Actoplus с

Предупреждение

Застойна сърдечна недостатъчност и млечна ацидоза

Застойна сърдечна недостатъчност

• Тиазолидинесиони, включително пиоглитазон, който е компонент на Actoplus MET Причина или изостря застойна сърдечна недостатъчност при някои пациенти [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• След започване на MET Actoplus и след дозата увеличава внимателно пациентите следи пациентите за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (например прекомерно бързо наддаване на тегло диспнея и/или оток). Ако се развие сърдечна недостатъчност, тя трябва да се управлява според настоящите стандарти за грижа и прекратяване или намаляване на дозата на MET Actoplus, трябва да се разгледа [виж предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Actoplus Met не се препоръчва при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност.
• Иницииране на Actoplus, срещнат при пациенти с утвърдена сърдечна асоциация на Ню Йорк (NYHA) клас III или IV сърдечна недостатъчност, е противопоказано [виж Противопоказания и предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Млечна ацидоза

• Млечната ацидоза е рядко, но сериозно усложнение, което може да възникне поради натрупването на метформин. Рискът се увеличава при състояния като дехидратация на сепсис излишък от алкохол в прием на чернодробно увреждане на бъбреците и остра застойна сърдечна недостатъчност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Настъпването често е фино придружено само от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии респираторен дистрес, увеличаващ се сънливостта и неспецифичен корем. Лабораторните аномалии включват ниско pH повишена анионна пропаст и повишен лактат на кръвта [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Ако се подозира ацидоза, което се е сблъсквал, трябва да бъде прекратен и пациентът хоспитализиран незабавно [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за actoplus met actoplus met xr

Таблетките Actoplus Met са тиазолидинеони и комбиниран продукт на бигуанид, който съдържа две перорални антидиабетни лекарства: хидрохлорид на пиоглитазон и метформинов хидрохлорид.

Пиоглитазон [(±) -5-[[4- [2- (5-етил-2-пиридинил) етокси] фенил] метил] -24-] тиазолидинион монохидрохлорид съдържа един асиметричен въглерод и съединението се синтезира и използва като ракемична смес. Двата енантиомера на Pioglitazone Interconvert напразно . Не са открити разлики във фармакологичната активност между двата енантиомера. Структурната формула е както е показано:

Пиоглитазон хидрохлорид е бял кристален прах без мирис, който има молекулна формула на С ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCl и молекулно тегло от 392.90 далтона. Той е разтворим в NN-диметилформамид леко разтворим в безводен етанол, много леко разтворим в ацетон и ацетонитрил, практически неразтворим във вода и неразтворим в етер.

Метформин хидрохлорид (NN-диметилимидодикарбонимиден диамиден хидрохлорид) е бял кристален прах с молекулна формула на С ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl и молекулно тегло 165.62. Метформин хидрохлоридът е свободно разтворим във вода и е практически неразтворим в ацетон етер и хлороформ. PKA на метформин е 12.4. РН на 1% воден разтвор на метформинов хидрохлорид е 6.68. Структурната формула е както е показано:

ACTOPLUS MET is available as a tablet for oral administration containing 15 mg pioglitazone (as the base) with 500 mg metformin hydrochloride (15 mg/500 mg) or 15 mg pioglitazone (as the base) with 850 mg metformin hydrochloride (15 mg/850 mg) formulated with the following excipients: povidone USP microcrystalline Целулоза NF Croscarmellose Натриев NF магнезиев стеарат NF Hypromellose 2910 USP полиетилен гликол 8000 NF титаниев диоксид USP и Talc USP.

Използване за actoplus met actoplus met xr

Actoplus met е посочен като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни със захарен диабет тип 2.

Ограничения на употребата

Actoplus Met не се препоръчва за лечение на захарен диабет тип 1 или диабетна кетоацидоза.

Дозировка за Actoplus met Actoplus MET XR

Важна информация за дозата и администрацията

• Получавайте чернодробни тестове (серум аланин и аспартат аминотрансферази алкална фосфатаза и обща билирубин) преди започване на Actoplus met [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Met Actoplus съдържа 15 mg пиоглитазон и 850 mg метформинов хидрохлорид (HCl) във всеки таблет.
• Вземете ActoPlus, срещнати с хранене, за да намалите нежеланите реакции на стомашно -чревния, с метформин [виж Нежелани реакции ].
• Ако е пропусната доза, не удвоявайте следващата доза.

Препоръчителна доза и приложение

Препоръчителна начална доза въз основа на настоящия режим на индивидуализиране на началната доза на ActoPlus MET въз основа на текущия режим на пациента и наличната сила на MET Actoplus (виж таблица 1).

Таблица 1: Препоръчителна начална доза въз основа на текущия режим на пациента

Титруване на дозата за допълнителен гликемичен контрол

Титриране на актопласа отговаря на дозата постепенно, ако е необходимо след оценка на терапевтичния отговор и поносимост.

Actoplus MET може да бъде увеличен до максимално препоръчителна обща дневна доза от три таблетки на ден (45 mg пиоглитазон и 2550 mg метформин HCl). Общите дневни дози от 2550 mg метформин HCl могат да се приемат в разделени дози три пъти на ден за намаляване на стомашно -чревните нежелани реакции [виж Нежелани реакции ].

Препоръки за употреба при пациенти с бъбречно увреждане

• Оценка на бъбречната функция преди започване на MET Actoplus и периодично след това [виж Използване в конкретни популации ].
• Actoplus MET е противопоказано при пациенти с приблизителна скорост на гломерулна филтрация (EGFR) под 30 ml/min.
• Не се препоръчва инициирането на ActoPlus MET при пациенти с EGFR между 30 и 45 ml/min.
• При пациенти, които приемат Actoplus, се срещнаха, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/min, оценява ползата и риска от продължаване на терапията.
• Преустановете ActoPlus, който се срещна, ако EGFR на пациента по -късно пада под 30 ml/min [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръки за застойна сърдечна недостатъчност

Стартиране на доза при пациенти с NYHA клас I или II застойна сърдечна недостатъчност

За пациенти с съществуваща NYHA клас I или II застойна сърдечна недостатъчност Препоръчителната начална доза на Actoplus met е 15 mg пиоглитазон и 850 mg метформин [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Мониторинг за задържане на течности и модификации на дозата за застойна сърдечна недостатъчност

След започване на MET AtcoPlus или с увеличаване на дозата наблюдайте внимателно пациентите за нежелани реакции, свързани със задържането на течности, както е наблюдавано при пиоглитазон (например оток на теглото и признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност).

Ако се развие застойна сърдечна недостатъчност, докато приема Actoplus met, помислете за прекратяване на Actoplus met или намаляване на дозата на Pioglitazone в Actoplus met [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съвместно приложение със силни CYP2C8 инхибитори

Максималната препоръчителна доза MET AtcoPlus е една таблетка (15 mg пиоглитазон и 850 mg метформин HCl) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с Gemfibrozil или други силни CYP2C8 инхибитори [виж Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Прекратяване на йодирани контрастни процедури за изобразяване на изображения

Прекратяване на актопласа се е срещнал по време на или преди йодирана процедура за контрастно изображение при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min; При пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване; Рестартирайте ActoPlus MET, ако бъбречната функция е стабилна [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• 15 mg пиоглитазон и 850 mg таблетки Metformin HCl: Таблетки с бял до бял продълговати филми, слепени с 4833м от едната страна и 15/850 от другата

Съхранение и обработка

Actoplus с се предлага в 15 mg пиоглитазон (като основа)/850 mg метформин hcl таблетки, както следва:

15 mg/850 mg таблет : бял до бял продълговати таблет с покритие с филмов с 4833 м от едната страна и 15/850 от другата налична в:

Бутилки от 60 NDC 64764-158-60
Бутилки от 180 NDC 64764-158-18

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Keep container tightly closed и protect from moisture и humidity.

Разпределено от: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Ревизирана: юни 2024 г.

Странични ефекти for Actoplus MET Actoplus MET XR

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Застойна сърдечна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Млечна ацидоза [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Оток [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипогликемия със съпътстваща употреба с инсулин или инсулин секретагоги [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Чернодробни ефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тумори на пикочния мехур [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Фрактури [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Макулен оток [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нива на витамин В12 [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Пиоглитазон

Над 8500 пациенти със захарен диабет тип 2 са лекувани с пиоглитазон в рандомизирани клинични проучвания с двойно слепи, включително 2605 пациенти със захарен диабет тип 2 и макроваскуларно заболяване, лекувани с пиглитазон от проактивното клинично проучване. В тези изпитвания над 6000 пациенти са лекувани с пиоглитазон в продължение на шест месеца или повече над 4500 пациенти са лекувани с пиоглитазон в продължение на една година или повече и над 3000 пациенти са лекувани с пиоглитазон от поне две години.

В шест обединени от 16 до 26 седмици плацебо-контролирана монотерапия и 16 до 24 седмични комбинирани изпитвания за добавяне на терапията честотата на тегленията поради нежелани събития е 4,5% за пациенти, лекувани с пиоглитазон и 5,8% за пациенти, лекувани с сравнителен. Най -честите нежелани събития, водещи до оттегляне, са свързани с неадекватна гликемичен контрол, въпреки че честотата на тези събития е по -ниска (NULL,5%) с пиоглитазон, отколкото с плацебо (NULL,0%).

В проактивното изпитване честотата на тегленията поради нежелани събития е била 9,0% за пациенти, лекувани с пиоглитазон и 7,7% за пациенти, лекувани с плацебо. Застойна сърдечна недостатъчност е най -честото сериозно нежелано събитие, което води до оттегляне, което се наблюдава при 1,3% от пациентите, лекувани с пиоглитазон и 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо.

