Дифлукан

Описание за Diflucan

Diflucan® (флуконазол) Първият от нов подклас на синтетични триазолни противогъбични средства се предлага като таблетки за перорално приложение като прах за перорална суспензия.

Флуконазол е обозначен химически като 24-дифлуоро-αα ¹ -bis (1H-124-триазол-1-илметил) бензилов алкохол с емпирична формула на С ₁₃ H ₁₂ F ₂ N ₆ O и молекулно тегло от 306,3. Структурната формула е:

Флуконазол е бяло кристално твърдо вещество, което е леко разтворимо във вода и физиологичен разтвор.

Diflucan таблетки съдържат 50 100 150 или 200 mg флуконазол и следните неактивни съставки: микрокристална целулозна дибазична калциев фосфат безконтрозен повидон Croscarmellose Натриев FD

Diflucan за перорална суспензия съдържа 350 mg или 1400 mg флуконазол и следните неактивни съставки: захароза натриев цитрат дихидрат лимонена киселина безводна натриев бензоат титаниев диоксид колоиден силиконов диоксид Ксантанов и естествен оранжев аромат. След възстановяване с 24 ml дестилирана вода или пречистена вода (USP) всеки ml възстановен суспензия съдържа 10 mg или 40 mg флуконазол.

Използване за дифлукан

Дифлукан (флуконазол) е посочен за лечение на:

1. Вагинална кандидоза (вагинални дрожди инфекции поради кандида).
2. Орофарингеална и езофагеална кандидоза. В открити неравнопоставени проучвания на сравнително малък брой пациенти Diflucan също е ефективен за лечение на инфекции с перитонит на пикочните пътища на Candida и системни инфекции на кандида, включително кандидоза, дисеминирана от кандидат и пневмония.
3. Криптококов менингит. Преди да предпишете дифлукан (флуконазол) за пациенти със СПИН с криптококов менингит, моля вижте Клинични изследвания раздел. Проучвания, сравняващи дифлукан с амфотерицин В при пациенти, които не са заразени с ХИВ, не са проведени.

Профилаксия: Дифлукан е също така показано да намали честотата на кандидозата при пациенти, подложени на трансплантация на костен мозък, които получават цитотоксична химиотерапия и/или лъчева терапия.

Екземплярите за гъбична култура и други подходящи лабораторни изследвания (серология хистопатология) трябва да бъдат получени преди терапията за изолиране и идентифициране на причинителни организми. Терапията може да бъде въведена преди да са известни резултатите от културите и други лабораторни изследвания; Въпреки това, след като тези резултати станат достъпни антиинфективна терапия, трябва да се коригира съответно.

Доза за дифлукан

Доза и Администрация in Adults:

Единична доза

Вагинална кандидоза

Препоръчителната доза на дифлукан за вагинална кандидоза е 150 mg като единична орална доза.

Множество доза

Тъй като пероралната абсорбция е бърза и почти пълна дневната доза на дифлукан (флуконазол) е еднаква за перорално (таблетки и суспензия) и интравенозно приложение. Като цяло се препоръчва натоварваща доза два пъти дневната доза в първия ден на терапията, за да доведе до плазмени концентрации, близки до стабилно състояние до втория ден на терапията.

Ежедневната доза Diflucan за лечение на инфекции, различни от вагинална кандидоза, трябва да се основава на инфектиращия организъм и реакцията на пациента на терапията. Лечението трябва да продължи, докато клиничните параметри или лабораторните тестове не покажат, че активната гъбична инфекция е утихнала. Неадекватният период на лечение може да доведе до рецидив на активна инфекция. Пациентите със СПИН и криптококов менингит или повтаряща се орофарингеална кандидоза обикновено изискват поддържаща терапия, за да се предотврати рецидив.

Орофарингеална кандидоза

Препоръчителната доза DiFlucan за орофарингеална кандидоза е 200 mg на първия ден, последвана от 100 mg веднъж дневно. Клиничните доказателства за орофарингеална кандидоза обикновено решават в рамките на няколко дни, но лечението трябва да продължи поне 2 седмици, за да се намали вероятността от рецидив.

Кандидоза на хранопровода

Препоръчителната доза на дифлукан за кандидоза на хранопровода е 200 mg на първия ден, последвано от 100 mg веднъж дневно. Дози до 400 mg/ден могат да се използват въз основа на медицинска преценка на реакцията на пациента на терапията. Пациентите с кандидоза на хранопровода трябва да се лекуват минимум три седмици и поне две седмици след разрешаване на симптомите.

Системни инфекции на кандида

За системни инфекции на Candida, включително кандидемия, дисеминирана кандидоза и пневмония, оптимална терапевтична доза и продължителност на терапията не са установени. При открити неравнопоставени проучвания на малък брой пациенти дози до 400 mg дневно са били използвани.

Инфекции на пикочните пътища и перитонит

За лечение на инфекции на пикочните пътища на Candida и дневни дози перитонит от 50 до 200 mg са използвани при открити неравнопоставени проучвания на малък брой пациенти.

Криптококов менингит

Препоръчителната доза за лечение на остър криптококов менингит е 400 mg на първия ден, последван от 200 mg веднъж дневно. Дозировка от 400 mg веднъж дневно може да се използва въз основа на медицинска преценка на реакцията на пациента на терапията. Препоръчителната продължителност на лечението за първоначална терапия на криптококов менингит е 10 до 12 седмици след като цереброспиналната течност става културна отрицателна. Препоръчителната доза на дифлукан за потискане на рецидив на криптокочния менингит при пациенти със СПИН е 200 mg веднъж дневно.

Профилактика при пациенти, подложени на трансплантация на костен мозък

Препоръчителната дневна доза Diflucan за предотвратяване на кандидоза при пациенти, подложени на трансплантация на костен мозък, е 400 mg веднъж дневно. Пациентите, за които се очаква да имат тежка гранулоцитопения (по -малко от 500 неутрофили клетки/mm³), трябва да започнат дифлукан профилактика няколко дни преди очакваното начало на неутропения и да продължат 7 дни след броя на неутрофилите нараства над 1000 клетки/mM³.

Доза And Администрация In Pediatric Patients

Орофарингеална кандидоза

Препоръчителната доза на дифлукан за орофарингеална кандидоза при педиатрични пациенти 6 месеца и повече е 6 mg/kg на първия ден, последвано от 3 mg/kg веднъж дневно. Лечението трябва да се прилага в продължение на поне 2 седмици, за да се намали вероятността от рецидив.

Кандидоза на хранопровода

За лечение на кандидоза на хранопровода препоръчителната доза на дифлукан при педиатрични пациенти 6 месеца и повече е 6 mg/kg на първия ден, последвано от 3 mg/kg веднъж дневно. Дози до 12 mg/kg/ден могат да се използват въз основа на медицинска преценка на реакцията на пациента на терапията. Пациентите с кандидоза на хранопровода трябва да се лекуват минимум три седмици и поне 2 седмици след разрешаването на симптомите.

Системни инфекции на кандида

Следните режими на дозиране в таблица 6 се препоръчват за педиатрични пациенти да постигнат системни експозиции, подобни на възрастните за лечение на системни инфекции на Candida, т.е. за поддържане на AUC0-24 между 400-800 mg*h/l.

Таблица 6: Препоръчителни режими за дозиране за лечение на системни инфекции на Candida при педиатрични пациенти

Пациентите със системна кандидоза трябва да се лекуват минимум 3 седмици и поне 2 седмици след разрешаването на симптомите.

Дозиране при педиатрични пациенти на ECMO

Препоръчителната доза на дифлукан при педиатрични пациенти 3 месеца и повече на ECMO е 35 mg/kg на първия ден (не надвишава 800 mg), последвано от 12 mg/kg веднъж дневно (да не надвишава 400 mg).

За пациенти от раждането до 3 месеца следродилна възраст и гестационна възраст под 30 седмици се препоръчва доза на зареждане от 35 mg/kg, последвана от 9 mg/kg, след като дневно се препоръчва. За пациенти от раждането до 3 месеца следродилна възраст и гестационна възраст 30 седмици и над натоварваща доза от 35 mg/kg на първия ден, последвано от 12 mg/kg, след като дневно се препоръчва

Криптококов менингит

За лечение на остър криптококов менингит препоръчителната доза е 12 mg/kg на първия ден, последвано от 6 mg/kg веднъж дневно. Дозировка от 12 mg/kg веднъж дневно може да се използва въз основа на медицинска преценка на реакцията на пациента на терапията. Препоръчителната продължителност на лечението за първоначална терапия на криптококов менингит е 10 до 12 седмици след като цереброспиналната течност става културна отрицателна. За потискане на рецидив на криптококов менингит при педиатрични пациенти със СПИН препоръчителната доза на дифлукан е 6 mg/kg веднъж дневно.

Доза In Patients With Impaired Renal Function

Флуконазол се изчиства предимно чрез бъбречна екскреция като непроменено лекарство. Не е необходимо да се регулира терапията с единична доза за вагинална кандидоза поради нарушена бъбречна функция. При пациенти с нарушена бъбречна функция, които ще получат множество дози дифлукан, трябва да се даде първоначална доза за натоварване от 50 mg до 400 mg. След зареждащата доза дневната доза (според индикацията) трябва да се основава на следното обобщение:

Пациентите на хемодиализа трябва да получават 100% от препоръчителната доза след всяка хемодиализа; В дните недиализа пациентите трябва да получават намалена доза според своя креатинин клирънс.

Това се предлагат корекции на дозата въз основа на фармакокинетиката след прилагане на множество дози. Може да се наложи допълнителна корекция в зависимост от клиничното състояние.

Когато серумният креатинин е единствената налична мярка за бъбречна функция, следващата формула (въз основа на половата тежест и възрастта на пациента) трябва да се използва за оценка на клирънса на креатинина при възрастни:

Мъжки: Тегло (kg) × (140  € възраст) / 72 × серумен креатинин (mg / 100 ml)

Женски: 0,85 Ã - над стойността

Въпреки че фармакокинетиката на флуконазол не е проучена при педиатрични пациенти с намаляване на дозата на бъбречна недостатъчност при педиатрични пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да успоредно, което се препоръчва за възрастни. Следващата формула може да се използва за оценка на клирънса на креатинин при педиатрични пациенти:

K Ã - линейна дължина или височина (cm)/ серумен креатинин (mg/ 100 ml)

(Където K = 0,55 за педиатрични пациенти, по -възрастни от 1 година и 0,45 за бебета.)

Администрация

Diflucan се прилага перорално. Diflucan може да се приема със или без храна.

Упътвания за смесване на устното окачване

Пригответе окачване по време на разпределяне, както следва: Докоснете бутилката, докато цялата праха не тече свободно. За да се възстанови добавете 24 ml дестилирана вода или пречистена вода (USP) към бутилка флуконазол и разклатете енергично, за да окачите прах. Всяка бутилка ще достави 35 ml окачване. Концентрациите на възстановените суспензии са както следва:

Забележка: Разклатете устното окачване доста преди да използвате. Съхранявайте възстановено окачване между 30 ° C (86 ° F) и 5 ​​° C (41 ° F) и изхвърлете неизползваната част след 2 седмици. Предпазвайте от замръзване.

Колко се доставя

Diflucan таблетки : Розовите трапецовидни таблетки, съдържащи 50 100 или 200 mg флуконазол, са опаковани в бутилки или мехури на дозата на единица. Таблетките от 150 mg флуконазол са с розова и овална форма, опаковани в един мехур на единична доза.

