Benicar HCT

Предупреждение

Фетална токсичност

• Когато бъде открита бременност, преустановете Benicar HCT възможно най -скоро [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Лекарствата, които действат директно върху ренин-ангиотинните в системата, могат да причинят нараняване и смърт на развиващия се плод [виж предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan Medoxomil и Hydrochlorothiazide) е комбинация от ангиотензин II антагонист на рецептора (при AT ₁ Подтип) олмесартански медоксомил и тиазиден диуретичен хидрохлоротиазид (HCTZ).

Олмесартанският медоксомил е 23-дихидрокси-2-бутенил 4- (1-хидрокси-1-метилетил) -2-пропил-1- [P- (O-1Htetrazol-5-илфенил) бензил] имидазол-5-карбоксилатен цикличен цикличен 23-кабонат.

Емпиричната му формула е c ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ И структурната му формула е:

Олмесартанският медоксомил е бял до светло жълтеникаво-бял прах или кристален прах с молекулно тегло 558,6. Той е практически неразтворим във вода и пестеливо разтворим в метанол.

Хидрохлоротиазидът е 6-хлоро-34-дихидро-2H-124-бензо-тиадиазин-7-сулфонамид 11-диоксид. Емпиричната му формула е c ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ И структурната му формула е:

Хидрохлоротиазидът е бял или практически бял кристален прах с молекулно тегло 297,7. Хидрохлоротиазидът е леко разтворим във вода, но свободно разтворим в разтвор на натриев хидроксид.

Benicar HCT се предлага за перорално приложение в таблетки, съдържащи 20 mg или 40 mg олмесартански медоксомил, комбиниран с 12,5 mg хидрохлоротиазид или 40 mg олмесартанов медоксимил, комбиниран с 25 mg хидрохлоротиазид. Неактивните съставки включват: хидроксипропилцелулозен хипромелозен лактозен монохидрат с ниско заместени хидроксипропилцелулозни магнезиеви стеаратни микрокристални целулозни червен железен оксид талк титаниев диоксид и жълт железен оксид.

Използване за Benicar HCT

Benicar HCT (Olmesartan Medoxomil и Hydrochlorothiazide) е показан за лечение на хипертония до понижаване на кръвното налягане. Benicar HCT не е посочен за първоначалната терапия на хипертония [виж Доза и приложение ].

Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BENICAR HCT.

Контролът на високото кръвно налягане трябва да бъде част от цялостно управление на сърдечно -съдовия риск, включително като подходящо управление на липидите за управление на диабет, антитромботична терапия за спиране на тютюнопушенето и ограничен прием на натрий. Много пациенти ще изискват повече от едно лекарство за постигане на цели за кръвно налягане. За специфични съвети относно целите и управлението вижте публикувани насоки като тези на Националната оценка на Националната програма за откриване на профилактика и лечение на високо кръвно налягане (JNC).

Многобройни антихипертензивни лекарства от различни фармакологични класове и с различни механизми на действие са показани в рандомизирани контролирани изпитвания за намаляване на сърдечно -съдовата маморбидност и смъртност и може да се заключи, че това е значително намаляване на кръвното налягане, а не някакво друго фармакологично свойство на лекарствата, които голяма част са отговорни за тези ползи. Най -голямата и най -последователна полза от сърдечно -съдовите резултати е намаляване на риска от инсулт, но намаляването на инфаркта на миокарда и сърдечно -съдовата смъртност също се наблюдава редовно.

Повишеното систолно или диастолно налягане причинява повишен сърдечно -съдов риск и абсолютното увеличаване на риска на MMHG е по -голямо при по -високо кръвно налягане, така че дори скромните намаления на тежка хипертония да осигурят съществена полза. Относителното намаляване на риска от намаляване на кръвното налягане е сходно при популациите с различен абсолютен риск, така че абсолютната полза е по -голяма при пациенти, които са изложени на по -висок риск, независимо от тяхната хипертония (например пациенти с диабет или хиперлипидемия) и се очаква такива пациенти да се възползват от по -агресивно лечение до по -ниска цел на кръвното налягане.

Някои антихипертензивни лекарства имат по -малки ефекти на кръвното налягане (като монотерапия) при пациенти с черни, а много антихипертензивни лекарства имат допълнителни одобрени индикации и ефекти (например върху сърдечна недостатъчност на стенокардия или диабетно бъбречно заболяване). Тези съображения могат да ръководят селекцията на терапията. Секции или подраздели, пропуснати от пълната информация за предписване, не са посочени.

Benicar HCT може да се използва самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни лекарства.

Дозировка за Benicar HCT

Препоръчителната начална доза на Benicar HCT е 40/12,5 mg веднъж дневно при пациенти, чието кръвно налягане не се контролира адекватно с монотерапията на Olmesartan. Дозата може да се титрира до 40 /25 mg, ако е необходимо.

Препоръчителната начална доза на Benicar HCT е 20/12,5 mg веднъж дневно при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано с монотерапия с НСТ или които изпитват ограничаващи дозата нежелани реакции с хидрохлоротиазид. Дозата може да се титрира до 40 /25 mg, ако е необходимо.

