Ефективен

Предупреждение

Риск за кървене

• Ефективният може да причини значително понякога фатално кървене [виж предупреждения и предпазни мерки и нежелани реакции].
• Не използвайте ефективни при пациенти с активно патологично кървене или анамнеза за преходна исхемична атака или инсулт [виж противопоказания].
• При пациенти ≥75 години на възрастта обикновено не се препоръчва поради повишения риск от фатално и вътречерепно кървене и несигурна полза, освен при високорискови ситуации (пациенти с диабет или анамнеза за предходни MI), където ефектът му изглежда по-голям и употребата му може да се счита [виж употребата при специфични популации].
• Не започнете да ефективно при пациенти, които вероятно ще се подлагат на спешна операция на байпас на коронарна артерия (CABG). Когато е възможно, преустановете ефективността поне 7 дни преди всяка операция [вижте предупрежденията и предпазните мерки].
• Допълнителните рискови фактори за кървене включват: телесно тегло <60 kg; propensity to bleed; concomitant use of medications that increase the risk of bleeding (e.g. warfarin heparin fibrinolytic therapy chronic use of non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ].
• Заподозреното кърви при всеки пациент, който е хипотензивен и наскоро е претърпял коронарна ангиография перкутанна коронарна интервенция (PCI) CABG или други хирургични процедури при определяне на ефективни [виж предупреждения и предпазни мерки].
• Ако е възможно, управлявайте кървенето, без да прекратявате Effient. Прекратяването на ефективността особено през първите няколко седмици след острия коронарен синдром увеличава риска от последващи сърдечно -съдови събития [виж предупреждения и предпазни мерки].

Описание за ефективни

Effient contains prasugrel a thienopyridine class inhibitor of platelet activation and aggregation mediated by the P2Y ₁₂ ADP рецептор. Effient се формулира като хидрохлоридна сол, рацема, която е химически обозначена като 5-[(1RS) -2-циклопропил-1- (2-флуорофенил) -2-оксоетил] -4567-тетрахидротиен [32-С] пиридин-2-ацетат хидрохлорид. Prasugrel Hydrochloride има емпиричната формула С ₂₀ H ₂₀ Fno ₃ S • HCl, представляващ молекулно тегло от 409,90. Химическата структура на хидрохлорид Prasugrel е:

Prasugrel Hydrochloride е бял до практически бял твърд. Той е разтворим при рН 2 леко разтворим при рН 3 до 4 и практически неразтворим при рН 6 до 7,5. Освен това се разтваря свободно в метанол и е леко разтворим в 1- и 2- пропанол и ацетон. Той е практически неразтворим в диетилов етер и етилацетат.

Effient е наличен за перорално приложение като 5-mg или 10 mg удължени шестоъгълни филмови таблетки, които не са с декорирани от всяка страна. Всяка жълта 5-mg таблетка се произвежда с 5,49 mg prasugrel хидрохлорид, еквивалентен на 5 mg prasugrel и всяка бежово 10-mg таблетка с 10,98 mg prasugrel хидрохлорид, еквивалентен на 10 mg prasugrel.

Други съставки включват манитол хипромелозен нискоместенен хидроксипропил целулозен микрокристална целулозна захароза стеарат и глицерил бегенат. Цветните покрития съдържат лактозен хипромелозен титаниев диоксид триацетин железен оксид жълто и железен оксид червено (само в ефективен 10-mg таблет).

Използване за ефективни

Остър коронарен синдром

Effient ® е показан за намаляване на скоростта на тромботични CV събития (включително стент тромбоза) при пациенти с остър коронарен синдром (ACS), които трябва да се управляват с перкутанна коронарна интервенция (PCI), както следва:

Пациенти с нестабилна ангина (UA) или миокарден инфаркт, който не е ST-ELEVATION (NSTEMI).

Пациенти с ST-Elevation Myocardial Infarction (STEMI), когато се управляват с първичен или забавен PCI.

Показано е, че ефективността намалява скоростта на комбинирана крайна точка на сърдечно -съдовата смърт нефатален миокарден инфаркт (MI) или нефатален инсулт в сравнение с клопидогрел. Разликата между лечението се ръководи предимно от MI без разлика при инсулти и малка разлика при смъртта на CV [виж Клинични изследвания ].

Доза за ефективни

Инициирайте ефективното лечение като единична доза за натоварване на перорално натоварване от 60 mg и след това продължете с 10 mg перорално веднъж дневно. Пациентите, които приемат ефективни, също трябва да приемат аспирин (75 mg до 325 mg) ежедневно [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ]. Може да се администрира с или без храна [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Време на зареждане на дозата

В клиничното изпитване, което установи ефикасността и безопасността на ефективността, дозата на ефективност не се прилага, докато коронарната анатомия не се установи при пациенти с UA/NSTEMI и при пациенти с STEMI, представящи повече от 12 часа след появата на симптомите. При пациенти с STEMI, представящи се в рамките на 12 часа след появата на симптомите, дозата на зареждане на зареждане се прилага по време на диагнозата, въпреки че повечето са получени по време на PCI [виж Клинични изследвания ]. For the small fraction of patients that required urgent CABG after treatment with Ефективен the risk of significant bleeding was substantial. Although it is generally recommended that antiplatelet therapy be administered promptly in the management of ACS because many cardiovascular events occur within hours of initial presentation in a trial of 4033 NСтеме patients no clear benefit was observed when Ефективен loading dose was administered prior to diagnostic coronary angiography compared to at the time of PCI; however risk of bleeding was increased with early administration in patients undergoing PCI or early CABG.