Diflucan таблетки are supplied as follows:

Diflucan 50 mg таблетки : Гравиран с DiFlucan и 50 отпред и Roerig на гърба.

NDC 0049-3410-30 бутилки от 30

Diflucan 100 mg таблетки : Гравиран с DiFlucan и 100 отпред и Roerig на гърба.

NDC 0049-3420-30 бутилки от 30
NDC 0049-3420-41 Доза пакет от единица от 100

Diflucan 150 mg таблетки : Гравиран с DiFlucan и 150 отпред и Roerig на гърба.

NDC 0049-3500-79 пакет от дози от единица от 1

Diflucan 200 mg таблетки : Гравиран с DiFlucan и 200 отпред и Roerig на гърба.

NDC 0049-3430-30 бутилки от 30
NDC 0049-3430-41 пакет от дози от единица от 100

Какво да не се вземе с Имодий

Съхранение

Съхранявайте таблетки под 30 ° C (86 ° F).

Diflucan за устно окачване : Diflucan за перорално окачване се доставя като прах с аромат на портокал, за да се осигури 35 ml на бутилка, както следва:

NDC 0049-3440-19 Флуконазол 350 mg на бутилка
NDC 0049-3450-19 Флуконазол 1400 mg на бутилка

Съхранение

Съхранявайте сух прах под 30 ° C (86 ° F). Съхранявайте възстановено окачване между 30 ° C (86 ° F) и 5 ​​° C (41 ° F) и изхвърлете неизползваната част след 2 седмици. Предпазвайте от замръзване.

Разпространено от: Â

Странични ефекти for Diflucan

Diflucan като цяло се понася добре.

При някои пациенти, по -специално тези със сериозни основни заболявания като СПИН и промени в рака в резултатите от теста за бъбречна и хематологична функция и чернодробни аномалии по време на лечение с флуконазол и сравнителни средства, но клиничната значимост и връзка с лечението е несигурна.

При пациенти, получаващи единична доза за вагинална кандидоза

По време на сравнителни клинични проучвания, проведени при Съединените щати, 448 пациенти с вагинална кандидоза са лекувани с дифлукан 150 mg единична доза. Общата честота на страничните ефекти, вероятно свързана с Diflucan, е 26%. При 422 пациенти, получаващи активни сравнителни агенти, честотата е 16%. Най-често срещаните нежелани събития, свързани с лечението, съобщават при пациентите, които са получили 150 mg единична доза флуконазол за вагинит, са главоболие (13%) гадене (7%) и коремна болка (6%). Други странични ефекти, отчетени с честота, равна на или по -голяма от 1%, включват диария (3%) диспепсия (1%) замаяност (1%) и извращение на вкуса (1%). Повечето от отчетените странични ефекти бяха леки до умерени по тежест. Рядко ангиоедем и анафилактична реакция са докладвани в маркетинговия опит.

При пациенти, получаващи множество дози за други инфекции

Шестнадесет процента от над 4000 пациенти, лекувани с дифлукан (флуконазол) в клинични изпитвания от 7 дни или повече опитни нежелани събития. Лечението е прекратено при 1,5% от пациентите поради неблагоприятни клинични събития и при 1,3% от пациентите поради аномалии на лабораторни тестове.

Клиничните нежелани събития са съобщени по-често при пациенти, заразени с ХИВ (21%), отколкото при пациенти, които не са заразени с ХИВ (13%); Моделите при заразени с ХИВ и не-ХИВ заразени пациенти са сходни. Пропорциите на пациентите, които прекратяват терапията поради клинични нежелани събития, са сходни в двете групи (NULL,5%).

Следните клинични нежелани събития, свързани с лечението, са настъпили при честота на 1% или по-голяма при 4048 пациенти, получаващи дифлукан в продължение на 7 или повече дни в клинични изпитвания: гадене 3,7% главоболие 1,9% кожен обрив 1,8% повръщане 1,7% коремна болка 1,7% и диария 1,5%.

Хепато-биляр

В комбинирани клинични изпитвания и маркетингов опит има редки случаи на сериозни чернодробни реакции по време на лечението с дифлукан. (Вижте Предупреждения .) Спектърът на тези чернодробни реакции варира от леки преходни повишения при трансаминази до клинична хепатитна холестаза и фулминантна чернодробна недостатъчност, включително жертви. Забелязват се, че случаите на фатални чернодробни реакции се наблюдават предимно при пациенти със сериозни основни медицински състояния (предимно помага или злокачествено заболяване) и често при приемане на множество съпътстващи лекарства. Преходни чернодробни реакции, включително хепатит и жълтеница са възникнали сред пациенти без други идентифицируеми рискови фактори. Във всеки от тези случаи чернодробната функция се връща в основата на прекратяване на дифлукан.

В две сравнителни проучвания, оценяващи ефикасността на Diflucan за потискане на рецидив на криптокочния менингит А, статистически значимо увеличение, се наблюдава при средни нива на AST (SGOT) от базова стойност от 30 IU/L до 41 IU/L в едно проучване и 34 IU/L до 66 IU/L в другото. Общата скорост на повишаване на серумната трансаминаза над 8 пъти по-голяма от горната граница на нормалното е приблизително 1% при пациенти, лекувани с флуконазол при клинични изпитвания. Тези повишения са настъпили при пациенти с тежко основно заболяване предимно подпомагат или злокачествени заболявания, повечето от които са получавали множество съпътстващи лекарства, включително много от известни като хепатотоксични. Честотата на анормално повишени серумни трансаминази е по -голяма при пациенти, приемащи дифлукан едновременно с една или повече от следните лекарства: рифампин фенитоин изониазид валпроева киселина или хипогликемични агенти на сулфонилурея.

След маркетинг опит

В допълнение следните нежелани събития са настъпили по време на опит след маркетинг.

Имунологичен: В редки случаи се съобщава за анафилаксия (включително ангиоедем за оток и сърбеж).

Тяло като цяло: Астения умора треска дискомфорт.

Сърдечно -съдов: QT усукване на съвети. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Централна нервна система: Припадъци замаяност.

Хематопоетична и лимфна: Левкопения, включително неутропения и агранулоцитоза тромбоцитопения.

Метаболик: Хиперхолестеролемия Хипертриглицеридемия Хипокалиемия.

Стомашно -чревен: Холестаза сухота в устата Хепатоцелуларно увреждане Диспепсия повръщане.

Други сетива: Вкуса извращение.

Мускулно -скелетна система: Миалгия.

Нервна система: Безсъние Парестезия Сомноленство Тремор световъртеж.

Кожа и придатъци: Остра генерализирана екзантематозна пустулоза изригване на лекарството, включително фиксирано изригване на лекарството Повишено изпотяване Ексфолиативно кожни нарушения, включително синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза на лекарството с реакция на лекарство с Еозинофилия и системни симптоми (рокля) (виж Предупреждения ) Алопеция.

Нежелани реакции при педиатрични пациенти

Моделът и честотата на нежеланите събития и лабораторните аномалии, регистрирани по време на педиатрични клинични изпитвания, са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.

Във фаза II/III клинични изпитвания, проведени в Съединените щати, а в Европа 577 педиатрични пациенти на възраст от 1 ден до 17 години са лекувани с дифлукан при дози до 15 mg/kg/ден за до 1616 дни. Тринадесет процента от педиатричните пациенти са преживели нежелани събития, свързани с лечението. Най -често съобщаваните събития са повръщащи (5%) коремна болка (3%) гадене (2%) и диария (2%). Лечението е прекратено при 2,3% от пациентите поради неблагоприятни клинични събития и при 1,4% от пациентите поради аномалии на лабораторни тестове. По-голямата част от лабораторните аномалии, свързани с лечението, са повишения на трансаминази или алкална фосфатаза.

Процент от пациентите със странични ефекти, свързани с лечението

Клинични изпитвания опит при педиатрични пациенти

Безопасност при профилактика на инвазивни инфекции на Candida при недоносени бебета с тегло по -малко от 750 грама при раждане

Във фаза 3 клинично изпитване на педиатрични пациенти (недоносени бебета с тегло по -малко от 750 грама при раждане) честотата на чревната перфорация при кърмачета, получаващи дифлукан профилактика, е по -висока в сравнение с бебетата, получаващи плацебо (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Педиатрична употреба ).

Безопасност при педиатрични пациенти, получаващи ECMO

Кохорта от 20 педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) на ECMO е получила Diflucan в бъдеща отворена безопасност и PK ECMO проучване на PK. Профилът на нежеланата реакция на Diflucan при тези пациенти е подобен на този на пациенти с възрастни и педиатрични не ЕКМО (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Педиатрична употреба ).

Лекарствени взаимодействия for Diflucan

(Вижте Противопоказания .) Флуконазол is a moderate CYP2C9 и CYP3A4 inhibitor. Флуконазол is also a strong inhibitor of CYP2C19. Patients treated with Дифлукан who are also concomitantly treated with drugs with a narrow therapeutic window metabolized through CYP2C9 и CYP3A4 should be monitored for adverse reactions associated with the concomitantly administered drugs. In addition to the observed /documented interactions mentioned below there is a risk of increased plasma concentration of other compounds metabolized by CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4 coadministered with Флуконазол. Therefore caution should be exercised when using these combinations и the patients should be carefully monitored. The enzyme inhibiting effect of Флуконазол persists 4 to 5 days after discontinuation of Флуконазол treatment due to the long half-life of Флуконазол. Clinically or potentially significant drug interactions between Дифлукан и the following agents/classes have been observed и are described in greater detail below:

Амортиниб

Проучванията за взаимодействие с лекарството показват, че когато се съчетават с флуконазол (силен инхибитор на CYP2C19; умерен инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4), системната експозиция на аплоцитиниб и неговите активни метаболити се увеличават (виж Клинична фармакология ). Avoid concomitant use of abrocitinib with Дифлукан. Refer to the abrocitinib Prescribing Information for additional details.

Алфентанил

Проучване наблюдава намаляване на клирънс и обем на разпределение, както и удължаване на Т½ на Алфентанил след съпътстващо лечение с флуконазол. Възможен механизъм на действие е инхибирането на флуконазол на CYP3A4. Може да се наложи корекция на дозата на алфентанил.

Амиодарон

Съпътстващото приложение на флуконазол с амиодарон може да увеличи удължаването на QT. Трябва да се внимава, ако съпътстващата употреба на флуконазол и амиодарон е необходимо по-специално с флуконазол с висока доза (800 mg).

Амитриптилин Нортриптилин

Флуконазол increases the effect of amitriptyline и nortriptyline. 5-Nortriptyline и/or S-amitriptyline may be measured at initiation of the combination therapy и after 1 week. Доза of amitriptyline/nortriptyline should be adjusted if necessary.

Амфотерицин b

Едновременното приложение на флуконазол и амфотерицин В при заразени нормални и имуносупресирани мишки показа следните резултати: малък адитивен противогъбичен ефект при системна инфекция с Candida albicans Няма взаимодействие при вътречерепна инфекция с Cryptococcus neoformans и антагонизъм на двете лекарства при системна инфекция с А. Фумигатус . Клиничното значение на резултатите, получени в тези проучвания, не е известно.

Азитромицин

Рандомизирано с отворен кросоувър изследване на отворен етикет при 18 здрави лица оцени ефекта на единична 1200 mg перорална доза азитромицин върху фармакокинетиката на единична 800 mg перорална доза флуконазол, както и ефектите на флуконазол върху фармакокинетиката на азитромицина. Няма значително фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.