Пациентите, титрувани към отделните компоненти (олмесартан и хидрохлоротиазид), могат вместо това да получат съответната доза Benicar HCT.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

BENICAR HCT (Olmesartan / Hydrochlorothiazide) се доставя като филмови таблетки, покрити с не-нови:

• 20 mg/12,5 mg червеникаво-жълто кръгова дебютирана с санкио от едната страна и C22 от другата страна
• 40 mg/12,5 mg червеникаво-жълто овално дебосирано с санкио от едната страна и C23 от другата страна
• 40 mg/25 mg розов овален овален дебосиран със санкио от едната страна и C25 от другата страна

Съхранение и обработка

Benicar HCT се доставя по следния начин:

Таблетките са опаковани, както следва:

Съхранение

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено за Daiichi Sankyo Inc. Parsippany New Jersey 07054. Ревизиран: февруари 2016 г.

Странични ефекти for Беникар HCT

Следните нежелани реакции с Benicar HCT са описани другаде:

• Хипотония при пациенти, изчерпани с обем или сол [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нарушена бъбречна функция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Електролит и метаболитни дисбаланси [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Остра късогледство и глаукома на вторичния ъгъл на затваряне [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Системен лупус еритематозус [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сприщна ентеропатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид

Едновременната употреба на олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид е оценена за безопасност при 1243 пациенти с хипертония. Лечението с олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид се понася добре с честота на нежелани събития, подобна на това на плацебо. Нежеланите реакции обикновено са леки преходни и не зависят от дозата на олмесартанския медоксомил и хидрохлоротиазид.

Скоростта на изтегляне за нежелани събития при всички изпитвания на пациенти с хипертония е била 2,0% (25/1243) на олмесартанския медоксомил плюс хидрохлоротиазид и 2,0% (7/342) на плацебо.

В плацебо-контролирано факторно клинично изпитване на олмесартански медоксомил (NULL,5 mg до 40 mg) и хидрохлоротиазид (NULL,5 mg до 25 mg), следните нежелани реакции, съобщени в таблица 1, са се наблюдавали при> 2% от пациентите и по-често на олмесартанския медоксомил и хидрохлоротиазид, отколкото на плакбома.

Таблица 1: Нежелани реакции във факторно изпитване на пациенти с хипертония

Други нежелани реакции, за които е съобщено, с честота на по-голяма от 1,0%, независимо дали се дължи на лечението при повече от 1200 пациенти с хипертония, лекувани с олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид при контролирани или отворени проучвания, са изброени по-долу.

Тяло като цяло: Болки в гърдите в гърба на болки в гърба периферни оток

Централна и периферна нервна система: световъртеж

Стомашно -чревен: коремна болка диспепсия гастроентерит диария

Чернодробна и жлъчна система: SGOT увеличен GGT увеличен alt увеличава

Drysol dab-o-matic

Метаболитни и хранителни: Креатин фосфокиназата се увеличава

Musculeskeletal: Артрит Артралгия Миалгия

Дихателна система: кашлица

Кожни и придатъци нарушения: обрив

Уринарна система: хематурия

Съобщава се за лицев оток при 2/1243 пациенти, получаващи олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид. Съобщава се за Angioedema с ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително Benicar HCT.

Хидрохлоротиазид

Други нежелани реакции, които са докладвани с хидрохлоротиазид, са изброени по -долу:

Тяло като цяло: слабост

Храносмилане: Панкреатит жълтеница (интрахепатална холестатична жълтеница) сиаладенот за спазми стомашно дразнене

Хематологичен: Апластична анемия агранулоцитоза левкопения хемолитична анемия тромбоцитопения

Свръхчувствителност: пурпура фотосенситивност Уртикария Некротизиращ ангиит (васкулит и кожен васкулит) Треска Респираторен дистрес, включително пневмонит и белодробен оток Анафилактични реакции

Метаболик: Гликозурия хиперурикемия

Musculeskeletal: мускулен спазъм

Нервна система/психиатрична: Неспокойствие

Бъбречно: бъбречна дисфункция интерстициален нефрит

Кожа: Еритема мултиформа, включително синдром на Стивънс-Джонсън Ексфолиативен дерматит, включително токсична епидермална некролиза

Специални сетива: преходно замъглено зрение ксантопсия

Находки на клинични лабораторни тестове

Азот на креатинин/кръвна урея (Добре): Незначителни повишения на креатинин и BUN се наблюдават съответно при 1,7% и 2,5% от пациенти, приемащи Benicar HCT и 0% и 0%, дадени плацебо в контролирани клинични изпитвания.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Benicar HCT след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства:

Тяло като цяло: Астения

Стомашно -чревен: Повръщане

Метаболик: Хиперкалиемия

Musculeskeletal: Рабдомиолиза

Кожа и придатъци: Алопеция

Данните от едно контролирано изпитване и епидемиологично проучване предполагат, че олмесартанът с висока доза може да увеличи риска от сърдечно-съдов (CV) при пациенти с диабет, но общите данни не са категорични. Рандомизираното плацебо-контролирано изпитване с двойно слепи (рандомизирано изпитване на олмесартан и диабет микроалбуминурия n = 4447) изследва използването на Olmesartan 40 mg дневно срещу плацебо при пациенти с диабет тип 2 за коефициент на клетка. Изпитването отговаря на основната си крайна точка, забавено настъпването на микроалбуминурия, но Олмесартан няма благоприятен ефект върху спада на скоростта на гломерулна филтрация (GFR). There was a finding of increased CV mortality (adjudicated sudden cardiac death fatal myocardial infarction fatal stroke revascularization death) in the olmesartan group compared to the placebo group (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4.9 95% confidence interval [CI] 1.4 17) but the risk of non-fatal myocardial infarction was lower with olmesartan (HR 0.64 95% CI 0,35 1.18).

