Трудно

Описание за dificid

Dificid (фидаксомицин) е макролидно антибактериално лекарство за перорално приложение. Химическото му наименование на CAS е оксациклооктадека-3591315-Пентаен-2-един 3-[[[6-дезокси-4-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о- (35-дихлоро-2-етил-46-дихидроксибензоил) -2-ометил-β-D- манопиранозил] окси] метил] -12-[[6-дезокси-5-с-метил-4-о- (2-метил-1-оксопропил) -β-D-ликсохексопиранозил] окси] -11-етил-8 -hydroxy-18-[(1R) -1-хидроксиетил] -91315-триметил- (3e5e8s9e11s12r13e15e18s)-. Структурната формула на фидаксомицин е показана на фигура 1.

Фигура 1: Структурна формула на фидаксомицин

DIFICID tablets (200 mg) are film-coated and contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose pregelatinized starch hydroxypropyl cellulose butylated hydroxytoluene sodium starch glycolate magnesium stearate polyvinyl alcohol titanium dioxide talc polyethylene glycol and lecithin (soy).

Използване за dificid

Clostridioides difficile-асоциирана диария

Dificid® е показан при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 месеца и повече за лечението на В. трудно Свързана диария (CDAD).

Употреба

За да се намали развитието на устойчиви на лекарства бактерии и да се поддържа ефективността на DificID и други антибактериални лекарства DificID трябва да се използва само за лечение на инфекции, които са доказани или силно се подозира, че са причинени от причинени от В. трудно . Когато е налична информация за културата и чувствителността, те трябва да бъдат взети предвид при избора или промяна на антибактериалната терапия. При липса на такива данни локалните епидемиология и модели на чувствителност могат да допринесат за емпиричния селекция на терапията.

Дозировка за dificid

Важни инструкции за администрация

DificID се предлага за перорално приложение като 200 mg таблетки и като гранули за перорална суспензия (40 mg/ml (200 mg/5 ml) при разтваряне). DificID се прилага перорално с или без храна.

Възрастни пациенти

Препоръчителната доза за възрастни е една таблетка с 200 mg dificid перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни.

Педиатрични пациенти (6 месеца до по -малко от 18 години)

Таблетки

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти с тегло най -малко 12,5 kg и способността да поглъща таблетки е една 200 mg dificid таблетка, прилагана перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни. Ако не могат да поглъщат таблетки педиатрични пациенти, могат да бъдат дозирани с DificID перорална суспензия, както е препоръчано в таблица 1 по -долу.

Устно окачване

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти въз основа на теглото е показана в таблица 1. Администриране на DificID перорална суспензия орално два пъти дневно в продължение на 10 дни, като се използва перорална доза спринцовка [виж Доза и приложение ].

Таблица 1: Препоръчителна доза на DificID перорална суспензия при педиатрични пациенти въз основа на тегло

Подготовка и прилагане на орално суспензия на DificID

Подготовка

1. Разклатете стъклената бутилка, за да гарантирате, че гранулите се движат свободно и не се е случило печене.
2. Измервайте 130 ml пречистена вода Добавете към стъклената бутилка и плътно капачка.
3. Дръжте бутилката в хоризонтално положение и разклатете бутилка енергично в това положение за поне 2 минути.
4. Проверете дали се получава хомогенна суспензия. Ако не повторете стъпката на разклащане.
5. След като хомогенното окачване бъде визуално потвърдено, разклатете допълнителни 30 секунди.
6. Оставете бутилката да стои за 1 минута.
7. Проверете дали окачването все още е хомогенно. Ако не повторете стъпки 3 до 6.
8. След като разтворият DificID орална суспензия е бяло до жълтеникаво бяло на цвят.
9. Напишете дата за изхвърляне (текуща дата плюс 12 дни) на бутилката [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Съхранение на възстановено устно окачване

• Съхранявайте възстановената орална суспензия в хладилник [между 36 ° F-46 ° F (2 ° C-8 ° C)] за до 12 дни. Изхвърлете след 12 дни.