Блокери на калциеви канали

Някои антагонисти на калциеви канали (нифедипин ирадипин амлодипин верапамил и фелодипин) се метаболизират от CYP3A4. Флуконазол има потенциал да увеличи системната експозиция на антагонистите на калциевите канали. Препоръчва се чест мониторинг за нежелани събития.

Карбамазепин

Флуконазол inhibits the metabolism of carbamazepine и an increase in serum carbamazepine of 30% has been observed. There is a risk of developing carbamazepine toxicity. Доза adjustment of carbamazepine may be necessary depending on concentration measurements/effect.

Celecoxib

По време на съпътстващото лечение с флуконазол (200 mg дневно) и целекоксиб (200 mg) целекоксиб CMAX и AUC се увеличават съответно с 68% и 134%. Половината от дозата на целекоксиб може да е необходима, когато се комбинира с флуконазол.

Антикоагуланти от тип Coumarin

Времето за протромбин може да бъде увеличено при пациенти, получаващи съпътстващи дифлукан и антикоагуланти от тип кумарин. При опит след маркетинг, както и при други азолни противогъбични събития за кървене (натъртване на епистаксиса стомашно-чревно кървене хематурия и мелена) са съобщени във връзка с увеличаването на протромбиновото време при пациенти, получаващи флуконазол едновременно с варфарин. Препоръчва се внимателно наблюдение на протромбиновото време при пациенти, получаващи дифлукан и антикоагуланти от тип кумарин. Може да е необходимо коригиране на дозата на варфарин. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Циклофосфамид

Комбинираната терапия с циклофосфамид и флуконазол води до увеличаване на серумния билирубин и серумен креатинин. Комбинацията може да се използва, като се вземат предвид повишеното внимание на риска от повишен серумен билирубин и серумен креатинин.

Циклоспорин

Diflucan значително повишава нивата на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация със или без бъбречно увреждане. При пациенти се препоръчва внимателно наблюдение на концентрациите на циклоспорин и серумния креатинин при пациенти, получаващи дифлукан и циклоспорин. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.) This combination may be used by reducing the dosage of cyclosporine depending on cyclosporine concentration.

Фентанил

Съобщава се за един фатален случай на възможно взаимодействие с фентанил-флуконазол. Авторът прецени, че пациентът е умрял от интоксикация с фентанил. Освен това в рандомизирано кросоувър проучване с 12 здрави доброволци беше показано, че флуконазол забави значително елиминирането на фентанил. Повишената концентрация на фентанил може да доведе до респираторна депресия.

HMG-COA редуктазни инхибитори

Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава, когато флуконазол е съвместно с HMG-COA редуктаза инхибитори, метаболизирани през CYP3A4 като аторвастатин и симвастатин или чрез CYP2C9 като флувастатин (намален чернодробен метаболизъм на статина). Ако е необходима съпътстваща терапия, трябва да се наблюдава пациентът за симптоми на миопатия и рабдомиолиза и креатинин киназа трябва да се наблюдава. Инхибиторите на HMG-COA редуктаза трябва да бъдат прекратени, ако се наблюдава значително увеличение на креатинина киназа или се подозира или се подозира, че се диагностицира или се подозира миопатия/рабдомиолиза. Може да е необходимо намаляване на дозата на статините. Вижте информацията за предписване на статини за подробности.

Хидрохлоротиазид

При изследване на фармакокинетичното взаимодействие съвместното приложение на хидрохлоротиазид с множество дози към здрави доброволци, получаващи флуконазол, повишава плазмените концентрации на флуконазол с 40%. Ефектът от тази величина не трябва да изисква промяна в режима на дозата на флуконазол при лица, получаващи съпътстващи диуретици.

Ибрутиниб

Умерените инхибитори на CYP3A4 като флуконазол могат да увеличат плазмените концентрации на ибрутиниб и да увеличат риска от нежелани реакции, свързани с ибрутиниб. Ако ибрутиниб и флуконазол се прилагат едновременно, намалете дозата на ибрутиниб, както е указано в информация за предписване на ибрутиниб, и пациентът често трябва да се наблюдава за всякакви нежелани реакции, свързани с ибрутиниб.

Ивакафтор и фиксирана доза Ivacaftor комбинации (например Tezacaftor/Ivacaftor и Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor)

Съвместно приложение с Ivacaftor a кистозна фиброза ПОТИДЕНТЪР НА ТРАНСЕРМБРАННАТА РЕГИЛАЛ (CFTR) Усилените експозиция на Ivacaftor с 3 пъти. Ако се използва едновременно с умерен инхибитор на CYP3A4, като флуконазол, намаляване на дозата на Ivacaftor (или комбинация от Ivacaftor) се препоръчва, както е инструктирано в Ivacaftor (или комбинация от Ivacaftor), предписваща информация.

Lemborexant

Съпътстващото приложение на флуконазол повишава Lemborexant CMAX и AUC с приблизително 1,6 и 4,2 пъти съответно, което се очаква да увеличи риска от нежелани реакции като сънливост. Избягвайте едновременната употреба на дифлукан с Lemborexant.

Лосартан

Флуконазол inhibits the metabolism of losartan to its active metabolite (E-31 74) which is responsible for most of the angiotensin Il-receptor antagonism which occurs during treatment with losartan. Patients should have their blood pressure monitored continuously.

Лурасидон

Едновременната употреба на умерени инхибитори на CYP3A4 като флуконазол може да увеличи плазмените концентрации на луразидон. Ако едновременната употреба не може да се избегне намалете дозата луразидон, както е указано в информацията за предписване на луразидон.

Метадон

Флуконазол may enhance the serum concentration of methadone. Доза adjustment of methadone may be necessary.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

CMAX и AUC на Flurbiprofen се увеличават съответно с 23% и 81%, когато се съчетават с флуконазол в сравнение с прилагането на Flurbiprofen самостоятелно. Similarly the Cmax and AUC of the pharmacologically active isomer [S-( )-ibuprofen] were increased by 15% and 82% respectively when fluconazole was coadministered with racemic ibuprofen (400 mg) compared to administration of racemic ibuprofen alone.

Въпреки че не е проучен конкретно флуконазол има потенциал да увеличи системната експозиция на други нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), които се метаболизират от CYP2C9 (например напроксен лорноксикам мелоксикам диклофенак). Препоръчва се чест мониторинг за нежелани събития и токсичност, свързани с НСПВС. Може да е необходимо коригиране на дозата на НСПВС.

Flapberry

Умерените инхибитори на CYP3A4 като флуконазол увеличават плазмените концентрации на олапариб; Едновременната употреба не се препоръчва. Ако комбинацията не може да бъде избегната, намалете дозата Olaparib, както е указано в Lynparza® (Olaparib), предписваща информация.

Устни контрацептиви

Проведени са две фармакокинетични проучвания с комбиниран орален контрацептив, като се използват множество дози флуконазол. Няма съответни ефекти върху нивото на хормона в изследването на 50 mg флуконазол, докато при 200 mg дневно AUC на етинил естрадиол и левоноргестрел са увеличени съответно 40% и 24%. По този начин използването на флуконазол с многократна доза е малко вероятно да окаже влияние върху ефикасността на комбинирания орален контрацептив.

Орални хипогликемици

Клинично значими Хипогликемия може да бъде утаен чрез използването на дифлукан с орални хипогликемични средства; Съобщава се за една фаталност от хипогликемия във връзка с комбинирана употреба на дифлукан и глибурид. Diflucan намалява метаболизма на толбутамид глибурид и блясък и увеличава плазмената концентрация на тези средства. Когато дифлуканът се използва едновременно с тези или други сулфонилуреа перорални хипогликемични средства, концентрациите на кръвната глюкоза трябва да бъдат внимателно наблюдавани и дозата на сулфонилуреята трябва да се коригира, ако е необходимо. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Phable

Diflucan увеличава плазмените концентрации на фенитоин. Препоръчва се внимателно наблюдение на концентрациите на фенитоин при пациенти, получаващи дифлукан и фенитоин. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Пимозид

Въпреки че не се изследва in vitro или in vivo съпътстващо приложение на флуконазол с пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид. Повишените плазмени концентрации на пимозид могат да доведат до удължаване на QT и редки събития на Torsade de Pointes. Коадминацията на флуконазол и пимозид е противопоказано.

Преднизон

Имаше доклад за случая, че пациент, трансплантиран от черния дроб, лекуван с преднизон, развива остра надбъбречна кората, когато е преустановена 3-месечна терапия с флуконазол. Прекратяването на флуконазол вероятно е причинило повишена активност на CYP3A4, която доведе до повишен метаболизъм на преднизон. Пациентите на дългосрочно лечение с флуконазол и преднизон трябва да бъдат внимателно наблюдавани за недостатъчност на надбъбречната кора, когато флуконазол е прекратен.

Хинидин

Въпреки че не се изследва in vitro или in vivo съпътстващо приложение на флуконазол с хинидин може да доведе до инхибиране на хинидин метаболизъм. Използването на хинидин е свързано с удължаване на QT и редки прояви на Torsade de Pointes. Коадминацията на флуконазол и хинидин е противопоказано. (Вижте Противопоказания .)

Рифабутин

Има съобщения, че съществува взаимодействие, когато флуконазол се прилага едновременно с рифабутин, което води до повишени серумни нива на рифабутин до 80%. Има съобщения за увеит при пациенти, на които флуконазол и рифабутин са били съвместни. Пациентите, получаващи рифабутин и флуконазол, едновременно трябва да бъдат внимателно наблюдавани. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Рифампин

Рифампин enhances the metabolism of concurrently administered Дифлукан. Depending on clinical circumstances consideration should be given to increasing the dose of Дифлукан when it is administered with rifampin. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Сакинавир

Флуконазол increases the AUC of saquinavir by approximately 50% Cmax by approximately 55% и decreases the clearance of saquinavir by approximately 50% due to inhibition of saquinavir’s hepatic metabolism by CYP3A4 и inhibition of P-glycoprotein. Доза adjustment of saquinavir may be necessary.

Бензодиазепини с кратко действие

След перорално приложение на флуконазол на мидазолам доведе до значително увеличение на концентрациите на мидазолам и психомоторните ефекти. Този ефект върху мидазолам изглежда е по -изразен след перорално приложение на флуконазол, отколкото с флуконазол, прилаган интравенозно. Ако краткодействащите бензодиазепини, които се метаболизират от системата на цитохром Р450, се прилагат едновременно с разглеждане на флуконазол за намаляване на дозата на бензодиазепин и пациентите трябва да бъдат подходящо наблюдавани. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Сиролимус

Флуконазол increases plasma concentrations of sirolimus presumably by inhibiting the metabolism of sirolimus via CYP3A4 и P-glycoprotein. This combination may be used with a dosage adjustment of sirolimus depending on the effect/concentration measurements.