Епидемиологичното проучване включва пациенти на 65 години и повече с обща експозиция от> 300000 пациенти. В подгрупата на пациенти с диабет, получаващи олмесартан с висока доза (40 mg/d) в продължение на> 6 месеца, изглежда има повишен риск от смърт (HR 2.0 95% CI 1.1 3.8) в сравнение с подобни пациенти, приемащи други ангиотензинови рецепторни блокери. За разлика от това, употребата на олмесартан с висока доза при пациенти с недиабетик изглежда е свързана с намален риск от смърт (HR 0,46 95% CI 0,24 0,86) в сравнение с подобни пациенти, приемащи други блокери на ангиотензин рецептори. Не са наблюдавани разлики между групите, получаващи по -ниски дози олмесартан в сравнение с други ангиотензин блокери или тези, които получават терапия за <6 months.

Като цяло тези данни предизвикват загриженост за евентуалния повишен риск от CV, свързан с използването на олмесартан на Highdose при пациенти с диабет. Съществуват обаче опасения за достоверността на откриването на повишен риск от CV по-специално наблюдението в голямото епидемиологично проучване за полза за оцеляване при недиабетици с величина, подобна на неблагоприятната находка при диабетиците.

Лекарствени взаимодействия for Беникар HCT

Агенти, увеличаващи серумния калий

Съдебната диплома на Benicar HCT с други лекарства, които повишават серумните нива на калий, може да доведе до хиперкалиемия. Следете серумния калий при такива пациенти.

Литий

По време на съпътстващото прилагане на литий с литий с литий с литий с литий с литий с ангиотензин II рецепторни антагонисти на ангиотензин II се съобщава за увеличаване на серумните антагонисти на литий с литий с ангиотензин II. Наблюдавайте нивата на серумния литий по време на съпътстваща употреба.

Нестероидни противовъзпалителни средства, включително селективни циклооксигеназа-2 инхибитори (COX-2 инхибитори)

Олмесартан Medoxomil

При пациенти, които са изчерпани с обем на възрастни хора (включително тези на диуретична терапия) или с компрометирана бъбречна функция съвместно прилагане на НСПВС, включително селективни инхибитори на COX-2 с ангиотензин II рецепторни антагонисти (включително олмесартански медоксомил), може да доведе до влошаване на бъбречната функция, включително възможна остра ренетна недостатъчност. Тези ефекти обикновено са обратими. Следете бъбречната функция периодично при пациенти, получаващи Olmesartan Medoxomil и NSAID терапия.

Антихипертензивният ефект на ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително олмесартански медоксомил, може да бъде атенюиран от НСПВС, включително селективни инхибитори на COX-2.

Хидрохлоротиазид

При някои пациенти прилагането на НСПВС може да намали диуретичните натриуретични и антихипертензивни ефекти на тиазидните диуретици. Следователно следете отблизо кръвното налягане.

Двойна блокада на ренинните ангиотини в системата

Двойната блокада на RAS с блокери на ангиотензин рецептори ACE инхибитори или Aliskiren е свързан с повишен риск от хиперкалиемия на хипотония и промени в бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност) в сравнение с монотерапията. Повечето пациенти, получаващи комбинация от два Ras инхибитори, не получават допълнителна полза в сравнение с монотерапията. Като цяло избягвайте комбинираната употреба на RAS инхибитори. Отблизо следете бъбречната функция и електролитите на кръвното налягане при пациенти на Benicar HCT и други средства, които засягат RAS.

Не съвместно администрирате Aliskiren с Benicar HCT при пациенти с диабет [виж Противопоказания ]. Avoid use of aliskiren with BENICAR HCT in patients with renal impairment (GFR <60 ml/min).

Колесевелам хидрохлорид

Едновременното приложение на секвестриращото секвениране на жлъчни киселини Colesevelam хидрохлорид намалява системната експозиция и пиковата плазмена концентрация на олмесартан. Прилагането на Олмесартан най -малко 4 часа преди хидрохлоридът на Colesevelam намалява ефекта на взаимодействие с лекарството. Помислете за администриране на Олмесартан най -малко 4 часа преди дозата на хидрохлорид Colesevelam [виж Клинична фармакология ].

Използване на хидрохлоротиазид с други лекарства

Когато се прилага едновременно, следните лекарства могат да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Антидиабетни лекарства (орални агенти и инсулин): Доза adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Йонни обменни смоли: Залищане на дозата на хидрохлоротиазидни и йонни обменни смоли (напр. Холестирамин Колстипол), така че, че хидрохлоротиазидът се прилага най -малко 4 часа преди или 4 - 6 часа след прилагането на смоли потенциално би минимизирало взаимодействието [вж. Клинична фармакология ].

Кортикостероиди acth: Засилено изчерпване на електролитите, особено хипокалиемия.

Предупреждения за Benicar HCT

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Benicar HCT

Фетална токсичност

Категория на бременността d

Използването на лекарства, които действат върху системата Renin-Angiotensin през втория и третия триместър на бременността, намаляват бъбречната функция на плода и увеличава феталната и неонаталната заболеваемост и смъртта. В резултат на това олигохидрамнио може да бъде свързан с хипоплазия на белите дробове и скелетните деформации. Потенциалните неонатални неблагоприятни ефекти включват хипоплазия на черепа Анурия Хипотония на хипотония на бъбречната недостатъчност и смъртта. Когато бъде открита бременност, преустановете Benicar HCT възможно най -скоро [виж Използване в конкретни популации ].