Администрация

1. Извадете бутилката от хладилник 15 минути преди всяко приложение.
2. Разклатете енергично, докато окачването има равномерна консистенция.
3. Извадете капачката, след което прилагайте перорално с или без храна, като използвате перорална доза спринцовка.
4. Между дозите сменете капачката и съхранявайте в хладилник.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Dificid таблетки

200 mg white to off-white film-coated oblong tablets; each tablet is debossed with FDX on one side and 200 on the other side.

Dificid за орално окачване

Бели до жълтеникави бели гранули; След възстановяване всеки ml бяло до жълтеникаво бяло орално суспензия съдържа 40 mg фидаксомицин (200 mg фидаксомицин на 5 ml).

Съхранение и обработка

Таблетки

Dificid таблетки са бели до бели филмови таблетки, съдържащи 200 mg фидаксомицин на таблетка; Всяка таблет е обезсърчена с FDX от едната страна и 200 от другата страна.

Dificid таблетки се доставят като бутилки от 20 таблетки ( NDC 52015-080-01).

Гранули за устно окачване

Дифудни гранули за орално суспензия са бели до жълтеникаво бели.

Дифудни гранули за устно окачване ( NDC 52015-700-22) се доставя като 150 мл кехлибарени стъклени бутилки от 9,53 г гранули, които съдържат 5,45 г фидаксомицин. Всяка стъклена бутилка разполага с устойчива на деца капачка и е запечатана в ламинирано торбичка за алуминиево фолио. След възстановяване общият обем на орално окачване е 136 ml. Изхвърлете неизползваното окачване след 12 дни. Концентрацията на фидаксомицин е 40 mg/ml (200 mg на 5 ml) в възстановената перорална суспензия.

Съхранение и обработка

Таблетки

Съхранявайте таблетки DificID при 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F). Виж USP контролирана стайна температура . Съхранявайте в оригиналната бутилка.

Гранули за устно окачване

Съхранявайте DificID гранули за перорална суспензия при 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15 ° C-30 ° C (59 ° F- 86 ° F). Съхранявайте в оригиналния пакет. Не отваряйте торбичката до времето на употреба.

След като се възстанови DificID оралната суспензия, хладилна при 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) за до 12 дни. Магазин, затворен в оригиналната бутилка.

Произведено за: Merck Sharp

Странични ефекти за dificid

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Възрастни

Безопасността на DificID 200 mg таблетки, взети два пъти на ден в продължение на 10 дни, се оценява при 564 възрастни пациенти с CDAD в две активно контролирани проучвания с 86,7% от пациентите, получаващи пълен курс на лечение.

Тридесет и три възрастни пациенти, получаващи DificID (NULL,9%), се оттеглят от изпитванията в резултат на нежелани реакции (AR). Видовете AR, което води до оттегляне от изследването, варира значително. Повръщането беше основната нежелана реакция, водеща до прекратяване на дозирането; Това се случи при честота от 0,5% както при пациенти с дицифид, така и при ванкомицин във фаза 3 изпитвания. Най -често срещаните избрани нежелани реакции, възникващи при ≥2% от възрастните пациенти, лекувани с dificID, са изброени в таблица 2.

Таблица 2: Избрани нежелани реакции с честота на ≥2%, докладвани при лекувани с DiFicID възрастни пациенти при контролирани изпитвания

Следните нежелани реакции са докладвани в <2% of adult patients taking Dificid таблетки in controlled trials:

Стомашно -чревни разстройства: Коремна дистанция Коремна нежност Диспепсия Дисфагия Мютална мегаколон мегаколон мегаколон

Разследвания: Повишена кръвна алкална фосфатаза Намалява кръвта Бикарбонат Повишен чернодробни ензими Намалява броя на тромбоцитите

Метаболизъм и разстройства на храненето: Метаболитна ацидоза на хипергликемия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: лекарство изригване на присърка обрив

Педиатрия

Безопасността на dificid при педиатрични пациенти от 6 месеца до по-малко от 18 години е оценена във фаза 2 с едно рамене при 38 пациенти и фаза 3 рандомизирано активно контролирано изпитване при 98 пациенти, лекувани с DICIFID, и 44 пациенти, лекувани с ванкомицин [виж Клинични изследвания )]. И в двете проучвания пациентите получават DiCifId перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни. Пациенти <2 years of age or weighing <12.5 kg or unable to swallow tablets received weight-based doses of Трудно oral suspension. Patients weighing at least 12.5 kg and able to swallow tablets received the 200 mg Трудно tablet. The age range in the Phase 2 trial was 11 months to 17 years and in the Phase 3 trial was 1 month to 17 years (one patient was less than 6 months of age).