Общи нежелани събития: 16 до 26 седмици монотерапевтични изпитвания

Обобщение на честотата и вида на често срещаните нежелани събития, отчетени в три събрани 16 до 26 седмици плацебо-контролирани монотерапевтични изпитвания на пиоглитазон, са предоставени в таблица 2. Терми, които се съобщават, представляват тези, които се срещат при честота на> 5% и по-често при пациенти, лекувани с пиглитазон, отколкото при пациенти, които са получавали плацебо. Нито едно от тези нежелани събития не е свързано с дозата на пиоглитазон.

Таблица 2: Три събрани от 16 до 26 седмици плацебо-контролирани клинични изпитвания на монотерапия с пиоглитазон: нежелани събития, докладвани при честота> 5% и по-често при пациенти, лекувани с пиоглитазон, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо

Общи нежелани събития: 16 до 24 седмични комбинирани изпитвания за добавяне на терапия

Обобщение на общата честота и видовете общи нежелани събития, отчетени в изпитвания на добавка на пиоглитазон към метформин, е дадено в таблица 3. Терми, които се съобщават, представляват тези, които са настъпили при честота на> 5% и по-често с най-високата тествана доза пиоглитазон.

Таблица 3: 16 до 24 седмици клинични изпитвания на добавка към пиоглитазон към метформин

Чести нежелани събития: 24 -седмично Actoplus MET Клинично изпитване

Таблица 4 обобщава честотата и видовете нежелани реакции, отчетени в контролирано 24-седмично двойно-сляпо клинично изпитване на ActoPlus MET, дозирано два пъти дневно при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол върху диетата и упражненията (n = 600).

Таблица 4: Нежелани събития (≥5% за Actoplus met), докладвани от пациенти с неадекватна гликемичен контрол върху диетата и упражненията в 24-седмично двойно-сляпо клинично изпитване на Actoplus Met, прилагано два пъти дневно на дневно

В тази 24 -седмична изпитвателна болка в корема е съобщена при 2,0% от пациентите в Actoplus MET 1,6% в групата на монотерапия на пиоглитазон и 3,3% в групата за монотерапия на метформин.

Общи нежелани събития: Проактивно изпитване

Обобщение на общата честота и видовете общи нежелани събития, докладвани в проактивното изпитване, е дадено в таблица 5. Термините, които се съобщават, представляват тези, които се случват при честота на> 5% и по -често при пациенти, лекувани с пиоглитазон, отколкото при пациенти, които са получили плацебо.

Таблица 5: Проактивно изпитване: Честота и видове нежелани събития, докладвани при> 5% от пациентите, лекувани с пиоглитазон и по -често от плацебо

Застойна сърдечна недостатъчност

Обобщение на честотата на нежеланите събития, свързани с застойна сърдечна недостатъчност, е дадено в таблица 6 за изпитанията от 16 до 24 седмици към метформин. Нито едно от събитията не беше фатално.

Таблица 6: Нежелани събития на лечението на нежелани събития на застойна сърдечна недостатъчност (CHF), лекувани с пиоглитазон или плацебо, добавени към метформин

Таблица 7: Нежелани събития на лечението на застойна сърдечна недостатъчност (CHF)

Таблица 8: Нежелани събития на лечение на застойна сърдечна недостатъчност (CHF) при пациенти с NYHA клас II или III застойна сърдечна недостатъчност, лекувани с пиоглитазон или глибурид

Събитията за застойна сърдечна недостатъчност, водещи до хоспитализация, възникнали по време на проактивното изпитване, са обобщени в таблица 9.

Таблица 9: Нежелани събития на лечение на застойна сърдечна недостатъчност (CHF) в проактивно изпитване

Сърдечно -съдова безопасност

В проактивното изпитване 5238 пациенти със захарен диабет тип 2 и анамнеза за макроваскуларно заболяване са рандомизирани на пиоглитазон (n = 2605), титрирани до 45 mg дневно или плацебо (n = 2633) в допълнение към стандарта на грижа. Почти всички пациенти (95%) получават сърдечно -съдови лекарства (бета блокери ACE инхибитори ангиотензин II рецепторни блокери калциеви канали на калциевите канали нитрати диуретици аспирин статини и фибрати). При изходната линия пациентите са имали средна възраст от 62 години средна продължителност на диабет от 9,5 години и средна HbA1c от 8,1%. Средната продължителност на проследяването е 34,5 месеца.

Основната цел на това изпитване беше да се проучи ефекта на пиоглитазон върху смъртността и макроваскуларната заболеваемост при пациенти със захарен диабет тип 2, които са били изложени на висок риск от макроваскуларни събития. Основната променлива на ефикасността беше времето за първото появяване на всяко събитие в сърдечно-съдов съставен крайно-точка, включваща нефатален инфаркт на миокарда на всички причини (MI), включително безшумна MI инсулт остра коронарна сърдечна интервенция, включително байпас на коронарната артерия, байпас на байпас или проверка на краката, която е подложена на крак. Общо 514 (NULL,7%) пациенти, лекувани с пиоглитазон и 572 (NULL,7%) пациенти, лекувани с плацебо, са преживели поне едно събитие от първичната композитна крайна точка (HR = 0,90; 95%CI: 0,80 1,02; P = 0,10).

Въпреки че няма статистически значима разлика между пиоглитазон и плацебо за тригодишната честота на първо събитие в рамките на този състав, няма увеличаване на смъртността или общите макроваскуларни събития с пиоглитазон. Броят на първите събития и общите индивидуални събития, допринасящи за първичната композитна крайна точка, е показан в таблица 10.

Таблица 10: Проактивно изпитване: Брой първи и общи събития за всеки компонент в рамките на сърдечно -съдовата композитна крайна точка

Наддаване на тегло

Наддаването на тегло, свързано с дозата, възниква, когато пиоглитазон се използва самостоятелно или в комбинация с други антидиабетни лекарства. Механизмът на наддаване на тегло е неясен, но вероятно включва комбинация от задържане на течности и натрупване на мазнини.

Таблици 11 12 и 13 обобщават промените в телесното тегло с пиоглитазон и плацебо в рандомизираната монотерапия от 16 до 26 седмици и от 16 до 24 седмици комбинирани терапевтични проучвания на проактивното изпитване и 24-седмичното Actoplus MET.

Таблица 11: Промени в теглото (kg) от изходното ниво по време на рандомизирани двойно-слепи клинични изпитвания

Таблица 12: Средна промяна в телесното тегло при пациенти, лекувани с пиоглитазон срещу пациенти, лекувани с плацебо по време на двойно-сляпо периода на лечение в проактивното изпитване

Таблица 13: Промени в теглото (kg) от изходното ниво по време на двойно-сляпо клинично изпитване с ActoPlus MET при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол върху диетата и упражненията

Оток

Оток induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is co-existing congestive heart failure.

В 24 -седмичния Actoplus MET опитен оток е съобщено при 3,0% от пациентите в Actoplus MET група 4.2% в групата за монотерапия на пиоглитазон и 1,4% в групата на монотерапия на метформин.

Обобщение на честотата и видовете нежелани събития на отока, възникващи при клинични изследвания на пиоглитазон, е дадено в таблица 14.

Таблица 14: Нежелани събития на оток при пациенти, лекувани с пиоглитазон

Таблица 15: Нежелани събития на оток при пациенти в проактивното изпитване

Чернодробни ефекти

До момента не е имало данни за индуцирана от пиоглитазон хепатотоксичност в базата данни за клинични изпитвания, контролирана от пиоглитазон до момента. Едно рандомизирано двойно-сляпо тригодишно изпитване, сравняващо пиоглитазон с глибурид като добавка към метформин и терапия с инсулин, е специално предназначена да оцени честотата на серумното повишаване на алтернацията до по-голяма от три пъти горната граница на референтния диапазон, измерена на всеки осем седмици за първите 48 седмици от изпитването, след това на всеки 12 седмици след това. Общо 3/1051 (NULL,3%) пациенти, лекувани с пиоглитазон и 9/1046 (NULL,9%) пациенти, лекувани с глибурид, са развили ALT стойности, по -големи от три пъти по -голяма от горната граница на референтния диапазон. Нито един от пациентите, лекувани с пиоглитазон в базата данни за клинично изпитване, контролирана от пиоглитазон, досега не е имал серум ALT, по-голям от три пъти по-голяма от горната граница на референтния диапазон и съответния общ билирубин, по-голям от два пъти по-голям от горната граница на референтния диапазон, предсказващ потенциала за тежко индуцирано от лекарство чернодробно увреждане.

Хипогликемия

В пиоглитазон клиничните изпитвания нежеланите събития на хипогликемия са докладвани въз основа на клиничната преценка на изследователите и не се нуждаят от потвърждение с тестване на глюкоза с пръсти.

В 16-седмичното проучване за добавка към сулфонилурея честотата на отчетената хипогликемия е 3,7% с пиоглитазон 30 mg и 0,5% с плацебо. В 16-седмичната добавка към инсулиново изпитване честотата на отчетената хипогликемия е 7,9% с пиоглитазон 15 mg 15,4% с пиоглитазон 30 mg и 4,8% с плацебо.

Честотата на отчетените хипогликемия е по-висока с пиоглитазон 45 mg в сравнение с пиоглитазон 30 mg както в 24-седмичната добавка към сулфонилурея (NULL,7% срещу 13,4%), така и в 24-седмичната добавка към инсулинното изпитване (NULL,8% срещу 43,5%).

Трима пациенти в тези четири проучвания са хоспитализирани поради хипогликемия. И трите пациенти са получавали пиоглитазон 30 mg (NULL,9%) в 24-седмичната добавка към инсулин. Допълнителни 14 пациенти съобщават за тежка хипогликемия (дефинирана като причинява значителна намеса в обичайните дейности на пациента), която не изисква хоспитализация. Тези пациенти получават пиоглитазон 45 mg в комбинация със сулфонилурея (n = 2) или пиоглитазон 30 mg или 45 mg в комбинация с инсулин (n = 12).