Тиазидите пресичат плацентарната бариера и се появяват в кръв от връв. Нежеланите реакции включват фетална или неонатална жълтеница и тромбоцитопения [виж Използване в конкретни популации ].

Хипотония при обем или пациенти с изчерпване на сол

При пациенти с активирана система за ренин-ангиотензин като пациенти, изчерпани с обем или сол (например тези, които се лекуват с високи дози диуретици) симптоматична хипотония може да се появи след започване на лечение с Benicar HCT. Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и ако е необходимо, като се даде интравенозна инфузия на нормален физиологичен разтвор. Когато дисбалансите на електролит и течност са коригирани Benicar HCT обикновено могат да продължат без затруднения. Преходният хипотензивен отговор не е противопоказание за по -нататъшно лечение.

Нарушена бъбречна функция

Промените в бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност, могат да бъдат причинени от лекарства, които инхибират системата Reninangiotensin и от диуретиците. Пациентите, чиято бъбречна функция може да зависи отчасти от активността на ренин-ангиотензиновата система (например пациенти със стеноза на бъбречната артерия хронична бъбречна болест Тежка застойна сърдечна недостатъчност или изчерпване на обема), могат да бъдат изложени на особен риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност при Benicar HCT. Следете периодично бъбречната функция при тези пациенти. Помислете за задържане или прекратяване на терапията при пациенти, които развиват клинично значително намаляване на бъбречната функция на Benicar HCT [виж Лекарствени взаимодействия ].

Реакции на свръхчувствителност

Реакциите на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид могат да се появят при пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по -вероятни при пациенти с такава анамнеза.

Електролит и метаболитни дисбаланси

Benicar HCT съдържа хидрохлоротиазид, който може да причини хипокалиемия и хипонатриемия. Хипомагнезията може да доведе до хипокалиемия, която може да бъде трудна за лечение въпреки попълването на калий. Benicar HCT също съдържа Olmesartan A лекарство, което инхибира ренин-ангиотензиновата система (RAS). Лекарствата, които инхибират RAS, могат да причинят хиперкалиемия. Следете периодично серумните електролити. Хидрохлоротиазидът може да промени глюкозния толеранс и да повиши серумните нива на холестерол и триглицериди.

Хиперурикемия may occur or frank gout may be precipitated in patients receiving thiazide therapy.

Хидрохлоротиазид decreases urinary calcium excretion и may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Остра късогледство и глаукома на вторичния ъгъл

Хидрохлоротиазид a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia и acute angle-closure glaucoma. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain и typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma can lead to permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angleclosure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

хотел Pullman Paris Montparnasse

Системен лупус еритематозус

Съобщава се, че тиазидните диуретици причиняват обостряне или активиране на системен лупус еритематозус.

Ентеропатия, подобна на Sprue

Съобщава се за тежка хронична диария със значителна загуба на тегло при пациенти, които приемат олмесартански месеци до години след започване на лекарства. Чревната биопсия на пациентите често демонстрира вилозна атрофия. Ако пациентът развие тези симптоми по време на лечение с Олмесартан, изключете други етиологии. Помислете за прекратяване на Benicar HCT в случаите, когато не е идентифицирана друга етиология.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид

Проведени не са проведени проучвания за канцерогенност с олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид.

Олмесартан medoxomil и hydrochlorothiazide in a ratio of 20:12.5 were negative in the Salmonella-Escherichia coli /Тест за обратна мутация на микрозома на бозайници до максималната препоръчителна концентрация на плоча за стандартните анализи. Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид се тестват индивидуално и в комбинирани съотношения 40: 12.5 20: 12.5 и 10: 12.5 за кластогенна активност в The in vitro Анализ на хромозомния аберация на китайски хамстер (CHL). За всеки компонент и съотношение на компонента се наблюдава положителен отговор. Въпреки това не е открит синергизъм в кластогенната активност между олмесартанския медоксомил и хидрохлоротиазид при всяко съотношение на комбинация. Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид в съотношение 20: 12.5 Администриран орално тестван отрицателен в The напразно Анализът на еритроцитите на мишката на костния мозък при прилагани дози до 3144 mg/kg.

Не са проведени проучвания за увреждане на плодовитостта с олмесартанския медоксомил и хидрохлоротиазид.

Олмесартан Medoxomil

Олмесартан medoxomil was not carcinogenic when administered by dietary administration to rats for up to 2 years. The highest dose tested (2000 mg/kg/day) was on a mg/m basis about 480 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg/day. Two carcinogenicity studies conducted in mice a 6-month gavage study in the p53 knockout mouse и a 6-month dietary administration study in the Hras2 transgenic mouse at doses of up to 1000 mg/kg/day (about 120 times the MRHD) revealed no evidence of a carcinogenic effect of olmesartan medoxomil.

Както Олмесартански медоксомил, така и Олмесартан тестваха отрицателно в in vitro Тест за трансформация на ембриона на сирийски хамстер и не показва данни за генетична токсичност в теста на AMES (бактериална мутагенност). Въпреки това е показано, че и двете предизвикват хромозомни аберации в култивирани клетки in vitro (китайски хамстер белодроб) и двете са тествани положителни за мутации на тимидин киназа в The in vitro Тест на мишката на лимфома. Олмесартанският медоксомил тества отрицателен напразно За мутации в мутамус червата и бъбреците и за кластогенност в миши костния мозък (тест за микронуклеус) при перорални дози до 2000 mg/kg (Olmesartan не е тестван).