Дозиране при пациенти с ниско тегло

В сравнение с пациентите с тегло ≥60 kg пациенти с претегляне <60 kg have an increased exposure to the active metabolite of Прасугрел и an increased risk of bleeding on a 10 mg once daily maintenance dose.

Помислете за понижаване на дозата за поддържане до 5 mg при пациенти <60 kg. The effectiveness и safety of the 5 mg dose have not been prospectively studied [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Effient 5 mg се предлага като жълт удължен шестоъгълно филмово покритие, некларирана таблетка, обезсърчена с 5121 от едната страна и 3 паралелни извита линии, последвани от 5 от другата страна.

Effient 10 mg се предлага като бежов удължен шестоъгълно филмово покритие, некларирана таблетка, обезсърчена с 5123 от едната страна и 3 паралелни извита линии, последвани от 10 от другата страна.

Ефективен (Prasugrel) се предлага като удължени шестоъгълни филмови таблетки, които не са насочени към следните силни цветове, обезсърчаващи и презентации:

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Дръжте и се освобождавайте само в оригинален контейнер. Дръжте контейнера затворен и не премахвайте изсушаващия се от бутилката. Не разбивайте таблета.

На пазара на Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Ревизиран: февруари 2022 г.

Странични ефекти for Ефективен

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат и другаде в етикетирането:

• Кървене [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тромботична тромбоцитопенична пурпура [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Свръхчувствителност, включително ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Безопасността при пациенти с ACS, подложени на PCI, беше оценена в контролиран от клопидогрел изследване Triton-Timi 38, при което 6741 пациенти са били лекувани с ефективна (60 mg зареждане на доза и 10 mg веднъж дневно) за медиана от 14,5 месеца (5802 пациенти са били лекувани за повече от 6 месеца; 4136 пациенти са били лекувани (5802 пациенти са били лекувани в продължение на 6 месеца; 4136 пациенти са били лекувани за повече от 1 година). Населението, лекувано с ефективна, е от 27 до 96 години на възраст 25% жени и 92% кавказки. Всички пациенти в проучването Triton-Timi 38 трябваше да получат аспирин. Дозата на клопидогрел в това проучване е 300 mg доза за натоварване и 75 mg веднъж дневно.

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат директно сравнени с процентите, наблюдавани при други клинични изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Прекратяване на лекарството

Коефициентът на прекратяване на лекарството за изследване поради нежеланите реакции е 7,2% за ефективни и 6,3% за клопидогрел. Кървенето е най -честата нежелана реакция, водеща до изследване на лекарството за двете лекарства (NULL,5% за ефективни и 1,4% за клопидогрел).

Vesicare странични ефекти Високо кръвно налягане

Кървене

Кървене Unrelated To CABG Surgery

В Triton-Timi 38 общите скорости на нежеланите реакции на TIMI или незначителни кървене, несвързани с операцията на байпас на коронарната артерия (CABG), са значително по-високи при ефективни, отколкото при клопидогрел, както е показано в таблица 1.

Таблица 1: Кървене, свързано с не-каба * (Triton-Timi 38)

Фигура 1 демонстрира не-каби, свързани с тими или незначително кървене. Скоростта на кървене е най -висока първоначално, както е показано на фигура 1 (вмъкване: дни от 0 до 7) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кървене By Weight And Възраст

В Triton-Timi 38 Основни или незначителни проценти на кръвоизливи, свързани с не-каби, при пациенти с рискови фактори на възраст ≥75 години и тегло <60 kg are shown in Table 2.

Таблица 2: Коефициенти на кървене за кръвоизранение, свързано с не-каба, по тегло и възраст (Triton-Timi 38)

Кървене Related To CABG

При Triton-Timi 38 437 пациенти, които са получили тиенопиридин, са претърпели CABG по време на изследването. Коефициентът на свързана с CABG TIMI основен или незначителен кървене е 14,1% за групата на Effient и 4,5% в Clopidogrel Group (виж таблица 3). По -високият риск от нежелани реакции на кървене при пациенти, лекувани с ефективни, се запазва до 7 дни от най -новата доза на изследваното лекарство.

Таблица 3: Кръвове, свързано с CABG * (Triton-Timi 38)

Кървене Reported As Adverse Reactions

Hemorrhagic events reported as adverse reactions in TRITON-TIMI 38 were for Effient and clopidogrel respectively: epistaxis (6.2% 3.3%) gastrointestinal hemorrhage (1.5% 1.0%) hemoptysis (0.6% 0.5%) subcutaneous hematoma (0.5% 0.2%) post-procedural hemorrhage (0.5% 0.2%) retroperitoneal hemorrhage (NULL,3% 0,2%) Перикарден излив/кръвоизлив/тампонада (NULL,3% 0,2%) и кръвоизлив в ретината (NULL,0% 0,1%).

За какво се използва сръчен д -р

Злокачествени заболявания

По време на Triton-Timi 38 наскоро диагностицирани злокачествени заболявания са отчетени при 1,6% и 1,2% от пациентите, лекувани съответно с прасугрел и клопидогрел. Сайтовете, допринасящи за разликите, бяха предимно дебелото черво и белите дробове. В друго клинично проучване на фаза 3 на пациенти с ACS, които не са подложени на PCI, при които данните за злокачествени заболявания са събрани проспективно наскоро диагностицирани злокачествени заболявания при 1,8% и 1,7% от пациентите, лекувани съответно с прасугрел и клопидогрел. Мястото на злокачествени заболявания е балансирано между групите за лечение, с изключение на колоректалните злокачествени заболявания. Степента на колоректални злокачествени заболявания е 0,3% Prasugrel 0,1% клопидогрел и повечето са открити по време на изследване на GI кървене или анемия. Не е ясно дали тези наблюдения са причинно свързани са резултат от засилено откриване поради кървене или са случайни събития.