Тумори на пикочния мехур

Наблюдавани са тумори в пикочния мехур на мъжки плъхове в двугодишното проучване на карциногенността [виж Неклинична токсикология ]. During the three-year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rиomized to pioglitazone и 5 out of 2633 (0.19%) rиomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone и 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive и observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rиomized to pioglitazone or placebo (HR = 1.00; [95% CI: 0.59 1.72]) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Метформин HCl

В двойно сляпо клинично проучване на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2 общо 141 пациенти са получили метформинова терапия (до 2550 mg на ден), а 145 пациенти са получавали плацебо. Нежеланите реакции, отчетени при по-големи от 5% от пациентите с метформин и които са по-често срещани при метформин, отколкото пациентите, лекувани с плацебо, са изброени в таблица 16. В това изпитване диарията доведе до прекратяване на изследването при 6% от пациентите, лекувани с метформин.

Таблица 16: Повечето нежелани реакции на COZ VMMON (> 5.0%) в плацебо-контролирано клинично проучване на метформиновата монотерапия*

Лабораторни аномалии

Пиоглитазон

Хематологични ефекти

Пиоглитазон may cause decreases in hemoglobin и hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy и remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy и are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Креатин фосфокиназа

По време на уточнено протокол измерване на серумния креатин фосфокиназа (CPK) в клинични изпитвания за пиоглитазон изолираното повишаване на CPK до по-голямо от 10 пъти по-голяма от горната граница на референтния диапазон е отбелязана при девет (NULL,2%) пациенти, лекувани с пиоглитазон (стойности от 2150 до 11400 IU/L) и при без сравнение на пациенти. Шест от тези девет пациенти продължават да получават пиоглитазон двама пациенти са отбелязани, че повишаването на CPK в последния ден на дозиране и един пациент е прекратен пиоглитазон поради котата. Тези възвишения се разрешават без очевидни клинични последствия. Връзката на тези събития с терапията с пиоглитазон не е известна.

Метформин

Концентрации на витамин В12

При клиничните изпитвания на метформин с продължителност от 29 седмици се наблюдава намаление до поднормални нива на нормалните нива на серумен витамин В12 при приблизително 7% от пациентите.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на пиоглитазон и/или метформин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Пиоглитазон

Сърдечни разстройства: Бързо увеличение на оток на теглото застойна сърдечна недостатъчност със и без известно досега сърдечно заболяване или съпътстващо приложение на инсулин

Очни нарушения: Ново начало или влошаване на диабетичния макулен оток с намалена зрителна острота

Хепатобилиарни нарушения: Фатален и nonfatal hepatic failure

Метформин Хепатобилиарни нарушения: Холестатично хепатоцелуларно и смесено хепатоцелуларно чернодробно увреждане.

Лекарствени взаимодействия for Actoplus MET Actoplus MET XR

Силни CYP2C8 инхибитори

Инхибиторът на CYP2C8 (напр. Gemfibrozil) значително увеличава експозицията (площ под кривата на серумната концентрация или AUC) и полуживот (t½) на пиоглитазон. Следователно максималната препоръчителна доза на MET AtcoPlus е 15 mg пиоглитазон и 850 mg метформин HCl веднъж дневно, ако се използва в комбинация с Gemfibrozil или други силни CYP2C8 инхибитори [виж [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

CYP2C8 индуктори

Индуктор на CYP2C8 (например Rifampin) може значително да намали експозицията (AUC) на пиоглитазон. Therefore if an inducer of CYP2C8 is started or stopped during treatment with ACTOPLUS MET changes in diabetes treatment may be needed based on clinical response without exceeding the maximum recommended daily dosage of ACTOPLUS MET (45 mg of pioglitazone and 2550 mg of metformin HCl) [see Клинична фармакология ].

Въглеродни инхибитори на анхидраза

Топираматните или други въглеродни анхидсени инхибитори (напр. Зонисамид ацетазоламид или дихлорфенамид) често причиняват намаляване на серумния бикарбонат и предизвикват хиперхлоремична ацидоза на серумния бикарбонат и предизвикват хиперхлоремична ацидоза на не-анион. Едновременната употреба на тези лекарства с MET AtoPlus може да увеличи риска от млечна ацидоза. Помислете за по -често наблюдение на тези пациенти.

Лекарства, които намаляват клирънс на метформин

Едновременната употреба на лекарства, които пречат на общите бъбречни тубуларни транспортни системи, участващи в бъбречното елиминиране на метформин (например органичен катионен транспортер-2 [OCT2]/мултилекарска и токсинова екструзия [приятел] инхибитори като ранолазин вандетаниб долюдегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долютегравир и циметидин) може да увеличи системната експозиция на метформин и циметидин като ранолазин вандетаниб долюдегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долютегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долугравир и циметидин) Клинична фармакология ]. Consider the benefits и risks of concomitant use.

Алкохол

Алкохол is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus с.

Инсулин Secretagogues Or Инсулин

Съвместното приложение на Actoplus, срещнато с инсулинова секретагога (например сулфонилурея) или инсулин, може да увеличи риска от хипогликемия. Ако хипогликемията възникне при пациент, съвместен с актьор, и секретагога на инсулин (напр. Сулфонилурея), дозата на инсулиновата секретагога трябва да бъде намалена.

Лекарства, засягащи гликемичния контрол

Някои лекарства са склонни да произвеждат хипергликемия и могат да доведат до загуба на гликемичен контрол. Тези лекарства включват тиазидите и други диуретици кортикостероиди фенотиазини щитовидната жлеза естрогени перорални контрацептиви фенитоин никотинова киселина симпатомиметика калциеви канали и изониазид. Когато такива лекарства се прилагат на пациент, който получава Actoplus met, пациентът трябва да бъде наблюдаван отблизо за загуба на контрол на кръвната глюкоза. Когато такива лекарства се изтеглят от пациент, който получава актоплас, който се среща, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за хипогликемия.

Топирамат

Намаляване на експозицията на пиоглитазон и неговите активни метаболити се отбелязва при съпътстващо приложение на пиоглитазон и топирамат [виж Клинична фармакология ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Actoplus с и topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Предупреждения за actoplus met actoplus met xr

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за actoplus met actoplus met xr

Застойна сърдечна недостатъчност

Пиоглитазон like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications и is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Observe patients for signs и symptoms of congestive heart failure. Ако се развие застойна сърдечна недостатъчност, докато приема Actoplus met, помислете за прекратяване на Actoplus met или намаляване на дозата на Pioglitazone в Actoplus met [виж Предупреждение за бокс Противопоказания Нежелани реакции ].

Млечна ацидоза

Млечна ацидоза

Има случаи на поста на Metformin, свързана с метформин млечна ацидоза, включително фатални случаи. Тези случаи са имали фино начало и са били придружени от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии коремни болки Респираторен дистрес или повишена сънливост; Въпреки това хипотермията хипотония и резистентните брадиаритмии са настъпили с тежка ацидоза. Асоциираната с метформин млечна ацидоза се характеризира с повишени концентрации на лактат в кръвта (по-голяма от 5 mmol/L) ацидоза на ацидоза (без данни за кетонурия или кетонемия) повишено лактат: коефициент на пируват и нива на метформин, обикновено по-голям от 5 mcg/ml. Метформинът намалява усвояването на черния дроб на лактат, повишаващ нивата на лактатната кръв, което може да увеличи риска от млечна ацидоза, особено при рискови пациенти.

Ако се подозира, че свързаната с метформин млечна ацидоза трябва да бъде въведено незабавно в болнична обстановка, заедно с незабавно прекратяване на MET Actoplus. При лекувани пациенти с Actoplus с диагноза или силно подозрение за млечна ацидоза бърза хемодиализа се препоръчва да се коригира ацидозата и да се отстрани натрупания метформин (метформин HCl е диализируем с клирънс до 170 ml/min при добри хемодимични състояния). Хемодиализата често води до обръщане на симптомите и възстановяването.

Образовайте пациентите и техните семейства относно симптомите на млечна ацидоза и ако се появят тези симптоми, инструктирайте ги да преустановят ActoPlus Met и да докладва тези симптоми на техния доставчик на здравни грижи.

За всеки от известните и възможни рискови фактори за препоръки, свързани с метформин млечна ацидоза, за да се намали рискът и да се управлява свързаната с метформин млечна ацидоза, са предоставени по-долу:

Бъбречно увреждане

Пощенският пазар, свързани с метформин, свързани с млечна ацидоза, се наблюдават предимно при пациенти със значително бъбречно увреждане. Рискът от натрупване на метформин и метформирана асоциирана млечна ацидоза се увеличава с тежестта на бъбречното увреждане, тъй като метформинът е значително екскретен от бъбрека. Клиничните препоръки въз основа на бъбречната функция на пациента включват [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

• Преди започване на Actoplus met получи EGFR.
• Actoplus с is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min. Initiation of Actoplus с is not recommended in patients with eGFR between 30 to 45 mL/min [see Противопоказания ].
• Получавайте EGFR поне ежегодно при всички пациенти, които приемат Actoplus Met. При пациенти с повишен риск от развитие на бъбречно увреждане (напр. Възрастните) бъбречна функция трябва да се оценява по -често.
• При пациенти, които приемат Actoplus, се срещнаха, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/min, оценява ползата и риска от продължаване на терапията.

Лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на Actoplus, изпълнена със специфични лекарства, може да увеличи риска от асоциирана с метформин млечна ацидоза: тези, които нарушават бъбречната функция, водят до значителна хемодинамична промяна, пречат на баланса на киселината или увеличаването на натрупването на метформин (например катионни лекарства) [виж Лекарствени взаимодействия ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Възраст 65 или повече

Рискът от свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с възрастта на пациента, тъй като пациентите в напреднала възраст имат по-голяма вероятност да имат чернодробно бъбречно или сърдечно увреждане от по-младите пациенти. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Радиологични изследвания с контраст

Прилагането на интраваскуларни йодирани контрастни агенти при пациенти, лекувани с метформин, доведе до остро намаляване на бъбречната функция и появата на млечна ацидоза. Stop Actoplus се срещна по време на или преди йодирана процедура за контрастно изображение при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min; При пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преосмисляне на EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване и рестартиране на ActoPlus се срещна дали бъбречната функция е стабилна.