Плодовитостта на плъховете не се влияе чрез прилагане на олмесартански медоксомил при нива на доза до 1000 mg/kg/ден (240 пъти по -голям от MRHD) в проучване, в което дозирането е започнало 2 (женски) или 9 (мъжки) седмици преди чифтосване.

Хидрохлоротиазид

Двугодишни изследвания за хранене при мишки и плъхове, проведени под егидата на Националната програма за токсикология (NTP), не са разкрили никакви доказателства за канцерогенен потенциал на хидрохлоротиазид при женски мишки (при дози до приблизително 600 mg/kg/ден) или при мъжки и женски плъхове (при дози до дози до приблизително 100 mg/kg/на ден). NTP обаче открива еднократни доказателства за хепатокарциногенност при мъжки мишки.

Хидрохлоротиазид was not genotoxic in vitro в тест за мутагенност на Ames на Salmonella typhimurium Щамове TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 и TA 1538 или в теста за яйчници на китайски хамстер (Cho) за хромозомни аберации. Освен това не беше генотоксично напразно В анализи, използващи миши зародишни клетки хромозоми, хромозоми на костен мозък на китайски хамстер или Drosophila Свързан за секс рецесивен смъртоносен ген. Положителни резултати от теста са получени в in vitro Cho Sister Chromatid Exchange (Clastoginicity) Анализ на теста на мишката на лимфомната клетка (мутагенност) и ASSAY и The Аспергилус Нидулани Тест за несъответствие.

Хидрохлоротиазид had no adverse effects on the fertility of mice и rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 и 4 mg/kg respectively prior to mating и throughout gestation.

Използване в конкретни популации

Бременност

Категория на бременността d

Използването на лекарства, които действат върху системата Renin-Angiotensin през втория и третия триместър на бременността, намаляват бъбречната функция на плода и увеличава феталната и неонаталната заболеваемост и смъртта. В резултат на това олигохидрамнио може да бъде свързан с хипоплазия на белите дробове и скелетните деформации. Потенциалните неонатални неблагоприятни ефекти включват хипоплазия на черепа Анурия Хипотония на хипотония на бъбречната недостатъчност и смъртта. Когато е открита бременността, преустановете Benicar HCT възможно най -скоро. Тези неблагоприятни резултати обикновено са свързани с употребата на тези лекарства през втория и третия триместър на бременността. Повечето епидемиологични проучвания, изследващи аномалиите на плода след излагане на антихипертензивна употреба през първия триместър, не са разграничили лекарствата, засягащи системата на ренин-ангиотензин от други антихипертензивни агенти. Подходящото управление на хипертонията на майката по време на бременност е важно за оптимизиране на резултатите както за майката, така и за плода.

В необичайния случай, че няма подходяща алтернатива на терапията с лекарства, засягащи системата Reninangiotensin за конкретен пациент, който да потвърди майката на потенциалния риск за плода. Извършвайте серийни ултразвукови прегледи за оценка на вътреамниотичната среда. Ако се наблюдава олигохидрамниос, преустановете Benicar HCT, освен ако не се счита за спасителна за майката. Тестването на плода може да бъде подходящо въз основа на седмицата на бременността. Пациентите и лекарите трябва да са наясно, че олигохидрамниите може да не се появят, докато плодът е получил необратимо нараняване. Наблюдавайте отблизо бебета с история на излагане на матката на Benicar HCT за хипотония олигурия и хиперкалиемия [виж Използване в конкретни популации ].

Кърмещи майки

Не е известно дали Олмесартан е екскретен в човешкото мляко, но Олмесартан се секретира при ниска концентрация в млякото на кърмещи плъхове. Тиазидите се появяват в човешкото мляко. Поради потенциала за неблагоприятни ефекти върху кърмачето за медицински сестри трябва да се вземе решение дали да се прекрати медицинската сестра или да прекрати Benicar HCT, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Новородени с история на излагане на матката на Benicar HCT:

Ако олигурия или хипотония възникнат пряко внимание към подкрепа на кръвното налягане и бъбречната перфузия. Могат да се изискват обменни трансфузии или диализа като средство за обръщане на хипотония и заместване на нарушена бъбречна функция.

Безопасността и ефективността на Benicar HCT при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Benicar HCT не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, който обикновено започва от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващи заболявания или друга лекарствена терапия.

Олмесартан и hydrochlorothiazide are substantially excreted by the kidney и the risk of toxic reactions to BENICAR HCT may be greater in patients with impaired renal function.

Бъбречно увреждане

Безопасността и ефективността на Benicar HCT при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CRCL ≤ 30 ml/min) не са установени. Не се изисква регулиране на дозата при пациенти с леко (CRCL 60-90 ml/min) или умерено (CRCL 30-60) бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Олмесартан medoxomil

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко до тежка чернодробно заболяване.

Хидрохлоротиазид

Леки промени в баланса на течностите и електролитите могат да утаяват чернодробната кома при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване.

Информация за предозиране за Benicar HCT

Олмесартан Medoxomil

Налични са ограничени данни, свързани с предозиране на олмесартански медоксомил при хора. Най -вероятните прояви на предозиране биха били хипотония и тахикардия; Брадикардия може да се срещне, ако се появи парасимпатична (вагална) стимулация. Ако трябва да се започне симптоматичната хипотония, трябва да се започне да лекува. Диализируемостта на Олмесартан не е известна.

Не се наблюдава леталност при изследвания на остра токсичност при мишки и плъхове, дадени единични перорални дози до 2000 mg/kg олмесартански медоксомил. Минималната смъртоносна орална доза на олмесартанския медоксомил при кучета е била по -голяма от 1500 mg/kg.

Хидрохлоротиазид

Най -често срещаните признаци и симптоми на предозиране на хидрохлоротиазид, наблюдавани при хора, са тези, причинени от изчерпване на електролитите (хипокалемия хипохлоремия хипонатриемия) и дехидратация в резултат на прекомерна диуреза. Ако дигиталисът също е прилаган хипокалиемия, може да подчертае сърдечните аритмии. Степента, в която хидрохлоротиазидът се отстранява чрез хемодиализа, не е установена. Оралният LD50 на хидрохлоротиазид е по -голям от 10 g/kg както при мишки, така и при плъхове.

Противопоказания за Benicar HCT

Benicar HCT е противопоказано:

• При пациенти с свръхчувствителност към всеки компонент на Benicar HCT [виж Нежелани реакции ]
• При пациенти с анурия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ]
• За съвместно приложение с Aliskiren при пациенти с диабет [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Беникар HCT

Механизъм на действие

Олмесартан Medoxomil

Ангиотензин II се образува от ангиотензин I в реакционен, катализиран от ангиотензин конвертиращ ензим (ACE киназа II). Ангиотензин II е основният пресорен агент на ренин-ангиотензиновата система с ефекти, които включват стимулация на вазоконстрикция на синтеза и освобождаване на сърдечна стимулация на алдостерон и бъбречна реабсорбция на натрий. Олмесартан блокира вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II чрез селективно блокиране на свързването на ангиотензин II с Ат ₁ рецептор в съдовата гладка мускулатура. Следователно неговото действие е независимо от пътищата за синтеза на ангиотензин II.

At ₂ Рецепторът се намира и в много тъкани, но не е известно, че този рецептор е свързан със сърдечно -съдова хомеостаза. Олмесартан има повече от 12500 пъти по-голям афинитет към AT ₂ рецептор, отколкото за AT ₂ рецептор.

Блокадата на рецептора на ангиотензин II инхибира отрицателната регулаторна обратна връзка на ангиотензин II върху секрецията на ренин, но получената повишена плазмена активност на ренин и циркулиращите нива на ангиотензин II не преодоляват ефекта на олмесартана върху кръвното налягане.

Хидрохлоротиазид

Хидрохлоротиазид is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium и chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss и decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is not fully understood.

Фармакодинамика

Олмесартан Medoxomil

Олмесартанските медоксомилни дози от 2,5 до 40 mg инхибират ефектите на пресока на инфузия на ангиотензин I. Продължителността на инхибиторния ефект е свързана с дозата с дози олмесартански медоксомил> 40 mg, давайки> 90% инхибиране на 24 часа.

Плазмените концентрации на ангиотензин I и ангиотензин II и плазмената активност на ренин (PRA) се увеличават след единично и многократно приложение на олмесартански медоксомил на здрави индивиди и хипертонични пациенти. Многократното прилагане на до 80 mg олмесартански медоксомил оказа минимално влияние върху нивата на алдостерон и няма ефект върху серумния калий.

Хидрохлоротиазид

След перорално приложение на хидрохлоротиазидна диуреза започва в рамките на 2 часа пикове за около 4 часа и продължава около 6 до 12 часа.

Лекарствени взаимодействия

Хидрохлоротиазид

Алкохолни барбитурати или наркотици : Може да възникне потенциране на ортостатична хипотония.

Релаксанти на скелетни мускули недеполяризиране (например тубокурарин) : Може да се появи повишена отзивчивост към мускулния релаксант.

Digitalis Glycosides : Индуцираната от тиазид хипокалиемия или хипомагнезиемия може да предразположи към токсичност на дигоксин.

Фармакокинетика

Абсорбция

Олмесартан : Олмесартан medoxomil is completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinal tract. The absolute bioavailability of olmesartan is approximately 26%. After oral administration the peak plasma concentration (Cmax) of olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Food does not affect the bioavailability of olmesartan.

Олмесартан shows linear pharmacokinetics following single oral doses of up to 320 mg и multiple oral doses of up to 80 mg. Steady-state levels of olmesartan are achieved within 3 to 5 days и no accumulation in plasma occurs with once-daily dosing.

Хидрохлоротиазид : Прогнозната абсолютна бионаличност на хидрохлоротиазид след перорално приложение е около 70%. Плазменият плазмен концентрации на хидрохлоротиазид (CMAX) се достига в рамките на 2 до 5 часа след перорално приложение. Няма клинично значим ефект от храната върху бионаличността на хидрохлоротиазид.

Фармакокинетиката на хидрохлоротиазид е пропорционална доза в диапазона от 12,5 до 75 mg.

Странични ефекти на левотироксин 75 mg

Разпределение

Олмесартан : Обемът на разпределение на олмесартан е приблизително 17 L. Olmesartan е силно свързан с плазмените протеини (99%) и не прониква в червените кръвни клетки. Свързването на протеина е постоянно при плазмените концентрации на олмесартан доста над диапазона, постигнат с препоръчителни дози.