Други нежелани събития

При тритон-тими 38 общи и други важни нехемарагични нежелани събития са съответно за ефективни и клопидогрел: Тежка тромбоцитопения (NULL,06% 0,04%) анемия (NULL,2% 2,0%) анормална чернодробна функция (NULL,22% 0,27%) алергични реакции (NULL,36% 0,36%) и ангиоедема (NULL,06% 0,04%).

Таблица 4 обобщава нежеланите събития, отчетени от поне 2,5% от пациентите.

Таблица 4: Неморагично лечение Възникващи нежелани събития, докладвани от най-малко 2,5% от пациентите в двете групи

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Effient след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения на кръвта и лимфната система - тромбоцитопения тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Информация за консултирането на пациентите ]

Нарушения в имунната система - Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия [виж Противопоказания ]

Лекарствени взаимодействия for Ефективен

Варфарин

Съвместното приложение на ефективния и варфарин увеличава риска от кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

Съвместното приложение на ефективните и НСПВС (използвани хронично) може да увеличи риска от кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опиоиди

Както и при други перорални P2Y 12 инхибитори, съвместно привличане на опиоидни агонисти забавя и намалява абсорбцията на активния метаболит на Prasugrel, вероятно поради забавено изпразване на стомаха [виж Клинична фармакология ]. Помислете за използването на парентерален антипламборитен агент при пациенти с остър коронарен синдром, изискващи съвместно приложение на морфин или други опиоидни агонисти.

Други съпътстващи лекарства

Ефективен can be administered with drugs that are inducers or inhibitors of cytochrome P450 enzymes [see Клинична фармакология ].

Ефективен can be administered with Аспирин (75 mg to 325 mg per day) heparin GPIIb/IIIa inhibitors statins digoxin и drugs that elevate gastric pH including proton pump inhibitors и H2 blockers [see Клинична фармакология ].

Предупреждения за ефективни

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за ефективни

Общ риск от кървене

Тиенопиридините, включително ефективен, увеличават риска от кървене. С режимите на дозиране, използвани в TRITONTIMI 38 TIMI (тромболиза при миокарден инфаркт) Основен (Клинично явен кървене, свързан с падане на хемоглобин ≥5 g/dL или вътречерепно хеморор) и минор на Тими (явно кървене, свързано с падане в хемоглобина от ≥3 g/dl <5 g/dL) bleeding events were more common on Ефективен than on clopidogrel [see Нежелани реакции ]. The bleeding risk is highest initially as shown in Figure 1 (events through 450 days; inset shows events through 7 days).

Фигура 1: Събития, свързани с тими или незначителни кръвоизливи, свързани с не-каби

Заподозреното кърви при всеки пациент, който е хипотензивен и наскоро е претърпял коронарна ангиография PCI CABG или други хирургични процедури, дори ако пациентът няма явни признаци на кървене.

Не използвайте ефективни при пациенти с активно кървене преди TIA или инсулт [виж Противопоказания ].

Други рискови фактори за кървене са

Възраст ≥75 years. Because of the risk of bleeding (including fatal bleeding) и uncertain effectiveness in patients ≥75 years of age use of Ефективен is generally not recommended in these patients except in high-risk situations (patients with diabetes or history of myocardial infarction) where its effect appears to be greater и its use may be considered [see Нежелани реакции Използване в конкретни популации Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

CABG или друга хирургична процедура [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Телесно тегло <60 kg. Consider a lower (5 mg) maintenance dose [see Доза и приложение Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Склонност към кървене (напр. Последна травма Последна операция Скорошна или повтаряща се стомашно -чревна (GI) кървене Активна пептична язвена болест Тежка чернодробна увреждане или умерено до тежко бъбречно увреждане) [виж Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Лекарства, които увеличават риска от кървене (например орални антикоагуланти, хронична употреба на нестероидни противовъзпалителни лекарства [НСПВС] и фибринолитични средства). Аспирин и хепарин обикновено се използват в Triton-timi 38 [виж Лекарствени взаимодействия и Клинични изследвания ].

Тиенопиридините инхибират агрегацията на тромбоцитите за живота на тромбоцитите (7-10 дни), така че задържането на доза няма да бъде полезно за управление на събитие за кървене или риск от кървене, свързан с инвазивна процедура. Тъй като полуживотът на активния метаболит на Prasugrel е кратък спрямо живота на тромбоцитите, може да е възможно да се възстанови хемостазата чрез прилагане на екзогенни тромбоцити; Въпреки това трансфузиите на тромбоцитите в рамките на 6 часа след дозата на натоварване или 4 часа от дозата за поддържане може да бъде по -малко ефективна.

Коронарна артерия байпас на присадката, свързана с кървене

Рискът от кървене се увеличава при пациенти, получаващи ефективни, които се подлагат на CABG. Ако е възможно, трябва да бъде прекратен най -малко 7 дни преди CABG.

От 437 пациенти, претърпели CABG по време на Triton-Timi 38, степента на свързана с CABG TIMI или незначително кървене са 14,1% в ефективната група и 4,5% в групата Clopidogrel [виж Нежелани реакции ]. По -високият риск от събития на кървене при пациенти, лекувани с ефективни, се запазва до 7 дни от най -новата доза изследвано лекарство. За пациенти, получаващи тиенопиридин в рамките на 3 дни преди CABG, честотите на тими -основни или незначителни кървене са били 26,7% (12 от 45 пациенти) в групата на ефективната група в сравнение с 5,0% (3 от 60 пациенти) в групата на клопидогрел. За пациенти, които са получили последната си доза тиенопиридин в рамките на 4 до 7 дни преди CABG, честотите намаляват до 11,3% (9 от 80 пациенти) в групата Prasugrel и 3,4% (3 от 89 пациенти) в групата на клопидогрел.