Една смърт е настъпила в изпитването с една рамо на фаза 2. Във изпитването на фаза 3 е имало 3 смъртни случая при пациенти, лекувани с DiFicID, и няма смърт при пациенти, лекувани с ванкомицин през периода на изследване (40 дни). Всички смъртни случаи са настъпили при пациенти на възраст под 2 години и изглежда са свързани с основните коморбидности [виж Клинични изследвания ].

Прекратяване на лечението поради нежелани реакции е възникнало при 7,9% (3/38) от пациентите във фаза 2 изпитване и при 1% (1/98) и 2,3% (1/44) на пациенти, лекувани с дицидид и ванкомицин, във фаза 3 изпитване. Най -често срещаните избрани нежелани реакции, възникващи при ≥5% от педиатричните пациенти, лекувани с diCifId във фаза 3, са изброени в таблица 3.

Таблица 3: Избрани нежелани реакции с честота на ≥5%, отчетени при педиатрични пациенти, лекувани с DificID, в контролираното изпитване

Следните нежелани реакции са докладвани в <5% of pediatric patients taking Трудно in clinical trials:

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Уртикария

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на DificID след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Реакции на свръхчувствителност (диспнея ангиоедем обрив сърц)

Лекарствени взаимодействия за dificid

Фидаксомицинът и основният му метаболит OP-1118 са субстрати на P-гликопротеинът на транспортера на изтичане, който се експресира в стомашно-чревния тракт.

Циклоспорин

Циклоспорин is an inhibitor of multiple transporters including P-gp. When cyclosporine was co-administered with Трудно plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 were significantly increased but remained in the ng/mL range [see Клинична фармакология ]. Concentrations of fidaxomicin and OP-118 may also be decreased at the site of action (i.e. Газtrointestinal tract) via P-gp inhibition; however concomitant P-gp inhibitor use had no attributable effect on safety or treatment outcome of fidaxomicin-treated adult patients in controlled clinical trials. Based on these results fidaxomicin may be co-administered with P-gp inhibitors and no dose adjustment is recommended.

Какъв клас лекарство е пеницилин

Предупреждения за diCificid

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за dificid

Реакции на свръхчувствителност

Съобщават се за остра свръхчувствителна реакция, включително испнея обрив и ангиоедем на гърлото и лицето на устата. Ако възникне тежка реакция на свръхчувствителност, DificID трябва да бъде прекратена и трябва да се въведе подходяща терапия.

Някои пациенти с реакции на свръхчувствителност към DiCifID също съобщават за анамнеза за алергия към други макролиди. Лекарите, предписващи DificID на пациенти с известна макролидна алергия, трябва да са наясно с възможността за реакции на свръхчувствителност.

Не за употреба при инфекции, различни от В. трудно -Сасоциирана диария

Трудно is not expected to be effective for the treatment of other types of infections due to minimal systemic absorption of fidaxomicin [see Клинична фармакология ]. Трудно has not been studied for the treatment of infections other than CDAD. Трудно should only be used for the treatment of CDAD.

Развитие на устойчиви на лекарства бактерии

Предписване на dificid при липса на доказано или силно се подозира В. трудно Инфекцията е малко вероятно да осигури полза на пациента и увеличава риска от развитието на устойчиви на лекарства бактерии.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Устно окачване

Извадете бутилката от хладилника 15 минути преди всяко приложение.

Инструктирайте пациентите или полагащите грижи да използват орална доза спринцовка, за да измерват правилно предписаното количество лекарства. Информирайте пациентите или полагащите грижи, че от тяхната аптека могат да бъдат получени спринцовки на орална доза.

Информирайте пациентите или полагащите грижи, че оралното суспензия на DificID трябва да бъде подготвено от медицински специалист. Посъветвайте ги да се свържат с медицински специалист по всякакви въпроси, свързани с администрирането на орално спиране на DificID.

