагиращи на повторно лечение както в коремната болка, свързана с IBS, така и при консистенцията на изпражненията, както е дефинирано по-горе през 4-те седмици след първото повторно лечение с Xifaxan. Първичният анализ е извършен с помощта на най -лошия метод за анализ на случаите, при който пациентите с <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Повече пациенти, получаващи Xifaxan, са били месечни респонденти за коремна болка и консистенция на изпражненията в първичния анализ в изпитване 3 (виж таблица 8).

Таблица 8: Степента на реагиране на ефикасността в изпитване 3 за дадена седмица в продължение на поне 2 седмици през седмици от 3 до 6 от двойната слепена фаза на първото повторно лечение

Тридесет и шест от 308 (NULL,7%) пациенти с плацебо и 56 от 328 (NULL,1%) от пациентите, лекувани с Xifaxan, са реагирали на първото повторно лечение и не са имали рецидив на признаци и симптоми през периода на проследяване без лечение (10 седмици след първото повторно лечение). Разликата в процента на отговор е 5,4% с 95% доверителен интервал (NULL,2% до 11,6%).

Информация за пациента за Xifaxan

Устойчива диария

За тези пациенти, лекувани за диарията на пътешествениците, прекратяват Xifaxan, ако диарията продължава повече от 24-48 часа или се влоши. Посъветвайте се на пациента да потърси медицинска помощ за треска и/или кръв в изпражненията [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Clostridium difficile-Associated Диария

Clostridium difficile -Асоциирана диария (CDAD) е съобщена с използване на почти всички антибактериални агенти, включително Xifaxan и може да варира по тежест от лека диария до фатален колит. Лечението с антибиотици променя нормалната флора на дебелото черво, която може да доведе до В. трудно . Пациентите могат да развият воднисти и кървави изпражнения (със или без стомашни спазми и треска), дори още два или повече месеца след приемането на последната доза на антибиотика. Ако диарията възникне след терапия или не се подобрява или се влоши по време на терапията, посъветвайте пациентите да се свържат с лекар възможно най -скоро [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Администрация With Food

Информирайте пациентите, че Xifaxan може да се приема със или без храна.

Антибактериална резистентност

Съветвайте пациенти, които антибактериални лекарства, включително Xifaxan, трябва да се използват само за лечение на бактериални инфекции. Те не лекуват вирусни инфекции (например обикновената настинка). Когато е предписано на Xifaxan за лечение на пациенти с бактериална инфекция, трябва да се каже, че въпреки че е обичайно да се чувствате по -добре в началото на терапията, лекарствата трябва да се приемат точно както е указано. Пропускането на дози или не завършването на пълния курс на терапия може (1) да намали ефективността на незабавното лечение и (2) да увеличи вероятността бактериите да развият резистентност и няма да бъдат лечими от Xifaxan или други антибактериални лекарства в бъдеще [виж Предупреждения и предпазни мерки ].