Не започнете да ефективно при пациенти, които вероятно ще претърпят спешна CABG. Кървенето, свързано с CABG, може да се лекува с преливане на кръвни продукти, включително опаковани червени кръвни клетки и тромбоцити; Въпреки това трансфузиите на тромбоцитите в рамките на 6 часа след дозата на натоварване или 4 часа от дозата за поддържане може да бъде по -малко ефективна.

Прекратяване на ефективността

Прекратяване на тиенопиридините, включително ефективни за активен избирателен инсулт или TIA. Оптималната продължителност на тинопиридиновата терапия е неизвестна. При пациенти, които се управляват с PCI и поставяне на стент, преждевременно прекратяване на всякакви антитромбоцитни лекарства, включително тинопиридини, предава повишен риск от миокарден инфаркт и смърт на стент тромбоза. Пациентите, които се нуждаят от преждевременно прекратяване на тиенопиридин, ще бъдат изложени на повишен риск от сърдечни събития. Пропускането в терапията трябва да се избягва и ако тинопиридините трябва да бъдат временно прекратени поради неблагоприятно събитие (и), те трябва да бъдат рестартирани възможно най -скоро [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP)

Съобщава се за TTP с използването на Effient. TTP може да възникне след кратка експозиция ( <2 weeks). TTP is a serious condition that can be fatal и requires urgent treatment including plasmapheresis (plasma exchange). TTP is characterized by thrombocytopenia microangiopathic hemolytic anemia (schistocytes [fragment red blood cells] seen on peripheral smear) neurological findings renal dysfunction и треска [see Нежелани реакции ].

Свръхчувствителност, включително ангиоедем

Съобщава се за свръхчувствителност, включително ангиоедем при пациенти, получаващи ефективни, включително пациенти с анамнеза за реакция на свръхчувствителност към други тиенопиридини [виж Противопоказания и Нежелани реакции ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Администрация

• Посъветвайте пациентите да не разбиват ефективните таблетки.
• Напомнете на пациентите да не преустановяват Effient, без първо да го обсъждате с лекаря, който е предписал Effient [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Информирайте пациентите да поддържат ефективни в контейнера, в който той идва, и дръжте контейнера затворен плътно със сивия цилиндър (десикант) вътре.

Кървене

Информирайте пациентите, че те:

• Ще синини и ще кървят по -лесно.
• Ще отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето.
• трябва да съобщи за всяко непредвидено продължително или прекомерно кървене или кръв в изпражненията или урината си [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Тромботична тромбоцитопенична пурпура

• Информирайте пациентите, че TTP е рядко, но сериозно състояние, за което се съобщава с ефективно.
• Инструктирайте пациентите да получат бърза медицинска помощ, ако изпитват симптоми на TTP, които не могат да бъдат обяснени по друг начин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че могат да имат реакции на свръхчувствителност и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят някакви признаци и симптоми на реакция на свръхчувствителност. Пациентите, които са имали реакции на свръхчувствителност към други тиенопиридини, могат да имат реакции на свръхчувствителност към ефективни.

Инвазивни процедури

Инструктирайте пациентите да:

• Информирайте лекарите и зъболекарите, че те приемат, преди да бъде планирана някаква инвазивна процедура [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Кажете на лекаря, който извършва инвазивната процедура, за да разговаря с предписващия медицински специалист, преди да спре Effient.

Съпътстващи лекарства

Помолете пациентите да изброят всички лекарства, отпускани по лекарско предписание, без рецепта или хранителни добавки, които приемат или планират да приемат, така че лекарят да знае за други лечения, които могат да повлияят на риска от кървене (например варфарин и НСПВС) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Не са наблюдавани тумори, свързани с съединението, при двугодишно проучване на плъхове с прасугрел при перорални дози до 100 mg/kg/ден (> 100 пъти повече от препоръчителните терапевтични експозиции при хора [въз основа на плазмените експозиции на основния циркулиращ човешки метаболит]). Има повишена честота на тумори (хепатоцелуларни аденоми) при мишки, изложени в продължение на 2 години на високи дози (> 250 пъти повече от експозицията на метаболит на човека).

Мутагенеза

Prasugrel не е генотоксично при два in vitro теста (AMES бактериален тест за генна мутация за тест за кластогенност в китайския хамстер фибробласти) и в един in vivo тест (тест за микронуклеус по интраперитонеален път при мишки).

Увреждане на плодовитостта

Prasugrel не оказва влияние върху плодовитостта на мъжките и женските плъхове при перорални дози до 300 mg/kg/ден (80 пъти по -голямо от човешкото основно излагане на метаболит при дневна доза от 10 mg prasugrel).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни с ефективна употреба при бременни жени, които да информират свързания с наркотици риск. Не са наблюдавани структурни малформации при репродуктивни изследвания на животни и токсикологични изследвания, когато плъхове и зайци се прилагат prasugrel по време на органогенеза при дози до 30 пъти повече от препоръчителните терапевтични експозиции при хора [виж Данни ]. Due to the mechanism of action of Ефективен и the associated identified risk of bleeding consider the benefits и risks of Ефективен и possible risks to the fetus when prescribing Ефективен to a pregnant woman [see Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Основният риск в американската обща популация от големи вродени дефекти е 2-4%, а спонтанен аборт е 15-20% от клинично признатите бременности.