Такролимус

Флуконазол may increase the serum concentrations of orally administered tacrolimus up to 5 times due to inhibition of tacrolimus metabolism through CYP3A4 in the intestines. No significant pharmacokinetic changes have been observed when tacrolimus is given intravenously. Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity. Доза of orally administered tacrolimus should be decreased depending on tacrolimus concentration. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Теофилин

Diflucan увеличава серумните концентрации на теофилин. Препоръчва се внимателно наблюдение на серумните теофилин концентрации при пациенти, получаващи дифлукан и теофилин. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Тофацитиниб

Системното излагане на тофацитиниб се увеличава, когато тофацитинибът е съвместно с флуконазол. Намалете дозата тофацитиниб, когато се прилага едновременно с флуконазол (т.е. от 5 mg два пъти дневно до 5 mg веднъж дневно, както е инструктирано в етикета Xeljanz® [tofacitinib]). (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Толваптан

Плазмената експозиция на толваптан се увеличава значително (200% в AUC; 80% в CMAX), когато толваптан A CYP3A4 субстрат се съвместно с флуконазол умерен инхибитор на CYP3A4. Това взаимодействие може да доведе до риск от значително увеличаване на нежеланите реакции, свързани с толваптан, особено значителна дехидратация на диурезата и остра бъбречна недостатъчност . Ако толваптан и флуконазол се прилагат едновременно, дозата на толваптан трябва да бъде намалена според инструкциите в информацията за предписване на толваптан и пациентът трябва често да се наблюдава за всякакви нежелани реакции, свързани с толваптан.

Триазолам

Флуконазол increases the AUC of triazolam (single dose) by approximately 50% Cmax by 20% to 32% и increases t½ by 25% to 50 % due to the inhibition of metabolism of triazolam. Доза adjustments of triazolam may be necessary.

Vinca Alkaloids

Въпреки че не е проучен флуконазол може да повиши плазмените нива на алкалоидите на Vinca (например винкристин и винбластин) и да доведе до невротоксичност, която вероятно се дължи на инхибиторния ефект върху CYP3A4.

Витамин А.

Въз основа на доклад на случая при един пациент, който получава комбинирана терапия с всички транс-ретиноидна киселина (киселинна форма на витамин А) и централна нервна система на флуконазол (ЦНС), свързани с нежеланите ефекти, които са изчезнали след диспекциониране на лечението с флуконазол. Тази комбинация може да се използва, но честотата на нежеланите ефекти, свързани с ЦНС, трябва да се има предвид.

Вориконазол

Избягвайте съпътстващото приложение на вориконазол и флуконазол. Препоръчва се мониторинг за нежелани събития и токсичност, свързани с вориконазол; Особено ако вориконазол се стартира в рамките на 24 часа след последната доза флуконазол. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Проучвания.)

Зидовудин

Флуконазол increases the Cmax и AUC of zidovudine by 84% и 74% respectively due to an approximately 45% decrease in oral zidovudine clearance. The half-life of zidovudine was likewise prolonged by approximately 128% following combination therapy with Флуконазол. Patients receiving this combination should be monitored for the development of zidovudine-related adverse reactions. Доза reduction of zidovudine may be considered.

Лекарите трябва да са наясно, че проучванията за взаимодействие с лекарства, различни от тези, изброени в секцията за клинична фармакология, не са проведени, но могат да възникнат такива взаимодействия.

Предупреждения for Diflucan

1. Чернодробно нараняване: DiFlucan трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробна дисфункция. Diflucan е свързан с редки случаи на сериозна чернодробна токсичност, включително смъртни случаи предимно при пациенти със сериозни основни медицински състояния. В случаите на дифлукан-асоциирана хепатотоксичност не е наблюдавана очевидна връзка с общата дневна продължителност на дозата на терапията или възрастта на пациента. Дифлуканската хепатотоксичност обикновено, но не винаги е била обратима при прекратяване на терапията. Пациентите, които развиват анормални тестове за чернодробна функция по време на дифлукан терапия, трябва да се наблюдават за развитието на по -тежко чернодробно увреждане. Diflucan трябва да бъде прекратен, ако се развият клинични признаци и симптоми, съответстващи на чернодробните заболявания, които могат да се дължат на DiFlucan.
2. Анафилаксия : В редки случаи се съобщава за анафилаксия.
3. Дерматологичен : Съобщава се за ексфолиативни кожни нарушения по време на лечение с дифлукан. Съобщава се за фатални резултати при пациенти със сериозни основни заболявания. Пациентите с дълбоко седнали гъбични инфекции, които развиват обриви по време на лечението с дифлукан, трябва да бъдат наблюдавани отблизо и лекарството е прекратено, ако лезиите прогресират. Флуконазол трябва да бъде прекратен при пациенти, лекувани от повърхностна гъбична инфекция, които развиват обрив, който може да бъде приписан на флуконазол.
4. Потенциал за вреда на плода : Няма адекватни и добре контролирани клинични изпитвания на дифлукан при бременни жени. Докладите за случаи описват модел на ясно изразени вродени аномалии при кърмачета, изложени в матката на майчината флуконазол с висока доза (400 до 800 mg/ден) през повечето или целия първи триместър. Тези отчетени аномалии са подобни на тези, наблюдавани в проучвания върху животни. Ако дифлукан се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема лекарството, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода. Ефективните контрацептивни мерки трябва да се вземат предвид при жени с потенциал за носене на деца, които се лекуват с Diflucan 400 до 800 mg/ден и трябва да продължат през целия период на лечение и за около 1 седмица (5 до 6 полуживот) след крайната доза. Епидемиологичните проучвания предполагат потенциален риск от спонтанен аборт и вродени аномалии при кърмачета, чиито майки са били лекувани с 150 mg флуконазол като единична или многократна доза през първия триместър, но тези епидемиологични проучвания имат ограничения и тези открития не са потвърдени в контролирани клинични изпитвания. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Бременност .)

Предпазни мерки for Diflucan

Общи

Някои азоли, включително флуконазол, са свързани с удължаване на QT интервала на електрокардиограмата. Флуконазол причинява удължаване на QT чрез инхибиране на тока на калиевия канал на тока (IKR). Удължаването на QT, причинено от други лекарствени продукти (като амиодарон), може да бъде амплифицирано чрез инхибиране на цитохром Р450 (CYP) 3A4. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Взаимодействие с лекарстваS .) During post-marketing surveillance there have been rare cases of QT prolongation и torsade de pointes in patients taking Флуконазол. Most of these reports involved seriously ill patients with multiple confounding risk factors such as structural heart disease electrolyte abnormalities и concomitant medications that may have been contributory. Patients with hypokalemia и advanced cardiac failure are at an increased risk for the occurrence of life-threatening ventricular arrhythmias и torsade de pointes.

Флуконазол should be administered with caution to patients with these potentially proarrhythmic conditions.

Едновременната употреба на флуконазол и еритромицин има потенциал да увеличи риска от кардиотоксичност (продължителен QT интервал Torsade de pointes) и следователно внезапна смърт на сърцето. Тази комбинация трябва да се избягва.

Флуконазол should be administered with caution to patients with renal dysfunction.

Съобщава се за надбъбречна недостатъчност при пациенти, получаващи азоли, включително флуконазол. Съобщава се за обратими случаи на надбъбречна недостатъчност при пациенти, получаващи флуконазол.

Diflucan Powder за перорална суспензия съдържа захароза и не трябва да се използва при пациенти с наследствена фруктоза глюкоза/галактоза малабсорбция и дефицит на сукраза-изомалтаза.

При шофиране на превозни средства или работни машини трябва да се вземат предвид, че от време на време може да се появи замаяност или припадъци.

Има съобщения за случаи на суперинфекция с видове Candida, различни от C. albicans, които често по своята същност не са податливи на дифлукан (например Candida Krusei). Такива случаи могат да изискват алтернативна противогъбична терапия (виж Клинична фармакология Микробиология ).

Единична доза

Удобството и ефикасността на единичната доза перорална таблетка на режима на флуконазол за лечение на вагинални инфекции на дрождите трябва да се претегля спрямо приемливостта на по -висока честота на нежелани събития, свързани с лекарства, с дифлукан (26%) спрямо интравагинални средства (16%) в сравнителните клинични проучвания на САЩ. (Вижте Нежелани реакции и Клинични изследвания .)

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Флуконазол showed no evidence of carcinogenic potential in mice и rats treated orally for 24 months at doses of 2.5 mg/kg/day 5 mg/kg/day or 10 mg/kg/day (approximately 2 to 7 times the recommended human dose). Male rats treated with 5 mg/kg/day и 10 mg/kg/day had an increased incidence of hepatocellular adenomas.

Флуконазол with or without metabolic activation was negative in tests for mutagenicity in four strains of S. Typhimurium и in the mouse lymphoma L5178Y system. Cytogenetic studies in vivo (murine костен мозък cells following oral administration of Флуконазол) и in vitro (human lymphocytes exposed to Флуконазол at 1000 mcg/mL) showed no evidence of chromosomal mutations.

Флуконазол did not affect the fertility of male or female rats treated orally with daily doses of 5 mg/kg 10 mg/kg or 20 mg/kg or with parenteral doses of 5 mg/kg 25 mg/kg or 75 mg/kg although the onset of parturition was slightly delayed at 20 mg/kg PO. In an intravenous perinatal study in rats at 5 mg/kg 20 mg/kg и 40 mg/kg dystocia и prolongation of parturition were observed in a few dams at 20 mg/kg (approximately 5 to 15 times the recommended human dose) и 40 mg/kg but not at 5 mg/kg. The disturbances in parturition were reflected by a slight increase in the number of still born pups и decrease of neonatal survival at these dose levels. The effects on parturition in rats are consistent with the species specific estrogen -lowering property produced by high doses of Флуконазол. Such a hormone change has not been observed in women treated with Флуконазол. (Вижте Клинична фармакология .)

Бременност

Тератогенни ефекти

Потенциал за вреда на плода

Употребата при бременност трябва да се избягва, освен при пациенти с тежки или потенциално животозастрашаващи гъбични инфекции, при които може да се използва флуконазол, ако очакваната полза надвишава възможния риск за плода. Няколко публикувани доклада за случаи описват модел на ясно изразени вродени аномалии при кърмачета, изложени във матката, на високодоза майчин флуконазол (400 до 800 mg/ден) през повечето или всички от първия триместър. Тези отчетени аномалии са подобни на тези, наблюдавани в проучвания върху животни. Ефективните контрацептивни мерки трябва да се вземат предвид при жени с потенциал за носене на деца, които се лекуват с Diflucan 400 до 800 mg/ден и трябва да продължат през целия период на лечение и за около 1 седмица (5 до 6 полуживот) след крайната доза. Ако дифлукан се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема лекарството, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода. Спонтанните аборти и вродените аномалии се предполагат като потенциални рискове, свързани с 150 mg флуконазол като единична или многократна доза през първия триместър на бременността въз основа на ретроспективни епидемиологични изследвания. Няма адекватни и добре контролирани проучвания на дифлукан при бременни жени. (Вижте Предупреждения : Потенциал за вреда на плода .)

Човешки данни

Докладите за случаи описват отличителен и рядък модел на вродени дефекти сред бебетата, чиито майки са получавали флуконазол с висока доза (400 до 800 mg/ден) през повечето или целия първи триместър на бременността. Характеристиките, наблюдавани при тези бебета, включват брахицефали ненормални фации Ненормално калвариално развитие на цепнато небце бедрено лъчение тънки ребра и артроглиза на дълги кости и вродена сърдечна болест. Тези ефекти са подобни на тези, наблюдавани при изследвания на животни.

Епидемиологичните проучвания предполагат потенциален риск от спонтанен аборт и вродени аномалии при кърмачета, чиито майки са били лекувани с 150 mg флуконазол като единична или многократна доза през първия триместър, но тези епидемиологични проучвания имат ограничения и тези открития не са потвърдени в контролирани клинични изпитвания.