При плъхове Олмесартан е кръстосал кръвно-мозъчната бариера лошо, ако изобщо. Олмесартан премина през плацентарната бариера при плъхове и беше разпределен на плода. Олмесартан е разпределен на мляко при ниски нива при плъхове.

Хидрохлоротиазид : Хидрохлоротиазид binds to albumin (40 to 70%) и distributes into erythrocytes. Following oral administration plasma hydrochlorothiazide concentrations decline biexponentially with a mean distribution half-life of about 2 hours и an elimination half-life of about 10 hours.

Хидрохлоротиазид crosses the placental but not the blood-brain barrier и is excreted in breast milk.

Метаболизъм

Олмесартан : Олмесартан does not undergo further metabolism.

Хидрохлоротиазид : Хидрохлоротиазид is not metabolized.

Елиминиране

Олмесартан : Олмесартан appears to be eliminated in a biphasic manner with a terminal elimination halflife of approximately 13 hours. Total plasma clearance of olmesartan is 1.3 L/h with a renal clearance of 0.6 L/h. Approximately 35% to 50% of the absorbed dose is recovered in urine while the remainder is eliminated in feces via the bile .

Хидрохлоротиазид : Около 70% от орално приложената доза хидрохлоротиазид се елиминира в урината като непроменено лекарство.

Специфични популации

Олмесартан Medoxomil

Педиатрична : Фармакокинетиката на Олмесартан е проучена при педиатрични хипертонични пациенти на възраст от 1 до 16 години. Разчистването на Олмесартан при педиатрични пациенти беше подобен на този при възрастни пациенти, когато се регулира от телесното тегло. Олмесартанската фармакокинетика не е изследвана при педиатрични пациенти на възраст под 1 година.

Гериатричен : Фармакокинетиката на Олмесартан е проучена при възрастни хора (≥ 65 години). Общите максимални плазмени концентрации на олмесартан са сходни при млади възрастни и възрастни хора. Скромното натрупване на Олмесартан се наблюдава при възрастни хора с многократно дозиране; AUCSSτ е 33% по -висок при пациенти в напреднала възраст, съответстващи на приблизително 30% намаление на CLR.

Странични ефекти на изстрела Depo Lupron

Пол : Незначителни разлики са наблюдавани във фармакокинетиката на Олмесартан при жени в сравнение с мъжете. AUC и CMAX бяха с 10-15% по-високи при жените, отколкото при мъжете.

Бъбречна недостатъчност : При пациенти с бъбречна недостатъчност серумните концентрации на олмесартан са повишени в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. След многократно дозиране AUC се утрои приблизително при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Чернодробна недостатъчност : Увеличаването на AUC и C за олмесартан се наблюдава при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение с тези в съвпадащи контроли с увеличаване на AUC от около 60%.

Хидрохлоротиазид

Бъбречна недостатъчност : В проучване при индивиди с нарушена бъбречна функция средната елиминация полуживот на хидрохлоротиазид се удвои при индивиди с леко/умерено бъбречно увреждане (30 90 ml/min).

Лекарствени взаимодействия

Олмесартан

Не са съобщени значителни лекарствени взаимодействия в проучвания, при които олмесартанският медоксомил е бил съвместно с дигоксин или варфарин при здрави доброволци.

Бионаличността на олмесартанския медоксомил не е променена значително от съвместното приложение на антиацидите [AL (OH) ₃ /Mg (о) ₂ ].

Олмесартан medoxomil is not metabolized by the cytochrome P450 system и has no effects on P450 enzymes; thus interactions with drugs that inhibit induce or are metabolized by those enzymes are not expected.

Агент за секвениране на жлъчна киселина Colesevelam

Съпътстващото приложение на 40 mg олмесартански медоксомил и 3750 mg Colesevelam хидрохлорид при здрави индивиди доведоха до 28% намаляване на CMAX и 39% намаляване на AUC на олмесартан. По -малки ефекти 4% и 15% намаляване на CMAX и AUC съответно се наблюдават, когато олмесартанският медоксомил се прилага 4 часа преди колесевелам хидрохлорид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Хидрохлоротиазид

Лекарства, които променят стомашно -чревната подвижност : Бионаличността на тиазидните диуретици може да се увеличи чрез антихолинергични средства (например атропинов бипериден), очевидно поради намаляване на стомашно-чревната подвижност и скоростта на изпразване на стомаха. Обратно, про-кинетичните лекарства могат да намалят бионаличността на тиазидните диуретици.

Холестирамин : В специализирано изследване на лекарственото взаимодействие прилагането на холестирамин 2 часа преди хидрохлоротиазид доведе до намаляване на 70% на експозицията на хидрохлоротиазид. По -нататъшното приложение на хидрохлоротиазид 2 часа преди холестирамин доведе до 35% намаляване на експозицията на хидрохлоротиазид.

Литий : Диуретичните агенти намаляват бъбречния клирънс на литий и увеличават риска от лития токсичност [виж Лекарствени взаимодействия ].

Антинеопластични средства (напр. Циклофосфамид метотрексат) : Едновременната употреба на тиазидни диуретици може да намали бъбречната екскреция на цитотоксични средства и да засили техните миелосупресивни ефекти.

Токсичност за развитие

Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид

No teratogenic effects were observed when 1.6:1 combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were administered to pregnant mice at oral doses up to 1625 mg/kg/day (122 times the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m² basis) or pregnant rats at oral doses up to 1625 mg/kg/day (280 times MRHD на база mg/m²). При плъхове обаче телесното тегло на плода при 1625 mg/kg/ден (токсична понякога смъртоносна доза в язовирите) са значително по -ниски от контролните. Дозата на NO наблюдавана ефект за токсичност за развитие при плъхове 162,5 mg/kg/ден е около 28 пъти на база mg/m² MRHD на Benicar HCT (40 mg olmesartan медоксомил/25 mg хидрохлоротиазид/ден).