Данни

Данни за животните

При ембрио-фетални изследвания на токсикологията за развитие на бременни плъхове и зайци получават прасугрел при токсични орални дози, еквивалентни на повече от 40 пъти по-голямо от човешката експозиция. Наблюдава се леко намаляване на телесното тегло на плода, но няма структурни малформации при нито един вид. При пренатални и следродилни проучвания на майката на майката с прасугрел не оказва влияние върху поведенческото или репродуктивното развитие на потомството при дози, по -големи от 150 пъти по -голямо от човешката експозиция.

лизиноприл 20 mg хидрохлоротиазид 12,5 mg

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Prasugrel в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Метаболити на прасугрел са открити в мляко на плъхове [виж Данни ]. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Ефективен и any potential adverse effects on the breastfed child from Ефективен or from the underlying maternal condition.

Данни

Данни за животните

След 5 mg/kg перорална доза [14c]-prasugrel до лактиращи плъхове метаболити на прасугрел са открити в майчиното мляко и кръв.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

В рандомизирано плацебо-контролирано изпитване основната цел за намаляване на степента на вазооклузивна криза (болезнена криза или остра синдром на гърдите) при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години с анемия на сърпови клетъчни клетки не е изпълнена.

Гериатрична употреба

При тритон-тими 38 38,5% от пациентите са на възраст ≥65 години, а 13,2% са на възраст ≥75 години. Рискът от кървене се увеличава с напредването на възрастта и в двете групи за лечение, въпреки че относителният риск от кървене (ефективно в сравнение с клопидогрел) е подобен във възрастовите групи.

Пациентите на възраст ≥75 години, които са получили ефективни 10 mg, са имали повишен риск от фатални събития за кървене (NULL,0%) в сравнение с пациенти, които са получили клопидогрел (NULL,1%). При пациенти ≥75 години симптоматичен интракраниален кръвоизлив е възникнал при 7 пациенти (NULL,8%), които са получили ефективни и при 3 пациенти (NULL,3%), които са получили клопидогрел. Поради риска от кървене и защото ефективността е несигурна при пациенти на възраст ≥75 години [виж Клинични изследвания ] Използването на коефициент обикновено не се препоръчва при тези пациенти, освен при високорискови ситуации (диабет и минала анамнеза за миокарден инфаркт), където ефектът му изглежда по-голям и употребата му може да се разглежда [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Ниско телесно тегло

В Triton-Timi 38 4,6% от пациентите, лекувани с ефективни, имат телесно тегло <60 kg. Individuals with body weight <60 kg had an increased risk of bleeding и an increased exposure to the active metabolite of Прасугрел [see Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ]. Помислете за понижаване на дозата за поддържане до 5 mg при пациенти <60 kg. The effectiveness и safety of the 5 mg dose have not been prospectively studied [see Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с бъбречно увреждане. Има ограничен опит при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий, но такива пациенти обикновено са изложени на по-висок риск от кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Â Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (детско-пух от клас А и В). Фармакокинетиката и фармакодинамиката на прасугрела при пациенти с тежка чернодробна болест не са проучени, но такива пациенти обикновено са изложени на по -висок риск от кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Метаболитен статус

При здрави индивиди пациенти със стабилна атеросклероза и пациенти с ACS, получаващи Prasugrel, няма подходящ ефект от генетичната промяна в CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 или CYP3A5 върху фармакокинетиката на активния метаболит на Prasugrel или нейното инхибиране на агрегацията на тромбоцитите.

Информация за предозиране за ефективни

Признаци и симптоми

Инхибирането на тромбоцитите от Prasugrel е бързо и необратимо с продължителност за живота на тромбоцитите и е малко вероятно да се увеличи в случай на предозиране. При плъхове се наблюдава леталност след прилагане на 2000 mg/kg. Симптомите на остра токсичност при кучетата включват емезис повишена серумна алкална фосфатаза и хепатоцелуларна атрофия. Симптомите на остра токсичност при плъхове включват мидриаза нередовно дишане намалява локомоторната активност Птоза за поразителна походка и лаклимация.

Препоръки за конкретно лечение

Трансфузията на тромбоцитите може да възстанови способността за съсирване. Активният метаболит на Prasugrel вероятно няма да бъде отстранен чрез диализа.

Противопоказания за ефективни

Активно кървене

Ефективен is contraindicated in patients with active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial hemorrhage (ICH) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].

Предишна преходна исхемична атака или инсулт

Effient е противопоказано при пациенти с анамнеза за предишна преходна исхемична атака (TIA) или инсулт. In TRITON-TIMI 38 ( TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibitio N with Prasugrel) patients with a history of TIA or ischemic stroke (> 3 months prior to enrollment) had a higher rate of stroke on Effient (6.5%; of which 4.2% were thrombotic stroke and 2.3% were intracranial hemorrhage [ICH]) than on clopidogrel (NULL,2%; всички тромботични). При пациенти без такава анамнеза честотата на инсулт е била 0,9% (NULL,2% ICH) и 1,0% (NULL,3% ICH) с ефективен и клопидогрел съответно. Пациентите с анамнеза за исхемичен инсулт в рамките на 3 месеца след скрининга и пациентите с анамнеза за хеморагичен инсулт по всяко време са били изключени от Triton-timi 38. Пациентите, които изпитват инсулт или TIA, докато са на ефективност, като цяло трябва да имат преустановена терапия [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Свръхчувствителност

Ефективен is contraindicated in patients with hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to Прасугрел or any component of the product [see Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Ефективен

Механизъм на действие

Prasugrel is an inhibitor of platelet activation and aggregation through the irreversible binding of its active metabolite to the P2Y 12 class of ADP receptors on platelets.

Фармакодинамика

Prasugrel произвежда инхибиране на агрегацията на тромбоцитите до 20 µM или 5 µM ADP, измерено чрез агрегация на светлинното предаване. След 60 mg доза за натоварване на ефективно приблизително 90% от пациентите са имали поне 50% инхибиране на агрегацията на тромбоцитите с 1 час. Максималното инхибиране на тромбоцитите е около 80% (виж фигура 2). Средното стационарно инхибиране на агрегацията на тромбоцитите е около 70% след 3 до 5 дни дозиране при 10 mg дневно след 60 mg доза за ефективност.

Фигура 2: Инхибиране (средно ± SD) от 20 μm ADP-индуцирана агрегация на тромбоцитите (IPA), измерена чрез агрегация на предаване на светлина след Prasugrel 60 mg

Агрегацията на тромбоцитите постепенно се връща към базовите стойности за 5-9 дни след прекратяване на Prasugrel този курс, който е отражение на новото производство на тромбоцити, а не фармакокинетиката на Prasugrel. Прекратяването на Clopidogrel 75 mg и иницииране на доза Prasugrel 10 mg със или без Prasugrel 60 mg доза натоварване води до намаляване на 14 процентни пункта в максимална агрегация на тромбоцитите (MPA) до 7 -ия ден. Това намаление в MPA не е по -голямо от това, което обикновено се получава от 7 mg доза на Prasurel. Връзката между инхибирането на агрегацията на тромбоцитите и клиничната активност не е установена.

5 mg при пациенти с ниско телесно тегло

При пациенти със стабилна коронарна болест означава инхибиране на тромбоцитите при пациенти <60 kg taking 5 mg Прасугрел was similar to that of subjects ≥60 kg taking 10 mg Прасугрел. The relationship between inhibition of platelet aggregation и clinical activity has not been established.

Фармакокинетика

Prasugrel е пролекарство и бързо се метаболизира на фармакологично активен метаболит и неактивни метаболити. Активният метаболит има елиминационен полуживот от около 7 часа (диапазон 2-15 часа). Пациентите със здрави субекти със стабилна атеросклероза и пациенти, подложени на PCI, показват подобна фармакокинетика.

Абсорбция и свързване

След перорално приложение ≥79% от дозата се абсорбира. Абсорбцията и метаболизмът са бързи с пикови плазмени концентрации (С Макс) на активния метаболит, възникващи приблизително 30 минути след дозирането. Експозицията на активния метаболит (AUC) се увеличава малко повече от пропорционално в диапазона на дозата от 5 до 60 mg. Многократните дневни дози от 10 mg не водят до натрупване на активен метаболит. В проучване на здрави индивиди, дадени от една доза 15 mg, AUC на активния метаболит не се влияе от висококалоричното хранене с високо съдържание на мазнини, но C MAX е намален с 49%, а T MAX се увеличава от 0,5 на 1,5 часа. Ефектив може да се прилага без оглед на храната. Активният метаболит е обвързан с около 98% към човешкия серумен албумин.

Метаболизъм и елиминиране

Prasugrel не се открива в плазмата след перорално приложение. Той бързо се хидролизира в червата до тиолактон, който след това се превръща в активния метаболит с един етап предимно от CYP3A4 и CYP2B6 и в по -малка степен от CYP2C9 и CYP2C19. Оценките за очевидния обем на разпределение на активния метаболит на Prasugrel варират от 44 до 68 L, а оценките за очевиден клирънс варират от 112 до 166 L/час при здрави индивиди и пациенти със стабилна атеросклероза. Активният метаболит се метаболизира до две неактивни съединения чрез S-метилиране или конюгиране с цистеин. Основните неактивни метаболити са силно свързани с човешки плазмени протеини. Приблизително 68% от дозата Prasugrel се отделя в урината и 27% в изпражненията като неактивни метаболити.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

В проучване на 32 здрави лица на възраст между 20 и 80 години няма значително влияние върху фармакокинетиката на активния метаболит на Prasugrel или неговото инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. В Triton-Timi 38 средната експозиция (AUC) на активния метаболит е била 19% по-висока при пациенти на възраст ≥75 години, отколкото при пациенти <75 years of age. In a study in subjects with stable atherosclerosis the mean exposure (AUC) to the active metabolite of Прасугрел in subjects ≥75 years old taking a 5 mg maintenance dose was approximately half that seen in subjects 45 to 64 years old taking a 10 mg maintenance dose [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Телесно тегло

Средната експозиция (AUC) на активния метаболит е приблизително 30 до 40% по -висока при лица с телесно тегло на <60 kg than in those weighing ≥60 kg. In a study in subjects with stable atherosclerosis the AUC of the active metabolite on average was 38% lower in subjects <60 kg taking 5 mg (N=34) than in subjects ≥60 kg taking 10 mg (N=38) [see Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции и Използване в конкретни популации ].

Мъжки и жени пациенти

Фармакокинетика of Прасугрел's active metabolite is similar in men и women.

Расови или етнически групи

Излагането на субекти на африкански и испански произход е подобно на това при кавказците. В клиничните фармакологични проучвания след коригиране на телесното тегло AUC на активния метаболит е приблизително 19% по -високо при китайските японски и корейски субекти, отколкото при кавказки лица.

Пушене

Фармакокинетика of Прасугрел's active metabolite is similar in smokers и nonsmokers.

Пациенти с бъбречно увреждане

Фармакокинетика of Прасугрел's active metabolite и its inhibition of platelet aggregation is similar in patients with moderate renal impairment (CrCL=30 to 50 mL/min) и healthy subjects. In patients with end-stage renal disease exposure to the active metabolite (both C max и AUC (0-t last)) was about half that in healthy controls и patients with moderate renal impairment [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетика of Прасугрел's active metabolite и inhibition of platelet aggregation was similar in patients with mild to moderate hepatic impairment compared to healthy subjects. The pharmacokinetics и pharmacodynamics of Прасугрел's active metabolite in patients with severe hepatic disease have not been studied [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Потенциал за други лекарства да засегнат Prasugrel

Инхибитори на CYP3A

Кетоконазол (400 mg дневно) Селективен и мощен инхибитор на CYP3A4 и CYP3A5 не повлиява инхибирането на Prasugrel-медиираното инхибиране на агрегацията на тромбоцитите или AUC на активния метаболит и T MAX, но намалява C max с 34% до 46%. Следователно CYP3A инхибитори като верапамил дилтиазем Indinavir ciprofloxacin кларитромицин и сок от грейпфрут не се очаква да окажат значителен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит на прасугрела [виж Лекарствени взаимодействия ].

Индуктори на цитохроми P450

Рифампицин (600 mg дневно) мощен индуктор на CYP3A и CYP2B6 и индуктор на CYP2C9 CYP2C19 и CYP2C8 не променят значително фармакокинетиката на активния метаболит на Prasugrel или неговото инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Следователно известни индуктори на CYP3A като рифампицин карбамазепин и други индуктори на цитохроми Р450 не се очаква да имат значителен ефект върху фармакокинетиката на активния метаболит на прасугрел [виж Лекарствени взаимодействия ].

Лекарства, които повишават стомашно рН

Ежедневното съвместно управление на ранитидин (H2 блокер) или лансопразол (инхибитор на протонна помпа) намалява C макс на активния метаболит на Prasugrel с 14% и 29%, но не промени AUC на активния метаболит и T max. В Triton-Timi 38 се прилага Effient без оглед на съвместното приложение на инхибитор на протонна помпа или H2 блокер [виж Лекарствени взаимодействия ].

Статини

Аторвастатин (80 mg дневно) Лекарство, метаболизирано от CYP450 3A4, не променя фармакокинетиката на активния метаболит на Prasugrel или неговото инхибиране на агрегацията на тромбоцитите [виж Лекарствени взаимодействия ].

Хепарин

Единична интравенозна доза нефракциониран хепарин (100 единици/kg) не променя значително коагулацията или медиираното от прасугрел инхибиране на агрегацията на тромбоцитите; Въпреки това времето за кървене се увеличава в сравнение само с всяко лекарство [виж Лекарствени взаимодействия ].

Аспирин

Аспирин 150 mg daily did not alter Прасугрел-mediated inhibition of platelet aggregation; however bleeding time was increased compared with either drug alone [see Лекарствени взаимодействия ].

Варфарин

Значително удължаване на времето за кървене се наблюдава, когато прасугрел е съвместно с 15 mg варфарин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Потенциал за Прасугрел да засегне други лекарства

Изследванията на метаболизма in vitro показват, че основните циркулиращи метаболити на Prasugrel вероятно не причиняват клинично значимо инхибиране на CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 или CYP3A или индукция на CYP1A2 или CYP3A.

Лекарства, метаболизирани от CYP2B6

Prasugrel е слаб инхибитор на CYP2B6. При здрави лица Prasugrel намалява експозицията на хидроксибупропион CYP2B6-медииран метаболит на бупропион с 23% количество, което не се счита за клинично значимо. Не се очаква Prasugrel да оказва значително влияние върху фармакокинетиката на лекарствата, които се метаболизират предимно от CYP2B6, като халотанов циклофосфамид пропофол и невирапин.

Ефект върху дигоксина

Потенциалната роля на Prasugrel като PGP субстрат не е оценена. Prasugrel не е инхибитор на PGP, тъй като клирънсът на дигоксина не е повлиян от коадминацията на Prasugrel [виж Лекарствени взаимодействия ].

Морфин

Коадминацията на 5 mg интравенозен морфин с 60 mg доза на зареждане на прасугрел при здрави възрастни намалява C Max на активния метаболит на Prasugrel с 31% без промяна в AUC T MAX или инхибиране на агрегацията на тромбоцитите, предизвикана от ADP. Агрегацията на тромбоцитите, индуцирана от ADP, е по-висока до 2 часа след 60 mg доза на зареждане на прасугрел при стабилни пациенти повече от 1 година след ACS, който е бил съвместен морфин. При пациентите с 2-часово закъснение в началото на агрегацията на тромбоцитите (5 от 11) Т максимум е забавено и нивата на активен метаболит на Prasugrel са значително по-ниски при 30 минути (5 срещу 120 ng/mL) след съвместно приложение с морфин.

Фармакогеномика

Няма подходящ ефект от генетичната вариация в CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 или CYP3A5 върху фармакокинетиката на активния метаболит на Prasugrel или неговото инхибиране на агрегацията на тромбоцитите.

Клинични изследвания

Клиничните доказателства за ефективността на ефективността са получени от Triton-Timi 38 (изпитване за оценка на подобряването на терапевтичните резултати чрез оптимизиране на инхибицията на тромбоцитите с Prasugrel) Проучване на 13608 Мултицентрово международно рандомизирано рандомизирано двойно-сляпо паралелно изследване, сравняващо ефективния на режима на Clopidogrel, всеки добавен към аспирин и други стандартно терапия с пациенти с AC (U. които трябваше да бъдат управлявани с PCI. Рандомизацията беше стратифицирана за UA/NSTEMI и STEMI.

Пациентите с UA/NSTEMI, представящи се в рамките на 72 часа след появата на симптомите, трябва да бъдат рандомизирани след подлагане на коронарна ангиография. Пациентите със STEMI, представящи се в рамките на 12 часа след появата на симптомите, могат да бъдат рандомизирани преди коронарната ангиография. Пациентите със STEMI, представящи между 12 часа и 14 дни на появата на симптоми, трябваше да бъдат рандомизирани след подлагане на коронарна ангиография. Пациентите са били подложени на PCI, както и за пациентите с UA/NSTEMI и STEMI, дозата на зареждане трябва да се прилага по всяко време между рандомизация и 1 час след като пациентът напусна лабораторията за катетеризация. Ако пациентите със STEMI са били лекувани с тромболитична терапия рандомизация, не могат да се появят до поне 24 часа (за тенектиклаза ретаплаза или алтеплаза) или 48 часа (за стрептокиназа) след като се дава тромболитичната.

Пациентите са рандомизирани да получават ефективни (60 mg зареждане на доза, последвано от 10 mg веднъж дневно) или клопидогрел (300 mg зареждане на доза, последвано от 75 mg веднъж дневно) с прилагане и проследяване за минимум 6 месеца (действителни средни 14,5 месеца). Пациентите също получават аспирин (75 mg до 325 mg веднъж дневно). Други терапии като хепарин и интравенозни гликопротеин IIB/IIIA (GPIIB/IIIA) се прилагат по преценка на лекуващия лекар. Не са разрешени орални антикоагуланти Други инхибитори на тромбоцитите и хронични НСПВС.

Основната мярка за резултат беше съставът на сърдечно -съдовата смърт нефатален MI или нефатален инсулт в популацията на UA/NSTEMI. Успехът в тази група позволи анализ на една и съща крайна точка в общите популации на ACS и STEMI. Нефаталният MIS включва както MIS, открити единствено чрез анализ на мускулни мозъчни мозъци на креатин киназа (CK-MB), така и клинично очевидни (докладвани от изследовател) MIS. Населението на пациентите е 92% кавказки 26% жени и 39% ≥65 години. Средното време от появата на симптомите до изследване на лекарството е 7 часа за пациенти със STEMI и 30 часа за пациенти с UA/NSTEMI. Приблизително 99% от пациентите са били подложени на PCI. Лекарството за изследване се прилага, след като първият коронарен водач е поставен при приблизително 75% от пациентите.

Ефективен significantly reduced total endpoint events compared to clopidogrel (see FIGURE 3 и TABLE 5). The reduction of total endpoint events was driven primarily by a decrease in nonfatal MIs both those occurring early (through 3 days) и later (after 3 days). Approximately 40% of MIs occurred periprocedurally и were detected solely by changes in CK-MB. Администрация of the clopidogrel loading dose in TRITON-TIMI 38 was delayed relative to the placebo-controlled trials that supported its approval for ACS. Ефективен produced higher rates of clinically significant bleeding than clopidogrel in TRITON-TIMI 38 [see Нежелани реакции ]. Choice of therapy requires balancing these differences in outcome.

Ефектът на лечението на ефективността беше очевиден през първите няколко дни и се запази до края на изследването (виж фигура 3). Вмъкването показва резултати през първите 7 дни.

Ползи от розови бедрата и странични ефекти

Фигура 3: Време за първо събитие на CV Death Mi или инсулт (Triton-Timi 38)

Кривите на Kaplan-Meier (виж фигура 3) показват основната композитна крайна точка на CV Death Nonfatal Mi или нефатален инсулт във времето в популациите на UA/NSTEMI и STEMI. И при двете популации кривите се разделят в рамките на първите няколко часа. В популацията на UA/NSTEMI кривите продължават да се разминават през 15-месечния период на проследяване. В популацията на STEMI ранното раздяла се поддържа през 15-месечния период на проследяване, но няма прогресивно разминаване след първите няколко седмици.

Ефективен reduced the occurrence of the primary composite endpoint compared to clopidogrel in both the Е / snstami и Стеме populations (see TABLE 5). In patients who survived an on-study myocardial infarction the incidence of subsequent events was also lower in the Ефективен group.

Таблица 5: Пациенти със събития на резултатите (CV Death Mi инсулт) в Triton-Timi 38

Ефектът на ефективността в различни подгрупи е показан на фигури 4 и 5. Резултатите обикновено са последователни в предварително определени подгрупи, с изключение на пациенти с анамнеза за TIA или инсулт [виж Противопоказания ]. The treatment effect was driven primarily by a reduction in nonfatal MI. The effect in patients ≥75 years of age was also somewhat smaller и bleeding risk is higher in these individuals [see Нежелани реакции ]. Виж below for analyses of patients ≥75 years of age with risk factors.

Фигура 4: Анализи на подгрупи за време до първо събитие на CV Death Mi или инсулт (HR и 95% CI; Triton-Timi 38) Â € UA/NSTEMI пациенти

Фигура 5: Анализи на подгрупи за време до първо събитие на CV Death Mi или инсулт (HR и 95% CI; Triton-Timi 38) € STEMI пациенти

Ефективен is generally not recommended in patients ≥75 years of age except in high-risk situations ( Диабет захарен или преди mi) когато ефектът му изглежда по -голям и използването му може да се вземе предвид. Тези препоръки се основават на анализи на подгрупи (виж таблица 6) и трябва да се тълкуват с повишено внимание, но данните предполагат, че ефективните намаляват исхемичните събития при такива пациенти.

Таблица 6: Анализи на подгрупи за време до първо събитие на CV Death MI или инсулт: пациенти

Лурасидон Други лекарства в същия клас