Операция и други процедури

Удържането на храни и течности по време на хирургически или други процедури може да увеличи риска от хипотония на изчерпване на обема и бъбречно увреждане. Actoplus met трябва да бъде временно прекратен, докато пациентите са ограничили приема на храна и течности.

Хипоксични състояния

Няколко от случаите на пощенски пазари на свързана с метформин млечна ацидоза са възникнали при установяване на остра застойна сърдечна недостатъчност (особено когато е придружена от хипоперфузия и хипоксемия). Сърдечно -съдов срив (шок) Острият сепсис на миокарден инфаркт и други състояния, свързани с хипоксемия, са свързани с млечна ацидоза и могат също да причинят преренална азотемия. Когато се появят такива събития, прекратяват се AtcoPlus.

Прекомерен прием на алкохол

Алкохол potentiates the effect of metformin on lactate metabolism и this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actoplus с.

Чернодробно увреждане

Пациентите с чернодробно увреждане са се развили при случаи на свързана с метформин млечна ацидоза. Това може да се дължи на нарушен лактатен клирънс, което води до по -високи нива на кръвта на лактат. Следователно избягвайте използването на ActoPlus MET при пациенти с клинични или лабораторни доказателства за чернодробно заболяване.

Оток

В контролирани клинични изпитвания с пиоглитазон оток се съобщава по-често при пациенти, лекувани с пиоглитазон, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо, и е свързана с дозата [виж Нежелани реакции ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening of edema have been received.

Actoplus с should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including pioglitazone can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Actoplus с should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Actoplus с should be monitored for signs и symptoms of congestive heart failure [see Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипогликемия With Concomitant Use With Инсулин Or Инсулин Secretagogues

Инсулин и insulin secretagogues such as sulfonylureas are known to cause hypoglycemia. Therefore a lower dosage of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Actoplus с [see Лекарствени взаимодействия ].

Чернодробни ефекти

Има съобщения за постмаркетинг за фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи пиоглитазон, въпреки че докладите съдържат недостатъчна информация, необходима за установяване на вероятната причина. Няма данни за индуцирана от лекарства хепатотоксичност в базата данни за клинични изпитвания, контролирана от пиоглитазон Нежелани реакции ].

Пациентите с захарен диабет тип 2 могат да имат мастно чернодробно заболяване или сърдечно заболяване с епизодична застойна сърдечна недостатъчност, и двете могат да причинят аномалии на чернодробните тестове и могат да имат и други форми на чернодробно заболяване, много от които могат да бъдат лекувани или управлявани. Следователно получаването на чернодробен тестов панел (серумен аланин аминотрансфераза [Alt] аспартат аминотрансфераза [AST] алкална фосфатаза и обща билирубин) и оценяването на пациента се препоръчва преди започване на терапията на Actoplus MET. При пациенти с анормални чернодробни тестове actoplus met трябва да се инициира с повишено внимание.

Измерете бързо чернодробните тестове при пациенти, които съобщават за симптоми, които могат да показват увреждане на черния дроб, включително умора анорексия в дясната горна част на корема дискомфорт тъмна урина или жълтеница. В този клиничен контекст, ако се установи, че пациентът има клинично значими чернодробни ензимни повишения (серум ALT, по -голям от три пъти по -голям от ULN) и ако анормалните чернодробни тестове продължават да продължат или влошат Met Actoplus, трябва да бъдат прекъснати и да се направи изследване, за да се установи вероятната причина. Actoplus met не трябва да се рестартира при тези пациенти без друго обяснение за аномалиите на чернодробните тестове.

Тумори на пикочния мехур

Наблюдавани са тумори в пикочния мехур на мъжки плъхове в двугодишното проучване на карциногенността [виж Неклинична токсикология ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rиomized to pioglitazone и 5 out of 2633 (0.19%) rиomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone и 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive и observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rиomized to pioglitazone or placebo [Hazard Ratio (HR) = 1.00; (95% Confidence Interval (CI) : 0.59 1.72)].

Констатациите относно риска от рак на пикочния мехур при пациенти, изложени на пиоглитазон, варират сред наблюдателните изследвания; Някои не откриват повишен риск от рак на пикочния мехур, свързан с пиоглитазон, докато други го правят.

Голямо проспективно 10 -годишно наблюдателно кохортно проучване, проведено в Съединените щати (САЩ), не установи статистически значимо увеличение на риска от рак на пикочния мехур при пациенти с диабет, изложени на пиоглитазон в сравнение с тези, които никога не са изложени на пиоглитазон [HR = 1,06; (95% CI: 0,89 1,26)].

Ретроспективно кохортно проучване, проведено с данни от Обединеното кралство, установи статистически значима връзка между непрекъснато излагане на пиоглитазон и рак на пикочния мехур [HR = 1.63; (95% CI: 1.22 2.19)].

Асоциациите между кумулативната доза или кумулативната продължителност на експозицията на пиоглитазон и рак на пикочния мехур не са открити в някои проучвания, включително 10 -годишното наблюдателно проучване в САЩ, но са в други. Несъответстващи констатации и ограничения, присъщи на тези и други проучвания, изключват категоричните интерпретации на наблюдателните данни.

Пиоглитазон may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Следователно ActoPlus MET не трябва да се използва при пациенти с активен рак на пикочния мехур и ползите от гликемичния контрол срещу неизвестни рискове за рецидив на рак с Met Actoplus трябва да се разглеждат при пациенти с предишна анамнеза за рак на пикочния мехур.

Фрактури

При проактивни (проспективното клинично изпитване на пиоглитазон при макроваскуларни събития) 5238 пациенти със захарен диабет тип 2 и анамнеза за макроваскуларно заболяване са рандомизирани на пиоглитазон (n = 2605), титрирани до 45 mg дневно или плацебо (n = 2633) в допълнение към стандарта на грижа. По време на средно проследяване от 34,5 месеца честотата на фрактурата на костите при жените е 5,1% (44/870) за пиоглитазон срещу 2,5% (23/905) за плацебо. Тази разлика беше отбелязана след първата година на лечение и се запазва по време на изследването. По -голямата част от фрактурите, наблюдавани при женски пациенти, са невертебрални фрактури, включително долен крайник и дистален горен крайник. Не се наблюдава увеличаване на честотата на счупване при мъже, лекувани с пиоглитазон (NULL,7%) срещу плацебо (NULL,1%). Рискът от фрактура трябва да се взема предвид при грижите за пациенти, особено на пациенти, лекувани с Actoplus, и трябва да се обърне внимание на оценката и поддържането на здравето на костите според настоящите стандарти за грижа.

Макулен оток

Съобщава се за макулен оток при опит в постпармиране при пациенти с диабет, които са приемали пиоглитазон или друг тиазолидинеон. Някои пациенти са представени с замъглено зрение или намалена зрителна острота, но други са диагностицирани при рутинно офталмологично изследване.

Повечето пациенти са имали периферния оток по времето, когато е диагностициран макулен оток. Някои пациенти са подобрили своя макулен оток след прекратяване на тиазолидинето.

Пациентите с диабет трябва да имат редовни очни прегледи от офталмолог според настоящите стандарти за грижа. Пациентите с диабет, които съобщават за всякакви визуални симптоми, трябва незабавно да бъдат насочени към офталмолог, независимо от основните лекарства на пациента или други физически находки [виж Нежелани реакции ].

Нива на витамин В12

При клиничните изпитвания на метформин с продължителност от 29 седмици се наблюдава намаление до поднормални нива на нормалните нива на серумен витамин В12 при приблизително 7% от пациентите. Such decrease possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex may be associated with anemia but appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Certain individuals (those with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption) appear to be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels. Measure hematologic parameters on an annual basis и vitamin B12 at 2 to 3 year intervals in patients on Actoplus с и manage any abnormalities [see Нежелани реакции ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

• Застойна сърдечна недостатъчност: Информирайте пациентите за признаците и симптомите на сърдечна недостатъчност. Инструктирайте пациентите, които изпитват необичайно бързо увеличаване на теглото или оток задух или други симптоми на сърдечна недостатъчност, докато на Actoplus се срещнаха, за да съобщят незабавно тези симптоми на своя доставчик на здравни грижи. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Млечна ацидоза: Обяснете на пациентите рисковете от млечна ацидоза неговите симптоми и състояния, които предразполагат към нейното развитие, както е отбелязано в ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел. Advise patients to discontinue Actoplus с immediately и to promptly notify their healthcare professional if unexplained hyperventilation myalgia gastrointestinal symptoms malaise unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur.
• Съветвайте пациентите срещу прекомерния прием на алкохол и информирайте пациентите за значението на редовното тестване на бъбречната функция, докато получавате Actoplus met.
• Информирайте пациентите за значението на редовното тестване на бъбречната функция и хематологичните параметри при получаване на лечение с Met Actoplus
• Инструктирайте пациентите да информират своя лекар, че приемат Actoplus, изпълнен преди всяка хирургическа или рентгенологична процедура, тъй като може да се наложи временно прекратяване на MET Actoplus, докато не бъде потвърдено, че бъбречната функция е нормална.
• Оток: Inform patients that Actoplus с use can lead to new-onset or worsening of edema. Instruct patients to immediately report symptoms of rapid weight increase or worsening edema to their healthcare provider [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Хипогликемия with Concomitant Use with Инсулин or Инсулин Secretagogues: Информирайте пациентите, че рискът от хипогликемия се увеличава, когато Actoplus met се използва с инсулин или инсулин секретагоги (като сулфонилурея). Обучете пациентите на признаците и симптомите на хипогликемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Чернодробни ефекти: Инструктирайте пациентите да спрат незабавно да приемат актоплас и да потърсят незабавен медицински съвет, ако изпитват признаци или симптоми на увреждане на черния дроб (например необяснима гадене, повръщайки коремна болка умора анорексия или тъмна урина) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Тумори на пикочния мехур: Посъветвайте пациентите да съобщават незабавно всяка хематурия дисурия или спешност на урина, която се развива или се увеличава по време на лечението, тъй като те могат да се дължат на рак на пикочния мехур [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Фрактури: Информирайте жените за пациентите за риска от фрактури, докато приемате Actoplus Met. Предоставете им информация за фактори, които могат да допринесат за риск от разрушаване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Макулен оток : Обучете пациентите на признаците и симптомите на макулен оток и ги посъветвайте да потърсят медицинска помощ от офталмолог, ако изпитват симптоми на макулен оток [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Нива на витамин В12: Информирайте пациентите за важността на получаването на редовен мониторинг на хематологичната лаборатория по време на получаване на Actoplus met [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Женски от репродуктивна възраст: Информирайте жените пациенти, че лечението с Actoplus MET може да доведе до нежелана бременност при някои ановулаторни жени в преминопауза поради ефекта му върху овулацията [виж Използване в конкретни популации ]
• Пропусната доза: Инструктирайте пациентите, ако доза е пропусната да не удвоява следващата им доза.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Actoplus с