Данни за животните

Флуконазол was administered orally to pregnant rabbits during organogenesis in two studies at doses of 5 mg/kg 10 mg/kg и 20 mg/kg и at 5 mg/kg 25 mg/kg и 75 mg/kg respectively. Maternal weight gain was impaired at all dose levels (approximately 0.25 to 4 times the 400 mg clinical dose based on body surface area [BSA] comparison) и abortions occurred at 75 mg/kg (approximately 4 times the 400 mg clinical dose based on BSA); no adverse fetal effects were observed.

В няколко проучвания, при които бременните плъхове са получавали флуконазол перорално по време на органогенезата, наддаването на тегло на майката е нарушено и теглото на плацентата е увеличено при 25 mg/kg. Нямаше фетални ефекти при 5 mg/kg или 10 mg/kg; Увеличаване на анатомичните варианти на плода (свръхчислени ребра на бъбречната дилатация на таза) и закъсненията в осификацията се наблюдават при 25 mg/kg и 50 mg/kg и по -високи дози. При дози, вариращи от 80 до 320 mg/kg (приблизително 2 до 8 пъти по -голяма от 400 mg клиничната доза на базата на BSA) ембриолеталността при плъхове се повишава и аномалиите на плода включват вълнообразни ребра, цепнати небце и анормално краниофациално осификация. Тези ефекти са в съответствие с инхибирането на синтеза на естроген при плъхове и могат да бъдат резултат от известни ефекти на понижен естроген върху органогенезата на бременността и раждането.

Кърмещи майки

Флуконазол was present in low levels in breast milk following administration of a single 150 mg dose based on data from a study in 10 breastfeeding women who temporarily or permanently discontinued breastfeeding 5 days to 19 months postpartum. The estimated daily infant dose of Флуконазол from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) based on the mean peak milk concentration (2.61 mcg/mL [range: 1.57 to 3.65 mcg/mL] at 5.2 hours post-dose) was 0.39 mg/kg/day which is approximately 13% of the recommended pediatric dose for oropharyngeal cиidiasis. (Labeled pediatric dose is 6 mg/kg/day on the first day followed by 3 mg/kg/day; estimated infant dose is 13% of 3 mg/kg/day maintenance dose). There are no data on Флуконазол levels in milk after repeated use or after high-dose Флуконазол. A published survey of 96 breastfeeding women who were treated with Флуконазол 150 mg every other day (average of 7.3 capsules [range 1 to 29 capsules]) for lactation-associated cиida of the breasts reported no serious adverse reactions in infants. Caution should be exercised when Дифлукан is administered to a nursing woman.

Педиатрична употреба

Употреба при педиатрични пациенти за лечение на орофарингеална кандидоза

Рандомизираното контролирано проучване с отворен етикет показа, че дифлукан е ефективен при лечението на орофарингеална кандидоза при педиатрични пациенти от 6 месеца до 13 години. (Вижте Клинични изследвания .)

Употреба при педиатрични пациенти за лечение на Candida езофагит системни инфекции на Candida или криптококов менингит

Използването на дифлукан при педиатрични пациенти с криптококов менингит Кандида езофагит или системен Кандида Инфекциите се подкрепят от ефикасността, показана за тези индикации при възрастни и от резултатите от няколко малки неравнопоставени педиатрични клинични проучвания. В допълнение фармакокинетични изследвания при педиатрични пациенти (виж Клинична фармакология ) са установили пропорционалност на дозата между педиатрични пациенти и възрастни. (Вижте Доза и приложение .)

В неравнопоставено проучване на дифлукан, прилаган на педиатрични пациенти (от раждане до по -малко от 17 години) със сериозни системни гъбични инфекции, повечето от които са кандидемия, ефективността на дифлукан е подобна на тази, отчетена за лечението на кандидемия при възрастни. От 17 лица с потвърдена от култура кандидемия 11 от 14 (79%) с изходни симптоми (3 са асимптоматични) имат клинично лечение; 13/15 (87%) от оценяващите пациенти са имали микологично лечение в края на лечението, но двама от тези пациенти се рецидивират съответно на 10 и 18 дни след прекратяване на терапията.

Ефикасността на дифлукан за потискане на криптокочния менингит е била успешна при 4 от 5 педиатрични пациенти (4 години до 10 години), лекувана в състрадателно проучване на флуконазол за лечение на животозастрашаваща или сериозна микоза.

Има ограничени клинични данни в подкрепа на ефикасността на Diflucan за първично лечение на криптококов менингит при педиатрични пациенти.

Профилът на безопасността на Diflucan е проучен при 577 педиатрични пациенти от 1 ден до 17 -годишна възраст, които са получили дози от 1 до 15 mg/kg/ден за 1 до 1616 дни. (Вижте Нежелани реакции .)

Употреба при педиатрични пациенти на екстракорпорална оксигенация на мембраната (ECMO)

Проведено е проспективно едноцентрово проучване с отворен етикет, за да се определи ПК и безопасността на флуконазол при педиатрични пациенти (възрасти: от раждането до 17-годишна възраст) на ECMO (виж Клинична фармакология ). A loading dose of 35-mg/kg is recommended in pediatric patients on ECMO due to increased volume of distribution (see Доза и приложение ).

Използване при профилактика на инвазивни инфекции на кандида при педиатрични пациенти (недоносени деца с тегло под 750 грама при раждане)

Безопасността и ефективността на дифлукан за профилактиката на инвазивната кандидоза при педиатрични пациенти (недоносени бебета с тегло под 750 грама при раждане) не са установени.

Проспективно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано многоцентрово изпитване е проведено при недоносени деца с тегло по-малко от 750 грама при раждане, за да се оцени ефикасността и безопасността на профилактичния дифлукан 6-mg/kg, прилаган два пъти седмично в продължение на 6 седмици срещу плацебо (NCT00734539). Ефективността се оценява, като се използва крайната точка на смъртта или кандидозата чрез ден 49. Резултатите са обобщени в таблица 4.

Таблица 4: Смърт или кандидоза до ден 49 при недоносени бебета, получаващи дифлукан профилактика

Най -често срещаните фатални сериозни нежелани реакции в дифлукан срещу плацебо рамена съответно са некротизиращ ентероколит (NEC) 9 (5%) срещу 9 (5%); неонатален бактериален сепсис 6 (3%) срещу 7 (4%); и неонатална дихателна недостатъчност 4 (2%) срещу 2 (NULL,6%).

Най -често срещаните сериозни нежелани реакции (> 5%), докладвани при пациенти, получаващи дифлукан профилактика, са показани в таблица 5.

Таблица 5: сериозни нежелани реакции*, възникващи при> 5% от бебетата, получаващи дифлукан профилактика

Гериатрична употреба

При пациенти, които не са СПИН, нежеланите реакции, вероятно свързани с лечението на флуконазол, са съобщени при по-малко пациенти на възраст 65 и повече години (9% n = 339), отколкото при по-млади пациенти (14% n = 2240). Въпреки това няма постоянна разлика между по -възрастните и по -младите пациенти по отношение на индивидуалните странични ефекти. От най -често съобщените (> 1%) странични ефекти на необмисленото повръщане и диария се наблюдава при по -големи пропорции на по -възрастни пациенти. Подобни пропорции на по -възрастни пациенти (NULL,4%) и по -млади пациенти (NULL,5%) прекратяват флуконазолната терапия поради странични ефекти. При опит в маркетинга спонтанните съобщения за анемия и остра бъбречна недостатъчност са по-чести сред пациенти на възраст 65 или повече години, отколкото при тези на възраст между 12 и 65 години. Поради доброволния характер на докладите и естественото увеличаване на честотата на анемията и бъбречната недостатъчност при възрастни хора обаче не е възможно да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на наркотици.

Контролираните клинични изпитвания на флуконазол не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се оцени дали реагират различно от по -младите пациенти във всяка индикация. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти.

Флуконазол is primarily cleared by renal excretion as unchanged drug. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken to adjust dose based on creatinine clearance. It may be useful to monitor renal function. (Вижте Клинична фармакология и Доза и приложение .)

Информация за предозиране за дифлукан

Има съобщения за предозиране с флуконазол, придружен от халюцинация и параноидно поведение.

В случай на симптоматично лечение на предозиране (с поддържащи мерки и стомашно промиване, ако е клинично посочено) трябва да се въведе.

Флуконазол is largely excreted in urine. A 3-hour hemodialysis session decreases plasma levels by approximately 50%.

При мишки и плъхове, получаващи много високи дози клинични ефекти на флуконазол, включват намалена подвижност и дихателна птоза на лаклирация на слюнката Сместиране на урина, инконтиненция на десен рефлекс и цианоза; Смъртта понякога е предшествана от клонични конвулсии.

Противопоказания за дифлукан

Дифлукан (Флуконазол) is contraindicated in patients who have shown hypersensitivity to Флуконазол or to any of its excipients. There is no information regarding cross-hypersensitivity between Флуконазол и other azole antifungal agents. Caution should be used in prescribing Дифлукан to patients with hypersensitivity to other azoles. Coadministration of other drugs known to prolong the QT interval и which are metabolized via the enzyme CYP3A4 such as Еритромицин Пимозид и хинидин are contraindicated in patients receiving Флуконазол. (Вижте Клинична фармакология : Взаимодействие с лекарства Изследвания и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Клинична фармакология for Diflucan

Фармакокинетика и метаболизъм

Фармакокинетичните свойства (PK) на флуконазол са подобни след прилагането по интравенозни или перорални пътища. При нормални доброволци бионаличността на орално прилагания флуконазол е над 90% в сравнение с интравенозно приложение. Биоеквивалентност е установена между 100 mg таблета и двете сили на суспензията, когато се прилага като единична доза от 200 mg.

Пиковите плазмени концентрации (CMAX) при нормативни доброволци на гладно се срещат между 1 и 2 часа с полуживот на терминална плазмена елиминиране на приблизително 30 часа (диапазон: 20 до 50 часа) след перорално приложение.

При гладно нормално доброволци прилагането на единична устна доза 400 mg дифлукан (флуконазол) води до средна CMAX от 6,72 mcg/ml (обхват: 4,12 до 8,08 mcg/ml) и след единични или множество орални дози от 50 до 400 mg флуконазол плазмената концентрация и площ под плазма на плазмената концентрация на плазма и площта на плазмената концентрация на плазмата и областта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмата и площта на плазмената концентрация на плазмета на плазмата на плазмената на плазмета на плазмената на плазмета на плазмената концентрация на плазме 1).

Данните на CMAX и AUC от проучване на хранителен ефект, включващо приложение на таблетки Diflucan (Fluconazole) към здрави доброволци при условия на гладуване и с високо съдържание на мазнини, показват, че излагането на лекарството не се влияе от храната. Следователно дифлукан може да се приема без оглед на храненето. (Вижте Доза и приложение .)