Администрация With Food

Информирайте пациентите и полагащите грижи, че таблетките на DificID и оралната суспензия могат да се приемат с или без храна.

Антибактериална резистентност

Пациентите трябва да бъдат консултирани, че антибактериалните лекарства, включително DificID, трябва да се използват само за лечение на бактериални инфекции. Те не лекуват вирусни инфекции (например обикновената настинка). Когато се предписва dificid за лечение на a В. трудно Пациентите с инфекция трябва да се кажат, че въпреки че е обичайно да се чувстват по -добре в началото на терапията, лекарствата трябва да се приемат точно както е указано. Пропускането на дози или не завършването на пълния курс на терапия може (1) да намали ефективността на незабавното лечение и (2) да увеличи вероятността бактериите да развият резистентност и няма да бъдат лечими от дицидид или други антибактериални лекарства в бъдеще.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни канцерогенни проучвания за оценка на канцерогенния потенциал на фидаксомицин.

Нито фидаксомицин, нито OP-1118 не са мутагенни в анализа на AMES. Фидаксомицинът също е отрицателен в анализа на микронуклеуса на плъхове. Въпреки това фидаксомицинът е кластогенен в клетките на яйчниците на китайски хамстер.

Фидаксомицинът не повлиява плодовитостта на мъжките и женските плъхове при интравенозни дози от 6,3 mg/kg. Експозицията (AUC0-T) е приблизително 100 пъти по-голяма от тази при хората.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни за използването на dificid при бременни жени са недостатъчни, за да информират всеки свързан с наркотиците риск за големи вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Изследвания за репродукция на ембрио-фетални при плъхове и зайци, дозирани интравенозно по време на органогенезата, не показват доказателства за вреда на плода при фидаксомицин и OP-1118 (основният му метаболит) експозиция 65 пъти или по-висока от клиничната експозиция при дицикида препоръчителна доза [виж Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

При бременни плъхове фидаксомицинът се прилага интравенозно в дози от 4 8 и 15 mg/kg/ден от гестационен ден от 6 до 17 години (през периода на органогенезата). В това проучване не са забелязани ефекти на ембрио/плод в това проучване при експозиции (AUC) 193 пъти по-високо за фидаксомицин и 65 пъти по-високи за OP-1118 от клиничната експозиция при препоръчителната доза DificID.

При бременни зайци фидаксомицинът се прилага интравенозно в дози от 2 4 и 7,5 mg/kg/ден от гестационен ден от 6 до 18 години (през периода на органогенезата). В това проучване не са забелязани ефекти на ембрио/плод в това проучване при експозиция 66 пъти по-високо за фидаксомицин и 245 пъти по-високо за OP-1118 от клиничната експозиция при препоръчителната доза DificID.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация за наличието на фидаксомицин или основния му метаболит OP-1118 в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от DificID и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от DificID или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на DiCifId за лечение на CDAD са установени при педиатрични пациенти 6 месеца до по -малко от 18 години. Използването на dificID в тези възрастови групи се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани изпитвания на DiCific при възрастни с CDAD и фармакокинетични данни за безопасност и ефикасност от педиатрични изпитвания [виж Клинична фармакология Клинични изследвания ]. No new safety signals associated with the use of Трудно in pediatric patients were identified in the pediatric trials [see Нежелани реакции ].

Безопасността и ефективността на DiCifId не са установени при педиатрични пациенти, на възраст под 6 месеца.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в контролирани изпитвания на DificID 50% са били на възраст 65 години и над 31% са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността на dificid в сравнение с ванкомицин между тези лица и по -млади лица.

В контролирани изпитвания пациентите в напреднала възраст (≥65 години) са имали по-високи плазмени концентрации на фидаксомицин и основният му метаболит OP-1118 спрямо пациентите, които не са в елш (пациенти ( <65 years of age) [see Клинична фармакология ]. However greater exposures in elderly patients were not considered to be clinically significant. No dose adjustment is recommended for elderly patients.

Информация за предозиране за dificid

При хората не се съобщават за случаи на остро предозиране. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти, свързани с лекарството, при кучета, дозирани с таблетки от фидаксомицин при 9600 mg/ден (над 100 пъти повече от човешката доза, мащабирана по тегло) в продължение на 3 месеца.