Не са проведени проучвания за животни с Met Actoplus. Следните данни се основават на открития в проучвания, извършвани с пиоглитазон или метформин поотделно.

Пиоглитазон

Двугодишно канцерогенност е проведено при мъжки и женски плъхове при перорални дози до 63 mg/kg (приблизително 14 пъти повече от максималната препоръчителна човешка орална доза от 45 mg въз основа на mg/m²). Индуцираните от лекарства тумори не се наблюдават в нито един орган, с изключение на пикочния мехур на мъжките плъхове. Доброкачествените и/или злокачествените преходни клетъчни неоплазми са наблюдавани при мъжки плъхове при 4 mg/kg/ден и повече (приблизително равна на максималната препоръчителна човешка устна доза въз основа на mg/m²). Калкулите на урината с последващо дразнене и хиперплазия се постулират като механизъм за тумори на пикочния мехур, наблюдаван при мъжки плъхове. Двугодишно механистично проучване при мъжки плъхове, използващо диетично подкисляване за намаляване на образуването на калкули през 2009 г.. Диетичното подкисляване намалява, но не премахва хиперпластичните промени в пикочния мехур. Наличието на калкули изостря хиперпластичния отговор на пиоглитазон, но не се счита за основната причина за хиперпластичните промени.

Уместността за хората от находките на пикочния мехур при мъжкия плъх не може да бъде изключено.

Двугодишно канцерогенност е проведено и при мъжки и женски мишки при перорални дози до 100 mg/kg/ден (приблизително 11 пъти по -голямо от максималната препоръчителна човешка устна доза въз основа на mg/m²). В нито един орган не са наблюдавани тумори, предизвикани от лекарства.

Пиоглитазон HCl was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies including the Ames bacterial assay a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT и AS52/XPRT) an in vitro cytogenetics assay using CHL cells an unscheduled DNA synthesis assay и an напразно micronucleus assay.

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху плодовитостта при мъжки и женски плъхове при перорални дози до 40 mg/kg пиоглитазон HCl дневно преди и по време на чифтосването и гестацията (приблизително девет пъти по -голяма от препоръчителната човешка орална доза въз основа на mg/m²).

Метформин HCl

Дългосрочните изследвания на канцерогенността са проведени при плъхове (продължителност на дозирането от 104 седмици) и мишки (продължителност на дозирането от 91 седмици) при дози до и включително 900 mg/kg/ден и 1500 mg/kg/ден. Тези дози са приблизително четири пъти през дневна доза от 2000 mg от метформиновия компонент на ActoPlus MET въз основа на сравненията на повърхността на тялото. Не са открити доказателства за канцерогенност с метформин нито при мъжки, нито при женски мишки. По същия начин не се наблюдава туморогенна потенциал при метформин при мъжки плъхове. Има обаче повишена честота на доброкачествени стромални маточни полипи при женски плъхове, лекувани с 900 mg/kg/ден.

Няма данни за мутагенния потенциал на метформин в следните in vitro тестове: AMES тест ( S. Typhimurium ) Тест за генна мутация (клетки на миши лимфоми) или тест за хромозомни аберации (човешки лимфоцити). Резултатите от теста in vivo мишка микронуклеус също бяха отрицателни.

Плодовитостта на мъжките или женските плъхове не се влияе от метформин, когато се прилага в дози до 600 mg/kg/ден, което е приблизително три пъти по -голямо от максимално препоръчителната човешка дневна доза на метформиновия компонент на Actoplus, отговаряща въз основа на сравненията на телесната повърхност.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените данни с Actoplus Met или Pioglitazone при бременни жени не са достатъчни за определяне на свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти или спонтанен аборт. Публикувани проучвания с употреба на метформин по време на бременност не съобщават за ясна връзка с метформин и основен вроден дефект или риск от спонтанен аборт (виж Данни ). There are risks to the mother и fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Клинични съображения ].

При проучвания за репродукция на животни не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие, когато пиоглитазон се прилага на бременни плъхове и зайци по време на органогенеза при експозиции до 5 и 35 пъти съответно 45 mg клиничната доза въз основа на телесната повърхност. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие, когато метформинът се прилага на бременни плъхове Sprague Dawley и зайци през периода на органогенеза при дози до 2 до 6 пъти съответно 2000 mg клинична доза въз основа на телесната повърхност (виж площта на тялото (виж зрението Данни ).

Прогнозният фонов риск от основни вродени дефекти е 6 до 10% при жени с преставащ диабет с HBA1C> 7 и се съобщава, че е от 20 до 25% при жени с HBA1C> 10. Прогнозният фонов риск от спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо контролиран диабет при бременност увеличава риска от майката на диабетна кетоацидоза преди еклампсия спонтанно аборти преждевременно доставяне все още ражда и доставка. Лошо контролираният диабет увеличава риска от плода при големи вродени дефекти, все още раждаща и макросомията, свързана с заболеваемостта.

Данни

Човешки данни

Публикуваните данни от проучвания за постмаркетинг не съобщават за ясна връзка с метформин и основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода, когато метформинът се използва по време на бременност. Тези проучвания обаче определено не могат да установят липсата на свързан с метформин риск поради методологични ограничения, включително малък размер на извадката и непоследователни групи за сравнение.

Данни за животните

Пиоглитазон And Метформин HCl

Изследванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с комбинираните продукти в Met Actoplus Met. Следните данни се основават на проучвания, проведени с отделните компоненти на Met Actoplus.

Пиоглитазон

Пиоглитазон administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5 times the 45 mg clinical dose) but delayed parturition и reduced embryo-fetal viability at 40 и 80 mg/kg or ≥9 times the 45 mg clinical dose by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35 times the 45 mg clinical dose) but reduced embryo-fetal viability at 160 mg/kg or ~69 times the 45 mg clinical dose by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation и lactation delayed postnatal development attributed to decreased body weight occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg и above or ≥2 times the 45 mg clinical dose by body surface area.

Метформин HCl

Метформин HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2 to 6 times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats и rabbits respectively.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Met Actoplus или Pioglitazone в човешкото мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Пиоглитазон присъства в млякото на плъхове; Въпреки това поради специфичните за видовете разлики в лактационната физиология Данните за животни може да не прогнозира надеждно нивата на лекарството в човешкото мляко. Ограничени публикувани проучвания докладът, че метформин присъства в човешкото мляко (виж Данни ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant и no available information on the effects of metformin on milk production. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Actoplus с и any potential adverse effects on the breastfed infant from Actoplus с or from the underlying maternal condition.

Данни

Публикуваните клинични проучвания за лактация съобщават, че метформинът присъства в човешкото мляко, което е довело до дози за бебета приблизително 0,11% до 1% от дозата, коригирана на теглото на майката, и съотношение на мляко/плазма, вариращо между 0,13 и 1. Въпреки това проучванията не са били предназначени да установят риска от употреба на метформин по време на лактация, тъй като с малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията обаче не са предназначени за установяване на риска от употреба на метформин по време на лактация поради малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията не са предназначени да установят, че определено установяват риска от употреба на метформин по време на лактация, поради малки размери на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Обсъдете потенциала за непредвидена бременност с жени в преминопауза, тъй като терапията с MET Actoplus може да доведе до овулация при някои ановулаторни жени.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Actoplus, срещани при педиатрични пациенти, не са установени.

Actoplus с is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention и congestive heart failure fractures и urinary bladder tumors [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Гериатрична употреба

Пиоглитазон

Общо 92 пациенти (NULL,2%), лекувани с пиоглитазон в трите събрани от 16 до 26 седмици двойно-слепи плацебо-контролирани монотерапевтични изпитвания, са на възраст ≥65 години, а двама пациенти (NULL,3%) са на възраст ≥75 години. В двете събрани от 16 до 24 седмици добавка към сулфонилуреа изпитвания 201 пациенти (NULL,7%), лекувани с пиоглитазон, са на възраст ≥65 години, а 19 (NULL,8%) са на възраст ≥75 години. В двете обединени от 16 до 24 седмици добавки към метформинови изпитвания 155 пациенти (NULL,5%), лекувани с пиоглитазон, са на възраст ≥65 години, а 19 (NULL,9%) са на възраст ≥75 години. В двете събрани от 16 до 24 седмици добавка към инсулинови изпитвания 272 пациенти (NULL,4%), лекувани с пиоглитазон, са на възраст ≥65 години, а 22 (NULL,1%) са на възраст ≥75 години.

В проактивно изпитване 1068 пациенти (NULL,0%), лекувани с пиоглитазон, са на възраст ≥65 години, а 42 (NULL,6%) са на възраст ≥75 години.