Таблица 1: Средни фармакокинетични параметри на флуконазол при здрави доброволци при възрастни след прилагането на дифлукан

Концентрациите в стационарно състояние се достигат в рамките на 5 до 10 дни след перорални дози от 50 до 400 mg, дадени веднъж дневно. Прилагането на доза за натоварване (на ден 1) от два пъти обичайната дневна доза води до плазмени концентрации, близки до стабилно състояние до втория ден. Очевидният обем на разпределение на флуконазол е приблизително този на общата вода на тялото. Свързването на плазмения протеин е ниско (11 до 12%). След или множество или множество перорални дози за до 14 дни флуконазол прониква във всички изследвани телесни течности (вижте таблицата по-долу). При нормални доброволци концентрациите на слюнката на флуконазол са равни или малко по -големи от плазмените концентрации, независимо от дозата или продължителността на дозирането. При пациенти с бронхиектаза концентрации на храчки на флуконазол след единична 150 mg перорална доза са равни на плазмените концентрации както при 4, така и при 24 часа след дозата. При пациенти с гъбичен менингит флуконазол 2 концентрации в цереброспиналната течност (CSF) са приблизително 80% от съответните плазмени концентрации.

Единична перорална доза 150 mg флуконазол, прилагана на 27 пациенти, прониква във вагинална тъкан, което води до тъкан: плазмени съотношения, вариращи от 0,94 до 1,14 през първите 48 часа след дозирането.

Единична перорална доза 150 mg флуконазол, прилагана на 14 пациенти, прониква във вагинална течност, което води до течност: плазмени съотношения, вариращи от 0,36 до 0,71 през първите 72 часа след дозирането.

Таблица 2: Съотношение на флуконазолната тъкан (течност)/плазмена концентрация

Съобщава се, че средният клирънс на тялото при възрастни е 0,23 (17%) ml/min/kg. При нормални доброволци флуконазол се изчиства главно чрез бъбречна екскреция с приблизително 80% от приложената доза, която се появява в урината като непроменено лекарство. Около 11% от дозата се отделя в урината като метаболити.

Фармакокинетиката на флуконазол е значително повлияна от намаляване на бъбречната функция. Съществува обратна връзка между елиминационния полуживот и креатининовия клирънс. Дозата на дифлукан може да се наложи да бъде намалена при пациенти с нарушена бъбречна функция. (Вижте Доза и приложение .) A 3-hour hemodialysis session decreases plasma concentrations by approximately 50%.

При нормални доброволци дифлукан администриране (дози, вариращи от 200 mg до 400 mg веднъж дневно за до 14 дни) се свързва с малки и непоследователни ефекти върху концентрациите на тестостерон ендогенни кортикостероидни концентрации и адренокортикотропния хормон (ACTH)-стимулиран кортизол.

Фармакокинетика при педиатрични пациенти

При педиатрични пациенти от 2 дни до 15 години са докладвани следните фармакокинетични данни след прилагането на Diflucan:

Таблица 3: Фармакокинетични параметри* на флуконазол при педиатрични пациенти след прилагането на дифлукан

In pediatric patients (premature newborns; gestational age 26 to 29 weeks and postnatal age from birth to 1 day) the mean (%cv) clearance within 36 hours of birth was 0.180 (35% N=7) mL/min/kg which increased with time to a mean of 0.218 (31% N=9) mL/min/kg 6 days later and 0.333 (56% N=4) mL/min/kg 12 дни по -късно. По същия начин полуживотът е 73,6 часа, което намалява с времето до средно 53,2 часа 6 дни по-късно и 46,6 часа 12 дни по-късно.

В проучване на 13 педиатрични пациенти (недоносени и срочни бебета със средна гестационна възраст от 37 седмици GA диапазон от 24 до 39 седмици; средна следродилна възраст [PNA] 19 дни PNA диапазон: 5 до 262 дни) 12 бебета са получили 25 mg/kg зареждане на доза и 9/12 (75%) постигат AUC0-24 от> 400-mg*H/L/L. Популационен фармакокинетичен модел, използващ данни от 55 педиатрични пациенти (GA 23 до 40 седмици PNA 1-88 дни), установява, че е необходима доза за натоварване от 25 mg/kg, за да се постигне целева AUC> 400 mg*h/l в рамките на 24 часа след започване на терапия при педиатрични пациенти, по-млади от 3-месечна възраст. Доза за поддържане от 9 mg/kg дневно трябва да се използва при педиатрични пациенти, родени при GA по -малко от 30 седмици и 12 mg/kg дневно при педиатрични пациенти с GA равни или по -големи от 30 седмици. (Вижте Доза и приложение .)

Популационен PK модел, използващ данни от 21 педиатрични пациенти на възраст от раждането до 17 години, подкрепени с екстракорпорална оксигенация на мембраната (ECMO) и 19 педиатрични пациенти, които не са ЕКМО, от раждането до 2 години установяват, че клирънтът е свързан със серумния креатинин, докато по-голям обем на разпространение е свързан с наличието на ECMO поддръжка. Средният обем на разпределение е 1,3 l/kg при педиатрични пациенти на ECMO и 0,9 L/kg при тези, които не са на ECMO. Симулациите предполагат, че за постигане на целевия AUC е необходима доза на зареждане от 35 mg/kg _0-24 4> 400 mg*h/l в рамките на първите 24 часа при педиатрични пациенти на ECMO. (Вижте Доза и приложение .).

Фармакокинетика при възрастни хора

Фармакокинетично проучване е проведено при 22 лица на възраст 65 години или по -възрастен, получаващ единична 50 mg перорална доза флуконазол. Десет от тези пациенти едновременно получават диуретици. CMAX е 1,54 mcg/ml и е възникнала при 1,3 часа след дозата. Средната AUC е 76,4 ± 20,3 mcg • h/ml, а средният терминален полуживот е 46,2 часа. Тези стойности на фармакокинетичните параметри са по -високи от аналогичните стойности, отчетени за нормални млади мъже доброволци. Коадминацията на диуретиците не променя значително AUC или CMAX. В допълнение, креатининов клирънс (74 ml/min), процентът на лекарството се възстановява непроменено в урината (0 до 24 часа 22%) и прогнозите за бъбречен клирънс на флуконазол (NULL,124 ml/min/kg) за възрастни хора обикновено са по -ниски от тези на по -младите доброволци. По този начин промяната на флуконазол разположение при възрастни хора изглежда е свързана с намалена бъбречна функция, характерна за тази група. Сюжет на терминала за елиминиране на полуживота на всеки субект спрямо креатинина в сравнение с прогнозирания полуживот-крива на креатинина, получена от нормални субекти и субекти с различна степен на бъбречна недостатъчност, показва, че 21 от 22 лица попадат в рамките на 95% доверителна граница на прогнозираната половина-лайф-креатина. Тези резултати са в съответствие с хипотезата, че по -високите стойности за фармакокинетичните параметри, наблюдавани при възрастни лица, в сравнение с нормалните млади доброволци, се дължат на намалената функция на бъбреците, която се очаква при възрастни хора.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

(Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействие с лекарстваS )

Устни контрацептиви

Оралните контрацептиви се прилагат като единична доза както преди, така и след пероралното приложение на Diflucan 50 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни при 10 здрави жени. Няма значима разлика в етинил естрадиол или левоноргестрел AUC след прилагането на 50 mg дифлукан. Средното увеличение на етинил естрадиол AUC е 6% (диапазон: 47 до 108%), а Levonorgestrel AUC се увеличи 17% (диапазон: 33 до 141%).

Във второ проучване двадесет и пет нормални жени получават ежедневни дози от 200 mg дифлукан таблетки или плацебо за два десетдневни периода. Циклите на лечение бяха един месец освен всички субекти, които получават дифлукан по време на един цикъл и плацебо по време на другия. Редът на изследване беше случаен. Единични дози на перорален контрацептивен таблет, съдържащ левоноргестрел и етинил естрадиол, се прилагат в крайния ден на лечение (ден 10) на двата цикъла. След прилагане на 200 mg дифлукан средното процентно увеличение на AUC за левоноргестрел в сравнение с плацебо е 25% (диапазон: 12 до 82%), а средното увеличение на процента за етинил естрадиол в сравнение с плацебо е 38% (диапазон: от 11 до 101%). И двете увеличения бяха статистически значително различни от плацебо.

Трето проучване оцени потенциалното взаимодействие на веднъж седмично дозиране на флуконазол 300 mg до 21 нормални жени, приемащи перорален контрацептив, съдържащ етинил естрадиол и норетиндрон. В това плацебо-контролирано двойно-сляпо рандомизирано двупосочно кросоувър изследване, извършено над три цикъла на дозирането на флуконазол на орално контрацептивно лечение, води до малки увеличения на средните AUC на етинил естрадиол и норетиндрон в сравнение с подобна доза на плацебо. Средните AUC на етинил естрадиол и норетиндрон се увеличават с 24% (95% C.I. диапазон: 18 до 31%) и 13% (95% C.I. диапазон: 8 до 18%) съответно спрямо плацебо. Лечението с флуконазол не причинява намаляване на етинил естрадиол AUC на всеки отделен обект в това проучване в сравнение с плацебо дозирането. Индивидуалните стойности на AUC на Norethindrone намаляват много леко ( <5%) in 3 of the 21 subjects after Флуконазол treatment.

Циметидин

Дифлукан 100 mg was administered as a single oral dose alone и two hours after a single dose of cimetidine 400 mg to six healthy male volunteers. After the administration of cimetidine there was a significant decrease in Флуконазол AUC и Cmax. There was a mean ± SD decrease in Флуконазол AUC of 13% ± 11% (range: â€3.4 to â€31%) и Cmax decreased 19% ± 14% (range: â€5 to â€40%). However the administration of cimetidine 600 mg to 900 mg intravenously over a four-hour period (from one hour before to 3 hours after a single oral dose of Дифлукан 200 mg) did not affect the bioavailability or pharmacokinetics of Флуконазол in 24 healthy male volunteers.

Антиацид

Администрация of Maalox® (20 mL) to 14 normal male volunteers immediately prior to a single dose of Дифлукан 100 mg had no effect on the absorption or elimination of Флуконазол.

Хидрохлоротиазид

Съпътстващото перорално приложение от 100 mg дифлукан и 50 mg хидрохлоротиазид в продължение на 10 дни при 13 нормални доброволци доведоха до значително увеличаване на флуконазол AUC и CMAX в сравнение с Diflucan, даден самостоятелно. Има средно ± SD увеличение на флуконазол AUC и CMAX от 45% ± 31% (диапазон: 19 до 114%) и 43% ± 31% (диапазон: 19 до 122%) съответно. Тези промени се дължат на средно ± SD намаляване на бъбречния клирънс от 30% ± 12% (диапазон: 10 до 50%).

Рифампин

Администрация of a single oral 200 mg dose of Дифлукан after 15 days of rifampin administered as 600 mg daily in eight healthy male volunteers resulted in a significant decrease in Флуконазол AUC и a significant increase in apparent oral clearance of Флуконазол. There was a mean ± SD reduction in Флуконазол AUC of 23% ± 9% (range: â€13 to â€42%). Apparent oral clearance of Флуконазол increased 32% ± 17% (range: 16 to 72%). Флуконазол half-life decreased from 33.4 ± 4.4 hours to 26.8 ± 3.9 hours. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Варфарин

Наблюдава се значително увеличение на протромбиновата реакция (област под протромбиновата крива на времето) след единична доза варфарин (15 mg), прилагана на 13 нормални мъжки доброволци след перорален дифлукан 200 mg, прилаган ежедневно в продължение на 14 дни в сравнение с прилагането на варфарин самостоятелно. Има средно ± SD увеличение на реакцията на протромбин във времето (площ под кривата на протромбин във времето) от 7% ± 4% (диапазон: 2 до 13%). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .) Mean is based on data from 12 subjects as one of 13 subjects experienced a 2-fold increase in his prothrombin time response.