Противопоказания за dificid

Трудно is contraindicated in patients who have known hypersensitivity to fidaxomicin or any other ingredient in Трудно [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Dificid

Механизъм на действие

Фидаксомицинът е антибактериално лекарство [виж Микробиология ].

Фармакодинамика

Фидаксомицинът действа локално в стомашно -чревния тракт В. трудно . В изпитване на доза (n = 48) на фидаксомицин, използващ 50 mg 100 mg и 200 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни, се наблюдава връзка доза-отговор за ефикасност.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри на фидаксомицин и основния му метаболит OP-1118 след единична доза от 200 mg при здрави възрастни мъже (n = 14) са обобщени в таблица 4.

Таблица 4: Средно (± стандартно отклонение) Фармакокинетични параметри на фидаксомицин 200 mg при здрави възрастни мъже

Абсорбция

Фидаксомицин has minimal systemic absorption following oral administration with plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 in the ng/mL range at the therapeutic dose. In fidaxomicin-treated patients from controlled trials plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 6-fold higher than Cmax values in healthy adults. Following administration of Трудно 200 mg twice daily for 10 days OP-118 plasma concentrations within the Tmax window were approximately 50%-80% higher than on Day 1 while concentrations of fidaxomicin were similar on Days 1 and 10.

В проучване на храните, включващо приложение на DificID към здрави възрастни (n = 28) с високо съдържание на мазнини спрямо условия при условия на гладуване CMAX на фидаксомицин и OP-1118 намалява съответно с 21,5% и 33,4%, докато AUC0-T остава непроменен. Това намаление на CMAX не се счита за клинично значимо и по този начин DiCificID може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Фидаксомицин is mainly confined to the Газtrointestinal tract following oral administration. In selected patients (N=8) treated with Трудно 200 mg twice daily for 10 days from controlled trials fecal concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within 24 hours of the last dose ranged from 639-2710 μg /g and 213-1210 μg /g respectively. In contrast plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 within the Tmax window (1-5 hours) ranged 2-179 ng/mL and 10-829 ng/mL respectively.

Елиминиране

Метаболизъм

Фидаксомицин is primarily transformed by hydrolysis at the isobutyryl ester to form its main and microbiologically active metabolite OP-118. Метаболизъм of fidaxomicin and formation of OP-118 are not dependent on cytochrome P450 (CYP) enzymes.

При терапевтичната доза OP-1118 е преобладаващото циркулиращо съединение при здрави възрастни, последвано от фидаксомицин.

Екскреция

Фидаксомицин is mainly excreted in feces. In one trial of healthy adults (N=11) more than 92% of the dose was recovered in the stool as fidaxomicin and OP-118 following single doses of 200 mg and 300 mg. In another trial of healthy adults (N=6) 0.59% of the dose was recovered in urine as OP-118 only following a single dose of 200 mg.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

In controlled trials of patients treated with DIFICID 200 mg twice daily for 10 days mean and median values ​​of fidaxomicin and OP-1118 plasma concentrations within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 4-fold higher in elderly patients (≥65 years of age) versus non-elderly patients ( <65 years of age). Despite greater exposures in elderly patients fidaxomicin and OP-118 plasma concentrations remained in the ng/mL range [see Използване в конкретни популации ].

Педиатрични пациенти

Подобно на възрастните фидаксомицин има минимална системна абсорбция след перорално приложение във всички възрастови групи при педиатрични пациенти. Плазмените концентрации остават в диапазона на NG/ML при терапевтичната доза при педиатрични пациенти със средни (стандартно отклонение) плазмени концентрации от 39,41 (NULL,15) ng/ml фидаксомицин и 116,64 (NULL,10) ng/ml от OP-1118 при 1 до 5 часа след долната.

Мъжки и жени пациенти

Плазмените концентрации на фидаксомицин и OP-1118 в прозореца TMAX (1-5 часа) не варират по пол при пациенти, лекувани с DificID 200 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни от контролирани изпитвания. Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на пола.

