Авастин

Предупреждение

Стомашно -чревни перфорационни операции и усложнения за лечение на рани и кръвоизлив

Стомашно -чревни перфорации: Честотата на стомашно -чревната перфорация е фатална при пациенти, получаващи авастин, варира от 0,3% до 3%. Dis продължават авастин при пациенти, които развиват стомашно -чревна перфорация [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Усложнения на хирургията и заздравяването на рани: Честотата на заздравяването на рани и спешното усложнения, включително и фатални усложнения, се увеличава при пациенти, получаващи авастин. DIS продължават авастин при пациенти, които развиват усложнения за лечение на рани, които изискват медицинска интервенция. Задържайте авастин най -малко 28 дни преди избирателната урция. Не прилагайте авастин поне 28 дни след S Urgery и докато раната не се заздравее [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кръвове: Тежките или фатални кръвоизлив, включително хемоптиите, е стомашно-чревно кървене хематеми е CNS кръвоизлив EPIS таксита и вагиналното кървене се срещат до 5 пъти по-често при пациенти, получаващи авастин. Не прилагайте авастин на пациенти с скорошна негова тория от хемопти. DIS продължават при пациенти, които развиват кръвоизлив 3-4 клас [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за авастин

Бевацизумаб е съдов ендотелен фактор на растеж, насочен към антитяло. Bevacizumab е рекомбинантно хуманизирано моноклонално IgG1 антитяло, което съдържа области на човешката рамка и региони, определящи миша. Bevacizumab има приблизително молекулно тегло 149 kDa. Bevacizumab се произвежда в система за експресия на клетки (яйчници на китайски хамстери).

Инжектирането на авастин (бевацизумаб) за интравенозна употреба е стерилно ясно до леко опалесцентно безцветно до бледо кафяв разтвор. Авастинът се доставя в 100 mg и 400 mg фланелки без консерванти, за да се доставят 4 ml или 16 ml авастин (25 mg/m ² Л).

Продуктът от 100 mg е формулиран в 240 mg αα-трехалозен дихидрат 23,2 mg натриев фосфат (монобазичен монохидрат) 4,8 mg натриев фосфат (дибазичен безводен) 1,6 mg полисорбат 20 и вода за инжектиране на USP.

400 mg продуктът е формулиран в 960 mg αα-трехалозен дихидрат 92,8 mg натриев фосфат (монобазичен монохидрат) 19,2 mg натриев фосфат (дибазичен безводен) 6,4 mg полисорбат 20 и вода за инжектиране на USP.

Използване за авастин

Метастатичен колоректален рак

Авастин в комбинация с интравенозна химиотерапия на базата на флуорурацил е показан за лечение от първа или втора линия на пациенти с метастатичен колоректален рак (MCRC).

Авастин в комбинация с флуоропиримидин-иринотекан или флуоропиримидин-оксалиплатин на базата на химиотерапия е показан за лечение на втора линия на пациенти с MCRC, които са прогресирали в режим на продукти, съдържащи продукти, съдържащи продукти от първа линия.

Ограничения на употребата

Авастинът не е показан за адювантно лечение на рак на дебелото черво [виж Клинични изследвания ].

Несквататен не-линии не-малък клетъчен рак на белия дроб

Авастинът в комбинация с карбоплатин и паклитаксел е показан за лечение на първа линия на пациенти с нересектируеми локално напреднали повтарящи се или метастатични не-плоскоклеуми не-малък рак на белия дроб (NSCLC).

Повтарящ се глиобластома

Авастинът е показан за лечение на повтарящ се глиобластома (GBM) при възрастни.

Метастатичен бъбречно -клетъчен карцином

Авастинът в комбинация с интерферон ALFA е показан за лечение на метастатичен бъбречно -клетъчен карцином (MRCC).

Устойчив повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката

Авастин в комбинация с паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан е показан за лечение на пациенти с персистиращ повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката.

Епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак

Авастин в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, последван от авастин като единичен агент, е показан за лечение на пациенти с епителен яйчен яйчен тръба на стадий III или IV или първичен рак на перитонеал след първоначална хирургична резекция.

Авастин в комбинация с паклитаксел пегилиран липозомен доксорубицин или топотекан е показан за лечение на пациенти с резистентна платина рецидивиращи епителни яйчникови фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак, които са получили не повече от 2 предишни режима на химиотерапия.

Авастин в комбинация с карбоплатин и паклитаксел или с карбоплатин и гемцитабин, последван от авастин като единичен агент, е показан за лечение на пациенти с чувствителен към платина рецидивиращ епителен яйчникова фалопийска тръба или първичен перитонеален рак.

За какво се използва дипролен крем за

Хепатоцелуларен карцином

Авастинът в комбинация с атезолизумаб е показан за лечение на пациенти с нересектируем или метастатичен хепатоцелуларен карцином (HCC), които не са получили предишна системна терапия.

Дозировка за авастин

Важна информация за администрацията

Удържайте поне 28 дни преди избирателната операция. Не прилагайте авастин до поне 28 дни след голяма операция и до адекватно зарастване на рани.

Метастатичен колоректален рак

Препоръчителната доза, когато авастинът се прилага в комбинация с интравенозна флуорурацилна химиотерапия, е:

• 5 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици в комбинация с болус-IFL.
• 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици в комбинация с Folfox4.
• 5 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици или 7,5 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин-иринотекан или флуоропиримидин-оксалиплатин на химиотерапия при пациенти, които са прогресирали върху основен режим на бебацизумаб.

Неядрен недребноклетъчен рак на белия дроб на първа линия

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с карбоплатин и паклитаксел.

Повтарящ се глиобластома

Препоръчителната доза е 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици.

Метастатичен бъбречно -клетъчен карцином

Препоръчителната доза е 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици в комбинация с интерферон ALFA.

Устойчив повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с паклитаксел и цисплатин или в комбинация с паклитаксел и топотекан.

Епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак

Етап III или IV заболяване след първоначална хирургична резекция

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с карбоплатин и паклитаксел за до 6 цикъла, последвано от авастин 15 mg/kg на всеки 3 седмици като един агент за общо до 22 цикъла или до прогресиране на заболяването, което се случи по -рано.

Повтарящо се заболяване

Платинен устойчив

Препоръчителната доза е 10 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици в комбинация с паклитаксел пегилиран липозомен доксорубицин или топотекан (всяка седмица).

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с топотекан (на всеки 3 седмици).

Платинен чувствителен

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с карбоплатин и паклитаксел за 6 до 8 цикъла, последвано от авастин 15 mg/kg на всеки 3 седмици като единичен агент до прогресиране на заболяването.

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици в комбинация с карбоплатин и гемцитабин в продължение на 6 до 10 цикъла, последвано от авастин 15 mg/kg на всеки 3 седмици като единичен агент до прогресиране на заболяването.

Хепатоцелуларен карцином

Препоръчителната доза е 15 mg/kg интравенозно след прилагане на 1200 mg атезолизумаб интравенозно в същия ден на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Вижте информацията за предписване на атезолизумаб преди започване на препоръчителна информация за дозата.

Доза Modifications For Нежелана реакцияs

Таблица 1 описва модификации на дозата за специфични нежелани реакции. Не се препоръчва намаляване на дозата за авастин.

Таблица 1: Модификации на дозата за нежелани реакции

Подготовка и администриране

Подготовка

• Използвайте подходяща асептична техника.
• Използвайте стерилна игла и спринцовка, за да приготвите авастин.
• Визуално проверете флакона за прахови частици и обезцветяване преди подготовката за администриране. Изхвърлете флакона, ако разтворът е облачен обезцветен или съдържа прахови частици.
• Изтеглете необходимото количество авастин и разредете в общ обем от 100 ml 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP. Не прилагайте и не смесвайте с декстрозен разтвор.
• Изхвърлете всяка неизползвана част, оставена във флакон, тъй като продуктът не съдържа консерванти.
• Разреденият разтвор на авастин може да се съхранява при 2 ° С до 8 ° С (36 ° F до 46 ° F) за до 8 часа, ако не се използва незабавно.
• Не са наблюдавани несъвместимости между авастин и поливинилхлорид или полиолефин.

Администрация

• Прилага се като интравенозна инфузия.
• Първа инфузия: прилагайте инфузия за 90 минути.
• Последващи инфузии: Прилагайте втора инфузия за 60 минути, ако се толерира първата инфузия. Администрирайте всички последващи инфузии за 30 минути, ако се понася втора инфузия за 60 минути.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Инжектиране : 100 mg/4 ml (25 mg/ml) или 400 mg/16 ml (25 mg/ml) ясно до леко опалесцентно безцветен до бледокафяв разтвор в флакон с една доза.

Съхранение и обработка

Авастин (Bevacizumab) Инжектирането е ясно до леко опалесцентно безцветно до бледо кафяв стерилен разтвор за интравенозна инфузия, доставена като флакони с една доза в следните силни страни:

100 mg/4 ml (25 mg/ml): картонена опаковка на един флакон ( NDC 50242-060-01)
400 mg/16 ml (25 mg/ml): картонена опаковка на един флакон ( NDC 50242-061-01)

Съхранявайте хладилни при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) в оригиналната картонена кутия до времето на употреба, за да предпазите от светлина. Не замразявайте и не разклащайте флакона или картонената кашон.

Произведено от: Genentech Inc. Член на Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Ревизиран: септември 2022 г.

Странични ефекти за авастин

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Стомашно -чревни перфорации и фистули [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Операция и усложнения за лечение на рани [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Кръвоизлив [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Артериални тромбоемболични събития [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Венозни тромбоемболични събития [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Хипертония [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Задната обратима енцефалопатия синдром [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Бъбречно нараняване и протеинурия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Реакции, свързани с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Провал на яйчниците [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Застойна сърдечна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

The safety data in Warnings and Precautions and described below reflect exposure to Avastin in 4463 patients including those with mCRC (AVF2107g E3200) non-squamous NSCLC (E4599) GBM (EORTC 26101) mRCC (BO17705) cervical cancer (GOG-0240) epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer (MO22224 AVF4095 GOG-0213 и GOG-0218) или HCC (IMBRAVE150) при препоръчителната доза и график за медиана от 6 до 23 дози. Най-често срещаните нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, получаващи авастин като единичен агент или в комбинация с други терапии против рак със скорост> 10% са епистаксис главоболие хипертония ринит протеинурия Промяна на вкуса Сух кръвоизлив на кожа на кожната кръвоизлив в разстройство на гърба и ексфолиативна дерматит.

В клиничните проучвания Авастинът е прекратен при 8% до 22% от пациентите поради нежелани реакции [виж Клинични изследвания ].

Метастатичен колоректален рак

В комбинация с болус-IFL

Безопасността на авастина е оценена при 392 пациенти, които са получили поне една доза авастин в двойно-сляпо активно контролирано проучване (AVF2107G), което сравнява авастин (5 mg/kg на всеки 2 седмици) с болус-IFL до плацебо с болус-IFL при пациенти с MCRC [виждане Клинични изследвания ]. Patients were randomized (1:1:1) to placebo with bolus-IFL Авастин with bolus-IFL or Авастин with fluorouracil and leucovorin. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността. Всички степени 3-4 adverse reactions and selected Grades 1-2 adverse reactions (i.e. hypertension proteinuria thromboembolic events) were collected in the entire study population. Adverse reactions are presented in Table 2.

Таблица 2: Степен 3-4 Нежелани реакции, възникващи при по-висока честота (≥2%) при пациенти, получаващи авастин срещу плацебо в изследване AVF2107G

В комбинация с Folfox4

Безопасността на авастина се оценява при 521 пациенти при отворено активно-контролирано проучване (E3200) при пациенти, които преди това са били лекувани с иринотекан и флуорурацил за първоначална терапия за MCRC. Пациентите бяха рандомизирани (1: 1: 1) на folfox4 авастин (10 mg/kg на всеки 2 седмици преди folfox4 на ден 1) с folfox4 или авастин самостоятелно (10 mg/kg на всеки 2 седмици). Авастинът продължава до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Selected Grades 3-5 non-hematologic and Grades 4-5 hematologic occurring at a higher incidence (≥2%) in patients receiving Avastin with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone were fatigue (19% vs. 13%) diarrhea (18% vs. 13%) sensory neuropathy (17% vs. 9%) nausea (12% vs. 5%) vomiting (11% vs. 4%) Дехидратация (10% срещу 5%) Хипертония (9% срещу 2%) коремна болка (8% срещу 5%) кръвоизлив (5% срещу 1%) Други неврологични (5% срещу 3%) илеус (4% срещу 1%) и главоболие (3% срещу 0%). Тези данни вероятно ще подценяват истинските нежелани реакции поради механизмите за отчитане.

Необотален недребноклетъчен рак на белия дроб от първа линия

Безопасността на авастина се оценява като лечение от първа линия при 422 пациенти с нересектируем NSCLC, които са получили поне една доза авастин в активно контролирано многоцентрово изпитване с отворен етикет (E4599) [виж Клинични изследвания ]. Химиотерапия naive patients with locally advanced metastatic or recurrent non-squamous NsCLC were randomized (1:1) to receive six 21-day cycles of paclitaxel and carboplatin with or without Авастин (15 mg/kg every 3 weeks). After completion or upon discontinuation of chemotherapy patients randomized to receive Авастин continued to receive Авастин alone until disease progression or until unacceptable toxicity. The trial excluded patients with predominant squamous histology (mixed cell type tumors only) CNs metastasis gross hemoptysis (½ teaspoon or more of red blood) unstable angina or receiving therapeutic anticoagulation. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Събрани са само 3-5 не-хематологични и степени 4-5 хематологични нежелани реакции. Grades 3-5 non-hematologic and Grades 4-5 hematologic adverse reactions occurring at a higher incidence (≥ 2%) in patients receiving Avastin with paclitaxel and carboplatin compared with patients receiving chemotherapy alone were neutropenia (27% vs. 17%) fatigue (16% vs. 13%) hypertension (8% vs. 0.7%) infection without neutropenia (7% vs. 3%) Венозна тромбоемболизъм (5%срещу 3%) фебрилна неутропения (5%срещу 2%) пневмонит/белодробни инфилтрати (5%срещу 3%) инфекция с степен 3 или 4 неутропения (4%срещу 2%) хипонатримия (4%срещу 1%) главоболие (3%vs. 1%) и протеинурии (3%vs. 0%).

Повтарящ се глиобластома

Безопасността на авастина е оценена в многоцентрово рандомизирано проучване с отворен етикет (EORTC 26101) при пациенти с повтарящ се GBM след лъчетерапия и темозоломид, от които 278 пациенти са получили поне една доза авастин и се считат за оценка на безопасността [виж Клинични изследвания ]. Patients were randomized (2:1) to receive Авастин (10 mg/kg every 2 weeks) with lomustine or lomustine alone until disease progression or unacceptable toxicity. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността. In the Авастин withlomustine arm 22% of patients discontinued treatment due to adverse reactions compared with 10% of patients in the lomustine arm. In patients receiving Авастин with lomustine the adverse reaction profile was similar to that observed in other approved indications.

Метастатичен бъбречно -клетъчен карцином

Безопасността на авастина е оценена при 337 пациенти, които са получили поне една доза авастин в многоцентрово двойно-сляпо проучване (BO17705) при пациенти с MRCC. Пациентите, претърпели нефректомия, са рандомизирани (1: 1) да получават или авастин (10 mg/kg на всеки 2 седмици) или плацебо с интерферон алфа [виж Клинични изследвания ]. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Степени 3-5 Нежелани реакции, възникващи при по-голяма честота (> 2%), са умора (13%срещу 8%) астения (10%срещу 7%) протеинурия (7%срещу 0%) хипертония (6%срещу 1%; включително хипертония и хипертензивна криза) и хеморхаж (3%Vs. Разкъсан стомашен кръвоизлив в гингивален кръвоизлив на хемоптиза Хемортиза на кръвоизлив на хемоптиза на хемортиза в дихателни пътища за респираторни пътища и травматичен хематом). Нежеланите реакции са представени в таблица 3.

Таблица 3: Нежелани реакции на 1-5 клас, възникващи при по-висока честота (≥5%) от пациентите, получаващи авастин срещу плацебо с интерферон ALFA в изследване BO17705

Следните нежелани реакции са съобщени при 5 пъти по-голяма честота при пациенти, получаващи авастин с интерферон-алфа в сравнение с пациенти, получаващи плацебо с интерферон-алфа и не са представени в таблица 3: гингивално кървене (13 пациенти срещу 1 пациент); ринит (9 срещу 0); замъглено зрение (8 срещу 0); гингивит (8 срещу 1); Гастроезофагеална рефлукс болест (8 срещу 1); Тинит (7 срещу 1); зъбен абсцес (7 срещу 0); улцерация на устата (6 срещу 0); акне (5 срещу 0); глухота (5 срещу 0); гастрит (5 срещу 0); Гингивална болка (5 срещу 0) и белодробна емболия (5 срещу 1).

Устойчив повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката

Безопасността на авастина е оценена при 218 пациенти, които са получили поне една доза авастин в многоцентрово проучване (GOG-0240) при пациенти с персистиращ рецидивиращ или метастатичен рак на шийката на матката [виж Клинични изследвания ]. Patients were randomized (1:1:1:1) to receive paclitaxel and cisplatin with or without Авастин (15 mg/kg every 3 weeks) or paclitaxel and topotecan with or without Авастин (15 mg/kg every 3 weeks). Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Grades 3-4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥ 2%) in 218 patients receiving Avastin with chemotherapy compared to 222 patients receiving chemotherapy alone were abdominal pain (12% vs. 10%) hypertension (11% vs. 0.5%) thrombosis (8% vs. 3%) diarrhea (6% vs. 3%) anal fistula (4% vs. 0%) proctalgia (3% срещу 0%) Инфекция на пикочните пътища (8% срещу 6%) Целулит (3% срещу 0,5%) Умора (14% срещу 10%) Хипокалиемия (7% срещу 4%) Хипонатриемия (4% срещу 1%) Дехидратация (4% срещу 0,5%) Неутропения (8% VS. 3%) и тазова болка (6%срещу 1%). Нежеланите реакции са представени в таблица 4.

Таблица 4: Нежелани реакции на 1-4 клас, възникващи при по-висока честота (≥ 5%) при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само при изследване GOG-0240

Епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак

Етап III или IV след първоначална хирургична резекция

Безопасността на авастина е оценена в GOG-0218 Мултицентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо контролирано три проучвания на ARM, което оценява добавянето на авастин към карбоплатин и паклитаксел за лечение на пациенти със стадий III или IV епителен яйчникова фалопийска тръба или първичен перитонеален рак Клинични изследвания ]. Patients were randomized (1:1:1) to carboplatin and paclitaxel without Авастин (CPP) carboplatin and paclitaxel with Авастин for up to six cycles (CPB15) or carboplatin and paclitaxel with Авастин for six cycles followed by Авастин as a single agent for up to 16 additional doses (CPB15+). Авастин was given at 15 mg/kg every three weeks. On this trial 1215 patients received at least one dose of Авастин. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Grades 3-4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥2%) in either of the Avastin arms versus the control arm were fatigue (CPB15 - 9% CPB15 - 6% CPP - 6%) hypertension (CPB15 - 10% CPB15 - 6% CPP - 2%) thrombocytopenia (CPB15 - 21% CPB15 - 20% CPP - 15%) и левкопения (CPB15 - 51% CPB15 - 53% CPP - 50%). Нежеланите реакции са представени в таблица 5.

Таблица 5: Нежелани реакции на 1-5 клас, възникващи при по-висока честота (≥ 5%) при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само в GOG-0218

Резистентна на платина повтарящи се епителни яйчникови фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак

Безопасността на авастина е оценена при 179 пациенти, които са получили поне една доза авастин в многоцентро <6 months from the most recent platinum based therapy [see Клинични изследвания ]. Patients were randomized to receive Авастин 10 mg/kg every 2 weeks or 15 mg/kg every 3 weeks. Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. The trial excluded patients with evidence of recto-sigmoid involvement by pelvic examination or bowel involvement on CT scan or clinical symptoms of bowel obstruction. Patients were treated until disease progression or unacceptable toxicity. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Авастин alone upon progression. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Степен 3-4 нежелани реакции, възникващи при по-голяма честота (≥ 2%) при 179 пациенти, получаващи авастин с химиотерапия, в сравнение с 181 пациенти, получаващи химиотерапия, са били хипертония (NULL,7%срещу 1,1%) и синдрома на еритродисасетата на Палмар-плантара (NULL,5%срещу 1,7%). Нежеланите реакции са представени в таблица 6.

Таблица 6: Степен 2-4 Нежелани реакции, възникващи при по-висока честота (≥ 5%) при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само при изследване MO22224

Платинено чувствителна повтаряща се епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак

Проучване AVF4095G

Безопасността на авастина е оценена при 247 пациенти, които са получили поне една доза авастин в двойно-сляпо проучване (AVF4095G) при пациенти с платинен чувствителен рецидивиращ епителен яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак [виж Клинични изследвания ]. Patients were randomized (1:1) to receive Авастин (15 mg/kg) or placebo every 3 weeks with carboplatin and gemcitabine for 6 to 10 cycles followed by Авастин or placebo alone until disease progression or unacceptable toxicity. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Grades 3-4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥ 2%) in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to placebo with chemotherapy were: thrombocytopenia (40% vs. 34%) nausea (4% vs. 1.3%) fatigue (6% vs. 4%) headache (4% vs. 0.9%) proteinuria (10% vs. 0.4%) dyspnea (4% vs. 1,7%) Епистаксис (5%срещу 0,4%) и хипертония (17%срещу 0,9%). Нежеланите реакции са представени в таблица 7.

Таблица 7: Нежелани реакции на 1-5 клас, възникващи при по-висока честота (≥ 5%) при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия срещу плацебо с химиотерапия в изследване AVF4095G

Проучете GOG-0213

Безопасността на авастина е оценена в проучване с контролиран отворен етикет (GOG-0213) при 325 пациенти с чувствителен към платина рецидивиращи епителни яйчникови фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак, които не са получили повече от един предишен режим на химиотерапия [виж Клинични изследвания ]. Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles or Авастин (15 mg/kg every 3 weeks) with carboplatin and paclitaxel for 6 to 8 cycles followed by Авастин as a single agent until disease progression or unacceptable toxicity. Демографията на населението за безопасност беше подобна на демографските данни на населението на ефикасността.

Grades 3-4 adverse reactions occurring at a higher incidence (≥ 2%) in patients receiving Avastin with chemotherapy compared to chemotherapy alone were: hypertension (11% vs. 0.6%) fatigue (8% vs. 3%) febrile neutropenia (6% vs. 3%) proteinuria (8% vs. 0%) abdominal pain (6% vs. 0.9%) hyponatremia (4% vs. 0,9%) главоболие (3%срещу 0,9%) и болка в крайниците (3%срещу 0%). Нежеланите реакции са представени в таблица 8.

Таблица 8: Нежелани реакции на 1-5 клас, възникващи при по-висока честота (≥ 5%) при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само при изследване GOG-0213

Хепатоцелуларен карцином (HCC)

Безопасността на авастина в комбинация с атезолизумаб е оценена при IMBRAVE150 Мултицентрово международно рандомизирано изпитване с отворен етикет при пациенти с локално напреднали или метастатични или неразрешими хепатоцелуларен карцином, които не са получили предварително системно лечение [виж Клинични изследвания ]. Patients received 1200 mg of atezolizumab intravenously followed by 15 mg/kg Авастин (n = 329) every 3 weeks or 400 mg of sorafenib (n = 156) given orally twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The median duration of exposure to Авастин was 6.9 months (range: 0-16 months) and to atezolizumab was 7.4 months (range: 0-16 months).

Фаталните нежелани реакции са възникнали при 4,6% от пациентите в рамото на авастин и атезолизумаб. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до смърт, са стомашно -чревни и хранопроводни кръвоизливи (NULL,2%) и инфекции (NULL,2%).

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 38% от пациентите в рамото на авастин и атезолизумаб. Най -честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) са стомашно -чревни кръвоизливи (7%) инфекции (6%) и пирексия (NULL,1%).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на авастина, се наблюдават при 15% от пациентите в рамото на авастина и атезолизумаб. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на авастин, са кръвоизливи (NULL,9%), включително кръвоизливен кръвоизлив на варикозна вена и стомашно -чревен субарахноид и белодробни кръвоизливи; и повишени трансаминази или билирубин (NULL,9%).

Нежеланите реакции, водещи до прекъсване на авастина, се наблюдават при 46% от пациентите в рамото на авастина и атезолизумаб; Най -често срещаните (≥ 2%) са протеинурия (6%); инфекции (6%); хипертония (6%); Лабораторни аномалии на чернодробната функция, включително повишени трансаминази билирубин или алкална фосфатаза (NULL,6%); стомашно -чревни кръвоизливи (3%); тромбоцитопения/намален брой на тромбоцитите (NULL,3%); и пирексия (NULL,4%).

Таблици 9 и 10 обобщават нежеланите реакции и лабораторните аномалии съответно при пациенти, които са получили авастин и атезолизумаб в IMBRAVE150.

Таблица 9: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите с НСС, получаващи авастин в IMBRAVE150

Таблица 10: Лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво, възникващо при ≥20% от пациентите с НСС, получаващи авастин в IMBRAVE150

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с бевацизумаб в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или с други продукти на бевацизумаб може да бъде подвеждащо.

В клинични проучвания за адювантно лечение на солиден тумор 0,6% (14/2233) от пациенти, тествани положително за възникващи анти-бевацизумаб антитела, както е открито от електрохимилуминесцентна (ECL) анализ. Сред тези 14 пациенти три тествани положителни за неутрализиране на антитела срещу бевацизумаб, използвайки ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA). Клиничното значение на тези анти-бевацизумаб антитела не е известно.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане на авастин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Общи: Полисерозит

Сърдечно -съдов: Белодробна хипертония мезентериална венозна оклузия

Стомашно -чревен: Стомашно -чревен ulcer Intestinal necrosis Anastomotic ulceration

Хемик и лимфен: Панситопения

Хепатобилиарни нарушения: Перфорация на жлъчния мехур

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Остеонекроза на челюстта

Бъбречно: Бъбречна тромботична микроангиопатия (проявена като тежка протеинурия)

Дихателни: Перфорационна перфорация на носната преграда: артериални (включително аортна) дисекции на аневризми и разкъсване

Лекарствени взаимодействия за авастин

Ефекти на авастин върху други лекарства

Не се наблюдава клинично значим ефект върху фармакокинетиката на иринотекан или неговия активен метаболит SN38 интерферон алфа карбоплатин или паклитаксел, когато авастинът се прилага в комбинация с тези лекарства; Въпреки това 3 от 8 -те пациенти, получаващи авастин с паклитаксел и карбоплатин, са имали по -ниска експозиция на паклитаксел след четири цикъла на лечение (на 63 -ия ден), отколкото тези на ден 0, докато пациентите, получаващи паклитаксел и карбоплатин, са имали по -голяма експозиция на паклитаксел в ден 63, отколкото на ден 0.

Предупреждения за авастин

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за авастин

Стомашно -чревен Perforations And Fistulae

Сериозна и понякога фатална стомашно -чревна перфорация се наблюдава при по -голяма честота при пациенти, получаващи авастин в сравнение с пациенти, получаващи химиотерапия. Честотата варира от 0,3% до 3% при клинични проучвания с най -висока честота при пациенти с анамнеза за предишно тазово лъчение. Перфорацията може да бъде усложнена чрез интраабдоминална образуване на абсцес фистула и необходимостта от отклоняване на остомиите. По -голямата част от перфорациите са се случили в рамките на 50 дни от първата доза [виж Нежелани реакции ].

Сериозни фистули (включително трахеоезофагеални бронхоплеурални жлъчни вагинални бъбречни и пикочни места) се наблюдават при по -голяма честота при пациенти, получаващи авастин в сравнение с пациенти, получаващи химиотерапия. Честотата варира от <1% to 1.8% across clinical studies with the highest incidence in patients with cervical cancer. The majority of fistulae occurred within 6 months of the first dose. Patients who develop a gastrointestinal vaginal fistula may also have a bowel obstruction and require surgical intervention as well as a diverting ostomy.

За какво се използва фентермин HCl

Избягвайте авастин при пациенти с рак на яйчниците, които имат данни за засягане на ректос-сигмоид чрез тазово изследване или засягане на червата върху КТ или клинични симптоми на обструкция на червата. Прекратяване на пациенти, които развиват стомашно -чревна перфорационна трахеоезофагеална фистула или всяка фистула от 4 степен. Прекратяване на пациенти с образуване на фистула, включващи вътрешен орган.

Операция и усложнения за лечение на рани

В контролирано клинично проучване, при което авастинът не се прилага в рамките на 28 дни от основните хирургични процедури, честотата на усложненията за лечение на рани, включително сериозни и фатални усложнения, е 15% при пациенти с MCRC, които са претърпели операция, докато получават авастин и 4% при пациенти, които не са получили авастин. В контролирано клинично проучване при пациенти с рецидивиран или повтарящ се GBM честотата на събитията за заздравяване на рани е 5% при пациенти, които са получили авастин, и 0,7% при пациенти, които не са получили авастин [виж Нежелани реакции ].

При пациенти, които изпитват усложнения за лечение на рани по време на лечението с авастин, задържат авастин до адекватно заздравяване на рани. Удържайте поне 28 дни преди избирателната операция. Не прилагайте най -малко 28 дни след основната операция и до адекватно заздравяване на рани. Безопасността на възобновяването на авастин след разрешаване на усложненията за заздравяване на рани не е установена [виж Доза и приложение ].

Некротизиращ фасциит including fatal cases has been reported in patients receiving Авастин usually secondary to wound healing complications gastrointestinal perforation or fistula formation. Прекратяване на авастин in patients who develop necrotizing fasciitis.

Кръвоизлив

Авастин can result in two distinct patterns of bleeding: minor hemorrhage which is most commonly Grade 1 epistaxis and serious hemorrhage which in some cases has been fatal. Тежко or fatal hemorrhage including hemoptysis gastrointestinal bleeding hematemesis CNs hemorrhage epistaxis and vaginal bleeding occurred up to 5-fold more frequently in patients receiving Авастин compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of Grades 3-5 hemorrhagic events ranged from 0.4% to 7% in patients receiving Авастин [see Нежелани реакции ].

Сериозният или фатален белодробен кръвоизлив е възникнал при 31% от пациентите със плоскоклетъчен NSCLC и 4% от пациентите с несвоен NSCLC, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с никой от пациентите, получаващи химиотерапия само.

Оценка за наличието на варици се препоръчва в рамките на 6 месеца след започване на авастин при пациенти с HCC. Липсват клинични данни в подкрепа на безопасността на авастин при пациенти с варикозно кървене в рамките на 6 месеца преди лечението нетретирани или непълно лекувани варици с кървене или висок риск от кървене, тъй като тези пациенти са били изключени от клинични изпитвания на авастин в HCC [виж Клинични изследвания ].

Не прилагайте авастин на пациенти с скорошна анамнеза за хемоптиза на ½ чаена лъжичка или повече червена кръв. Прекратяване на пациенти, които развиват кръвоизлив от 3-4 клас.

Артериални тромбоемболични събития

Сериозни понякога фатални артериални тромбоемболични събития (ATE), включително мозъчен инфаркт преходни исхемични атаки, миокарден инфаркт и ангина се наблюдават при по -голяма честота при пациенти, получаващи авастин в сравнение с пациенти, получаващи химиотерапия. В клиничните проучвания честотата на 3-5 клас е 5% при пациенти, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с ≤2% при пациенти, получаващи химиотерапия само; Най -високата честота е възникнала при пациенти с GBM. Рискът от развитие на яде се увеличава при пациенти с анамнеза за артериална тромбоемболизъм диабет или> 65 години [виж Използване в конкретни популации ].

Прекратяване на пациенти, които развиват тежък яде. Безопасността на повторното реистиране на авастин след разрешаване на яде не е известна.

Венозни тромбоемболични събития

Наблюдава се повишен риск от венозни тромбоемболични събития (VTE) в клиничните проучвания [виж Нежелани реакции ]. In Проучете GOG-0240 3-4 клас VTE occurred in 11% of patients receiving Авастин with chemotherapy compared with 5% of patients receiving chemotherapy alone. In EORTC 26101 the incidence of 3-4 клас VTE was 5% in patients receiving Авастин with chemotherapy compared to 2% in patients receiving chemotherapy alone.

Прекратяване на авастин in patients with a Grade 4 VTE including pulmonary embolism.

Хипертония

Тежко hypertension occurred at a higher incidence in patients receiving Авастин as compared to patients receiving chemotherapy alone. Across clinical studies the incidence of 3-4 клас hypertension ranged from 5% to 18%.

Следете кръвното налягане на всеки две до три седмици по време на лечението с авастин. Лекувайте с подходяща антихипертензивна терапия и редовно наблюдавайте кръвното налягане. Продължете да следите кръвното налягане на равни интервали при пациенти с индуцирана от авастин или -разклонена хипертония след прекратяване на авастин. Задържайте авастин при пациенти с тежка хипертония, която не е контролирана с медицинско управление; Възобновете веднъж контролирани с медицинско управление. Прекратяване на пациенти, които развиват хипертонична криза или хипертонична енцефалопатия.

Задна обратима енцефалопатия синдром

Задната обратима енцефалопатия синдром (PRES) се съобщава в <0.5% of patients across clinical studies. The onset of symptoms occurred from 16 hours to 1 year after the first dose. PRES is a neurological disorder which can present with главоболие Припадък lethargy объркване blindness and other visual and neurologic disturbances. Mild to severe hypertension may be present. Magnetic resonance imaging is necessary to confirm the diagnosis of PRES.

Прекратяване на авастин in patients who develop PRES. Symptoms usually resolve or improve within days after discontinuing Авастин although some patients have experienced ongoing neurologic sequelae. The safety of reinitiating Авастин in patients who developed PRES is not known.

Бъбречно нараняване и протеинурия

Честотата и тежестта на протеинурията са по -високи при пациенти, получаващи авастин в сравнение с пациенти, получаващи химиотерапия. Степен 3 (дефинирана като урина на урина 4 или> 3,5 грама протеин на 24 часа) до степен 4 (дефинирана като нефротичен синдром) варира от 0,7% до 7% в клиничните проучвания. Общата честота на протеинурията (всички степени) беше оценена само адекватно в проучване BO17705, при което честотата е била 20%. Средното начало на протеинурията е 5,6 месеца (15 дни до 37 месеца) след започване на авастин. Средното време за разрешаване е 6,1 месеца (95% CI: 2.8 11.3). Протеинурията не е разрешила при 40% от пациентите след средно проследяване от 11,2 месеца и изисква прекратяване на авастин при 30% от пациентите, които са развили протеинурия [виж Нежелани реакции ].

При проучвателен обединен анализ на пациенти от седем рандомизирани клинични проучвания 5% от пациентите, получаващи авастин с химиотерапия, са преживели степен 2-4 (дефинирани като дипърдика на урината 2 или по-голяма или> 1 грам протеин на 24 часа или нефротичен синдром) протеинурия. Степен 2-4 протеинурия са разрешени при 74% от пациентите. Авастинът е реинтизиран при 42% от пациентите. От 113 пациенти, които са реинценирали авастин 48%, са преживели втори епизод от протеинурия от 2-4 клас.

Нефротичен синдром occurred in <1% of patients receiving Авастин across clinical studies in some instances with fatal outcome. In a published case series kidney biopsy of 6 patients with proteinuria showed findings consistent with thrombotic microangiopathy. Results of a retrospective analysis of 5805 patients who received Авастин with chemotherapy and 3713 patients who received chemotherapy alone showed higher rates of elevated serum creatinine levels (between 1.5 to 1.9 times baseline levels) in patients who received Авастин. Serum creatinine levels did not return to baseline in approximately one-third of patients who received Авастин.

Наблюдавайте протеинурията чрез анализ на урината на урината за развитие или влошаване на протеинурията със серийни уринали по време на терапията с авастин. Пациентите с 2 или по-голямо четене на урина трябва да претърпят по-нататъшна оценка с 24-часова колекция урина. Задържайте за протеинурия, по -голяма или равна на 2 грама на 24 часа и възобновете, когато е по -малко от 2 грама на 24 часа. Прекратяване на пациенти, които развиват нефротичен синдром.

Данните от проучване за безопасност на постмаркета показват лоша корелация между UPCR (съотношение на урината на протеина/креатинина) и 24-часов протеин на урината [Pearson корелация 0,39 (95% CI: 0,17 0,57)].

Реакции, свързани с инфузия

Реакциите, свързани с инфузия, съобщават за клинични проучвания и опит в последствията, включват хипертонични хипертонични кризи, свързани с неврологични признаци и симптоми, хрипове кислородна десатурация 3 свръхчувствителност Анафилактоид/анафилактични реакции на гърдите на гърдите на гърдите на гърдите и диафорезата. В клинични проучвания реакции, свързани с инфузия, с първата доза се наблюдават през <3% of patients and severe reactions occurred in 0.4% of patients.

Намаляване на скоростта на инфузия при леки клинично незначителни реакции, свързани с инфузия. Прекъсвайте инфузията при пациенти с клинично значими реакции, свързани с инфузия, и помислете за възобновяване с по-бавна скорост след резолюция. Прекратяване на пациенти, които развиват тежка реакция, свързана с инфузия, и прилагат подходяща медицинска терапия (например епинефрин кортикостероиди Интравенозни антихистамини бронходилататори и/или кислород).

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на неговия механизъм на действие и открития от проучвания на животни Авастинът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Вродени малформации се наблюдават при прилагането на бевацизумаб към бременни зайци по време на органогенеза на всеки 3 дни при доза, толкова ниска, колкото клинична доза от 10 mg/kg. Освен това животинските модели свързват ангиогенезата и VEGF и VEGFR2 с критични аспекти на развитието на ембрио-феталното развитие на женските репродукции и следродилното развитие. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с авастин и в продължение на 6 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Овариална недостатъчност

Честотата на недостатъчност на яйчниците е била 34% срещу 2% при жени в преминопауза, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с тези, които получават химиотерапия само за адювантно лечение на солиден тумор. След прекратяване на възстановяването на авастин на функция на яйчниците във всички времена по време на периода след третиране е демонстрирано при 22% от жените, получаващи авастин. Възстановяването на функцията на яйчниците се определя като възобновяване на менструацията Положителен серумен β-HCG тест за бременност или ниво на FSH <30 mIU/mL during the post-treatment period. Long-term effects of Авастин on fertility are unknown. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to initiating Авастин [see Нежелани реакции Използване в конкретни популации ].

Застойна сърдечна недостатъчност (CHF)

Авастинът не е показан за употреба с химиотерапия на базата на антрациклин. Честотата на степента> 3 дисфункция на лявата камера е 1% при пациенти, получаващи авастин в сравнение с 0,6% от пациентите, получаващи химиотерапия само. Сред пациентите, които са получили преди лечение с антрациклин, степента на CHF е 4% за пациенти, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с 0,6% за пациенти, получаващи химиотерапия сами.

При нелекувани по-рано пациенти с хематологично злокачествено заболяване честотата на CHF и намаляването на фракцията на изхвърляне на лявата камера (LVEF) се повишава при пациенти, получаващи авастин с антрациклин на базата на химиотерапия в сравнение с пациенти, получаващи плацебо със същия режим на химиотерапия. Делът на пациентите с спад на LVEF от изходното ниво ≥ 20% или спад от изходното ниво от 10% до <50% was 10% in patients receiving Авастин with chemotherapy compared to 5% in patients receiving chemotherapy alone. Time to onset of left-ventricular dysfunction or CHF was 1 to 6 months after the first dose in at least 85% of the patients and was resolved in 62% of the patients who developed CHF in the Авастин arm compared to 82% in the placebo arm. Прекратяване на авастин in patients who develop CHF.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени проучвания за оценка на потенциала на бевацизумаб за канцерогенност или мутагенност.

Bevacizumab може да наруши плодовитостта. Женските маймуни от циномолгус, лекувани с 0,4 до 20 пъти повече от препоръчителната човешка доза бевацизумаб, проявяват арестувано фоликуларно развитие или отсъстваща корпорация лутея, както и свързано с дозата намаление на ендометриалната пролиферация на яйчника и матката, и броят на конструалните цикли. След 4-или 12-седмичен период на възстановяване имаше тенденция, подсказваща за обратимост. След 12-седмичния период на възстановяване на фоликуларния арест вече не се наблюдава, но теглото на яйчниците все още умерено намалява. Намалената пролиферация на ендометриума вече не се наблюдава при 12-седмичния момент за възстановяване; Въпреки това, намаленото тегло на матката, отсъстваща корпоративна лутея и намаленият брой менструални цикли остава очевиден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Авастинът може да причини вреда на плода при бременни жени. Ограничените доклади за постмаркетинг описват случаи на фетални малформации с употреба на авастин при бременност; Тези доклади обаче са недостатъчни за определяне на свързаните с наркотиците рискове. In animal reproduction studies intravenous administration of bevacizumab to pregnant rabbits every 3 days during organogenesis at doses approximately 1 to 10 times the clinical dose of 10 mg/kg produced fetal resorptions decreased maternal and fetal weight gain and multiple congenital malformations including corneal opacities and abnormal ossification of the skull and skeleton including limb and phalangeal defects (see Данни ). Освен това животинските модели свързват ангиогенезата и VEGF и VEGFR2 с критични аспекти на ембриофеталното развитие на женските репродукции и следродилното развитие. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

Бременните зайци, дозирани с 10 mg/kg до 100 mg/kg бевацизумаб (приблизително 1 до 10 пъти по-голяма от клиничната доза от 10 mg/kg) на всеки три дни по време на периода на органогенеза (гестационен ден 6-18), показват намаляване на теглото на майчината и феталното тегло и увеличеният брой на резорпиране на плота. Има свързани с дозата увеличения на броя на носилки, съдържащи плодове с всякакъв вид малформация (42% за дозата 0 mg/kg 76% за дозата от 30 mg/kg и 95% за дозата от 100 mg/kg) или измененията на плота (9% за 0 mg/kg доза 15% за 30 mg/kg доза (9% за 0 mg/kg доза 15% за изменението на 30 m/kg за 0 mg/kg доза) или изменения на плода). Скелетните деформации се наблюдават при всички нива на дозата с някои аномалии, включително менингоцеле, наблюдавани само на нивото на дозата от 100 mg/kg. Тератогенни ефекти включват: намалена или неправилна осификация в черепа челюст на гръбначния стълб на гръбначния стълб и костите на лапите; Fontanel Rib и Hidlimb деформации; непрозрачност на роговицата; и отсъстващи фаланги за заден крайник.

Лактация

Обобщение на риска

Не са налични данни относно наличието на бевацизумаб в човешкото мляко ефектите върху кърмачето, хранени с кърма или ефектите върху производството на мляко. Човешкият IgG присъства в човешкото мляко, но публикуваните данни предполагат, че антителата за кърма не влизат в циркулацията на новородените и бебетата в значителни количества. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмати бебета съветват жените да не кърмят по време на лечението с авастин и в продължение на 6 месеца след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жени

Авастин may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Използване в конкретни популации ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Авастин and for 6 months after the last dose.

Безплодие

Жени

Авастин increases the risk of ovarian failure and may impair fertility. Inform females of reproductive potential of the risk of ovarian failure prior to the first-dose of Авастин. Long-term effects of Авастин on fertility are not known.

В клинично проучване на 179 жени в преминопауза, рандомизирани за получаване на химиотерапия със или без авастин, честотата на недостатъчност на яйчниците е по -висока при пациенти, които са получили авастин с химиотерапия (34%) в сравнение с пациенти, които са получили химиотерапия само (2%). След прекратяване на авастина с възстановяване на химиотерапия на функцията на яйчниците се наблюдава при 22% от тези пациенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на авастина при педиатрични пациенти не са установени.

В публикуваната литература доклади за случаи на не-мандибуларна остеонекроза са наблюдавани при пациенти на възраст под 18 години, които са получили авастин. Авастинът не е одобрен за употреба при пациенти на възраст под 18 години.

Антитуморната активност не се наблюдава сред осем педиатрични пациенти с рецидивиран GBM, които са получили бевацизумаб и иринотекан. Добавянето на авастин към стандарт на грижа не доведе до подобрена преживяемост без събития при педиатрични пациенти, записани в две рандомизирани клинични проучвания, едно при глиома с висок клас (n = 121) и една в метастатична рабдомиосаркома или не-робдомиосаркома саркома на меките тъкани (n = 154).

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на данни от 152 педиатрични и млади възрастни пациенти с рак (7 месеца до 21 -годишна възраст) бевацизумаб клирънс, нормализиран от телесното тегло в педиатрията, е сравнимо с този при възрастни.

Данни за токсичност за младежки животни

Непълнолетни маймуни на циномолгус с отворени растежни плочи проявяват физическа дисплазия след експозиция от 4 до 26 седмици при 0,4 до 20 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза (на базата на mg/kg и експозиция). Честотата и тежестта на физиологичната дисплазия са свързани с дозата и са частично обратими при прекратяване на лечението.

Гериатрична употреба

При проучвателен обединен анализ на 1745 пациенти от пет рандомизирани контролирани проучвания 35% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Общата честота на ATE се увеличава при всички пациенти, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с тези, които получават химиотерапия само независимо от възрастта; Въпреки това увеличаването на честотата на ATE е по -голямо при пациенти ≥ 65 години (8% срещу 3%) в сравнение с пациентите <65 years (2% vs. 1%) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информация за предозиране за авастин

Не е предоставена информация

Противопоказания за авастин

Няма.

Клинична фармакология for Авастин

Механизъм на действие

Bevacizumab свързва VEGF и предотвратява взаимодействието на VEGF с неговите рецептори (FLT-1 и KDR) на повърхността на ендотелните клетки. Взаимодействието на VEGF с неговите рецептори води до пролиферация на ендотелни клетки и образуване на нови кръвоносни съдове при in vitro модели на ангиогенеза. Прилагането на бевацизумаб към ксенотрансплантационните модели на рак на дебелото черво при голи (атимични) мишки предизвика намаляване на микросъдовия растеж и инхибиране на прогресията на метастатичното заболяване.

Фармакокинетика

Фармакокинетичният профил на бевацизумаб се оценява с помощта на анализ, който измерва общите серумни концентрации на бевацизумаб (т.е. анализът не прави разлика между свободния бевацизумаб и бевацизумаб, свързани с VEGF лиганд). Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на 491 пациенти, които получават 1 до 20 mg/kg авастин всяка седмица на всеки 2 седмици или на всеки 3 седмици фармакокинетиката на бевацизумаб е линейно, а прогнозираното време за достигане на повече от 90% от стабилно състояние е 84 дни. Коефициентът на натрупване след доза от 10 mg/kg веднъж на 2 седмици е 2,8.

Симулациите на популацията на експозицията на бевацизумаб осигуряват средна концентрация на корито от 80,3 mcg/ml на ден 84 (10 -ти 90 -ти перцентил: 45 128) след доза от 5 mg/kg веднъж на две седмици.

Разпределение

Средният (%коефициент на вариация [CV%]) централен обем на разпределение е 2,9 (22%) L.

Елиминиране

Средният (CV%) клирънс е 0,23 (33) L/ден. Прогнозният полуживот е 20 дни (11 до 50 дни).

Специфични популации

Разчистването на бевацизумаб варира от пола на телесното тегло и тежестта на тумора. След коригиране на мъжете с телесно тегло имат по -висок клирънс на бевацизумаб (NULL,26 L/ден срещу 0,21 l/ден) и по -голям централен обем на разпределение (3.2 L срещу 2,7 L) от жените. Пациентите с по -висока тежест на тумора (при или над средната стойност на повърхността на тумора) са имали по -висок клирънс на бевацизумаб (NULL,25 L/ден спрямо 0,20 L/ден), отколкото пациентите с туморни тежести под средната. В проучване AVF2107G няма данни за по -малка ефикасност (коефициент на опасност за обща преживяемост) при мъже или пациенти с по -голяма тежест на тумора, лекувани с авастин в сравнение с жени и пациенти с ниска туморна тежест.

Токсикология на животните и/или фармакология

Зайците, дозирани с бевацизумаб, показват намален капацитет за заздравяване на рани. Използването на кожен разрез с пълна дебелина и частична дебелина кръговата дермална рана доза бевацизумаб дозират, доведоха до намаляване на якостта на опън на раната, намалява гранулирането и повторното епителизация и забавено време за затваряне на раната.

Клинични изследвания

Метастатичен колоректален рак

Проучете AVF2107G

The safety and efficacy of Avastin was evaluated in a double-blind active-controlled study [AVF2107g (NCT00109070)] in 923 patients with previously untreated mCRC who were randomized (1:1:1) to placebo with bolus-IFL (irinotecan 125 mg/m² fluorouracil 500 mg/m² and leucovorin 20 mg/m² given once weekly за 4 седмици на всеки 6 седмици) авастин (5 mg/kg на всеки 2 седмици) с болус-IFL или авастин (5 mg/kg на всеки 2 седмици) с флуорурацил и левковорин. Записването в авастина с флуорурацил и левковоринова рамо беше прекратено след записване на 110 пациенти в съответствие с адаптивния дизайн, определен от протокола. Авастинът продължава до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност или за максимум 96 седмици. Основната мярка за резултат беше общата оцеляване (ОС).

Средната възраст е била 60 години; 60% са мъже, 79% са бели, 57% са имали състояние на ефективност на ECOG 0 21% са имали ректална първична и 28% са получени предишна адювантна химиотерапия. Доминиращото място на заболяването е извън абдоминално при 56% от пациентите и е черният дроб при 38% от пациентите.

Добавянето на авастин подобрява преживяемостта в подгрупи, дефинирани по възраст ( <65 years ≥ 65 years) and sex. Results are presented in Table 11 and Figure 1.

Таблица 11: Резултати от ефикасността в проучване AVF2107G

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за продължителност на оцеляване при метастатичен колоректален рак в изследване AVF2107G

Сред 110 пациенти, рандомизирани на авастин с флуорурацил и левковоринова средна ОС, е 18,3-месечна средна преживяемост без прогресия (PFS) е 8,8 месеца, общата степен на отговор (ORR) е 39%, а средната продължителност на отговора е 8,5 месеца.

Проучване E3200

Безопасността и ефикасността на авастина се оценяват в рандомизирано проучване с активно контролиране на отворен етикет [E3200 (NCT00025337)] при 829 пациенти, които преди това са били лекувани с иринотекан и флуорурацил за първоначална терапия за метастатична болест или като адюванционна терапия. Пациентите са рандомизирани (1: 1: 1) до Folfox4 (ден 1: оксалиплатин 85 mg/m² и левковорин 200 mg/m² едновременно, след това Fluorouracil 400 mg/m² болус, последван от 600 mg/m² непрекъснато; Ден 2: Левковорин 200 mg/m² тогава флуорорацил 400 mg/mg -leucovorin 200 mg/m² тогава непрекъснато; На всеки 2 седмици) авастин (10 mg/kg на всеки 2 седмици преди Folfox4 на ден 1) с Folfox4 или Avastin самостоятелно (10 mg/kg на всеки 2 седмици). Авастинът продължава до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Основната мярка за резултат беше ОС.

Самото рамо на Авастин беше затворена за начисляване след записване на 244 от планираните 290 пациенти след планиран междинен анализ от Комитета за наблюдение на данните въз основа на доказателства за намалена преживяемост в сравнение само с Folfox4.

Средната възраст е била 61 години; 60% са мъже, 87% са бели 49%, са имали състояние на ефективност на ECOG от 0 26% са получени предишна лъчева терапия, а 80% са получени предишна адювантна химиотерапия 99% са получени преди Иринотекан със или без флуорурацил за метастатична болест и 1% са получили преди иринотекан и флуорурацил като адюванционна терапия.

Добавянето на авастин към Folfox4 доведе до значително по -дълга преживяемост в сравнение само с Folfox4; Средната ОС е 13,0 месеца спрямо 10,8 месеца [съотношение на опасност (HR) 0,75 (95% CI: 0,63 0,89) P-стойност от 0,001 стратифициран тест за лог-ранг] с клинична полза, наблюдавана в подгрупи, дефинирани по възраст ( <65 years ≥ 65 years) and sex. PFS and ORR based on investigator assessment were higher in patients receiving Авастин with FOLFOX4.

Проучване TRC-0301

Активността на авастин с флуорурацил (като болус или инфузия) и левковорин е оценена в едно проучване на ARM [TRC-0301 (NCT00066846)], записващи 339 пациенти с MCRC с прогресия на заболяването след иринотекан-и оксалиплатин химиотерапия. Седемдесет и три процента от пациентите са получили едновременна болус флуорурацил и левковорин. Един обективен частичен отговор беше проверен при първите 100 оценявани пациенти за ORR от 1% (95% CI: 0% 5,5%).

Изследване ML18147

Безопасността и ефикасността на авастина са оценени в проспективно рандомизирано мултинационално контролирано проучване с отворен етикет [ML18147 (NCT00700102)] при 820 пациенти с хистологично потвърден MCRC, които са прогресирали върху авастин от първа линия, съдържащ режим. Пациентите са били изключени, ако са прогресирали в рамките на 3 месеца след започване на химиотерапия от първа линия и ако са получили авастин за по-малко от 3 последователни месеца в обстановката от първа линия. Пациентите бяха рандомизирани (1: 1) в рамките на 3 месеца след прекратяването на авастин като лечение от първа линия за получаване на флуоропиримидин-иринотекан-или флуоропиримидин-оксалиплатин на базата на на всеки 3 седмици). Изборът на лечение от втора линия е зависим от химиотерапията от първа линия. Лечението от втора линия се прилага до прогресиращо заболяване или неприемлива токсичност. Основната мярка за резултат беше ОС. Мярка за вторичен резултат беше ORR.

Средната възраст е била 63 години (21 до 84 години); 64% са мъже, 52% са имали състояние на ефективност на ECOG от 1 44%, които са имали статус на ефективност на ECOG от 0 58%, получил терапия на базата на иринотекан, тъй като лечението с първа линия 55% е прогресирало при лечение на първа линия в рамките на 9 месеца, а 77% са получили последната си доза авастин като лечение на първа линия в рамките на 42 дни след рандомизирането. Режимите на химиотерапия от втора линия обикновено са балансирани между всяка ръка.

Добавянето на авастин към химиотерапия на базата на флуоропиримидин доведе до статистически значимо удължаване на ОС и PFS. Няма значима разлика в ORR. Резултатите са представени в таблица 12 и фигура 2.

Таблица 12: Резултати от ефикасността в проучването ML18147

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за продължителност на оцеляване при метастатичен колоректален рак при изследване ML18147

Липса на ефикасност при адювантно лечение на рак на дебелото черво

Липсата на ефикасност на авастина като допълнение към стандартната химиотерапия за адювантно лечение на рак на дебелото черво се определя в две рандомизирани многоцентрови клинични проучвания с отворен етикет. Първото проучване [BO17920 (NCT00112918)] е проведено при 3451 пациенти с високорисков стадий II и III рак на дебелото черво, които са претърпели операция за рак на дебелото черво с лечебно намерение. Пациентите са рандомизирани да получават авастин в доза, еквивалентна на 2,5 mg/kg/седмица или по 2-седмичен график с Folfox4 (n = 1155), или по 3-седмичен график с кселокс (n = 1145) или folfox4 самостоятелно (n = 1151). Основната мярка за резултат беше преживяемостта без болести (DFS) при пациенти с рак на дебелото черво в стадий III.

Средната възраст е била 58 години; 54% са мъже, 84% са бели, а 29% са ≥ 65 години. Осемдесет и три процента са имали болест на етап III.

Добавянето на авастин към химиотерапия не подобри DFS. В сравнение само с Folfox4, делът на пациенти със стадий III с рецидив на заболяването или със смърт поради прогресиране на заболяването е числено по -висок за пациенти, получаващи авастин с Folfox4 или с Xelox. Коефициентите на опасност за DFS са 1,17 (95% CI: 0,981,39) за авастин с Folfox4 срещу Folfox4 самостоятелно и 1,07 (95% CI: 0,90 1,28) за авастин с Xelox срещу Folfox4 самостоятелно. Коефициентите на опасност за ОС са 1,31 (95% CI: 1,03 1,67) и 1,27 (95% CI: 1 1,62) за сравнение на авастин с Folfox4 срещу Folfox4 самостоятелно и авастин с Xelox срещу Folfox4 самостоятелно. Подобна липса на ефикасност при DFS се наблюдава при оръжията, съдържащи авастин, в сравнение с Folfox4 само в кохортата на етап II с висок риск.

Във второ проучване [NSABP-C-08 (NCT00096278)]] пациенти с рак на дебелото черво II и III, които са претърпели операция с лечебно намерение, са рандомизирани да получават или авастин, прилаган в доза, еквивалентна на 2,5 mg/kg/седмица с mfolfox6 (n = 1354) или mfolfox6 самостоятелно (n = 1356). Средната възраст е 57 години 50% са мъже, а 87% бяла. Седемдесет и пет процента са имали болест на стадий III. Основният резултат е DFS сред пациенти в стадий III. HR за DFS е 0,92 (95% CI: 0,77 1,10). ОС не е значително подобрена с добавянето на авастин към Mfolfox6 [HR 0,96 (95% CI: 0,751,22)].

Неномански не-плоскоклетъчен не малък клетъчен рак на белия дроб

Проучване E4599

Безопасността и ефикасността на авастина като лечение на първа линия на пациенти с локално напреднали метастатични или повтарящи се не-плоскоклетъчни NSCLC е изследвана в едно голямо рандомизирано активно контролирано многоцентрово проучване с отворен етикет [E4599 (NCT00021060)]. Общо 878 пациенти с химиотерапия-нане с локално напреднал метастатичен или повтарящ се не-плоскоклетъчен NSCLC бяха рандомизирани (1: 1), за да получат шест 21-дневни цикъла паклитаксел (200 mg/m²) и карбоплатин (AUC6) с или без авастин 15 mg/kg. След завършване или прекратяване на пациентите с химиотерапия, рандомизирани да получават авастин, продължават да получават авастин само до прогресиране на заболяването или до неприемлива токсичност. Изпитването изключва пациенти с преобладаваща плоскоклетъчна хистология (само тумори от смесени клетки) ЦНС метастази брутна хемоптиза (½ чаена лъжичка или повече червена кръв) нестабилна ангина или получаване на терапевтична антикоагулация. Основната мярка за резултат беше продължителността на оцеляването.

Средната възраст е 63 години; 54% са мъже, 43% са ≥ 65 години, а 28% са с ≥5% загуба на тегло при влизане в проучването. Единадесет процента са имали повтарящи се заболявания. От 89% с ново диагностициран NSCLC 12% са имали стадий IIIB със злокачествен плеврален излив, а 76% са имали стадий IV заболяване.

ОС беше статистически значително по -дълъг за пациенти, получаващи авастин с паклитаксел и карбоплатин, в сравнение с тези, които получават химиотерапия само. Средната ОС е 12,3 месеца срещу 10,3 месеца [HR 0,80 (95% CI: 0,68 0,94) окончателна P-стойност от 0,013 стратифициран тест за лог-ранг]. Въз основа на оценката на изследователите, които не са били самостоятелно проверени пациенти, се съобщава, че имат по -дълъг PFS с авастин с паклитаксел и карбоплатин в сравнение само с химиотерапията. Резултатите са представени на фигура 3.

маршрут за пътешествие в нова англия

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за продължителност на оцеляването при недвоен недребноклетъчен рак на белия дроб в проучване E4599

При изследователски анализ в подгрупи на пациента въздействието на авастин върху ОС е по -малко стабилно в следните подгрупи: жени [HR0.99 (95% CI: 0.79 1,25)] пациенти ≥ 65 години [HR0.91 (95% CI: 0.72 1.14)] и пациенти с ≥5% загуба на тегло при влизане на изследване [HR0.96 (95% CI: 0,73 1.26).

Проучване BO17704

Безопасността и ефикасността на авастин при пациенти с локално напреднал метастатичен или повтарящ се не-квадратна NSCLC, които не са получили предишна химиотерапия, е проучена в друго рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване [BO17704 (NCT00806923)]. Общо 1043 пациенти бяха рандомизирани (1: 1: 1) за получаване на цисплатин и гемцитабин с плацебо авастин 7,5 mg/kg или авастин 15 mg/kg. Основната мярка за резултат беше PFS. Мярката за вторичен резултат беше ОС.

Средната възраст е била 58 години; 36% са жени, а 29% са ≥ 65 години. Осем процента са имали рецидивиращо заболяване, а 77% са имали стадий IV заболяване.

PFS е значително по-висок както в авистин-съдържащи рамена в сравнение с плацебо рамото [HR 0,75 (95% CI: 0,62 0,91) P-стойност от 0,0026 за авастин 7,5 mg/kg и HR 0,82 (95% CI: 0,68; 0,98) P-Value от 0,0301 за avastin 15 Mg/kg]. Добавянето на авастин към цисплатин и гемцитабин не успя да демонстрира подобрение на продължителността на OS [HR 0,93 (95% CI: 0,78; 1.11) P-стойност от 0,420 за авастин 7,5 mg/kg и hr 1,03 (95% CI: 0,86 1.23) P-Value от 0.761 за Avastin 15 Mg/Kg].

Повтарящ се глиобластома

Проучване EORTC 26101

Безопасността и ефикасността на авастина са оценени в многоцентрово рандомизирано (2: 1) проучване с отворен етикет при пациенти с повтарящ се GBM (EORTC 26101 NCT01290939). Пациентите с първа прогресия след лъчетерапия и темозоломид бяха рандомизирани (2: 1) да получават авастин (10 mg/kg на всеки 2 седмици) с ломустин (90 mg/m² на всеки 6 седмици) или ломустин (110 mg/m² на всеки 6 седмици) до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизацията беше стратифицирана от състоянието на ефективността на Световната здравна организация (0 срещу> 0) употреба на стероиди (да срещу не) най -голям диаметър на тумора (≤ 40 срещу> 40 mm) и институция. Основната мярка за резултат беше ОС. Мерките за вторични резултати бяха оценени от изследовател PFS и ORR съгласно модифицираната оценка на отговора в критериите за невро-онкология (RANO), свързано със здравето на здравето на здравето (HRQOL) и употребата на кортикостероиди.

Общо 432 пациенти са рандомизирани да получават само ломустин (n = 149) или авастин с ломустин (n = 283). Средната възраст е била 57 години; 24,8% от пациентите са били ≥ 65 години. По -голямата част от пациентите с са били мъже (61%); 66% са имали оценка на състоянието на СЗО> 0; и при 56% най -големият диаметър на тумора е ≤ 40 mm. Приблизително 33% от пациентите, рандомизирани да получават ломустин, са получили авастин след документирана прогресия.

Не се наблюдава разлика в OS (HR 0,91 p-стойност от 0,4578) между оръжията; Следователно всички мерки за вторичен резултат са описателни само. PFS е по -дълъг в авастина с Lomustine Arm [HR 0,52 (95% CI: 0,41 0,64)] с среден PFS от 4,2 месеца в авастина с ломустинова рамо и 1,5 месеца в рамото на Ломустин. Сред 50% от пациентите, получаващи кортикостероиди по време на рандомизация, по -висок процент пациенти в авастина с преустановени кортикостероиди с ломустин (23% срещу 12%).

Проучете AVF3708G и проучете NCI 06-C-0064E

Ефикасността и безопасността на авастин 10 mg/kg на всеки 2 седмици при пациенти с преди това лекувани GBM са оценени в едно еднократно проучване на ARM (NCI 06-C-0064E) и рандомизирано некомрапетивно мултицентрово проучване [AVF3708G (NCT00345163)]. Степента на отговор и в двете проучвания се оценява въз основа на модифицирани критерии на СЗО, които разглеждат употребата на кортикостероиди. При AVF3708G процентът на отговор е 25,9% (95% CI: 17% 36,1%) със средна продължителност на реакцията от 4,2 месеца (95% CI: 3 5,7). В проучване NCI 06-C-0064E процентът на отговор е 19,6% (95% CI: 10,9% 31,3%) със средна продължителност на реакцията от 3,9 месеца (95% CI: 2.4 17.4).

Метастатичен бъбречно -клетъчен карцином

Проучване BO17705

Безопасността и ефикасността на авастина са оценени при пациенти с лечение-Naïve MRCC в многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо международно проучване [BO17705 (NCT00738530)], сравнявайки интерферон Alfa и Avastin срещу интерферон Alfa и плацебо. Общо 649 пациенти, които са били подложени на нефректомия, са рандомизирани (1: 1) да получават или авастин (10 mg/kg на всеки 2 седмици; n = 327), или плацебо (на всеки 2 седмици; n = 322) с интерферон ALFA (9 MIU подкожно три пъти седмично за максимум от 52 седмици). Пациентите са били лекувани до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Основната мярка за резултат беше PFS, оценен от изследователя. Мерките за вторични резултати бяха ORR и OS.

Средната възраст е била 60 години (18 до 82 години); 70% са мъже, а 96% са бели. Изследващата популация се характеризира с резултати от Motzer, както следва: 28% благоприятно (0) 56% междинни (1-2) 8% лоши (3-5) и 7% липсват.

PFS е статистически значително удължен сред пациентите, получаващи авастин в сравнение с плацебо; Средната PFS е 10,2 месеца срещу 5,4 месеца [HR 0,60 (95% CI: 0,49 0,72) P-стойност <0.0001 stratified log-rank test]. Among the 595 patients with measurable disease ORR was also significantly higher (30% vs. 12% p-стойност < 0.0001 stratified CMH test). There was no improvement in OS based on the final analysis conducted after 444 deaths with a median OS of 23 months in the patients receiving Авастин with interferon alfa and 21 months in patients receiving interferon alone [HR 0.86 (95% CI: 0.72 1.04)]. Results are presented in Figure 4.

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия при метастатичен бъбречно-клетъчен карцином в изследване BO17705

Устойчив повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката

Проучете GOG-0240

Безопасността и ефикасността на авастина се оценяват при пациенти с персистиращ повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката при рандомизирано многоцентрово проучване с четири рамена, сравняващо авастин с химиотерапия срещу химиотерапия само [GOG-0240 (NCT00803062)]. Общо 452 пациенти са рандомизирани (1: 1: 1: 1), за да получат паклитаксел и цисплатин със или без авастин или паклитаксел и топотекан със или без авастин.

Режимите на дозиране на авастин паклитаксел цисплатин и топотекан бяха както следва:

• Ден 1: Паклитаксел 135 mg/m² над 24 часа ден 2: цисплатин 50 mg/m² с авастин;
• Ден 1: Паклитаксел 175 mg/m² над 3 часа ден 2: цисплатин 50 mg/m² с авастин;
• Ден 1: Паклитаксел 175 mg/m² над 3 часа с цисплатин 50 mg/m² с авастин;
• Ден 1: Паклитаксел 175 mg/m² над 3 часа с авастинови дни 1-3: топотекан IV 0,75 mg/m² над 30 минути

Пациентите са лекувани до прогресиране на заболяването или неприемливи нежелани реакции. Основната мярка за резултат беше ОС. Мерките за вторични резултати включват ORR.

Средната възраст е била 48 години (20 до 85 години). От 452 пациенти, рандомизирани на изходно ниво 78% от пациентите, бели 80% са получили предишно радиация 74% са получили предишна химиотерапия с радиация, а 32% са имали интервал без платина (PFI) по-малко от 6 месеца. Пациентите са имали състояние на GOG от 0 (58%) или 1 (42%). Демографските и характеристиките на заболяването бяха балансирани в ръцете.

Резултатите са представени на фигура 5 и таблица 13.

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при персистиращи повтарящи се или метастатични цервикални финансиращи устройства в изследване GOG-0240

Таблица 13: Резултати от ефикасността в изследването GOG-0240

ORR е по -висок при пациенти, които са получили авастин с химиотерапия [45% (95% CI: 39 52)] в сравнение с пациенти, които са получили химиотерапия само [34% (95% CI: 2840)].

Таблица 14: Резултати от ефикасността в изследването GOG-0240

HR за OS с авастин с цисплатин и паклитаксел в сравнение с цисплатин и паклитаксел само е 0,72 (95% CI: 0,511.02). HR за OS с авастин с топотекан и паклитаксел в сравнение с топотекан и паклитаксел само е 0,76 (95% CI: 0,55 1,06).

Етап III или IV епителна яйчникова фалопийска тръба или първичен перитонеален рак след първоначална хирургична резекция

Проучете GOG-0218

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a multicenter randomized double-blind placebo controlled three arm study [Study GOG-0218 (NCT00262847)] evaluating the effect of adding Avastin to carboplatin and paclitaxel for the treatment of patients with stage III or IV epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer (N=1873) following initial surgical резекция. Пациентите са рандомизирани (1: 1: 1) на едно от следните оръжия:

• CPP: карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) за шест цикъла с едновременно плацебо започват при цикъл 2, последван от плацебо само на всеки три седмици за общо до 22 цикъла на терапия (n = 625) или
• CPB15: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) за шест цикъла с едновременна авастин започват при цикъл 2, последван от плацебо сам на всеки три седмици за общо до 22 цикъла терапия (n = 625) или
• CPB15: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg/m²) за шест цикъла с едновременна авастин започват при цикъл 2, последван от авастин като един агент на всеки три седмици за общо до 22 цикъла терапия (n = 623).

Основната мярка за резултат беше PFS, оценен от изследователя. ОС беше мярка за вторичен резултат.

Средната възраст е била 60 години (диапазон 22-89 години), а 28% от пациентите са на възраст> 65 години. Като цяло приблизително 50%от пациентите са имали GOG PS от 0 в началото и 43%GOG PS резултат от 1. Пациентите са имали или епителен рак на яйчника (83%) първичен перитонеален рак (15%), или фалопиев рак на тръбата (2%). Серозният аденокарцином е най -често срещаният хистологичен тип (85% в CPP и CPB15 Arms 86% в рамото на CPB15). Общо приблизително 34% от пациентите са резецирали FIGO стадий III с остатъчно заболяване <1 cm 40% had resected Stage III with residual disease> 1 см и 26% са резецирали болест на стадий IV.

По -голямата част от пациентите и в трите лечебни оръжия са получили последващо антинеопластично лечение 78,1% в рамото на CPP 78,6% в рамото CPB15 и 73,2% в рамото на CPB15. По-висока част от пациентите в CPP ARM (NULL,3%) и CPB15 ARM (NULL,6%) са получили поне едно антиангиогенно (включително бевацизумаб) лечение след прекратяване от изследване в сравнение с рамото на CPB15 (NULL,6%).

Резултатите от изследването са представени в таблица 15 и фигура 6.

Таблица 15: Резултати от ефикасността в изследването GOG-0218

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия, оцеляла прогресия в етап III или IV епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак след първоначална хирургична резекция в изследване GOG-0218

Резистентна на платина повтарящи се епителни яйчникови фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак

Проучете MO22224

Безопасността и ефикасността на авастина са оценени в многоцентрово рандомизирано проучване [MO22224 (NCT00976911)], сравнявайки авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само при пациенти с резистентни резистентни резистентни епителни оварианични фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак <6 months from the most recent platinum-based therapy (N=361). Patients had received no more than 2 prior chemotherapy regimens. Patients received one of the following chemotherapy regimens at the discretion of the investigator: paclitaxel (80 mg/m² on days 1 8 15 and 22 every 4 weeks; pegylated liposomal doxorubicin 40 mg/m² on day 1 every 4 weeks; or topotecan 4 mg/m² on days 1 8 and 15 every 4 weeks or 1.25 mg/m² on days 1-5 every 3 weeks). Patients were treated until disease progression unacceptable toxicity or withdrawal. Forty percent of patients on the chemotherapy alone arm received Авастин alone upon progression. The main outcome measure was investigator-assessed PFS. Secondary outcome measures were ORR and OS.

Средната възраст е 61 години (25 до 84 години), а 37% от пациентите са ≥65 години. Седемдесет и девет процента са имали измеримо заболяване в началото 87% са имали изходни нива на CA-125 ≥2 пъти ULN, а 31% са имали асцит в началото. Седемдесет и три процента са имали PFI от 3 месеца до 6 месеца, а 27% са имали PFI от <3 months. ECOG performance status was 0 for 59% 1 for 34% and 2 for 7% of the patients.

Добавянето на авастин към химиотерапия демонстрира статистически значимо подобрение на оценките на изследовател PFS, което беше подкрепено от ретроспективен независим анализ на преглед. Резултатите за популацията на ITT са представени в таблица 16 и фигура 7. Резултатите за отделните химиотерапевтични кохорти са представени в таблица 17.

Таблица 16: Резултати от ефикасността в изследването MO22224

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия без прогресия при резистентна към платина резистентна рецидивираща епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак в изследване MO22224

Таблица 17: Резултати от ефикасността при изследване MO22224 чрез химиотерапия

Платинено чувствителна повтаряща се епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак

Проучване AVF4095G

Безопасността и ефикасността на авастина са оценени в рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване [AVF4095G (NCT00434642)], изучаващи авастин с химиотерапия спрямо химиотерапия само при лечение на пациенти с платиново-чувствителен повтарящ се епителен оварен, интензивен в перитонеален рак, който не е получил при предисната химиотерапия само за лечение на пациенти с платиново-чувствителен повтарящ се епителен на овара, който се появява в лечението на пациенти с платиново-чувствителен повтарящ се епителен на овара, който се появява в първична перитонеален рак, който е получавал при предимство на перитонеална перитонеален рак, който не е получил при предимната химиотерапия при лечение на пациенти с платиново-рак Лечение с бевацизумаб (n = 484). Пациентите са рандомизирани (1: 1) да получават авастин (15 mg/kg ден 1) или плацебо на всеки 3 седмици с карбоплатин (AUC 4 ден 1) и гемцитабин (1000 mg/m² на 1 и 8 дни) A за 6 до 10 цикъла, последвани от авастин или плацебо, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Основните мерки за резултатите бяха PFS, оценени от изследователя. Мерките за вторични резултати бяха ORR и OS.

Средната възраст е 61 години (28 до 87 години), а 37% от пациентите са ≥65 години. Всички пациенти са имали измеримо заболяване в началото 74% са имали изходни нива на CA-125> ULN (35 U/ML). Интервалът без платина (PFI) е бил 6 месеца до 12 месеца при 42 % от пациентите и> 12 месеца при 58 % от пациентите. Състоянието на ефективността на ECOG е 0 или 1 за 99,8% от пациентите.

Статистически значимо удължаване на PFS е демонстрирано сред пациенти, получаващи авастин с химиотерапия в сравнение с тези, които получават плацебо с химиотерапия (Таблица 18 и Фигура 8). Независимият рентгенологичен преглед на PFS е в съответствие с оценката на изследователите [HR 0,45 (95% CI: 0,35 0,58)]. ОС не е значително подобрена с добавянето на авастин към химиотерапия [HR 0,95 (95% CI: 0,77 1,17)].

Таблица 18: Резултати от ефикасността в проучване AVF4095G

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия при чувствителни към платина повтарящи се епителни яйчникови фалопиеви тръби или първичен перитонеален рак в проучване AVF4095G

Проучете GOG-0213

The safety and efficacy of Avastin were evaluated in a randomized controlled open-label study [Study GOG­0213 (NCT00565851)] of Avastin with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of patientswith platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian fallopian tube or primary peritoneal cancer who have notreceived more than one previous regimen of chemotherapy (N = 673). Patients were randomized (1:1) to receive carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) every 3 weeks for 6 to 8 cycles (N=336) orAvastin (15 mg/kg) every 3 weeks with carboplatin (AUC 5) and paclitaxel (175 mg/m² IV over 3 hours) for 6 to 8 cycles followed by Avastin (15 mg/kg на всеки 3 седмици) като единичен агент до прогресиране на болестта orunacptable токсичност. Основната мярка за резултат беше ОС. Други мерки за резултатите бяха PFS и ORR, оценени от изследовател и ORR.

Средната възраст е 60 години (23 до 85 години), а 33% от пациентите са ≥ 65 години. Осемдесет и три процента са имали измеримо заболяване в началото, а 74% са имали анормални нива на CA-125 в началото. Десет процента от пациентите са получили преди бевацизумаб. Двадесет и шест процента са имали PFI от 6 месеца до 12 месеца, а 74% са имали PFI от> 12 месеца. Състоянието на ефективността на GOG е 0 или 1 за 99% от пациентите.

Резултатите са представени в таблица 19 и фигура 9.

Таблица 19: Резултати от ефикасността в изследването GOG-0213

Фигура 9: Криви на Kaplan Meier за обща преживяемост при платиново-чувствителна повтаряща се епителна яйчникова фалопиева тръба или първичен перитонеален рак при изследване GOG-0213

Хепатоцелуларен карцином

Ефективността на авастина в комбинация с атезолизумаб е изследвана в IMBRAVE150 (NCT03434379) многоцентрово международно рандомизирано проучване на открито-етикет при пациенти с локално напреднали несектируеми и/или метастатични хепатоцелуларен карцином, които не са получили предишна системна терапия. Рандомизацията беше стратифицирана от географски регион (Азия, изключваща Япония срещу останалата част от света) Макроваскуларна инвазия и/или екстрахепатично разпространение (присъствие срещу отсъствие) изходно ниво AFP ( <400 vs. ≥400 ng/mL) and by ECOG performance status (0 vs. 1).

Общо 501 пациенти бяха рандомизирани (2: 1), за да получат или атезолизумаб като интравенозна инфузия от 1200 mg, последвана от 15 mg/kg авастин в същия ден на всеки 3 седмици или сорафениб 400 mg, дадено орално два пъти дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите биха могли да преустановят или атезолизумаб, или авастин (например поради неблагоприятни събития) и продължават на терапия с едно агенти до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност, свързана с единичния агент.

Проучването записа пациенти, които са оценки на ефективността на ECOG 0 или 1 и които не са получили предварително системно лечение. Пациентите се изискваше да бъдат оценени за наличието на варици в рамките на 6 месеца преди лечението и бяха изключени, ако имат варикозно кървене в рамките на 6 месеца преди лечението нелекувани или непълно лекувани варици с кървене или висок риск от кървене. Пациенти с дете-Pugh B или C цироза умерена или тежък асцит; история на чернодробната енцефалопатия; история на автоимунно заболяване; Прилагане на жива атенюирана ваксина в рамките на 4 седмици преди рандомизацията; Прилагане на системни имустимулиращи средства в рамките на 4 седмици или системни имуносупресивни лекарства в рамките на 2 седмици преди рандомизацията; или нелекувани или кортикостероидни мозъчни метастази бяха изключени. Оценките на туморите се извършват на всеки 6 седмици за първите 54 седмици и на всеки 9 седмици след това.

Характеристиките на демографията и изходните заболявания на изследваната популация бяха балансирани между оръжията за лечение. Средната възраст е 65 години (диапазон: 26 до 88), а 83% от пациентите са мъже. По -голямата част от пациентите са азиатски (57%) или бели (35%); 40% са от Азия (без Япония). Приблизително 75% от пациентите, представени с макроваскуларна инвазия и/или екстрахепатално разпространение, и 37% са имали базова AFP ≥400 ng/ml. Базовият състоянието на ефективността на ECOG е 0 (62%) или 1 (38%). Рисковите фактори на HCC са хепатит В при 48% от пациентите хепатит С при 22% и 31% от пациентите са имали невирусно чернодробно заболяване. По -голямата част от пациентите са имали BCLC стадий С (82%) болест в началото, докато 16% са имали етап В и 3% са имали стадий А.

Основните мерки за резултатите от ефикасността бяха цялостната оцеляване (ОС) и независимото преглед на съоръжението (IRF), оценена без прогресия (PFS) на RECIST v1.1. Допълнителни мерки за резултатите от ефикасността бяха обща оценка на IRF обща степен на отговор (ORR) на Recist и MRECIST.

Резултатите от ефикасността са представени в таблица 20 и фигура 10.

Таблица 20: Резултати от ефикасността от IMBRAVE150

Фигура 10: График на Каплан-Майер с обща оцеляване в IMBRAVE150

Информация за пациента за авастин

Стомашно -чревен Perforations And Fistulae

Авастин may increase the risk of developing gastrointestinal perforations and fistulae. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for high треска rigors persistent or severe abdominal pain severe запек or повръщане [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Операция и усложнения за лечение на рани

Авастин can increase the risk of wound healing complications. Instruct patients not to undergo surgery without first discussing this potential risk with their healthcare provider [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кръвоизлив

Авастин can increase the risk of hemorrhage. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of serious or unusual bleeding including кашлицаing or spitting blood [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Артериални и венозни тромбоемболични събития

Авастин increases the risk of arterial and venous thromboembolic events. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of arterial or venous thromboembolism [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипертония

Авастин can increase blood pressure. Advise patients that they will undergo routine blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they experience changes in blood pressure [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Задната обратима левкоенцефалопатия синдром

Задната обратима енцефалопатия синдром (PRES) е свързан с лечение с авастин. Посъветвайте пациентите незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за ново начало или влошаване на неврологичната функция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно нараняване и протеинурия

Авастин increases the risk of proteinuria and renal injury including nephrotic syndrome. Advise patients that treatment with Авастин requires regular monitoring of renal function and to contact their healthcare provider for proteinuria or signs and symptoms of nephrotic syndrome [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции, свързани с инфузия

Авастин can cause infusion-related reactions. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of infusion-related reactions [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Застойна сърдечна недостатъчност

Авастин can increase the risk of developing congestive heart failure . Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs and symptoms of CHF [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ембрио-фетална токсичност

Съветвайте женските пациенти, че авастинът може да причини вреда на плода и да информира своя доставчик на здравни грижи с известна или подозрителна бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Авастин and for 6 months after the last dose [see Използване в конкретни популации ].

Овариална недостатъчност

Авастин may lead to ovarian failure. Advise patients of potential options for preservation of ova prior to starting treatment [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с авастин и в продължение на 6 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].