Клинични изследвания

Олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид

При клинични изпитвания 1230 пациенти са били изложени на комбинацията от олмесартански медоксомил (NULL,5 mg до 40 mg) и хидрохлоротиазид (NULL,5 mg до 25 mg). Тези изпитвания включват едно плацебо-контролирано факторно изпитване при леки умерени хипертонични пациенти (n = 502) с комбинации от олмесартански медоксомил (10 mg 20 mg 40 mg или плацебо) и хидрохлоротиазид (NULL,5 mg 25 mg или плацебо). Антихипертензивният ефект на комбинацията върху кръвното налягане на коритото е свързан с дозата на всеки компонент (виж таблица 2).

Дозиране на веднъж дневно с 20 mg олмесартански медоксомил и 12,5 mg хидрохлоротиазид 40 mg олмесартански медоксомил и 12,5 mg хидрохлоротиазид или 40 mg olmesartan медоксомил и 25 mg хидрохлоротиазид произвежда средно плацебо-акуроза налягане при намаляване на кръвното налягане при тр 24/14 mm Hg.

Таблица 2: Плацебо-коригирани намаления на систолното/диастолично кръвно налягане (MMHG)

Антихипертензивният ефект се появи в рамките на 1 седмица и беше почти максимален на 4 седмици. Антихипертензивният ефект не зависи от пола, но имаше твърде малко субекти, за да се идентифицират разликите в отговора въз основа на раса или възраст, по -голяма или по -малка от 65 години. Не са наблюдавани значителни промени в сърдечната честота на носа при комбинирана терапия.

Няма изпитвания на Benicar HCT, демонстриращи намаления на сърдечно -съдовия риск при пациенти с хипертония, но поне един лекарство фармакологично подобен на олмесартанския медоксомил е показал подобни ползи и хидрохлоротиазид демонстрира намаляване на сърдечно -съдовия риск при пациенти с хипертония.

Олмесартан Medoxomil

Антихипертензивните ефекти на олмесартанския медоксомил са демонстрирани в седем плацебоконтролирани проучвания при дози, вариращи от 2,5 до 80 mg за 6 до 12 седмици, всяка от които показва статистически значими намаления на пиковото и кръвното налягане. Изследвани са общо 2693 пациенти (2145 олмесартански медоксомил; 548 плацебо) с основна хипертония. Олмесартанският медоксомил веднъж дневно (QD) понижава диастолното и систолното кръвно налягане. Отговорът е свързан с дозата. Олмесартанската медоксомилна доза от 20 mg дневно произвежда намаление на BP на Trough с плацебо от около 10/6 mm Hg, а доза от 40 mg дневно произвежда намаление на BP на базата на плацебо от около 12/7 mm Hg. Олмесартанските медоксомилни дози над 40 mg имат малък допълнителен ефект. Настъпването на антихипертензивния ефект се случи в рамките на 1 седмица и до голяма степен се проявява след 2 седмици.

Ефектът на понижаване на кръвното налягане се поддържа през целия 24-часов период с олмесартански медоксомил веднъж дневно със съотношения на корито-пик за систолен и диастолен отговор между 60 и 80%.

Ефектът на понижаване на кръвното налягане на олмесартанския медоксомил с и без хидрохлоротиазид се поддържа при пациенти, лекувани до 1 година. Няма данни за тахифилаксия по време на дългосрочно лечение с олмесартански медоксомил или отскок след рязко изтегляне на олмесартанския медоксомил след 1 година лечение.

Антихипертензивният ефект на олмесартанския медоксомил е подобен при мъжете и жените и при пациенти по -възрастни и по -млади от 65 години. Ефектът е по-малък при пациенти с чернокожи (обикновено популация с нискоренин), както се наблюдава при други АСЕ инхибитори ангиотензин рецепторни блокери и бетаблокери. Олмесартанският медоксомил има допълнителен ефект на понижаване на кръвното налягане, когато се добави към хидрохлоротиазид.

Информация за пациента за Benicar HCT

Бременност

Консултирайте женски пациенти на възрастта за раждане за последствията от излагането на Benicar HCT по време на бременност. Обсъдете възможностите за лечение с жени, които планират да забременеят. Кажете на пациентите да съобщават за бременности на своите лекари възможно най -скоро [виж Използване в конкретни популации ].

Симптоматична хипотония и синкоп

Посъветвайте се с пациентите, че лекотата може да се появи особено през първите дни на терапията и да се съобщават за този симптом на доставчик на здравни грижи. Информирайте пациентите, че дехидратацията от недостатъчен прием на течности прекомерно повръщане на изпотяване или диария може да доведе до прекомерно падане на кръвното налягане. Ако се появи синкоп, посъветвайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни услуги.

Добавки с калий

Посъветвайте се с пациентите да не използват добавки с калий или заместители на солта, съдържащи калий, без да се консултират с техния доставчик на здравни грижи.

Остра късогледство и глаукома на вторичния ъгъл

Посъветвайте се с пациентите да преустановят Benicar HCT и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако изпитват симптоми на остра късогледство или глаукома за вторичен ъгъл [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].