Пациенти с бъбречно увреждане

В контролирани изпитвания на пациенти, лекувани с DificID 200 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни плазмени концентрации на фидаксомицин и OP-1118 в прозореца TMAX (1-5 часа) не варират в зависимост от тежестта на бъбречното увреждане (въз основа на креатининовия клирънс) между меко (51-79 ml/min) умерени (31-50 ml/min) и северно (≤ 30 ml/min) категории. Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на бъбречната функция.

Пациенти с чернодробно увреждане

Въздействието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на фидаксомицина не е оценено. Тъй като изглежда, че фидаксомицинът и OP-1118 не претърпяват значителен чернодробен метаболизъм елиминирането на фидаксомицин и OP-1118 не се очаква значително да се повлияе от чернодробното увреждане.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Проведени са in vivo проучвания за оценка на чревните лекарствени лекарствени взаимодействия на фидаксомицин като P-gp субстрат P-GP инхибитор и инхибитор на основните CYP ензими, експресирани в стомашно-чревния тракт (CYP3A4 CYP2C9 и CYP2C19).

Таблица 5 обобщава въздействието на администрирано лекарство (P-gp инхибитор) върху фармакокинетиката на фидаксомицина [виж Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 5: Фармакокинетични параметри на фидаксомицин и OP-1118 в присъствието на лекарство, прилагано на съвместно прилагане

Фидаксомицин had no significant impact on the pharmacokinetics of the following co-administered drugs: digoxin (P-gp substrate) midazolam (CYP3A4 substrate) warfarin (CYP2C9 substrate) and omeprazole (CYP2C19 substrate). No dose adjustment is warranted when fidaxomicin is co-administered with substrates of P-gp or CYP enzymes.

Микробиология

Механизъм на действие

Фидаксомицин is a fermentation product obtained from the Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum. Фидаксомицин is a macrolide antibacterial drug that inhibits RNA synthesis by binding to RNA polymerases. Фидаксомицин is bactericidal against В. трудно in vitro и демонстрира пост-антибиотичен ефект Vs. В. трудно от 6-10 часа.

Съпротива

Фидаксомицин demonstrates no in vitro cross-resistance with other classes of antibacterial drugs. In vitro studies indicate a low frequency of spontaneous resistance to fidaxomicin in В. трудно (в диапазона от <1.4 × 10 ^-9 до 12.8 à - 10 ^-9 ). A specific mutation (Val-ll43-Gly) in the beta subunit of RNA polymerase is associated with reduced susceptibility to fidaxomicin. This mutation was created in the laboratory and seen during clinical trials in a В. трудно Изолат, получен от възрастен субект, лекуван с diCifId, който е имал рецидив на CDAD. Минималната инхибиторна концентрация на фидаксомицин (MIC) на В. трудно Изолирането от този обект се увеличава от базова линия от 0,06 µg/ml до 16 µg/ml по време на рецидив на CDAD.

Взаимодействие с други антимикробни средства

Фидаксомицин and its main metabolite OP-118 do not exhibit any antagonistic interaction with other classes of antibacterial drugs. Synergistic interactions of fidaxomicin and OP-118 have been observed in vitro with rifampin and rifaximin against В. трудно .

Антимикробна активност

Фидаксомицин has been shown to be active against most isolates of Clostridioides (formerly Clostridium) трудно both in vitro and in clinical infections [see Показания и употреба ].

Тестване на чувствителност

За конкретна информация относно критериите за интерпретация на тестовете за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: https://www.fda.gov/stic.

Клинични изследвания

Клинични изследвания Of Трудно In Възрастни пациенти With CDAD

В две рандомизирани двойни заслепени проучвания е използван дизайн на не-инферичност за демонстриране на ефикасността на DificID (200 mg таблетки два пъти дневно в продължение на 10 дни) в сравнение с ванкомицин (125 mg четири пъти дневно в продължение на 10 дни) при възрастни с CDAD.

Записаните пациенти са били на 18 или повече години и са получавали не повече от 24 часа предварителна обработка с ванкомицин или метронидазол. CDAD се определя от> 3 неработещи движения на червата (или> 200 ml неработеща изпражнения за лица, които имат устройства за събиране на ректали) в 24 часа преди рандомизация и присъствие на двете В.трудно Токсин A или B в изпражненията в рамките на 48 часа след рандомизацията. Записаните пациенти нямаха или предишна история на CDAD, или само един предишен епизод на CDAD през последните три месеца. Субекти с животозастрашаваща/фулминантна инфекция хипотония септичен шок перитонеални признаци значителни дехидратация или токсична мегаколон бяха изключени.

Демографският профил и базовите CDAD характеристики на записаните лица бяха сходни в двете изпитания. Пациентите са имали средна възраст от 64 години са били главно бели (90%) жени (58%) и болни (63%). Средният брой движения на червата на ден е 6, а 37% от субектите са имали тежък CDAD (определен като 10 или повече неработещи движения на червата на ден или WBC ≥15000/mm³). Съобщава се само за диария при 45% от пациентите, а 84% от лицата нямат предишен епизод на CDAD.

Основната крайна точка на ефикасността беше процентът на клиничния отговор в края на лечението въз основа на подобряване на диарията или други симптоми, така че в преценката на изследователя по -нататъшното лечение на CDAD не беше необходимо. Допълнителна крайна точка на ефикасността беше поддържана клиничен отговор 25 дни след края на лечението. Продължителният отговор се оценява само за пациенти, които са били клинични успехи в края на лечението. Продължителният отговор се определя като клиничен отговор в края на лечението и оцеляването без доказан или заподозрян рецидив на CDAD до 25 дни след края на лечението.

Резултатите за клиничния отговор в края на лечението и в двете проучвания, показани в таблица 6, показват, че DificID не е по-инфроен спрямо ванкомицин въз основа на долната граница на доверие 95% (CI), по-голяма от маржа на неинферирността от -10%.

Резултатите за устойчив клиничен отговор в края на периода на проследяване също са показани в таблица 6, показват, че DiCifID е по-добър от ванкомицин на тази крайна точка. Тъй като клиничният успех в края на лечението и смъртността е сходен при лечебните оръжия (приблизително 6% във всяка група), разликите в продължителния клиничен отговор се дължат на по-ниски проценти на доказани или съмнения за CDAD по време на периода на проследяване при пациенти с DiCific.

Таблица 6: Степента на клиничен отговор при края на лечението и устойчив отговор на 25 дни след лечението при възрастни пациенти

За идентифициране В. трудно Базови изолати в изолатите на BI групата, свързани с увеличаване на скоростта и тежестта на CDAD в САЩ през годините преди клиничните изпитвания. Подобни проценти на клиничния отговор в края на лечението и доказани или подозирани CDAD през периода на проследяване са наблюдавани при пациенти, лекувани с фидаксомицин и ванкомицин, заразени с BI изолат. Въпреки това DificID не демонстрира превъзходство в продължителния клиничен отговор в сравнение с ванкомицин (Таблица 7).

Таблица 7: Устойчив клиничен отговор на 25 дни след лечението от В. трудно REA група в началото при възрастни пациенти

Клинични изследвания Of Трудно In Педиатрични пациенти With CDAD

Безопасността и ефикасността на DificID при педиатрични пациенти от 6 месеца до по-малко от 18 години е изследвана във фаза 3 многоцентрово заслепено сравнително сравнително изпитване (NCT02218372). В това изпитване 148 пациенти са рандомизирани от които 142 са получавали или dificid, или ванкомицин в съотношение 2: 1. Рандомизирани пациенти са стратифицирани от възрастовата група, както следва: 30 на възраст 6 месеца до <2 years 49 aged 2 to <6 years 40 aged 6 to <12 years and 29 aged 12 to <18 years (one patient <6 months of age was enrolled in the trial). Treatment arms were balanced regarding demographics and other baseline characteristics.

Клиничен отговор за пациентите <2 years of age was defined as the absence of watery stools for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Клиничен отговор за пациентите ≥2 до <18 years of age was defined as <3 unformed bowel movements for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Sustained clinical response was defined as the proportion of treated patients with confirmed clinical response and no CDAD recurrence through 30 days after end of treatment. The clinical response and sustained clinical response overall and by age groups are presented in Table 8.

Таблица 8: Клиничен отговор и устойчив отговор като цяло и по възрастова група при педиатрични пациенти

Информация за пациента за dificid

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.