Бидил

Описание за Bidil

Bidil е комбинация с фиксирана доза от изосорбид динитрат вазодилататор с ефекти както върху артериите, така и върху вените, а хидралазиновият хидрохлорид е предимно артериален вазодилататор.

Изосорбидният динитрат се описва химически като 14: 36-дианхидро-D-глюцитол динитрат и нейната структурна формула е:

Изосорбиден динитрат е бял до бял кристален прах с емпиричната формула С ₆ H ₈ N ₂ O ₈ и молекулно тегло от 236,14. Той е свободно разтворим в органични разтворители като алкохолен хлороформ и етер, но е само пестеливо разтворим във вода.

Хидралазинов хидрохлорид се описва химически като 1-хидразинофталазинов монохидрохлорид и структурната му формула е:

Хидралазинов хидрохлорид е бял до бял кристален прах с емпиричната формула С ₈ H ₈ N ₄ • HCl и молекулно тегло от 196.64. Той е разтворим във вода, леко разтворима в алкохол и много леко разтворима в етер.

Можете ли да вземете 2 Zantac 150

Всяка таблетка Bidil за перорално приложение съдържа 20 mg изосорбиден динитрат и 37,5 mg хидралазинов хидрохлорид.

Неактивните съставки в таблетките на Bidil включват: безводна лактозна микрокристална целулоза натриев нишесте гликолат колоиден силиконов диоксид магнезиев стеарат хипромелозен FD

Използване за Bidil

Лечение на сърдечна недостатъчност при самоопределени черни пациенти

Bidil е показан за лечение на сърдечна недостатъчност като допълнение към стандартната терапия при самоидентифицирани черни пациенти за подобряване на преживяемостта, за да удължи времето до хоспитализация при сърдечна недостатъчност и да подобри функционалния статус, отчитан от пациента.

Ограничения на употребата

There is little experience in patients with NYHA class IV heart failure.

Дозировка за Bidil

Bidil трябва да се инициира в доза от една таблетка Bidil три пъти на ден. Титрирайте до максимум две таблетки три пъти дневно, ако се понасят.

Въпреки че титруването на bidil може да бъде бързо (3-5 дни), някои пациенти могат да изпитат странични ефекти и могат да отнемат повече време, за да достигнат максимално поносимата си доза. Дозировката може да бъде намалена до едва половин таблет с бидил три пъти на ден, ако се появят непоносими странични ефекти. Трябва да се положат усилия за титриране веднага щом страничните ефекти отшумяват.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетките на Bidil (20 mg изосорбид динитрат и 37,5 mg хидралазинов хидрохлорид) са оранжеви биконвекс приблизително 8 mm в диаметър, отбелязани с филмово покритие и разрушават с 20 от едната страна над резултата и n от другата страна.

Съхранение и обработка

Таблетки с bidil съдържат 20 mg изосорбиден динитрат и 37,5 mg хидралазинов хидрохлорид. Те са биконвекс приблизително 8 мм в диаметър оранжеви таблетки, покрити с филми, разрушиха 20 от едната страна над резултата и n от другата страна.

NDC 24338-010-09: Бутилки от 90

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F) екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .] Дръжте бутилките плътно затворени.

Предпазва от светлина. Разпределете се в светло устойчив плътно контейнер.

Произведено за: Arbor Pharmaceuticals LLC Atlanta GA 30328. Произведено от: Lannett Company Inc. Philadelphia PA 19136. Ревизирана: април 2021 г.

Странични ефекти за bidil

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Bidil е оценен за безопасност при 517 пациенти с сърдечна недостатъчност при A-HEFT. Общо 317 от тези пациенти са получили Bidil за най -малко 6 месеца, а 220 са получили Bidil за поне 12 месеца. При A-HEFT 21% от пациентите са прекратили Bidil за нежелани реакции в сравнение с 12%, които са прекратили плацебо. Общите нежелани реакции са по -чести при обработени с Bidil, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо. Таблица 1 изброява нежеланите реакции, отчетени с честота след закръгляне ≥ 2% по-високо на bidil, отколкото при плацебо в A-HEFT, независимо от причинно-следствената връзка. Най-честите причини за прекратяване на Bidil в изпитанието A-Heft бяха главоболие (7%).

