Наземни

Описание за Zemaira

Zemaira е стерилен бял лиофилизиран препарат на пречистен алфа1-протеиназна инхибитор (човешки) (A1-PI), известен също като алфа1-антитрипсин, който да бъде възстановен и прилаган по интравенозен път. Специфичната активност на Zemaira е ≥ 0,7 mg функционален A1-PI на милиграм общ протеин. Чистотата (общ A1-PI/общ протеин) е ≥ 90% A1-PI. Всеки флакон съдържа приблизително 1000 mg функционално активен A1-PI. Измереното количество на флакон с функционално активен A1-PI, определено от способността му да неутрализира човешкия неутрофил еластаза (NE), се отпечатва върху етикета на флакона и картонената кашон. След възстановяване с 20 ml стерилна вода за инжектиране на Zemaira разтворът съдържа 73 до 89 mM натрий 33 до 42 mM хлорид 15 до 20 mM фосфат и 121 до 168 mM манитол. Може да се добавят солна киселина и/или натриев хидроксид за регулиране на рН. Zemaira не съдържа консервант.

Цялата плазма, използвана при производството на Zemaira, се получава от американски донори и се тества с помощта на серологични анализи за HBSAG и антитела до HIV-½ и HCV. Плазмата се тества с тестване на нуклеинова киселина (NAT) за HBV HCV HIV-1 и HAV и се установява, че е нереактивен (отрицателен). Плазмата се тества и от NAT за B19V. За производството се използва само плазма, която преминава скринингът на вируса. Ограничението за B19V в пула за фракциониране е ≤ 10 ⁴ Международни звена на B19V на мл.

Zemaira се произвежда от големи басейни от човешка плазма чрез фракциониране на студен етанол съгласно модифициран процес на COHN, последван от допълнителни етапи на пречистване. Процесът на производство включва два етапа на клирънс на вируса: топлинна обработка при 60 ° C в продължение на 10 часа във воден разтвор със стабилизатори; и нанофилтрация. Тези стъпки за клирънс на вируса са валидирани в серия от in vitro Експерименти за способността им да инактивират/ премахват както обвитите, така и неразвитите вируси. Таблица 5 показва капацитета за клирънс на вируса на производствения процес на Zemaira, изразен като среден дневник ₁₀ Коефициент на намаляване.

Таблица 5: Кумулативен (LOG10) Инактивиране/отстраняване на вируса в Земайра

Използване за Zemaira

Zemaira е алфа ₁ -Протеиназен инхибитор (a ₁ -Pi) показан за хронично увеличаване и поддържаща терапия при възрастни с a ₁ -PI дефицит и клинични доказателства за емфизем.

Zemaira повишава антигенните и функционалните (анти -неутрофилни еластазни капацитети [ANEC]) серумни нива и нивата на течност на белодробната лигавица (ELF) на A - PI.

Клинични данни, демонстриращи дългосрочните ефекти на хроничната терапия за увеличаване на индивиди със земайра, не са налични.

Ефектът от терапията за увеличаване със Zemaira или някаква a ₁ -Pi продукт върху белодробни обостряния и за прогресирането на емфизема в a ₁ -PI дефицитът не е демонстриран в рандомизирани контролирани клинични проучвания.

Zemaira не е посочен като терапия за пациенти с белодробни заболявания, при които тежка a ₁ -PI дефицит не е установен.

Дозировка за Zemaira

За интравенозна употреба само след разтваряне.

Препоръчителната доза Zemaira е 60 mg/kg телесно тегло, прилагана веднъж седмично. Изследвания за диапазон на дозата, използващи крайни точки на ефикасност, не са извършени със Zemaira или някаква a ₁ -Pi продукт.

Подготовка и възстановяване

• Проверете датата на изтичане на етикета на флакона и кашон. Не използвайте Zemaira след датата на изтичане.
• Възстановяване преди използване съгласно инструкциите, предоставени по -долу.
• Възстановете Zemaira, използвайки асептична техника за поддържане на стерилността на продукта.
• Общо време за възстановяване на 1G флакон трябва да се получи в рамките на 5 минути.
• Общо време за възстановяване на 4G или 5G флакон трябва да се получи в рамките на 10 минути.
• Проверете възстановеното решение преди администрирането. Решението трябва да е ясно безцветно до леко жълто и без видими частици.
• Възстановената Zemaira може да се съхранява при стайна температура. Не замразявайте възстановеното решение.

Следвайте стъпките, предоставени по -долу за подготовката и възстановяването на Zemaira:

Забележка: Уверете се, че цялата вода е прехвърлена във флакона Zemaira.

Изхвърлете стерилната вода за инжекционен флакон с целия трансферен комплект.

1. Уверете се, че флаконът на Zemaira и стерилната вода за флакон за инжектиране са при стайна температура.
2. Извадете пластмасовата капачка на джапанката от стерилната вода за флакон за инжектиране.
3. Избършете гумената запушалка на стерилната вода за инжекционен флакон с антисептичен разтвор и оставете да изсъхне.
4. Отворете Mix2Vial ^® Прехвърляне на филтър, зададен чрез отлепване на капака (фиг. 1). Не премахвайте набора за прехвърляне от пакета Blister.
5. Поставете стерилната вода за инжекционен флакон върху още чиста повърхност и дръжте флакона плътно. Вземете трансферния комплект заедно с пакета Blister и вертикално пробийте стерилната вода за флакон за инжектиране с Синьо Съвет на трансферния набор (фиг. 2).
6. Внимателно премахнете пакета за блистери от трансферния комплект, като държите на джантата и издърпайте вертикално нагоре. Уверете се, че сте издърпали само пакета за блистери, а не на комплекта за прехвърляне (фиг. 3).
7. Извадете пластмасовата капачка от джапане от флакона Zemaira.
8. Избършете гумената запушалка на флакон Zemaira с антисептичен разтвор и оставете да изсъхне.
9. Поставете флакона Zemaira на равномерна и твърда повърхност. Обърнете стерилната вода за инжекционен флакон с прикрепения трансфер и вертикално пробийте флакона Zemaira с ясно Съвет на трансферния набор (фиг. 4). Стерилната вода за инжектиране автоматично ще се влива във флакона Zemaira.
10. Следвайте стъпките по -долу, за да премахнете целия трансфер набор от Zemaira VIAL:
    • С едната ръка плътно хващат флакона Zemaira, както е показано на фиг. 5.
    • С другата ръка плътно хванете стерилна вода за инжекционен флакон и син трансфер.
    • Огъване Целият трансфер набор отстрани, докато не се изключи от флакона Zemaira (фиг. 5).
11. Нежно завъртете флакона Zemaira, докато прахът се разтвори напълно (фиг. 6). Не се разклащайте. Внимавайте да не докосвате гумената флаколна запушалка.

Ако е необходима повече от 1 флакон от Zemaira, за да се постигне необходимата асептична техника за използване на дозата за прехвърляне на възстановения разтвор от флаконите в контейнера за прилагане (например празна интравенозна торбичка или стъклена бутилка).

Администрация

Само за интравенозна употреба.

• Не смесвайте Zemaira с други лекарствени продукти; Администрирайте Zemaira чрез отделна специална инфузионна линия.
• Извършете визуална проверка на възстановеното решение. Решението трябва да е ясно безцветно до леко жълто и без видими частици.
• Администрирайте при стайна температура в рамките на 3 часа след възстановяване.
• Филтрирайте възстановения разтвор по време на администриране. За да гарантирате правилното филтриране на Zemaira, използвайте интравенозен комплект за администриране с подходящ 5 микрон за инфузия на микрона (не се доставя).
• Прилагайте Zemaira интравенозно със скорост приблизително 0,08 ml/kg/min, както е определено от отговора и комфорта на пациента. Препоръчителната доза от 60 mg/kg телесно тегло ще отнеме приблизително 15 минути, за да се влее.
• Следете отблизо степента на инфузия и клиничното състояние на пациента, включително жизненоважни признаци по време на инфузията. Бавно или спрете инфузията, ако възникнат нежелани реакции. Ако симптомите отшумяват незабавно, инфузията може да бъде възобновена с по -ниска скорост, която е удобна за пациента.
• Zemaira е само за еднократна употреба. Следването на администрацията изхвърлете всяко неизползвано решение и цялото административно оборудване по подходящ начин съгласно местните изисквания.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Zemaira се доставя във флакон за еднократна употреба, съдържащ приблизително 1000 mg 4000 mg или 5000 mg функционално активен a ₁ -Pi като бял до бял лиофилизиран прах за възстановяване с 20 ml 76 ml или 95 ml стерилна вода за инжектиране USP. Количеството функционален a ₁ -PI е отпечатан на етикета на флакона и кашон.

Наземни се доставя в един флакон за употреба, съдържащ количеството функционално активен a ₁ -PI отпечатано на етикета за флакони и картонена опаковка.

Презентациите на продукта включват пакетна вложка и следните компоненти. Не е направен с естествен каучуков латекс.

Съхранение и обработка

• Когато се съхранява до 25 ° C (77 ° F) Zemaira е стабилна за периода, посочен от датата на изтичане на неговия флакон и кашон.
• Избягвайте замръзване, което може да повреди флакона за разреждане.

Произведено от: CSL Behring LLC Kankakee IL 60901 USA. Ревизиран: април 2019

Странични ефекти за Zemaira

Сериозните нежелани реакции, отчетени след прилагане на Zemaira при клинични изпитвания преди лиценз, включват по едно събитие, всяко от отделни лица на бронхит и диспнея и по едно събитие, всяко от един обект на бокална болки в гърдите мозъчна исхемия и конвулсия.

Най-често срещаните нежелани реакции (ARS), срещащи се при поне 5% от пациентите, получаващи земара при всички клинични изпитвания преди лиценз, са главоболие синузит горната дихателна инфекция с бронхит атения кашлица Повишена треска инжекционно място Хеморит Ринит Възпаление в гърлото и вазодилатация.

Сериозни нежелани реакции, идентифицирани по време на използването на постпарминг, бяха реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

В изпитвания след лицензиране на експозицията коригирана честота на честотата (EAIR) от сериозни обостряния на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) сред субектите е по-висока по време на проучването за бързо удължаване в сравнение със скоростта, наблюдавана по време на предходното бързо изпитване [вж. Опит с клинични изпитвания ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарствен продукт, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват скоростите, наблюдавани в клиничната практика.

Проведени са следните клинични изпитвания със Zemaira:

• Контролирано двойно-сляпо изпитване при 44 лица, които са получавали седмично 60 mg/kg доза телесно тегло или на Zemaira (30 лица) или проластин ^® (налична търговска алфа ₁ -Протеиназна инхибитор [човешки] продукт) (14 лица) в продължение на 10 седмици, последвана от фаза на отворен етикет, при която 43 лица получават Zemaira седмично в продължение на 14 седмици;
• Изпитване с отворен етикет при 9 лица, които получават седмично 60 mg/kg доза телесно тегло на Zemaira в продължение на 26 седмици, последвани от 7-седмично до 22-седмично удължаване;
• Кросоувър двойно-сляпо изпитване при 18 лица, които са получили единична доза 60 mg/kg Zemaira и единична 60 mg/kg доза проластин;
• Изпитване с отворен етикет на 19 лица, които са получили единичен 15 mg/kg (2 лица) 30 mg/kg (5 лица) 60 mg/kg (6 лица) или 120 mg/kg (6 лица) доза Zemaira; и
• Пост-лицензира рандомизирано плацебо-контролирано изпитване на терапия за увеличаване при дефицит на инхибитор на Alpha-1 протеаза (RAPID) при 180 лица, които получават седмично 60 mg/kg доза телесно тегло или на Zemaira (93 лица) или плацебо (87 лица) за 24 месеца (посочени като години 1 и 2 в таблица 3).
• След лицензиране на отворен етикет на бързото изпитване, включващо 140 лица, които са завършили заслепено лечение със Земайра или плацебо за 24 месеца в бързото изпитване и които са влезли в изпитанието за разширение и са получили отворена Zemaira в продължение на допълнителни 24 месеца (наричани 3 и 4 години в таблица 3).

Таблица 1 обобщава ARS, изразени като събития на предмет и съответния брой ARS на инфузия, изразени като % от всички инфузии за всяко лечение при предварително лицензионни изпитвания на Zemaira.

Таблица 1. Общи нежелани реакции (ARS) и сериозни ARS

Таблица 2 обобщава ARS, възникващи при 5 % или повече (> 3) лица, изразени като събития на предмет и съответния брой ARS на инфузия, изразени като % от всички инфузии за всяко лечение при клинични изпитвания на Zemaira.

Таблица 2. Нежелани реакции, възникващи при ≥5% от субектите

Дифузната интерстициална белодробна болест е отбелязана на рутинна рентгенова снимка на гърдите на един обект на 24-та седмица. Причинността не може да бъде определена.

Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) обостряне

При ретроспективен анализ по време на 10-седмичната заслепена част от 24-седмичното клинично изпитване 6 лица (20%) от 30-те лекувани с Zemaira имат общо 7 обостряния на тяхната хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Девет лица (64%) от 14 -те лекувани с проластин имат общо 11 обостряния на своята ХОББ. Наблюдаваната разлика между групите е 44% (95% доверителен интервал [CI] от 8% до 70%). През целия 24-седмичен период на лечение на 30-те лица в групата за лечение на Zemaira 7 субекти (23%) са имали общо 11 обостряния на своите ХОББ.

В бързото проучване 25 сериозни обостряния на ХОББ са отчетени при 15 субекти на Земаира срещу 17 такива събития при 9 плацебо лица, съответстващи на проценти от 0,146 обостряния на предмета със Zemaira и 0,115 обостряния на предмет с плацебо (съотношение Zemaira: плацебо [95% доверен интервал на доверие]: 1.256 [0.457-3.454]).

Субектите, които бяха рандомизирани на Земайра в 2-годишното изпитание за бързи изпитания, които след това влязоха и получиха отворена Zemaira в 2-годишното изпитание за бързо разширяване, бяха в групата „ранен старт“. Субектите, които бяха рандомизирани на плацебо в 2-годишното бързо проучване, които след това влязоха и получиха OpenLabel Zemaira в 2-годишното изпитание за бързо разширяване, бяха в групата „забавен старт“. По време на изпитването за бързо удължаване 37 сериозни обостряния на ХОББ са отчетени при 19 лица (25%) в групата за ранен старт, съответстваща на проценти от 0,25 обостряния на предмет. За сравнение 20 сериозни обостряния са отчетени при 11 лица (17%) в забавената начална група, съответстваща на скоростите от 0,16 обостряния на предмет (съотношение ранно: забавено [95% доверителен интервал]: 1,58 [0,68-3.66] Таблица 3). Сред субектите за ранен старт, които влязоха в изпитването за бързо разширяване (n = 76), експозицията коригира честотата на честотата на сериозни обостряния по време на изпитването за бързо удължаване (3-4 години) е 0,25 в сравнение с 0,12 за тези субекти по време на по-ранното бързо изпитване (години 1-2) (съотношение бързо удължаване: бързо: 2.10 [95% интервал на доверие: 1.21-3.67]). Сред забавените стартни субекти, които влязоха в изпитването за бързо удължаване (n = 64), експозицията коригирана честота на честотата на сериозни обостряния по време на изпитването за бързо удължаване (3-4 години) е 0,16 в сравнение с 0,10 за тези субекти по време на по-ранното бързо изпитване (години 1-2) (съотношение бързо удължаване: бързо: 1,56 [95% интервал на доверие: 0,80-3.03)).

Таблица 3. Сравнение на коефициентите на повдигане, коригирани от експозицията (EAIR) за сериозни обостряния на ХОББ, възникнали в бързото проучване между субектите на Земайра и плацебо и в проучванията за бързо разширяване между ранния старт и забавени стартни субекти субекти субекти

В 24-седмичното двойно-сляпо изпитване, третирани с Zemaira, бяха тествани за HAV HBV HCV HIV и Parvovirus B19 (B19V) и не се наблюдават данни за предаване на вируси.

Как да идентифицираме хапчета по външен вид

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Без анти-А ₁ PI антитела са открити в клинични изпитвания на Zemaira. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата със Земайра с честотата на антителата към други продукти може да бъде подвеждащо.

Опит за постмаркетиране

Тъй като постмаркетингът отчитане на нежелани реакции е доброволно и от популация с несигурен размер не винаги е възможно надеждно да се оцени честотата на тези реакции или да се установи причинно -следствена връзка с излагането на продукта.

В таблица 4 са изброени ARS, които са идентифицирани по време на постмаркетинговата употреба на Zemaira. Този списък не включва реакции, които вече са докладвани в клинични изпитвания със Zemaira [виж Опит с клинични изпитвания ].

Таблица 4. ARS, отчетени по време на използването на Zemaira

Лекарствени взаимодействия за Zemaira

Не е предоставена информация

Предупреждения за Zemaira

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Zemaira

Свръхчувствителност към други a ₁ -Pi продукти

Наблюдавайте всякакви признаци на свръхчувствителност като тахикардия хипотония объркване на синкоп намаляване на кислорода и фарингеален оток, когато прилагате Zemaira на пациенти с известна свръхчувствителност към A A ₁ -Pi продукт. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction.

Свръхчувствителност към IGA

Наземни may contain trace amounts of IgA. Patients with selective or severe IgA deficiency can develop antibodies to IgA and therefore have a greater risk of developing potentially severe hypersensitivity and anaphylactic reactions. If anaphylactic or severe anaphylactoid reactions occur discontinue the infusion immediately. Have epinephrine and other appropriate supportive therapy available for the treatment of any acute anaphylactic or anaphylactoid reaction. Наземни is contraindicated in IgA-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity.

Преносими инфекциозни агенти

Тъй като Zemaira се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вирусира варианта на болестта Creutzfeldt-Jakob (VCJD) и теоретично агентът Creutzfeldt-Jakob (CJD). Рискът от предаване на инфекциозни агенти е намален чрез скрининг на плазмени донори за предварително излагане на определени тестове за вируси за наличие на определени текущи вирусни инфекции и включително стъпки за инактивиране/отстраняване на вируси в производствения процес на Zemaira [виж Описание ]. Despite these measures Наземни like other products made from human blood may still potentially contain human pathogenic agents including those not yet known or identified. Thus the risk of transmission of infectious agents cannot be totally eliminated.

Всички инфекции, смятани от лекар, че са били предавани от този продукт, трябва да бъдат докладвани от лекаря или друг доставчик на здравни грижи в отдела за фармакологична бдителност на CSL на 1-866-915-6958 или FDA на 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни проучвания при животни за оценка на мутагенезата на карциногенезата или увреждане на плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Не са проведени проучвания за възпроизвеждане на животни със Zemaira и неговата безопасност за употреба при бременност при хора не е установена при контролирани клинични изпитвания. Тъй като Алфа ₁ -Протеиназният инхибитор е ендогенен човешки протеин, счита се за малко вероятно земайрата да причини вреда на плода, когато се дава при препоръчителни дози. Въпреки това трябва да се дава Zemaira с повишено внимание на бременните жени. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от основен вроден дефект и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно екскрецията на Zemaira в човешкото мляко ефектът върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Земаира и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Земайра или от основното майчинско състояние.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността в педиатричната популация не са установени.

Гериатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Zemaira в гериатричната популация не са установени поради недостатъчен брой субекти.

Информация за предозиране за Zemaira

Не е предоставена информация

Противопоказания за Zemaira

• Наземни is contraindicated in patients with a history of anaphylaxis or severe systemic reactions to Наземни or A ₁ -Pi протеин.
• Наземни is contraindicated in immunoglobulin A (IgA)-deficient patients with antibodies against IgA due to the risk of severe hypersensitivity [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Zemaira

Механизъм на действие

A ₁ -PI дефицитът е хронично наследствено автозомно разстройство на доминиращото доминиране, което обикновено е фатално в своята тежка форма. Ниски нива на кръвта на a ₁ -PI (т.е. под 11 μm) са най -често свързани с прогресивен тежък емфизем, който става клинично очевиден от третото до четвъртото десетилетие на живота. В допълнение pisz индивиди, чийто серум a ₁ -PI нивата варират от приблизително 9 до 23 μm се считат за умерено повишен риск от развитие на емфизем, независимо дали техният серум a ₁ -PI нивата са над или под 11 μm. ² Не всички индивиди с тежки генетични варианти на a ₁ -PI дефицитът има емфизем. Терапия за увеличаване с алфа ₁ -протеиназна инхибитор (човек) е показан само при пациенти с тежка вродена А ₁ -PI дефицит, който има клинично очевиден емфизем. Проучване в регистъра показа 54% от A ₁ -Пи дефицитните субекти са имали емфизем. ³ Друго проучване в регистъра показа 72% от A ₁ -Пи дефицитните субекти са имали белодробни симптоми. ⁴ Пушенето е важен рисков фактор за развитието на емфизем при пациенти с a ₁ -PI дефицит.

Приблизително 100 генетични варианта на a ₁ -PI дефицитът може да бъде идентифициран електрофоретично само някои от които са свързани с клиничното заболяване. ⁵⁶

Деветдесет и пет процента от клинично симптоматичните a ₁ -PI Дефицит на индивиди са от тежкия фенотип на пица. До 39% от a ₁ -PI пациентите с дефицит могат да имат астматичен компонент към белодробната си болест, както се доказва от симптоми и/или бронхиална хиперреактивност. ³ Белодробните инфекции, включително пневмония и остър бронхит, са често срещани в a ₁ -PI пациенти с дефицит и допринасят значително за заболеваемостта на заболяването.

Може ли калий да добави понижаване на кръвното налягане

Увеличаването на нивата на функционалния протеазен инхибитор чрез интравенозна инфузия е подход към терапията за пациенти с a ₁ -PI дефицит. However the efficacy of augmentation therapy in affecting the progression of Емфизем has not been demonstrated in randomized controlled clinical studies. The intended theoretical goal is to provide protection to the lower respiratory tract by correcting the imbalance between NE and protease inhibitors. Whether augmentation therapy with Наземни or any A ₁ -PI продуктът всъщност предпазва долните дихателни пътища от прогресивни емфизематозни промени не е оценен. Индивиди с ендогенни нива на a ₁ -PI под 11 μm като цяло проявяват значително повишен риск от развитие на емфизем над общия риск от населението. ⁶⁷⁸⁹ Въпреки че поддържането на нива на кръвен серум на a ₁ -Pi (антигенно измерен) над 11 μm е исторически постулиран, за да осигури терапевтично значима защита на анти-неутрофил еластаза ¹⁰ Това не е доказано. Лица с тежки a ₁ -PI Дефицитът е показал повишени концентрации на неутрофили и NE в белодробната епителна лигавична течност в сравнение с нормални индивиди от PIMM и някои PISZ индивиди с a ₁ -Pi над 11 μm имат емфизем, приписан на a ₁ -PI дефицит. ² Тези наблюдения подчертават несигурността по отношение на подходящото терапевтично целево ниво на серум на a ₁ -PI по време на терапия с увеличаване.

Белодробната болест, особено емфиземът е най -честата проява на a ₁ -PI дефицит. ⁶ Разбира се, че патогенезата на емфизема се развива, както е описано в модела „протеаза-антипротеаза“. A ₁ -PI сега се разбира като основната антипротеаза в долните дихателни пътища, където инхибира NE. ¹¹ Нормалните здрави индивиди произвеждат достатъчно a ₁ -Pi за контрол на NE, произведен от активирани неутрофили и по този начин е в състояние да предотврати неподходяща протеолиза на белодробната тъкан от NE. Условията, които увеличават натрупването и активирането на неутрофилите в белия дроб, като респираторна инфекция и тютюнопушене, от своя страна ще повишат нивата на NE. Въпреки това хората, които имат силно недостиг на ендогенно a ₁ -PI не са в състояние да поддържат подходяща антипротеазна защита и по този начин са подложени на по -бърза протеолиза на алвеоларните стени, водещи до хронично белодробно заболяване. Zemaira служи като a ₁ -PI терапия за увеличаване при тази популация от пациенти, действаща за увеличаване и поддържане на серумните нива и нивата на елф на a ₁ -Pi.

Фармакодинамика

Седмични повтарящи се инфузии на a ₁ -Pi в доза от 60 mg/kg води до серум a ₁ -PI нива над историческия целеви праг от 11 μm.

Клиничната полза от повишените нива на кръв на a ₁ -Pi при препоръчителната доза не е установена за нито един a ₁ -Pi продукт.

Фармакокинетика

Двойно сляпо рандомизирано активно контролирано кросоувър фармакокинетично изследване е проведено при 13 мъже и 5 жени с a ₁ -PI дефицит на възраст от 36 до 66 години. Девет лица са получили единична доза 60 mg/kg Zemaira, последвана от проластин, а 9 лица са получили проластин, последван от единична 60 mg/kg доза Zemaira с период на измиване от 35 дни между дозите. Общо 13 след инфузионните серумни проби са взети в различни времеви точки до 21-ия ден. Таблица 6 показва средните резултати за фармакокинетичните параметри на Zemaira.

Таблица 6. Фармакокинетични параметри за антигенен a ₁ -Pi при 18 лица след единична доза 60 mg/kg Zemaira

Токсикология на животните и/или фармакология

При фармакологично изследване на безопасността кучетата се прилагат 60 или 240 mg/kg интравенозна доза Zemaira. При клиничната доза от 60 mg/kg няма промени в сърдечно -съдовите и дихателните параметри или измерената хематология на кръвта или параметрите на електролитите се приписват на прилагането на Zemaira. Малка преходно намаляване на бедрената резистентност и увеличаване на притока на кръв се наблюдава след прилагане на дозата 240 mg/kg.

При еднократни изследвания мишки и плъхове се прилагат 0 60 240 или 600 mg/kg интравенозна доза Zemaira и се наблюдават два пъти дневно в продължение на 15 дни.

Не са наблюдавани признаци на токсичност до 240 mg/kg. Преходни признаци на дистрес са наблюдавани при мъжки мишки и при мъжки и женски плъхове след прилагане на най -високата доза (600 mg/kg).

При изследвания на токсичност за многократна доза плъхове и зайци получават 0 60 или 240 mg/kg интравенозни дози Zemaira веднъж дневно в продължение на 5 последователни дни. Не са наблюдавани свързани с лечението ефекти върху клиничните признаци на хематология на телесното тегло или анализ на урината при плъхове, прилагани до 240 mg/kg. Не са наблюдавани признаци на токсичност при зайци, прилагани 60 mg/kg. Промените в теглото на органите и минималната епидермална язва се наблюдават при зайци, прилагани 240 mg/kg, но нямат клинични ефекти.

Местната толерантност на Zemaira се оценява при зайци след интравенозно периварно и интраартриално приложение. Не са наблюдавани свързани с лечението локални нежелани реакции.

Клинични изследвания

Клиничните изпитвания са проведени предварително лицензиране със Zemaira при 89 лица (59 мъже и 30 жени). Субектите варират на възраст от 29 до 68 години (средна възраст 49 години). Деветдесет и седем процента от лекуваните субекти са имали фенотип на пица на a ₁ -Pi дефицит и 3% имат m _Малтън фенотип. При скрининг серум a ₁ -PI нивата са между 3,2 и 10,1 μm (средно 5,6 μm). Целите на клиничните изпитвания бяха да се докажат, че Zemaira увеличава и поддържа серумните нива на a ₁ -Pi над 11 μm (80 mg/dl) и увеличава a ₁ -PI нива в елфа на долния бял дроб.

В двойно-сляпо контролирано клинично изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на субектите на Zemaira 44 бяха рандомизирани да получават 60 mg/kg или Zemaira или проластин веднъж седмично в продължение на 10 седмици. След 10 седмици субектите и в двете групи получават Zemaira за допълнителни 14 седмици. Субектите бяха последвани за общо 24 седмици, за да завършат оценката на безопасността [виж Нежелани реакции ]. The mean trough serum A ₁ -PI нивата в стабилно състояние (седмици 7-11) при лекуваните с Zemaira субекти са статистически еквивалентни на тези при лекуваните с проластин лица в диапазон от ± 3 μm. И двете групи бяха поддържани над 11 μm. Средната (обхват и стандартно отклонение [SD]) на стационарното корито на серумния антиген А ₁ -PI Ниво за лекувани с Zemaira субекти е 17,7 μm (диапазон 13,9 до 23,2 SD 2.5), а за лекуваните с проластин субекти е 19,1 μm (диапазон от 14,7 до 23,1 SD 2.2). Разликата между Земайра и проластиновите групи не се счита за клинично значима и може да бъде свързана с по -високата специфична активност на Zemaira.

В подгрупа от субекти, записани в изпитването (10 субекти, третирани с Zemaira, и 5 лица, третирани с проластин), се извършва бронхоалвеоларно промиване в началото и на 11-та седмица. Четири a ₁ -PI са измерени, свързани с ELF: Антигенно a ₁ -Pi a ₁ -Pi: NE комплекси безплатни NE и функционални a ₁ -Pi (anec). Заслепен ретроспективен анализ, който преразгледа проспективно установените критерии за приемане, показа, че във всяка група на лечение нива на елф на антиген А Антигенно А ₁ -Pi и a ₁ -PI: NE комплексите се увеличават от изходното ниво до 11 -та седмица (Таблица 7). Безплатната еластаза беше неизмеримо ниска във всички проби. Стойностите на ANEC след лечение в ELF не се различават значително между лекуваните с Zemaira и лекуваните с проластин субекти (средно 1725 nm срещу 1418 nm). Не могат да се правят заключения за промените на стойностите на ANEC в ELF през пробния период, тъй като базовите стойности при лекуваните с Zemaira субекти са били неочаквано високи. Не a ₁ -PI анализите показаха всякакви клинично значими разлики между групите за лечение на Zemaira и проластин.

Таблица 7. Промяна в ELF от изходното ниво на 11 -та седмица в анализ на подгрупата

Клиничната ефикасност на Zemaira или някаква a ₁ -PI продукт за влияние върху хода на белодробния емфизем или белодробните обостряния не е демонстриран в адекватно захранвани рандомизирани контролирани клинични изпитвания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Anthonisen NR Connett Je Kiley JP et al. Ефекти от интервенцията на тютюнопушенето и използването на инхалаторен антихолинергичен бронходилататор и върху скоростта на спад на FEV ₁ - Изследването на белите дробове. Хора. 1994; 272 (19): 1497-1505.

monistat останете свежи гел странични ефекти

2. Turino GM Barker AF Branty Ml et al. Клинични характеристики на индивиди с Pi*SZ фенотип на дефицит на α -Antitrypsin. Дишам критик от Med. 1996; 154: 1718-1725.

3. Stoller JK Branty M et al. Формиране и текущи резултати от организиран от пациента регистър за дефицит на α -антитрипсин. Гърдите. 2000; 118 (3): 843-848.

4. McElvaney NG Stoller JK et al. Основни характеристики на участниците в Националния Регистър на сърдечния белодробен и кръвния институт на дефицит на α -антитрипсин. Гърдите. 1997; 111: 394-403.

5. Crystal RG. α ₁ -Нантитрипсин емфизем и чернодробно заболяване; Генетична основа и стратегии за терапия. J Clin Invest . 1990; 85: 1343-1352.

6. Световна здравна организация. Дефицит на алфа-1-антитрипсин; Доклад за среща с СЗО. Женева. 18-20 март 1996 г.

7. Eriksson S. Белодробен емфизем и дефицит на алфа -нтитрипсин. Акта със скандал . 1964; 175 (2): 197-205.

8. Eriksson S. Проучвания в α ₁ -Антитрипсин дефицит. Acta med scan suppl . 1965; 432: 1-85.

9. Gadek Your Crystal RG. α ₁ -Антитрипсин дефицит. In: Stanbury JB Wyngaarden JB Frederickson DS et al. eds. Метаболитната основа на наследственото заболяване. 5 -то изд. Ню Йорк Ню Йорк: McGraw-Hill; 1983: 1450-1467.

10. Американско торакално общество. Насоки за подхода към пациента с тежък наследствен алфа-1-антитрипсин дефицит. Am rev respir dis . 1989; 140: 1494-1497.

11. Gadek Je Fells Ga Zimmerman Rl Rennard Si Crystal RG. Антиеластази на човешките алвеоларни структури; Последици за теорията на Proteaseantiprotease за емфизема. J Clin Invest . 1981; 68: 889-898.

Информация за пациента за Zemaira

• Информирайте пациентите за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност към Zemaira (включително генерализирана плътност на уртикарията на кошерите на хипотонията и анафилаксията на гърдите). Посъветвайте пациентите да преустановят употребата на Zemaira и да се свържете с техния лекар и/или да потърсят незабавна спешна помощ в зависимост от тежестта на реакцията, ако се появят тези симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Информирайте пациентите, че тъй като Zemaira се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вируси на варианта на варианта creutzfeldt-jakob болест (VCJD) агент и теоретично агентът Creutzfeldt-Jakob (CJD) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Информирайте пациентите, че е доказано прилагането на Zemaira, за да повиши плазменото ниво на a ₁ -Pi Но че ефектът от това увеличаване върху честотата на белодробните обостряния и върху скоростта на прогресиране на емфизема не е установено чрез клинични изпитвания.
• Замайване може да възникне след прилагането на Zemaira; Следователно пациентите трябва да почиват известно време веднага след инфузия.