Phable

Phable AUC was determined after 4 days of phenytoin dosing (200 mg daily orally for 3 days followed by 250 mg intravenously for one dose) both with и without the administration of Флуконазол (oral Дифлукан 200 mg daily for 16 days) in 10 normal male volunteers. There was a significant increase in phenytoin AUC. The mean ± SD increase in phenytoin AUC was 88% ± 68% (range: 16 to 247%). The absolute magnitude of this interaction is unknown because of the intrinsically nonlinear disposition of phenytoin. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Циклоспорин

Циклоспорин AUC и Cmax were determined before и after the administration of Флуконазол 200 mg daily for 14 days in eight renal transplant patients who had been on cyclosporine therapy for at least 6 months и on a stable cyclosporine dose for at least 6 weeks. There was a significant increase in cyclosporine AUC Cmax Cmin (24-hour concentration) и a significant reduction in apparent oral clearance following the administration of Флуконазол. The mean ± SD increase in AUC was 92% ± 43% (range: 18 to 147%). The Cmax increased 60% ± 48% (range: â€5 to 133%). The Cmin increased 157% ± 96% (range: 33 to 360%). The apparent oral clearance decreased 45% ± 15% (range: â€15 to â€60%). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Зидовудин

Плазмените концентрации на зидовудин се определят на два пъти (преди и след флуконазол 200 mg дневно в продължение на 15 дни) при 13 доброволци със СПИН или дъга, които са били в стабилна доза Zidovudine в продължение на поне две седмици. Има значително увеличение на Zidovudine AUC след прилагането на флуконазол. Средното увеличение ± SD в AUC е 20% ± 32% (диапазон: 27 до 104%). Метаболитният съотношение на лекарството GZDV към родители значително намалява след прилагането на флуконазол от 7,6 ± 3,6 до 5,7 ± 2,2.

Теофилин

Фармакокинетиката на теофилин се определя от единична интравенозна доза аминофилин (6 mg/kg) преди и след пероралното приложение на флуконазол 200 mg дневно в продължение на 14 дни при 16 нормални мъжки доброволци. Има значително увеличение на теофилиновия AUC CMAX и полуживота със съответно намаляване на клирънса. Средната ± SD теофилин AUC нараства с 21% ± 16% (диапазон: 5 до 48%). CMAX се увеличи с 13% ± 17% (диапазон: 13 до 40%). Теофилинният клирънс намалява с 16% ± 11% (диапазон: 32 до 5%). Полуживотът на теофилин се увеличи от 6,6 ± 1,7 часа до 7,9 ± 1,5 часа. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Хинидин

Въпреки че не се изследва in vitro или in vivo съпътстващо приложение на флуконазол с хинидин може да доведе до инхибиране на хинидин метаболизъм. Използването на хинидин е свързано с удължаване на QT и редки прояви на Torsade de Pointes. Коадминацията на флуконазол и хинидин е противопоказано. (Вижте Противопоказания и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Орална хипогликемична

Ефектите на флуконазол върху фармакокинетиката на сулфонилуреята орални хипогликемични агенти толбутамид глипизид и глибурид се оценяват в три плацебо контролирани проучвания при нормални доброволци. Всички субекти получават сулфонилуреята сама като единична доза и отново като единична доза след прилагането на Diflucan 100 mg дневно в продължение на 7 дни. В тези три проучвания 22/46 (NULL,8%) от лекувани с дифлукан пациенти и 9/22 (NULL,1%) пациенти, лекувани с плацебо, изпитват симптоми, съответстващи на хипогликемията. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Толбутамид

При 13 нормални мъжки доброволци има значително увеличение на толбутамид (500 mg единична доза) AUC и CMAX след прилагането на флуконазол. Има средно ± SD увеличение на толбутамид AUC от 26% ± 9% (диапазон: 12 до 39%). Толбутамид CMAX се увеличи с 11% ± 9% (диапазон: 6 до 27%). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Glipizide

AUC и CMAX на Glipizide (NULL,5 mg единична доза) са значително увеличени след прилагането на флуконазол при 13 нормални мъжки доброволци. Има средно ± SD увеличение на AUC от 49% ± 13% (диапазон: 27 до 73%) и увеличаване на CMAX от 19% ± 23% (диапазон: 11 до 79%). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Глибурид

AUC и CMAX на глибурид (5 mg единична доза) са значително увеличени след прилагането на флуконазол при 20 нормални мъжки доброволци. Има средно ± SD увеличение на AUC от 44% ± 29% (диапазон: 13 до 115%), а CMAX се увеличи с 19% ± 19% (диапазон: 23 до 62%). Пет лица изискват орална глюкоза след поглъщането на глибурид след 7 дни прилагане на флуконазол. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Рифабутин

Са публикувани доклади, че съществува взаимодействие, когато флуконазол се прилага едновременно с рифабутин, което води до повишени серумни нива на рифабутин. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Такролимус

Са публикувани доклади, че съществува взаимодействие, когато флуконазол се прилага едновременно с такролимус, което води до повишени серумни нива на такролимус. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Мидазолам

Ефектът на флуконазол върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на мидазолама е изследван в рандомизирано проучване на кръстосано надвишаване на 12 доброволци. В изследването субектите поглъщат плацебо или 400 mg флуконазол на 1 ден, последван от 200 mg дневно от 2 -ти ден 6. В допълнение, доза от мидазолам от 7,5 mg се приема орално на първия ден 0,55 mg/kg се прилага интравенозно на четвъртия ден и 7,5 mg орално на шестия ден. Флуконазол намалява клирънса на IV мидазолам с 51%. В първия ден на дозиране на флуконазол увеличи Midazolam AUC и CMAX съответно с 259% и 150%. На шестия ден на дозиране флуконазол увеличи Midazolam AUC и CMAX съответно с 259% и 74%. Психомоторните ефекти на мидазолам са значително увеличени след перорално приложение на мидазолам, но не са значително засегнати след интравенозен мидазолам.

Втори рандомизиран двойно манекен плацебо-контролиран кръст през изследването в три фази беше проведен за определяне на ефекта на начина на прилагане на флуконазол върху взаимодействието между флуконазол и мидазолам. Във всяка фаза на субектите получават перорален флуконазол 400 mg и интравенозен физиологичен разтвор; Орален плацебо и интравенозен флуконазол 400 mg; и орален плацебо и IV физиологичен разтвор. Перорална доза от 7,5 mg мидазолам се приема след флуконазол/плацебо. AUC и CMAX на мидазолам са значително по -високи след устната, отколкото прилагането на флуконазол IV. Пероралният флуконазол увеличи Midazolam AUC и CMAX съответно с 272% и 129%. IV флуконазол увеличава Midazolam AUC и CMAX съответно с 244% и 79%. Както пероралният, така и IV флуконазол увеличават фармакодинамичните ефекти на мидазолама. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Азитромицин

Рандомизирано с отворен кросоувър изследване на отворен етикет при 18 здрави лица оцени ефекта на единична 800 mg перорална доза флуконазол върху фармакокинетиката на единична 1200 mg перорална доза азитромицин, както и ефектите на азитромицин върху фармакокинетиците на флуконазола. Няма значително фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.

Вориконазол

Вориконазол is a substrate for both CYP2C9 и CYP3A4 isoenzymes. Concurrent administration of oral Вориконазол (400 mg Q12h for 1 day then 200 mg Q12h for 2.5 days) и oral Флуконазол (400 mg on Day 1 then 200 mg Q24h for 4 days) to 6 healthy male subjects resulted in an increase in Cmax и AUCτ of voriconazole by an average of 57% (90% CI: 20% to 107%) и 79% (90% CI: 40% to 128%) respectively. In a follow-on clinical study involving 8 healthy male subjects reduced dosing и/or frequency of voriconazole и Флуконазол did not eliminate or diminish this effect.(Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Тофацитиниб

Coadministration of fluconazole (400 mg on Day 1 and 200 mg once daily for 6 days [Days 2-7]) and tofacitinib (30 mg single dose on Day 5) in healthy subjects resulted in increased mean tofacitinib AUC and Cmax values ​​of approximately 79% (90% CI: 64% to 96%) and 27% (90% CI: 12% to 44%) respectively compared само към прилагане на тофацитиниб. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Амортиниб

When coadministered with fluconazole (inhibitor of CYP2C9 2C19 and 3A4) the systemic exposure (AUC) of abrocitinib was approximately 4.8-fold higher and the combined exposure (AUC) of abrocitinib and its active metabolites was approximately 2.5-fold higher compared to when abrocitinib was administered alone (See ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Микробиология

Механизъм на действие

Флуконазол is a highly selective inhibitor of fungal cytochrome P450 dependent enzyme lanosterol 14-α-demethylase. This enzyme functions to convert lanosterol to ergosterol. The subsequent loss of normal sterols correlates with the accumulation of 14-α-methyl sterols in fungi и may be responsible for the fungistatic activity of Флуконазол. Mammalian cell demethylation is much less sensitive to Флуконазол inhibition.

Съпротива

Потенциал за развитие на резистентност към флуконазол е добре известен. Гъбичните изолати, проявяващи намалена чувствителност към други азоли, също могат да покажат намалена чувствителност към флуконазол. Честотата на развитието на резистентност към лекарства за различните гъбички, за които е посочено това лекарство, не е известна.

Флуконазол resistance may arise from a modification in the quality or quantity of the target enzyme (lanosterol 14-α-demethylase) reduced access to the drug target or some combination of these mechanisms.

Точковите мутации в гена (ERG11), кодиращи за целевия ензим, водят до променена цел с намален афинитет към азолите. Свръхекспресията на ERG11 води до производството на високи концентрации на целевия ензим, създавайки необходимостта от по -високи вътреклетъчни концентрации на лекарства, които да инхибират всички ензимни молекули в клетката.

Вторият основен механизъм на резистентност към лекарства включва активен изтичане на флуконазол извън клетката чрез активиране на два вида многолетен преносители на изтичане; Основните фасилитатори (кодирани от MDR гени) и тези на ATP-свързващата касетна суперсемейство (кодирано от CDR гени). Повишаването на MDR гена води до резистентност към флуконазол, докато регулирането на CDR гени може да доведе до резистентност към множество азоли.

Съпротива in Кандида glabrata обикновено включва регулация на CDR гени, което води до резистентност към множество азоли. За изолат, когато минималната инхибиторна концентрация (MIC) е категоризирана като междинна (16 до 32 mcg/ml), се препоръчва най -високата доза флуконазол.

Антимикробна активност

Флуконазол has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms както in vitro, така и при клинични инфекции.

Candida albicans
Кандида glabrata (Много изолати са междинни податливи)
Кандида parapsilosis
Кандида tropicalis
Cryptococcus neoformans

Налични са следните данни in vitro, но тяхното клинично значение е неизвестно. Най -малко 90% от следните гъбички показват in vitro микрофон по -малко или равен на чувствителната точка на прекъсване на флуконазол (https://www.fda.gov/stic) срещу изолати от подобна група или организъм. Въпреки това ефективността на флуконазол при лечение на клинични инфекции поради тези гъбички не е установена в адекватни и добре контролирани клинични изпитвания.

Кандида dubliniensis
Кандида guilliermondii
Кандида kefyr
Кандида lusitaniae
Кандида krusei трябва да се счита за устойчив на флуконазол. Резистентността при C. krusei изглежда се медиира от намалена чувствителност на целевия ензим към инхибиране от агента.

Тестване на чувствителност

За конкретна информация относно критериите за интерпретация на тестовете за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: https://www.fda.gov/stic.