Във фармакокинетичните проучвания с пиоглитазон не са наблюдавани значителни разлики при фармакокинетични параметри между възрастни и по -млади пациенти [виж Клинична фармакология ].

Въпреки че клиничният опит не е установил различия по ефективност и безопасност между възрастни хора (≥65 години) и по -млади пациенти, тези заключения са ограничени от малки размери на пробата за пациенти на възраст ≥75 години.

Метформин HCl

Контролираните клинични проучвания на метформин не включват достатъчен брой пациенти в напреднала възраст, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти, въпреки че други съобщавани клиничен опит не са идентифицирали различия в отговорите между възрастни и млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, който обикновено започва от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия и по -висок риск от млечна ацидоза. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Доза и приложение ].

Бъбречно увреждане

Метформин is substantially excreted by the kidney и the risk of metformin accumulation и lactic acidosis increases with the degree of renal impairment. Actoplus с is contraindicated in severe renal impairment which includes patients with an eGFR below 30 mL/min [see Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Използването на метформин при пациенти с чернодробно увреждане е свързано с някои случаи на млечна ацидоза. Actoplus met не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информация за предозиране за actoplus met actoplus met xr

Пиоглитазон

По време на контролирани клинични изпитвания се съобщава за един случай на предозиране с пиоглитазон. Мъжки пациент приемал 120 mg на ден в продължение на четири дни, след това 180 mg на ден в продължение на седем дни. Пациентът отрече всякакви клинични симптоми през този период.

Метформин HCl

Настъпи предозиране на метформин HCl, включително поглъщане на количества, по -големи от 50 грама. Съобщава се за хипогликемия в приблизително 10% от случаите, но не е установена причинно -следствена връзка с метформин HCl. Съобщава се за млечна ацидоза при приблизително 32% от случаите на предозиране с метформин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Метформин is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated metformin from patients in whom metformin overdosage is suspected.

В случай на предозиране се свържете с линията за помощ от отрови (1-800-222-1222) или медицински токсиколог за допълнителни препоръки за управление на дозоза. Подходящо поддържащо лечение трябва да се започне съгласно клиничните признаци и симптоми на пациента.

Противопоказания за actoplus met actoplus met xr

Actoplus с is contraindicated in patients with:

• Създадена NYHA клас III или IV сърдечна недостатъчност по време на посвещението на Actoplus Met [виж Предупреждение за бокс ].
• Тежко бъбречно увреждане (EGFR под 30 ml/min) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• История на сериозна свръхчувствителност към пиоглитазон метформин HCl или някой от помощните вещества в Actoplus met.
• Остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология for Actoplus MET Actoplus MET XR

Механизъм на действие

Actoplus с combines two antihyperglycemic agents: pioglitazone и metformin.

Пиоглитазон

Пиоглитазон is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Пиоглитазон decreases insulin resistance in the periphery и in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal и decreased hepatic glucose output. Пиоглитазон is not an insulin secretagogue. Пиоглитазон is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle и liver. Activation of PPARγ nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose и lipid metabolism.

При животински модели на диабет пиоглитазон намалява хипергликемичната хиперинсулинемия и хипертриглицеридемията, характерни за инсулинорезистентни състояния, като захарен диабет тип 2. Метаболитните промени, получени от пиоглитазон, водят до повишена отзивчивост на инсулинозависимите тъкани и се наблюдават при множество животински модели на инсулинова резистентност.

Тъй като пиоглитазон засилва ефектите от циркулиращия инсулин (чрез намаляване на инсулиновата резистентност), той не понижава глюкозата в кръвта при животински модели, на които липсва ендогенен инсулин.

Метформин HCl

Метформин HCl improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus lowering both basal и postprиial plasma glucose. Метформин decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose и improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake и utilization. Метформин does not produce hypoglycemia in either patients with type 2 diabetes mellitus or healthy subjects [except in specific circumstances see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и не причинява хиперинсулинемия. С метформиновата терапия секрецията на инсулин остава непроменена, докато нивата на инсулин на гладуване и дневният плазмен инсулин отговор всъщност могат да намалят.

Фармакодинамика

Пиоглитазон

Клиничните проучвания показват, че пиоглитазон подобрява чувствителността към инсулин при пациенти, устойчиви на инсулин. Пиоглитазон засилва клетъчната отзивчивост към инсулин, увеличава инсулинозависимото изхвърляне на глюкоза и подобрява чернодробната чувствителност към инсулин. При пациенти със захарен диабет тип 2 намалената инсулинова резистентност, получена от пиоглитазон, води до по -ниски плазмени концентрации на глюкоза по -ниски плазмени концентрации на инсулин и по -ниски стойности на HBA1C. В контролирани клинични изпитвания, че пиоглитазонът има адитивен ефект върху гликемичния контрол, когато се използва в комбинация със сулфонилуреа метформин или инсулин [виж Клинични изследвания ].

Пациентите с липидни аномалии бяха включени в клинични изпитвания с пиоглитазон. Като цяло пациентите, лекувани с пиоглитазон, имат средно намаляване на серумните триглицериди средно увеличаване на HDL холестерола и няма постоянни средни промени в LDL и общия холестерол. Няма категорични доказателства за макроваскуларна полза с пиоглитазон [виж Нежелани реакции ].

В 26-седмично плацебо-контролирано изследване за монотерапия с монотерапия средното серумно триглицериди намалява в 15 mg 30 mg и 45 mg пиоглитазон дози групи в сравнение със средно увеличение на групата на плацебо. Средният HDL холестерол се увеличава в по-голяма степен при пациенти, лекувани с пиоглитазон, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо. Няма последователни разлики за LDL и общия холестерол при пациенти, лекувани с пиоглитазон в сравнение с плацебо (виж таблица 17).

Таблица 17: Липиди в 26-седмично плацебо-контролирано изследване за монотерапия с монотерапия

В двете други проучвания за монотерапия (16 седмици и 24 седмици) и в проучвания за комбинирана терапия с метформин (16 седмици и 24 седмици) резултатите обикновено съответстват на данните по -горе.

Фармакокинетика

Абсорбция

Actoplus с

In bioequivalence studies of ACTOPLUS MET 15 mg/500 mg and 15 mg/850 mg the area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) of both the pioglitazone and the metformin component following a single dose of the combination tablet were bioequivalent to ACTOS 15 mg concomitantly administered with metformin HCl immediate release (500 mg or 850 mg respectively) Таблетки при гладни условия при здрави субекти.

Прилагането на Actoplus се срещна 15 mg/850 mg с храна, което не доведе до промяна в общата експозиция на пиоглитазон. С метформин нямаше промяна в AUC; Въпреки това средната пикова серумна концентрация на метформин е намалена с 28%, когато се прилага с храна. Наблюдава се забавено време за пикова серумна концентрация и за двата компонента (NULL,9 часа за пиоглитазон и 0,8 часа за метформин) при условия на федерация. Тези промени вероятно няма да бъдат клинично значими.

Пиоглитазон

След прилагане на веднъж дневно прилагане на серумните концентрации на стационарно състояние на пиоглитазон както на пиоглитазон, така и на основните му активни метаболити M-III (кето производно на пиоглитазон) и M-IV (хидроксилово производно на пиоглитазон) в рамките на седем дни. При стабилно състояние M-III и M-IV достигат серумни концентрации, равни или по-големи от тези на пиоглитазон. В стационарно състояние както при здрави доброволци, така и при пациенти със захарен диабет тип 2, който е около 30 до 50% от най -пиковите концентрации на пиоглитазон (пиоглитазон плюс активни метаболити) и 20 до 25% от общия AUC.

CMAX AUC и серумни концентрации на CMAX (CMIN) за пиоглитазон и M-III и M-IV се увеличават пропорционално с приложени дози от 15 mg и 30 mg на ден.

След пероралното приложение на пиоглитазон Tmax на Pioglitazone беше в рамките на два часа. Храната забавя TMAX на три до четири часа, но не променя степента на абсорбция (AUC).

Метформин HCl

Абсолютната бионаличност на таблетка от 500 mg метформин, дадена при условия на гладуване, е приблизително 50 до 60%. Проучванията, използващи единични перорални дози метформинови таблетки от 500 mg до 1500 mg и 850 mg до 2550 mg, показват, че липсва пропорционалност на дозата с увеличаване на дозите, което се дължи на намаляване на абсорбцията, а не на промяна в елиминирането. При обичайните клинични дози и схемите на дозиране на метформин стационарни плазмени концентрации на метформин се достигат в рамките на 24 до 48 часа и обикновено са <1 mcg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL even at maximum doses.

Храната намалява скоростта и степента на абсорбция на метформин, както е показано от 40% по -ниска средна CMAX A 25% по -нисък AUC и 35 -минутно удължаване на TMAX след прилагане на единична 850 mg таблет метформин с храна в сравнение със същата сила на таблета, приложена на гладуване. Клиничната значимост на тези намаления е неизвестна.

Разпределение

Пиоглитазон

Средният очевиден обем на разпределение (VD/F) на пиоглитазон след еднократна прилагане е 0,63 ± 0,41 (средно ± SD) L/kg телесно тегло. Пиоглитазонът е обвързан с протеини (> 99%) в човешки серум, главно към серумен албумин. Пиоглитазон също се свързва с други серумни протеини, но с по -нисък афинитет. M-III и M-IV също са широко свързани (> 98%) към серумен албумин.

Метформин HCl

VD/F на метформин след единични перорални дози от 850 mg метформин с незабавно освобождаване средно 654 ± 358 L. Метформинът е незначително свързан с плазмените протеини. Метформинът се разделя на еритроцити, най -вероятно като функция на времето.

Елиминиране

Метаболизъм

Пиоглитазон

Пиоглитазон is extensively metabolized by hydroxylation и oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III и M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

Данните in vitro показват, че множество CYP изоформи участват в метаболизма на пиоглитазона, които включват CYP2C8 и в по -малка степен CYP3A4 с допълнителен принос от различни други изоформи, включително главно екстрахепатална CYP1A1. In vivo изследване на пиоглитазон в комбинация с Gemfibrozil Силен CYP2C8 инхибитор показа, че пиоглитазонът е CYP2C8 субстрат [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Метформин HCl

Интравенозните изследвания с една доза при здрави индивиди показват, че метформинът е екскретен непроменен в урината и не претърпява чернодробен метаболизъм (не са идентифицирани метаболити при хора), нито жлъчна екскреция.

Екскреция

Пиоглитазон

След пероралното приложение приблизително 15 до 30% от дозата на пиоглитазон се възстановява в урината. Бъбречното елиминиране на пиоглитазон е незначително и лекарството се отделя предимно като метаболити и техните конюгати. Предполага се, че по -голямата част от оралната доза се отделя в жлъчката или непроменена или като метаболити и елиминира в изпражненията.

Средният серумен полуживот (t½) на пиоглитазон и неговите метаболити (M-III и M-IV) варират съответно от три до седем часа и 16 до 24 часа. Pioglitazone има очевиден клирънс Cl/F, изчислен на пет до седем l/hr.

Метформин HCl

Бъбречният клирънс е приблизително 3,5 пъти по -голям от креатининовия клирънс (CRCL), което показва, че тръбната секреция е основният път на елиминиране на метформин. След пероралното приложение приблизително 90% от абсорбираното лекарство се елиминира по бъбречния път в рамките на първите 24 часа с плазмено елиминиране t½ от приблизително 6,2 часа. В кръвта елиминацията t½ е приблизително 17,6 часа, което предполага, че еритроцитната маса може да бъде отделение за разпределение.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Пиоглитазон

При здрави възрастни пациенти CMAX на пиоглитазон не е значително различен, но стойностите на AUC са приблизително 21% по -високи от постигнатите при по -млади лица. Средната t½ на пиоглитазон също беше удължена при възрастни лица (около десет часа) в сравнение с по -младите лица (около седем часа). Тези промени не се считат за клинично значими.

Метформин HCl

Ограничените данни от контролирани фармакокинетични проучвания на метформин при здрави възрастни субекти предполагат, че общият Cl/F е намален, Т½ се удължава и CMAX се увеличава в сравнение със здрави млади лица. От тези данни изглежда, че промяната в метформиновата фармакокинетика със стареене се отчита предимно чрез промяна в бъбречната функция.

Педиатрични пациенти

Пиоглитазон

Безопасност и ефикасност на пиоглитазон при педиатрични пациенти не са установени. Actoplus met не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Метформин HCl

След прилагане на единичен перорален метформин 500 mg таблетка с хранителна геометрична средна метформин CMAX и AUC се различава по-малко от 5% между пациентите с диабет на педиатричния тип 2 (на възраст 12 до 16 години) и на възраст, съвпадащи с пола и теглото (на възраст от 20 до 45 години) и всички с нормална бъбречна функция.

Мъжки и жени пациенти

Пиоглитазон

Средните стойности на CMAX и AUC на пиоглитазон са увеличени с 20 до 60% при жените в сравнение с мъжете. При контролирани клинични изпитвания намаленията на HBA1c от изходните стойности обикновено са по -големи за жените, отколкото за мъжете (средна средна разлика в HBA1C 0,5%). Тъй като терапията трябва да бъде индивидуализирана за всеки пациент да постигне гликемичен контрол, не се препоръчва корекция на дозата само въз основа на пола.

Метформин HCl

Метформин pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects и patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males и females.

Расови или етнически групи

Пиоглитазон

Фармакокинетичните данни сред различни етнически групи не са налични.

Метформин HCl

стрес тест със странични ефекти

Не са извършени проучвания на метформинови фармакокинетични параметри според расата. При контролирани клинични проучвания на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2 антихипергликемичният ефект е съпоставим при белите (n = 249) чернокожи или афро -американци (n = 51) и испанци или латиноамериканци (n = 24).

Пациенти с бъбречно увреждане

Пиоглитазон

Серумният елиминационен полуживот на пиоглитазон M-III и M-IV остава непроменен при пациенти с умерена (CRCL 30 до 50 ml/min) и тежки (CRCL <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dosage adjustment in patients with renal impairment is required.

Метформин HCl

При пациенти с намалена бъбречна функция плазмата и кръвта t½ на метформин се удължават и бъбречният клирънс се намалява [виж Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Пиоглитазон

В сравнение със субектите на здрави контроли с нарушена чернодробна функция (клас-туркот-пълна степен B/C) имат приблизително 45% намаление на пиоглитазон и общото пиоглитазон (пиоглитазон M-III и M-IV) средно CMAX, но няма промяна в средните стойности на AUC. Следователно не се изисква корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.

Съществуват съобщения за постмаркетиране за чернодробна недостатъчност с пиоглитазон и клиничните изпитвания обикновено изключват пациенти със серумен alt> 2,5 пъти повече от горната граница на референтния диапазон. Използвайте ActoPlus, срещнат с повишено внимание при пациенти с чернодробно заболяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Метформин HCl

Не са проведени фармакокинетични изследвания на метформин при лица с чернодробно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Специфични изследвания на фармакокинетичното взаимодействие с лекарства с Met Actoplus не са проведени, въпреки че са проведени такива проучвания с индивидуалните компоненти на пиоглитазон и метформин.

Пиоглитазон

Таблица 18: Ефект на съвместното привличане на пиоглитазон върху системното излагане на други лекарства

Таблица 19: Ефект на съвместни лекарства върху системната експозиция на пиоглитазон

Метформин HCl

Таблица 20: Ефект на съвместно лекарство върху плазмената метформинова системна експозиция

Таблица 21: Ефект на метформин върху съвместната експозиция на лекарства

Токсикология на животните и/или фармакология

Наблюдаването на сърцето е наблюдавано при мишки (100 mg/kg) плъхове (4 mg/kg и повече) и кучета (3 mg/kg), лекувани орално с пиоглитазон HCl (приблизително 11 една и два пъти по -голямо от максималната препоръчителна доза на човека за мишки и кучета съответно на базата на mg/m²). В едногодишно изследване на плъхове, свързана с лекарството, ранна смърт поради очевидна сърдечна дисфункция, настъпила при перорална доза от 160 mg/kg/ден (приблизително 35 пъти повече от максималната препоръчителна човешка перорална доза на базата на mg/m²). Уголемяването на сърцето се наблюдава в 13 -седмично проучване при маймуни при перорални дози от 8,9 mg/kg и повече (приблизително четири пъти по -голяма от максималната препоръчителна човешка орална доза на базата на mg/m²), но не в 52 -седмично проучване при перорални дози до 32 mg/kg (приблизително 13 пъти по -голямо от максимално препоръчаната човешка устна доза въз основа на mg/m²).

Клинични изследвания

Пациенти, които имат неадекватен гликемичен контрол само с диета и упражнения

В 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо клинично изпитване 600 пациенти със захарен диабет тип 2, недостатъчно контролирани само с диета и упражнения (средна базова линия HbA1c 8,7%) бяха рандомизирани на Actoplus Met 15/850 mg Pioglitazone 15 mg или метформин 850 mg два пъти дневно. Статистически значими подобрения в HBA1c и плазмена глюкоза на гладно са наблюдавани при пациенти, лекувани с Actoplus MET в сравнение с пиоглитазон или метформин само (виж таблица 22).

Таблица 22: Гликемични параметри в 24 седмично проучване на ActoPlus MET при пациенти със захарен диабет тип 2, недостатъчно контролиран с диета и упражнения

Пациенти, лекувани преди това с метформин

Ефикасността и безопасността на пиоглитазон като добавка към терапия с метформин са установени в две клинични проучвания [виж Клинична фармакология ].

Двете клинични изпитвания, тестващи пиоглитазон като добавка към метформиновата терапия, включват пациенти със захарен диабет тип 2 върху всяка доза метформин или самостоятелно или в комбинация с друг антидиабетен агент. Всички останали антидиабетни средства бяха изтеглени най -малко три седмици преди започване на проучвателно лечение.

В първото изпитване 328 пациенти са рандомизирани да получават 30 mg пиоглитазон или плацебо веднъж дневно в продължение на 16 седмици в допълнение към настоящия си режим на метформин. Лечението с пиоглитазон като добавка към метформин доведе до статистически значими подобрения в HbA1c и FPG в крайната точка в сравнение с плацебо добавката към метформин (виж таблица 23).

Таблица 23: Гликемични параметри в 16-седмично плацебо-контролирана добавка към метформин изпитване

Във второто изпитване 827 пациенти са рандомизирани да получават 30 mg или 45 mg пиоглитазон веднъж дневно в продължение на 24 седмици в допълнение към настоящия им режим на метформин. Средното намаление от изходното ниво на 24 седмица в HbA1c е 0,8% за дозата от 30 mg и 1,0% за дозата 45 mg (виж таблица 24). Средното намаление от изходното ниво на 24 седмица в FPG е 38 mg/dL за дозата от 30 mg и 51 mg/dl за дозата 45 mg.

Таблица 24: Гликемични параметри в проучване за добавка към метформин 24 седмици към метформин

Терапевтичният ефект на пиоглитазон в комбинация с метформин се наблюдава при пациенти, независимо от дозата на метформин.

Информация за пациента за actoplus met actoplus met xr

Actoplus с
(Ak-to-плюс-met)
(пиоглитазон и метформин хидрохлорид) таблетки

Прочетете внимателно това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате Actoplus Met и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или вашето лечение. Ако имате въпроси относно Actoplus Met, попитайте вашия доставчик на здравни услуги или фармацевт.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Met Actoplus?

Actoplus с can cause serious side effects including:

• Сърдечна недостатъчност. Пиоглитазон one of the medicines in Actoplus с can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to подуване (edema) и наддаване на тегло. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough.

Преди да започнете да приемате Actoplus met:

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако някога сте имали сърдечна недостатъчност или имате проблеми с бъбреците си

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някое от следните:

• Увеличаване на задух или проблеми с дишането, особено когато легнете
• необичайно бързо увеличение на теглото
• подуване or fluid retention especially in the ankles or legs
• необичайна умора

Това могат да бъдат симптоми на сърдечна недостатъчност.

• Млечна ацидоза. Метформин one of the medicines in Actoplus с can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a buildup of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency и must be treated in the hospital.

Спрете да приемате Actoplus Met и се обадете веднага на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от следните симптоми, които могат да бъдат признаци на млечна ацидоза:

• Чувствайте се много слаби или уморени
• имат необичайна (не нормална) мускулна болка
• Имайте проблеми с дишането
• Имате необичайна сънливост или сън по -дълго от обикновено
• имат необясними стомашни или чревни проблеми с гадене повръщане или диария
• Чувствайте се студени, особено в ръцете и краката си
• Почувствайте се замаяни или светлоглави
• имат бавен или нередовен сърдечен ритъм

Повечето хора, които са имали млечна ацидоза с метформин, имат други неща, които се комбинират с метформина, доведоха до млечната ацидоза. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някое от следните, защото имате по -голям шанс да получите млечна ацидоза с Actoplus, ако сте:

• Имайте тежки проблеми с бъбреците или бъбреците ви са засегнати от определени рентгенови тестове, които използват инжекционно багрило.
• имат чернодробни проблеми
• Пийте алкохол много често или пийте много алкохол в краткосрочен план (пиене на алкохол)
• Поставете дехидратиране (загубете голямо количество телесни течности). Това може да се случи, ако сте болни от треска повръщане или диария. Дехидратацията също може да се случи, когато се потите много с активност или упражнения и не пиете достатъчно течности
• операция
• имат сърдечен удар тежка инфекция или инсулт
• са на 65 години или по -възрастни

Най -добрият начин да се предпазите от проблем с млечната ацидоза от метформин е да кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от проблемите в списъка по -горе. Вашият доставчик на здравни услуги може да реши да спре вашия Actoplus, който се срещна за известно време, ако имате някое от тези неща.

Actoplus с can have other serious side effects. Виж Какви са възможните странични ефекти на MET Actoplus?.

Какво е Met Actoplus?

Actoplus с is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines pioglitazone (ACTOS) и metformin hydrochloride (GLUCOPHAGE). Actoplus с is used along with diet и exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with type 2 diabetes.

Actoplus с is not for people with type 1 diabetes .

Actoplus с is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Не е известно дали Actoplus met е безопасен и ефективен при деца на възраст под 18 години. Actoplus met не се препоръчва за употреба при деца.

Кой не бива да приема Actoplus Met?

Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Met Actoplus?.

Не приемайте Actoplus, ако сте:

• имат силна сърдечна недостатъчност
• имат тежки проблеми с бъбреците
• имат състояние, наречено остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза.
• са алергични към пиоглитазон метформин или някоя от съставките в Actoplus met или са имали сериозна алергична (свръхчувствителност) реакция към пиоглитазон или метформин. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Actoplus Met. Симптомите на сериозна алергична реакция към MET AtcoPlus могат да включват:
  • подуване of your face lips throat и other areas on your skin
  • трудност с поглъщане или дишане на кожата ви
  • повдигнати червени зони на (копривни)
  • Кожен обрив сърбеж на любеж или пилинг

Ако имате тези симптоми, спрете да приемате Actoplus и се свържете с вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги, преди да вземете Actoplus, ако имате някое от тези условия.

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да се срещна с Actoplus?

Преди да вземете Met Actoplus, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако сте:

• имат сърдечна недостатъчност
• имат проблеми с бъбреците или черния дроб
• ще имат багрило, инжектирано във вена за изследване на сърцето на рентгеново сканиране на CAT или друг тип сканиране
• ще се подлага на хирургична процедура
• пийте много алкохол (през цялото време или кратко пиене на алкохол)
• имат диабет тип 1 (младежки) или са имали диабетна кетоацидоза
• Имайте вид диабетно заболяване на очите, което причинява подуване в задната част на окото (макулен оток)
• Имайте ниски нива на витамин В12 в кръвта си
• са имали или са имали рак на пикочния мехур
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Met Actoplus може да навреди на вашето неродено бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи, ако сте бременна или планирате да забременеете за най -добрия начин да контролирате нивата на кръвната си глюкоза, докато сте бременни
• са жена, която не е преминала през менопауза (пременопауза), която изобщо няма периоди или изобщо. Actoplus с may increase your chance of becoming pregnant. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за избора на контрол на раждаемостта, докато приемате Actoplus Met. Кажете на вашето здравеопазване доставчик веднага, ако забременеете, докато приемате actoplus met
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Actoplus Met преминава в млякото ви и дали може да навреди на вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да контролирате нивата на кръвната си глюкоза, докато кърмите

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате, включително рецепта и на брояча на лекарствата витамини и билкови добавки.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък на вашите лекарства и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, преди да започнете ново лекарство. Те ще ви кажат, ако е добре да вземете Actoplus, срещнат с други лекарства.

Actoplus с may affect the way other medicines work и other medicines may affect how Actoplus с works. Contact your healthcare provider before you start or stop other types of medicines.

Как трябва да приемам Actoplus met?

• Вземете ActoPlus, срещнат точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете
• Вашият доставчик на здравни услуги може да се наложи да промени дозата ви на Actoplus Met. Не променяйте дозата си на Actoplus Met, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже
• Вземете Actoplus, срещнати с ястия, за да намалите шанса си за разстроен стомах
• Ако пропуснете доза Actoplus Met, вземете следващата си доза, както е предписано, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже по различен начин. Не приемайте две дози наведнъж на следващия ден
• Ако вземете твърде много Actoplus met, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ
• Ако тялото ви е под стрес, като например от инфекция с треска или операция, дозата на вашите лекарства за диабет може да се наложи да бъде променена. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи веднага
• Останете на диетата и програмите си за упражнения и тествайте редовно кръвната си захар, докато приемате Actoplus
• Вашият доставчик на здравни грижи трябва да прави определени кръвни тестове, преди да започнете и докато приемате Actoplus met
• Вашият доставчик на здравни услуги също трябва да прави хемоглобин A1C тестване, за да провери колко добре се контролира вашата кръвна захар с Actoplus met
• Вашият доставчик на здравни услуги трябва да проверява очите ви редовно, докато приемате Actoplus Met

Какви са възможните странични ефекти на MET Actoplus?

Actoplus с may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Met Actoplus?
• Ниска кръвна захар (хипогликемия). Ако приемате Actoplus, срещнати с друго лекарство, което може да причини ниска кръвна захар, като сулфонилурея или инсулин, рискът ви от получаване на ниска кръвна захар е по -висок. Дозата на вашето лекарство със сулфонилурея или инсулин може да се наложи да бъде спусната, докато приемате Actoplus Met. Признаците и симптомите на ниска кръвна захар могат да включват:
  • треперене или чувство на трептене
  • изпотяване
  • Бързо сърцебиене
  • промяна във зрението
  • глад
  • главоболие
  • промяна в настроението
  • объркване
  • замаяност
• Проблеми с черния дроб. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага или отидете в най -близката болнична спешна помощ, ако имате необясними симптоми като:
  • гадене or повръщане
  • Болки в стомаха
  • необичайна или необяснима умора
  • загуба на апетит
  • Тъмна урина
  • Пожълтяване на кожата или белите на очите ви
• Тумори на пикочния мехур. Възможно е да има увеличен шанс да имате рак на пикочния мехур, когато приемате Actoplus. Не трябва да приемате Actoplus Met, ако получавате лечение на рак на пикочния мехур. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните симптоми на рак на пикочния мехур:
  • кръв или червен цвят във вашата урина
  • Повишена нужда от уриниране
  • Болка, докато уринирате
• Счупени кости (фрактури). Обикновено в горната част на ръката или краката при жени. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за съвет как да поддържате костите си здрави
• Диабетно заболяване на очите с подуване в задната част на окото (макулен оток). Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някакви промени във визията си. Вашият доставчик на здравни услуги трябва да проверява очите ви редовно
• Освобождаване на яйце от яйчник при жена (овулация), водещо до бременност. Овулацията може да се случи, когато жените в пременопауза, които нямат редовни месечни периоди, се срещнаха. Това може да увеличи шанса ви да забременеете.
• Нисък витамин В12 (дефицит на витамин В12). Използването на метформин Едно от лекарствата в Actoplus MET за дълги периоди от време може да доведе до намаляване на количеството на витамин В12 в кръвта ви, особено ако сте имали ниски нива на витамин В12 преди. Вашият доставчик на здравни грижи може да прави кръвни тестове, за да провери нивата на витамин В12. Най -често срещаните странични ефекти на MET Actoplus включват:
  • Студени симптоми (инфекция на горните дихателни пътища)
  • подуване (edema)
  • диария
  • главоболие
  • увеличено тегло

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява. Това не са всички странични ефекти на Met Actoplus. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Actoplus Met?

Спасете Actoplus се срещна при 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Actoplus срещнато в оригиналния контейнер и предпазвайте от светлина.

Дръжте бутилката на ActoPlus Set затворена и дръжте таблетките сухи.

Дръжте Actoplus Met и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Met Actoplus

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Actoplus Met за състояние, за което не е предписано. Не давайте Actoplus, срещан на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Actoplus met, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Actoplus Met?

Активни съставки: пиоглитазон хидрохлорид и метформин хидрохлорид

Неактивни съставки: Povidone микрокристална целулозна кроскармелоза натриев магнезиев стеарат хипромелоза 2910 полиетилен гликол 8000 титаниев диоксид и талк

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.