Таблица 1: Нежелани реакции, възникващи в проучването A-HEFT при ≥ 2% от пациентите, лекувани с bidil.

В клиничните проучвания V-HEFT I и II общо 587 пациенти със сърдечна недостатъчност са лекувани с комбинацията от изосорбиден динитрат и хидралазинов хидрохлорид. Честотата на модела на типа и тежестта на нежеланите реакции, отчетени в тези проучвания, са подобни на тези, отчетени в A-HEFT, описани по-горе и не се съобщават за необичайни нежелани реакции.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Bidil след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Използване на Bidil: Следните нежелани реакции са идентифицирани с използването на bidil.

Сърдечни разстройства: Сърцебиене

Разстройства на ушите и лабиринта: Тинит замаяност

Очни нарушения: Визията на отока на клепачите се размива

Стомашно -чревни разстройства: Запек на корем на дискомфорт

Общи разстройства и условия на администрация: Лице болка за промиване на гърдите Дискомфорт на гърдите Периферни оток на болката в гърдите

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Болка в миалгията на крайниците

Нервни разстройства: Дисгеузия хипоаестезия мигрена синкоп

Бъбречни и уринарни разстройства: Хроматурия белодробен бъбречен синдром

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Диспнея

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: Еректилна дисфункция

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Еритема хиперхидроза pruritus лице подуване

Използване на хидралазинов хидрохлорид или изосорбиден динитрат: Съобщава се за следните реакции с използване на хидралазинов хидрохлорид или изосорбиден динитрат.

Нарушения на кръвта и лимфната система: Кръвна дискразия агранулоцитоза purpura eosinophilia spenomegaly.

Очни нарушения: Лакримационен конюнктивит.

Стомашно -чревни разстройства: Паралитичен илеус.

Хепатобилиарни нарушения: Хепатит.

Психиатрични разстройства: Психотични реакции Дезориентация.

Бъбречни и уринарни разстройства: Трудност при уриниране.

Лекарствени взаимодействия за bidil

Инхибитори на фосфодиестеразата

Бидил is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)- specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) PDE5 inhibitors such as avanafil sildenafil vardenafil and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Do not use Бидил in patients who are taking the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat. Concomitant use can cause hypotension [see Противопоказания ].

Предупреждения за Bidil

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Bidil

Хипотония

Симптоматична хипотония, особено с изправена стойка, може да възникне дори с малки дози Bidil. Най -вероятно е хипотонията да се появи при пациенти, които са били обемни или сол, изчерпани; правилно преди започване на bidil [виж Нежелани реакции ].

Системен лупус еритематозус

Съобщава се, че хидралазинов хидрохлорид причинява синдром на системен лупус ерите на лупус (SLE). Симптомите и признаците обикновено се регресират, когато хидралазиновият хидрохлорид е прекратен.

Влошаване на исхемичната сърдечна болест

Хидралазиновият хидрохлорид може да причини тахикардия и хипотония, потенциално водещи до миокардна исхемия и ангина, особено при пациенти с хипертрофична кардиомиопатия.

Периферен неврит

Хидралазинов хидрохлорид е свързан с периферния неврит, доказан от изтръпване на парестезия и изтръпване, което може да бъде свързано с антипиридоксинов ефект. Пиридоксин трябва да се добави към терапията с Bidil, ако се развият подобни симптоми.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Хидралазин хидрохлорид

Повишена честота на белодробните тумори (аденоми и аденокарциноми) се наблюдава при изследване през целия живот при швейцарски албиносни мишки, придавайки хидралазинов хидрохлорид непрекъснато в питейната им вода в доза от около 250 mg/kg на ден (6 пъти по -голям от MRHD, осигурен от Bidil на база на телесна повърхност). В 2-годишно проучване на карциногенността на плъхове, дадено от хидралазин хидрохлорид чрез гавиране при нива на доза от 15 30 и 60 mg/kg/ден (до 3 пъти по-голям от MRHD на Bidil на базата на телесна повърхност) Микроскопично изследване на черния дроб разкри малко, но статистически значимо увеличение на добронамерените неопластични възли на черния дроб). Доброкачествените интерстициални клетъчни тумори на тестисите също са значително увеличени в групата с високи дози.

Хидралазинов хидрохлорид е мутаген в бактериалните системи и е положителен при изследвания на ремонт на ДНК на Хепатоцитите на RACT и заек in vitro. Допълнителни in vivo и in vitro изследвания, използващи лимфомни клетки, зародишни клетки фибробласти от клетки от костен мозък на мишки от китайски хамстери и фибробласти от човешки клетъчни линии не демонстрират мутагенски или кластогенен потенциал за хидралазинов хидрохлорид.

Изосорбиден динитрат

Не са проведени дългосрочни проучвания върху животни за оценка на мутагенния или канцерогенен потенциал на изосорбидния динитрат. Модифицирано изследване за възпроизвеждане на две отпадъци сред плъхове, хранени с изосорбиден динитрат при 25 или 100 mg/kg/ден (до 9 пъти по-голямо от максималната препоръчителна човешка доза на Bidil на база на телесната повърхност) не разкрива доказателства за променена плодовитост или гестация.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни за употребата на Bidil при бременни жени и недостатъчни данни за неговите компоненти (хидралазин и изосорбиден динитрат) за оценка на свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти или спонтанен аборт с употреба на първи триместър. Наличните публикувани данни за употребата на хидралазин при бременност през втория и третия триместър не са показали връзка с неблагоприятни резултати, свързани с бременността.

Хидралазиновият хидрохлорид е тератогенен при мишки при 66 mg/kg и евентуално при зайци при 33 mg/kg (2 и 3 пъти по -голям от MRHD на Bidil на базата на телесна повърхност).

Доказано е, че изосорбидният динитрат причинява увеличение на дозата на ембриото-токсичност (излишни мумифицирани кученца) при зайци при 70 mg/kg (12 пъти по-голям от MRHD на Bidil на базата на телесна повърхност).

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Бременните жени със сърдечна недостатъчност са изложени на повишен риск от преждевременно раждане. Клиничната класификация на сърдечните заболявания може да се влоши с бременността и да доведе до смърт на майката и/или мъртво раждане.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на bidil в човешко или животински мляко върху ефектите върху кърменото бебе или върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Bidil и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Bidil или от основното състояние на майката.

Витамин В сложни добавки странични ефекти

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Bidil при децата не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Bidil не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговора между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна и бъбречна функция и на съпътстващо заболяване или други лекарствени терапии.

Изосорбид динитрат неговите активни метаболити и хидралазин може да бъде елиминиран по -бавно при пациенти в напреднала възраст.

Бъбречно увреждане

Няма проучвания за бъбречно увреждане с помощта на Bidil. Не се изисква регулиране на дозата за хидралазин или изосорбид динитрит [виж Клинична фармакология ].

Диализируемостта на хидралазин не е определена. Диализата не е ефективен метод за отстраняване на изосорбиден динитрат или неговия метаболит изосорбид-5-мононитрат от тялото.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката само на хидралазин не е определен. Концентрациите на динитрат на изосорбид се увеличават при пациенти с цироза. Няма проучвания за чернодробно увреждане с помощта на bidil.

Информация за предозиране за bidil

Очаква се признаците и симптомите на предозиране с bidil да бъдат тези на прекомерния фармакологичен ефект, т.е. вазодилатацията, намалена сърдечна продукция и хипотония и признаци и симптоми, включват объркване на главоболие тахикардия и генерализирано промиване на кожата. Усложненията могат да включват миокардна исхемия и последваща сърдечна аритмия на миокарден инфаркт и дълбок шок. Синкопската кома и смъртта могат да настъпят без подходящо лечение.

Човешки опит

Няма документирани случаи на предозиране с Bidil. Не се съобщават за смърт от остро отравяне.

Лечение

Няма конкретен антидот. Подкрепата на сърдечно -съдовата система е от основно значение. Шокът трябва да се лекува с плазмени разширители вазопресори и положителни инотропни средства. Съдържанието на стомаха трябва да се евакуира, като се вземат адекватни предпазни мерки, за да се предотврати аспирацията. Тези манипулации трябва да се извършват след стабилизиране на сърдечно -съдовия статус, тъй като те могат да утаят сърдечни аритмии или да увеличат дълбочината на шока.

При пациенти с бъбречно заболяване или застойна терапия за сърдечна недостатъчност, което води до разширяване на централния обем, не е без опасност. Лечението на предозиране на изосорбидно динитрат при тези пациенти може да бъде трудно и може да се наложи инвазивно наблюдение.

Няма налични данни, които да предполагат физиологични маневри (например маневри за промяна на pH на урината), които могат да ускорят елиминирането на компонентите на Bidil. Диализата не е ефективна за отстраняване на циркулиращия изосорбиден динитрат. Диализируемостта на хидралазин не е определена.

Метемоглобинемия

Нитратните йони, освободени по време на метаболизма на изосорбидния динитрат, могат да окисляват хемоглобин в метхемоглобин. Съществуват съобщения за значителна метхемоглобинемия във връзка с умерени предозиви на органичните нитрати. Нивата на метмемоглобин са измерими от повечето клинични лаборатории. Метхемоглобинемията може да бъде сериозна при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност поради вече компрометирана съдова динамика на обмен на газ в тъмната тъкан. Класически метсемоглобинемичната кръв се описва като шоколадово кафява без промяна на цвета при излагане на въздух. Когато се диагностицира мет метмоглобинемия, лечението на избор е метиленово синьо от 1 до 2 mg/kg интравенозно.

Противопоказания за Bidil

Бидил is contraindicated in patients who are allergic to organic nitrates.

какъв вид антибиотик е доксициклин

Не използвайте bidil при пациенти, които приемат PDE-5 инхибитори като Avanafil Sildenafil Tadalafil или Vardenafil. Едновременната употреба може да причини тежък хипотония синкоп или миокардна исхемия [виж Лекарствени взаимодействия ].

Не използвайте bidil при пациенти, които приемат стимулатора на разтворимия гуанилатен циклаза (SGC). Едновременната употреба може да причини хипотония.

Клинична фармакология for Бидил

Механизъм на действие

Механизмът на действие, залегнал в основата на полезните ефекти на Bidil при лечението на сърдечна недостатъчност, не е установен.

Изосорбидният динитрат е вазодилататор, засягащ както артериите, така и вените. Неговите свойства на дилатора са резултат от освобождаването на азотен оксид и последващото активиране на гуанилил циклаза и крайна релаксация на съдовата гладка мускулатура.

Няколко добре контролирани клинични изпитвания са използвали тестване на упражнения за оценка на антиангиналната ефикасност на хронично разработените нитрати. В по -голямата част от тези изпитвания активните агенти не са по -ефективни от плацебо след 24 часа (или по -малко) непрекъсната терапия. Опитите за преодоляване на толерантността на нитратите чрез ескалация на дозата дори до дози далеч над тези, използвани остро, постоянно се провалят. Едва след като нитратите отсъстват от тялото в продължение на няколко часа, реакцията на възстановени нитрати.

Хидралазинов хидрохлорид е селективен дилататор на артериалния гладък мускул. Данните за животните предполагат, че хидралазинът може също да смекчи толерантността към нитратите.

Фармакодинамика

Основата за полезните клинични ефекти на Bidil не е известна. В малко проучване на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност прилагат единични дози хидралазин 75 mg изосорбиден динитрат 20 mg и комбинацията комбинацията предизвика статистически значимо намаляване на налягането в белодробния капилярен клин в сравнение само с хидралазин. Увеличаването на сърдечния изход в кръвния приток на кръвта и кръвния поток на крайниците с комбинацията обаче не е по -голямо, отколкото само с хидралазин. Няма изследване на хемодинамичните ефекти след множествено дозиране.

Фармакокинетика

Абсорбция

Бидил

След единична 75 mg перорална доза хидралазин плюс 40 mg изосорбиден динитрат до 19 здрави възрастни пикови плазмени концентрации на хидралазин (88 ng/ml/65 kg) и изосорбиден динитрат (76 ng/ml/65 kg) в 1 час.

Полуживът беше около 4 часа за хидралазин и около 2 часа за изосорбиден динитрат. Пиковите плазмени концентрации на двата активни метаболита изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат са съответно 98 и 364 ng/ml/65 kg за около 2 часа. Понастоящем не е налична информация относно ефекта на храната върху бионаличността на хидралазин или изосорбиден динитрат от таблетки с bidil.

Хидралазин хидрохлорид

Около 2/3 от 50-mg доза от ¹⁴ С-хидралазиновият хидрохлорид, даден в желатинови капсули, се абсорбира при хипертонични лица. При пациенти със сърдечна недостатъчност означава абсолютна бионаличност на единична перорална доза хидралазин 75 mg варира от 10 до 26% с по -високите проценти в бавните ацетилатори. Прилагането на дози ескалира от 75 mg до 1000 mg три пъти дневно до застойна сърдечна недостатъчност, които пациентите доведоха до до 9 пъти увеличение на дозата, нормализирана AUC, показваща нелинейна кинетика на хидралазин, вероятно отразяваща наситения първи пропуск метаболизъм.

Изосорбиден динитрат

Абсорбция of isosorbide dinitrate from tablets after oral dosing is nearly complete. The average bioavailability of isosorbide dinitrate is about 25% but is highly variable (10%-90%) because of first-pass metabolism and increases progressively during chronic therapy. Serum concentrations reach their maximum about one hour after ingestion.

Разпределение

Хидралазин хидрохлорид

След интравенозно приложение на хидралазин в доза 0,3 mg/kg обемът на стационарно разпределение при пациенти с застойна сърдечна недостатъчност е 2,2 L/kg.

Изосорбиден динитрат

Обемът на разпределение на изосорбидния динитрат е 2 до 4 L/kg. Около 28% от циркулиращия изосорбиден динитрат е свързан с протеини.

При стационарни условия изосорбидният динитрат се натрупва значително в мускулната (гръдна) и веновата (сафена) стена спрямо едновременните плазмени концентрации.

Метаболизъм

Хидралазин се метаболизира чрез окисляване на ацетилиране на пръстена и конюгиране с ендогенни съединения, включително пирувинова киселина. Ацетилирането възниква предимно по време на първото преминаване след перорално приложение, което обяснява зависимостта на абсолютната бионаличност от ацетилаторния фенотип. Около 50% от пациентите са бързи ацетилатори и имат по -ниска експозиция.

След перорално приложение на хидралазин основните циркулиращи метаболити са хидралазин пируват хидразон и метилтриазолофталазин. Хидралазинът е основната фармакологично активно образувание; Хидралазин пируват хидразон има само минимална хипотензивна и тахикардична активност. Фармакологичната активност на метилтриазолофталазин не е определена. Основният идентифициран метаболит на хидралазин, екскретиран в урината, е ацетилхидразинофталазинон.

Изосорбиден динитрат Претърпява обширен метаболизъм от първи път в черния дроб и се изчиства със скорост от 2 до 4 L/минута със серумен полуживот от около 1 час. Разчистването на изосорбид динитрат е предимно чрез денитрация към 2-мононитрат (15 до 25%) и 5-мононитрат (75 до 85%). И двата метаболита имат биологична активност, особено 5-мононитрат, който има общ полуживот от около 5 часа. 5-мононитритът се изчиства чрез денитрация до изосорбидна глюкуронидация до 5-мононитратните глюкурониди и чрез денитрация/хидратация към сорбитол. Изглежда, че 2-мононитратът участва в същите метаболитни пътища с полуживот от около 2 часа.

Елиминиране

Хидралазин

Метаболизъм is the main route for the elimination of hydralazine. Negligible amounts of unchanged hydralazine are excreted in urine.

Изосорбиден динитрат

Повечето изосорбиден динитрат се елиминира бъбречно като конюгирани метаболити.

Специфични популации

Не са проведени фармакокинетични проучвания при специални популации с Bidil. Фармакокинетиката в специални популации се основава на отделни компоненти.

Гериатрични пациенти

Фармакокинетиката на хидралазин и изосорбидна динитрат самостоятелно или в комбинация не е определена при пациенти на възраст над 65 години.

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на хидралазин и изосорбидна динитрат самостоятелно или в комбинация не е определена при пациенти под 18 -годишна възраст.

Пол

Няма проучвания за ефекти, зависими от пола с хидралазин. В еднократна доза изследване с изосорбид динитрат не са открити различия между половете във фармакокинетиката на изосорбидния динитрат и неговите мононитратни метаболити.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на хидралазин не е определен. В проучване с 49 хипертонични пациенти на хронична терапия с хидралазин в дневни дози от 25-200 mg дневната доза хидралазин при 19 лица със силно нарушена бъбречна функция (креатинин клирънс 5-28 ml/min) и при 17 лица с нормална бъбречна функция (креатинин клирънс> 100 ml/min), използвайки PK подход, не е различен, който не е различен, който не е в предложение за приспособяване на PK за PL/MIN), като не се регулират на PK без регулиране на PL/MIN), като се използват PK подход, който не е различен. Диализируемостта на хидралазин не е определена. В три проучвания бъбречната недостатъчност не влияе на фармакокинетиката на изосорбидния динитрат. Диализата не е ефективен метод за отстраняване на изосорбиден динитрат или неговия метаболит изосорбид-5-мононитрат от тялото.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката само на хидралазин не е определен. Концентрациите на динитрат на изосорбид се увеличават при пациенти с цироза.

Взаимодействия между лекарства

Не са проведени фармакокинетични проучвания за лекарства-лекарства-лекарства с BIDIL.

Хидралазин

Прилагането на хидралазин може да увеличи експозицията на редица лекарства, включително бета-блокери. При здрави мъже прилагат единична перорална доза хидралазин 50 mg и пропранолол 1 mg/kg CMAX и AUC за пропранолол приблизително удвоени. При здрави индивиди прилагат единична перорална доза хидралазин 50 mg и метопролол 100 mg CMAX и AUC за метопролол се увеличават съответно с 50% и 30%. При преди еклаптичните жени два пъти дневно дози хидралазин 25 mg и метопролол 50 mg увеличават CMAX и AUC за метопролол съответно с 90% и 40%.

При здрави мъже прилагани единични перорални дози хидралазин 25 mg и лизиноприл 20 mg или еналаприл 20 mg cmax и AUC за лизиноприл се увеличават 30%, но концентрациите на еналаприл не се влияят.

Интравенозната съвместна администрация от 0,2 mg/kg хидралазин НС1 и 40 mg фуросемид при японски пациенти с застойна сърдечна недостатъчност доведе до 20% увеличение на клирънса на фуросемид.

Изосорбиден динитрат

Вазодилиращите ефекти на съвместния изосорбиден динитрат могат да бъдат добавки към тези на други вазодилататори, включително алкохол.

Единична доза от 20 mg изосорбиден динитрат се прилага на здрави индивиди след предварителна обработка с 80 mg пропранолол три пъти дневно в продължение на 48 часа, което води до никакво въздействие върху фармакокинетиката на изосорбидния динитрат и изосорбид-5-мононитрат.

Когато се прилагат единични 100-mg перорални дози атенолол 2 часа преди изосорбидно динитрат при 10 mg доза, не се наблюдават разлики във фармакокинетиката на изосорбидния динитрат или неговите мононитрати.

Клинични изследвания

Бидил or a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride was studied in two placebo-controlled clinical trials in 1692 patients with mild to severe heart failure (mostly NYHA class II and III) and one active control trial (vs. enalapril) in 804 patients. The results of the trials follow:

Плацебо-Controlled Study

In the multicenter trial V-HeFT I the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily (n=186) was compared to placebo (n=273) in men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (primarily NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. There was no overall significant difference in mortality between the two treatment groups. There was however a trend favoring hydralazine and isosorbide dinitrate which on retrospective analysis was attributable to an effect in blacks (n=128). Survival in white patients (n=324) was similar on placebo and the combination treatment.

Активно контролирано проучване

In a second study of mortality V-HeFT II the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily was compared to enalapril in 804 men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate was inferior to enalapril overall but retrospective analysis showed that the difference was observed in the white population (n=574); there was essentially no difference in the black population (n=215).

Въз основа на тези ретроспективни анализи, предполагащи ефект върху преживяемостта при пациенти с черни, но показва малко доказателства за ефект при бялата популация, е проведено трето проучване сред черни пациенти със сърдечна недостатъчност.

Плацебо-Controlled Study

The A-HeFT trial evaluated BiDil vs. placebo among 1050 self-identified black patients (over 95% NYHA class III) at 169 centers in the United States. All patients had stable symptomatic heart failure. Patients were required to have LVEF ≤ 35% or left ventricular internal diastolic dimension > 2.9 cm/m plus LVEF <45%. Patients were maintained on stable background therapy and randomized to Бидил (n=518) or placebo (n=532). Бидил was initiated at 20 mg isosorbide dinitrate/37.5 mg hydralazine hydrochloride three times daily and titrated to a target dose of 40/75 mg three times daily or to the maximum tolerated dose. Patients were treated for up to 18 months.

The randomized population was 60% male 1% NYHA class II 95% NYHA class III and 4% NYHA class IV with a mean age of 57 years and was generally treated with standard treatments for heart failure including diuretics (94% almost all loop diuretics) beta-blockers (87%) angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I; 78%) angiotensin II receptor blockers (ARBs; 28%) either ACE-I or ARB (93%) digitalis glycosides (62%) and aldosterone antagonists (39%).

Основната крайна точка беше съставен резултат, състоящ се от първа хоспитализация на смъртността на всички причини за сърдечна недостатъчност и реакции на Минесота, живеещ със сърдечна недостатъчност. Изпитването е прекратено рано при средно проследяване от 12 месеца предимно поради статистически значимо 43% намаление на смъртността на всички причини в групата, третирана с Bidil (p = 0,012; виж таблица 2 и фигура 1). Основната крайна точка също беше статистически в полза на Bidil (P ≤ 0,021). Групата, лекувана с Bidil, също показа 39% намаление на риска от първа хоспитализация за сърдечна недостатъчност (P <0.001; see Table 2 and Figure 2) and had statistically significant improvement in response to the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire a self-report of the patient's functional status at most time points (see Figure 3). Patients in both treatment groups had mean baseline questionnaire scores of 51 (out of a possible 105).

Таблица 2: Резултати от A-HEFT (Намерението за лечение)

Фигура “

Фигура “

Фигура “

Ефектите върху преживяемостта и хоспитализацията при сърдечна недостатъчност са сходни в подгрупите по възрастова болест на пола и употребата на съпътстващи лекарства, както е показано на фигура 4.

Фигура “

Пациентите, лекувани с bidil в проучването A-HEFT, на случаен принцип са измервали кръвното налягане средно с 3/3 mmHg по-ниски, отколкото пациентите на плацебо. Приносът на разликата в кръвното налягане към общата разлика в резултатите е неизвестен. Дали както хидралазин, така и изосорбиден динитрат допринасят за общата разлика в резултатите, не е проучен в изпитванията за резултати. Изосорбидният динитрат и хидралазин не са систематично проучени за лечение на сърдечна недостатъчност като отделни средства и нито едно лекарство не е показано за сърдечна недостатъчност.

Информация за пациента за Bidil

Пациентите трябва да бъдат информирани за възможните странични ефекти и съветват да приемат лекарствата редовно и непрекъснато според указанията.

Главоболие

Информирайте пациентите, че главоболието често придружава лечението с bidil, особено по време на започване на лечение. Посъветвайте се с пациентите да се консултират с лекар, за да коригират дозата на Bidil, ако главоболието продължава с многократна доза.

Хипотония

Предупреждавайте пациентите за Lightheadness при изправяне.

Посъветвайте се с пациентите, че неадекватният прием на течности или прекомерната загуба на течности от диарията или повръщането на изпотяване може да доведе до прекомерно падане на кръвното налягане и да причини лекота или дори синкоп. Ако се появи Syncope, посъветвайте пациентите да преустановят Bidil и да уведомяват своя лекар за предписване възможно най -скоро.

Фосфодиестераза-5 инхибитори

Посъветвайте се с пациентите да информират своите лекари, ако приемат или планират да вземат силденафил Варденафил или Тадалафил. Bidil не трябва да се приема едновременно с инхибитори на фосфодиестераза-5.

Влошаване на исхемичната сърдечна болест

Посъветвайте пациентите да информират своите лекари за всяко влошаване на симптомите на миокардна исхемия, особено тези с хипертрофична кардиомиопатия.

Системен лупус еритематозус-like Symptoms

Посъветвайте се с пациентите, ако симптомите, подсказващи за системен лупус еритематозус - като артралгия треска на гърдите Продължително неразположение - възникват, за да уведомят техния лекар за предписване.

алергична реакция на аустан при бебета

Периферен неврит

Посъветвайте се с пациентите, ако се появяват симптоми на периферна неврит - изтръпване и изтръпване на парестезия, за да се уведоми лекарът за предписване.