Клинични изследвания

Криптококов менингит

In a multicenter study comparing DIFLUCAN (200 mg/day) to amphotericin B (0.3 mg/kg/day) for treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS a multivariate analysis revealed three pretreatment factors that predicted death during the course of therapy: abnormal mental status cerebrospinal fluid cryptococcal antigen titer greater than 1:1024 and cerebrospinal fluid white Броят на кръвните клетки по -малко от 20 клетки/mm³. Смъртността сред пациентите с висок риск е била 33% и 40% за пациенти с амфотерицин В и дифлукан (P = 0,58) с обща смърт 14% (9 от 63 лица) и 18% (24 от 131 лица) за 2 оръжия на изследването (P = 0,48). Оптималните дози и схеми за пациенти с остър криптококов менингит и с висок риск за неуспех на лечението остават да бъдат определени. (Saag et al. N Engl J Med 1992; 326: 83-9.)

Вагинална кандидоза

Две адекватни и добре контролирани проучвания са проведени в САЩ, използвайки таблета 150 mg. И в двете резултати от режима на флуконазол бяха сравними с контролната режима (клотримазол или миконазол интравагинално в продължение на 7 дни) както клинично, така и статистически при оценката след едномесечна след лечение.

Терапевтичният процент на излекуване, определен като пълно разрешаване на признаци и симптоми на вагинална кандидоза (клинично лечение), заедно с отрицателен преглед на KOH и отрицателна култура за кандида (микробиологично премахване) е 55% както в групата на флуконазол, така и в групата на вагиналните продукти.

Приблизително три четвърти от записаните пациенти имат остър вагинит ( <4 episodes/12 months) and achieved 80% clinical cure 67% mycologic eradication and 59% therapeutic cure when treated with a 150 mg DIFLUCAN tablet administered orally. These rates were comparable to control products. The remaining one-fourth of enrolled patients had recurrent vaginitis (> 4 епизода/12 месеца) и постигнаха 57% клинично лечение 47% микологично изкореняване и 40% терапевтично лечение. Числата са твърде малки, за да направят смислени клинични или статистически сравнения с вагинални продукти при лечението на пациенти с повтарящ се вагинит.

Значително повече стомашно -чревни събития са отчетени в групата на флуконазол в сравнение с групата на вагиналните продукти. Повечето от събитията бяха леки до умерени. Тъй като флуконазол се дава като единична доза, не се наблюдават прекратявания.

Педиатрични изследвания

Орофарингеална кандидоза

Сравнително проучване на открито-етикет за ефикасността и безопасността на дифлукан (2 до 3 mg/kg/ден) и перорален нистатин (400000 I.U. 4 пъти дневно) се провежда при имунокомпрометирани педиатрични пациенти от 6 месеца до 13-годишна възраст с орофарингеална кандидиация. Клиничните и микологичните проценти на отговор са по -високи при педиатрични пациенти, лекувани с флуконазол.

Клинично лечение at the end of treatment was reported for 86% of Флуконазол-treated patients compared to 46% of nystatin treated patients. Mycologically 76% of Флуконазол treated patients had the infecting organism eradicated compared to 11% for nystatin treated patients.

Делът на пациентите с клиничен рецидив 2 седмици след края на лечението е 14% за пациенти, получаващи дифлукан, и 16% за пациенти, получаващи нистатин. На 4 седмици след края на лечението процентите на пациентите с клиничен рецидив са 22% за дифлукан и 23% за нистатин.

Информация за пациента за дифлукан

Дифлукан®
(God-Blew-kan)
(флуконазол) таблетки

Тази листовка съдържа важна информация за Diflucan. Не е предназначено да заеме мястото на инструкциите на вашия доставчик на здравни услуги. Прочетете внимателно тази информация, преди да вземете Diflucan. Попитайте вашия доставчик на здравни услуги, ако не разбирате някоя от тази информация или ако искате да знаете повече за Diflucan.

Какво е Diflucan?

Дифлукан is a prescription medicine used to treat vaginal yeast infections caused by a yeast called Кандида. Дифлукан helps stop too much yeast from growing in the vagina so the yeast infection goes away.

Дифлукан is different from other treatments for vaginal yeast infections because it is a tablet taken by mouth. Дифлукан is also used for other conditions. However this leaflet is only about using Дифлукан for vaginal yeast infections. For information about using Дифлукан for other reasons ask your healthcare provider. See the section of this leaflet for information about vaginal yeast infections.

Какво е вагинална инфекция с дрожди?

Нормално е определено количество мая да се намери във влагалището. Понякога твърде много мая започва да расте във влагалището и това може да причини инфекция с дрожди. Вагиналните дрожди инфекции са често срещани. Около три от всеки четири възрастни жени ще имат поне една вагинална инфекция с дрожди през живота си.

Някои лекарства и медицински състояния могат да увеличат шанса ви да получите инфекция с дрожди. Ако сте бременна, диабет използвайте хапчета за контрол на раждаемостта или приемате антибиотици, може да получавате инфекции с дрожди по -често от другите жени. Личната хигиена и някои видове дрехи могат да увеличат шансовете ви да получите инфекция с дрожди. Попитайте вашия доставчик на здравни грижи за съвети какво можете да направите, за да предотвратите инфекции на вагинални дрожди.

Ако получите вагинална инфекция с дрожди, може да имате някой от следните симптоми:

• сърбеж
• Изгарящо чувство, когато уринирате
• зачервяване
• болезненост
• дебел бял вагинален разряд, който прилича на извара

Не приемайте Diflucan, ако вие.

• Вземете следните лекарства:
  • хинидин
  • Еритромицин
  • Пимозид
  • са алергични към флуконазол активната съставка в дифлукан или някоя от съставките в дифлукан. Вижте края на тази информационна листовка за пациент за пълен списък на съставките в Diflucan.

Преди да вземете Diflucan, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всичките си медицински състояния, ако:

• имат чернодробни проблеми
• имат проблеми с бъбреците
• имат сърдечни проблеми, включително сърдечни аритмии
• имат хипокалиемия (нисък калий)
• са бременни или планират да забременеят. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете, докато приемате Diflucan. Вие и вашият доставчик на здравни грижи ще решите дали Diflucan е подходящ за вас. Ако може да забременеете, трябва да използвате метод за контрол на раждането (контрацептив), докато приемате diflucan и в продължение на 1 седмица след окончателната си доза.
• са кърмещи или планират да кърмят. Diflucan може да премине във вашата кърма. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, докато приемате Diflucan.

Преди да започнете да приемате Diflucan, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вземете:

• Диабет лекарства като глибурид толбутамид glipizide
• Лекарства за кръвно налягане като хидрохлоротиазид лозартан амлодипин Верапамил Нифедипин или Фелодипин
• Разредители на кръвта като варфарин
• Циклоспоринов такролимус или сиролимус (използван за предотвратяване на отхвърляне на трансплантации на органи)
• рифампин или рифабутин за туберкулоза
• Фенитоин или карбамазепин за контрол на пристъпите
• теофилин за контрол на астма
• хинидин (used to correct disturbances in heart rhythm)
• Амиодарон (използван за лечение на неравномерни сърдечни удари „аритмии“)
• амитриптилин или нортриптилин за депресия
• Пимозид for psychiatric illness
• амфотерицин В или вориконазол за гъбични инфекции
• Еритромицин for bacterial infections
• Олапариб циклофосфамид или алкалоиди на Винка като винкристин или винбластин за лечение на рак
• фентанил алфентанил или метадон за хронична болка
• Ибрутиниб, използван за лечение на рак на кръвта
• Комбинации от Ivacaftor или Ivacaftor като Tezacaftor/Ivacaftor и Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, използван за лечение на муковисцидоза
• Лурасидон, използван за лечение на шизофрения или депресия
• Lemborexant, използван за лечение на безсъние
• Липидни понижаващи лекарства като аторвастатин симвастатин и флувастатин
• Нестероидни противовъзпалителни лекарства, включително целекоксиб ибупрофен и напроксен
• преднизон стероид, използван за лечение на стомашно -чревни хематологични или респираторни разстройства на кожата
• антивирусен Лекарства, използвани за лечение на ХИВ като сакинавир или зидовудин
• тофацитиниб за ревматоиден артрит
• аплоцитиниб (използван за лечение на атопичен дерматит, известен също като Екзема )
• витамин А хранителна добавка
• Толваптан се използва за лечение на хипонатриемия (ниски нива на натрий в кръвта ви) или за забавяне на намаляването на функцията на бъбреците

Тъй като има много търговски марки за тези лекарства, проверете с вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, ако имате въпроси.

Как да приемам Diflucan?

• Вземете Diflucan точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вземете Diflucan през устата с или без храна.
• Ако приемате твърде много diflucan, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близкото спешно отделение.

Какво трябва да избягвам, докато приемам дифлукан?

Дифлукан can cause замаяност и seizures. Do not drive or operate machinery until you know how Дифлукан affects you.

Какви са възможните странични ефекти на Diflucan?

Дифлукан may cause serious side effects including:

• сериозни чернодробни проблеми. Някои хора със сериозни медицински проблеми са развили сериозни чернодробни проблеми, които са станали животозастрашаващи или са причинили смърт, докато приемат дифлукан. Понякога тези чернодробни проблеми могат да бъдат обърнати, когато спрете да приемате дифлукан. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате симптоми на сериозни чернодробни проблеми, включително:
  • Тъмно оцветена урина
  • Светлини столове
  • повръщане
  • Силен сърбеж на кожата
  • умора
  • загуба на апетит
  • Пожълтяване на кожата и очите (жълтеница)
• сериозни алергични реакции: По време на приемането на дифлукан са се случили сериозни алергични реакции (анафилаксия). Спрете да приемате Diflucan, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ, ако получите признаци или симптоми на алергична реакция, включително:
  • задух
  • кашлица
  • хрипове
  • треска
  • Кожни обриви на кошерите за кошери или отлепване на кожата
  • пулсиране на сърцето или ушите
  • Подуване на клепачите
  • лице в устата на устата или друга част на тялото
  • втрисане
• сериозни кожни проблеми. Някои хора със сериозни медицински проблеми са развили сериозни кожни проблеми, които са причинили смърт, докато приемат дифлукан. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете обрив, докато приемате Diflucan.

Най -често срещаните странични ефекти на Diflucan включват:

• главоболие
• диария
• гадене или разстроен стомах
• замаяност
• стомах
• Промените в начина, по който храната има вкус на болка

Други странични ефекти включват:

• надбъбречна недостатъчност: Някои хора, които са приели дифлукан, развиха надбъбречна недостатъчност, която беше обратима. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате симптоми на надбъбречна недостатъчност, включително:
  • Дълготрайна умора
  • мускулна слабост
  • загуба на апетит
  • загуба на тегло
  • стомах pain
  • замаяност
  • гадене
  • повръщане
• замаяност or seizures.

Това не са всички възможни странични ефекти на Diflucan.

Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Diflucan?

Съхранявайте таблетки Diflucan под 86 ° F (30 ° C).

Дръжте Diflucan и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи information about the safe и effective use of Дифлукан.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Diflucan за условие, за което не е предписано. Не давайте дифлукан на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни услуги за информация за Diflucan, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в дифлукан?

Активна съставка: Флуконазол

Неактивни съставки: Микрокристален целулозен дибазичен калциев фосфат безводен павидон Croscarmellose Натриев FD

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата