Библиотека

Описание за Джакафи

Руксолитиниб фосфатът е киназен инхибитор с химическото наименование ( R ) -3- (4- (7 H -pyrrolo [23 d ] Пиримидин-4-ил) -1 H -Пиразол-1-ил) -3-циклопентилпропанитрил фосфат и молекулно тегло 404,36. Руксолитиниб фосфатът има следната структурна формула:

Руксолитиниб фосфатът е бял до бял до светло розов прах и е разтворим във водни буфери в диапазон на рН от 1 до 8.

Таблетките Jakafi (Ruxolitinib) са за перорално приложение. Всяка таблетка съдържа руксолитиниб фосфатен, еквивалентен на 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg и 25 mg основа без руксолитиниб, заедно с микрокристална целулоза лактоза монохидрат магнезиев стеаран и хидроксил диоксид натриев нишеш.

Използване за Якафи

Миелофиброза

Jakafi е показан за лечение на междинна или високорискова миелофиброза (MF), включително първична MF пост-полицитемия Vera MF и пост-важна тромбоцитемия MF при възрастни.

Полицитемия Вера

Якафи е показан за лечение на полицитемия вера (PV) при възрастни, които са имали неадекватна реакция или са непоносими към хидроксиурея.

Остра болест на присадката срещу гостоприемник

Якафи е показан за лечение на стероидно-рефрактор на остра болест при присадки срещу гостоприемник (AGVHD) при пациенти при възрастни и педиатрични 12 години и повече години.

Хронична болест на присадката срещу гостоприемника

Якафи е показан за лечение на хронична болест на присадката срещу гостоприемник (CGVHD) след неуспех на една или две линии на системна терапия при пациенти с възрастни и педиатрични 12 години и повече.

Дозировка за Якафи

Мониторинг за оценка на безопасността

Преди лечение на Джакафи

• Извършете пълна кръвна картина [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Попитайте за минали инфекции, включително туберкулоза херпес симплекс херпес зостер и хепатит В [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

По време на лечението с Джакафи

• Извършвайте пълна кръвна картина на всеки 2 до 4 седмици, докато дозите се стабилизират и след това, както е посочено клинично [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Оценка на липидните параметри приблизително 8-12 седмици след започване на терапията с Джакафи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Препоръчителна доза за миелофиброза

Препоръчителната начална доза на Джакафи се основава на броя на тромбоцитите (Таблица 1). Дозите могат да бъдат титрувани въз основа на безопасността и ефикасността.

Таблица 1: Якафи начални дози за миелофиброза

Насоки за модификация на дозата FIR хематологична токсичност за пациенти с миелофиброза, започващи лечение с брой на тромбоцитите от 100 Ã - 10 ⁹ /L Or Greater

Прекъсване на лечението и рестартиране на дозирането

Прекъсване на лечението на тромбоцитите се брои по -малко от 50 à - 10 ⁹ /L or absolute neutrophil count (ANC) less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

След възстановяване на тромбоцитите над 50 × 10 ⁹ /L и ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Table 2 illustrates the maximum allowable dose that may be used in restarting Библиотека after a previous interruption.

Таблица 2: Миелофиброза: Максимално рестартиране на дози за якафи след прекъсване на безопасността за тромбоцитопения за пациенти, които започват лечение с брой на тромбоцитите от 100 Ã - 10 ⁹ /L or Greater

След прекъсване на лечението за ANC под 0,5 × 10 ⁹ /L after ANC recovers to 0.75 × 10 ⁹ /L or greater restart dosing at the higher of 5 mg веднъж дневно or 5 mg два пъти дневно below the largest dose in the week prior to the treatment interruption.

Намаляване на дозата

Намаляването на дозата трябва да се вземе предвид, ако броят на тромбоцитите намалява, както е посочено в таблица 3 с цел избягване на прекъсванията на дозата за тромбоцитопения.

Таблица 3: Миелофиброза: Препоръки за дозиране на тромбоцитопения за пациенти, които започват лечение с брой на тромбоцитите от 100 × 10 ⁹ /L or Greater

Модификация на дозата въз основа на недостатъчен отговор за пациенти с миелофиброза на стартиране на лечение с брой на тромбоцитите от 100 Ã - 10 ⁹ /L or Greater

Ако отговорът е недостатъчен и броят на тромбоцитите и неутрофилите са адекватни дози, може да се увеличава в 5 mg два пъти дневни стъпки до максимум 25 mg два пъти дневно. Дозите не трябва да се увеличават през първите 4 седмици от терапията и не по -често от всеки 2 седмици.

Помислете за увеличаване на дозата при пациенти, които отговарят на всички следните състояния:

1. Неспазване на намаляване от базовата линия за предварително лечение или в осезаема дължина на далака от 50% или 35% намаление на обема на далака, измерено чрез компютърна томография (CT) или магнитно -резонансно изображение (ЯМР);
2. Броят на тромбоцитите над 125 à - 10 ⁹ /L at 4 weeks и platelet count never below 100 × 10 ⁹ /L;
3. ANC нива над 0,75 × 10 ⁹ /L.

Въз основа на ограничените клинични данни дългосрочната поддръжка при 5 mg два пъти дневна доза не е показала реакции и продължителната употреба при тази доза трябва да бъде ограничена до пациенти, при които ползите надвишават потенциалните рискове. Преустановете Джакафи, ако няма намаляване на размера на далака или подобряване на симптомите след 6 месеца терапия.

Модификации на дозата за хематологична токсичност за пациенти с миелофиброза, започващи лечение с броя на тромбоцитите от 50 à - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Този раздел се прилага само за пациенти с броя на тромбоцитите от 50 × 10 ⁹ /L to less than 100 × 10 ⁹ /L prior to any treatment with Библиотека. See dose modifications in Section 2.2 (Dose Modification Guidelines for Hematological Toxicity for Patients with Миелофиброза Starting Treatment with a Брой на тромбоцитите of 100 × 10 ⁹ /L or Greater) for hematological toxicity in patients whose platelet counts were 100 × 10 ⁹ /L or more prior to starting treatment with Библиотека.

Прекъсване на лечението и рестартиране на дозирането

Прекъсване на лечението на тромбоцитите се брои по -малко от 25 à - 10 ⁹ /L or ANC less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

След възстановяване на броя на тромбоцитите над 35 × 10 ⁹ /L и ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Restart dosing at the higher of 5 mg веднъж дневно or 5 mg два пъти дневно below the largest dose in the week prior to the decrease in platelet count below 25 × 10 ⁹ /L or ANC below 0.5 × 10 ⁹ /L that led to dose interruption.

Намаляване на дозата

Намалете дозата на Джакафи за броя на тромбоцитите по -малко от 35 Ã - 10 ⁹ /L as described in Table 4.

Таблица 4: Миелофиброза: Модификации на дозиране на тромбоцитопения за пациенти с начален брой на тромбоцитите от 50 à - 10 ⁹ /L to Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Модификации на дозата въз основа на недостатъчен отговор за пациенти с миелофиброза и стартиране на броя на тромбоцитите от 50 à - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Не увеличавайте дозите през първите 4 седмици от терапията и не увеличавайте дозата по -често от всеки 2 седмици.

Ако отговорът е недостатъчен, както е дефиниран в раздел 2.2 (виж Модификация на дозата въз основа на недостатъчна реакция с миелофиброза, започваща лечение с брой на тромбоцитите от 100 Ã - 10 ⁹ /L or Greater ) Дозите могат да бъдат увеличени с стъпки от 5 mg дневно до максимум 10 mg два пъти дневно, ако:

1. Броят на тромбоцитите е останал най -малко 40 Ã - 10 ⁹ /L и
2. броят на тромбоцитите не е спаднал с повече от 20% през предходните 4 седмици и
3. ANC е повече от 1 × 10 ⁹ /L и
4. Дозата не е намалена или прекъсната за нежелано събитие или хематологична токсичност през предходните 4 седмици.

Продължаването на лечението за повече от 6 месеца трябва да бъде ограничено до пациенти, при които ползите надвишават потенциалните рискове. Преустановете Джакафи, ако няма намаляване на размера на далака или подобряване на симптомите след 6 месеца терапия.

Модификация на дозата за кървене

Прекъсване на лечението за кървене, изискващо интервенция, независимо от броя на текущия тромбоцит. След като събитието за кървене се реши, помислете за възобновяване на лечението при предишната доза, ако е контролирана основната причина за кървене. Ако събитието за кървене е решило, но основната причина продължава да се обмисли възобновяващо лечение с Джакафи в по -ниска доза.

Препоръчителна доза за полицитемия Вера

Препоръчителната начална доза на Джакафи е 10 mg два пъти дневно. Дозите могат да бъдат титрувани въз основа на безопасността и ефикасността.

Насоки за промяна на дозата за пациенти с полицитемия вера

Намаляване на дозата

Редукциите на дозата трябва да се вземат предвид при броя на хемоглобина и тромбоцитите намалява, както е описано в таблица 5.

Таблица 5: Полицитемия Вера: намаляване на дозата

Прекъсване на лечението и рестартиране на дозирането

Прекъсване на лечението за Хемоглобин По -малко от 8 g/dl броя на тромбоцитите по -малко от 50 à - 10 ⁹ /L or ANC less than 1.0 × 10 ⁹ /L.

След възстановяване на хематологичния параметър (и) до приемливи нива може да се рестартира.

Таблица 6 илюстрира дозата, която може да се използва при рестартиране на Джакафи след предишно прекъсване.

Таблица 6: Полицитемия Вера: Рестартиране на дози за Якафи след прекъсване на безопасността за хематологичен параметър (и)
Използвайте най -тежката категория на броя на тромбоцитите на хемоглобин на пациента или ненормалност на ANC, за да определите съответната максимална доза за рестартиране.

Пациентите, които са се нуждаели от прекъсване на дозата, докато получават доза от 5 mg два пъти дневно, могат да се рестартират в доза от 5 mg два пъти дневно или 5 mg веднъж дневно, но не по -високо, след като хемоглобинът е по -голям или равен на 10 g/dl броя на тромбоцитите, е по -голям или равен на 75 à - 10 ⁹ /L и ANC is greater than or equal to 1.5 × 10 ⁹ /L.

Управление на дозата след рестартиране на лечението

След рестартиране на Джакафи след дозите за прекъсване на лечението могат да бъдат титрувани, но максималната обща дневна доза не трябва да надвишава 5 mg по -малка от дозата, която води до прекъсване на дозата. Изключение от това е прекъсване на дозата след анемия, свързана с флеботомия, в този случай максималната обща дневна доза, разрешена след рестартиране на Джакафи, няма да бъде ограничена.

Модификации на дозата въз основа на недостатъчен отговор за пациенти с полицитемия вера

Ако отговорът е недостатъчен и тромбоцитният хемоглобин и броят на неутрофилите е адекватни дози, може да се увеличава с 5 mg два пъти дневни стъпки до максимум 25 mg два пъти дневно. Дозите не трябва да се увеличават през първите 4 седмици от терапията и не по -често от всеки две седмици.

Помислете за увеличаване на дозата при пациенти, които отговарят на всички следните състояния:

1. Неадекватна ефикасност, както е показано от едно или повече от следните:
   • Продължителна нужда от флеботомия
   • WBC по -голяма от горната граница на нормалния диапазон
   • Брой на тромбоцитите по -голям от горната граница на нормалния диапазон
   • Осезаем далак, който е намален с по -малко от 25% от изходното ниво
2. Броят на тромбоцитите по -голям или равен на 140 × 10 ⁹ /L
3. Хемоглобин, по -голям или равен на 12 g/dl
4. Anc по -голям или равен на 1,5 × 10 ⁹ /L

Препоръчителна доза за остра болест на присадката срещу гостоприемник

Препоръчителната начална доза на Джакафи е 5 mg, дадена перорално два пъти дневно. Помислете за увеличаване на дозата до 10 mg два пъти дневно след поне 3 дни лечение, ако броят на ANC и тромбоцитите не се намалява с 50% или повече спрямо първия ден на дозиране с Джакафи.

Помислете за стесняване на Джакафи след 6 месеца лечение при пациенти с отговор, които са прекратили терапевтичните дози кортикостероиди. Конус якафи с едно ниво на доза приблизително на всеки 8 седмици (10 mg два пъти дневно до 5 mg два пъти дневно до 5 mg веднъж дневно). Ако AGVHD признаците или симптомите се повтарят по време или след конуса на Джакафи, помислете за оттегляне.

Насоки за промяна на дозата за пациенти с остра болест на присадката срещу гостоприемник

Следете пълната кръвна картина (CBC), включително броя на тромбоцитите и ANC и билирубин преди започване на терапия на всеки 2 до 4 седмици, докато дозите се стабилизират и след това, както е посочено клинично.

Променете дозата на Якафи за нежелани реакции, както е описано в таблица 7. За пациенти с намаляване на дозата, които в момента получават Jakafi 10 mg два пъти дневно, могат да имат тяхната доза, намалена до 5 mg два пъти дневно; Пациентите, получаващи 5 mg два пъти дневно, могат да намалят дозата си до 5 mg веднъж дневно. Пациентите, които не са в състояние да понасят Джакафи в доза от 5 mg веднъж дневно, трябва да прериват лечението, докато клиничните и/или лабораторните параметри не се възстановят.

Таблица 7: Модификации на дозата за нежелани реакции при пациенти с остър GVHD

Препоръчителна доза за хронична болест на присадката срещу гостоприемник

Препоръчителната начална доза на Джакафи е 10 mg, дадена перорално два пъти дневно.

Помислете за стесняване на Джакафи след 6 месеца лечение при пациенти с отговор, които са прекратили терапевтичните дози кортикостероиди. Конус якафи с едно ниво на доза приблизително на всеки 8 седмици (10 mg два пъти дневно до 5 mg два пъти дневно до 5 mg веднъж дневно). Ако GVHD признаците или симптомите се повтарят по време или след конуса на Джакафи, помислете за оттегляне.

Насоки за промяна на дозата за пациенти с хронична болест на присадката срещу гостоприемник

Следете пълната кръвна картина (CBC), включително броя на тромбоцитите и ANC и билирубин преди започване на терапия на всеки 2 до 4 седмици, докато дозите се стабилизират и след това, както е посочено клинично.

Променете дозата на Якафи за нежелани реакции, както е описано в таблица 8. За пациенти с намаляване на дозата, които в момента получават Jakafi 10 mg два пъти дневно, могат да имат тяхната доза, намалена до 5 mg два пъти дневно; Пациентите, получаващи 5 mg два пъти дневно, могат да намалят дозата си до 5 mg веднъж дневно. Пациентите, които не са в състояние да понасят Джакафи в доза от 5 mg веднъж дневно, трябва да прериват лечението, докато клиничните и/или лабораторните параметри не се възстановят.

Таблица 8: Модификации на дозата за нежелани реакции при пациенти с хроничен GVHD

Модификации на дозата за съпътстваща употреба със силни инхибитори на CYP3A4 или флуконазол

Променете дозата на Jakafi, когато се съвпадат със силни CYP3A4 инхибитори или дози по -малко или равни на 200 mg флуконазол [виж Лекарствени взаимодействия ] Според таблица 9. Избягвайте съпътстващата употреба на якафи с флуконазолни дози над 200 mg дневно.

Таблица 9: Модификации на дозата за съпътстваща употреба със силни CYP3A4 инхибитори или флуконазол

Модификации на дозата за бъбречно или чернодробно увреждане

Умерено до тежко бъбречно увреждане или бъбречно заболяване в краен стадий върху диализата

Променете дозата на Джакафи за пациенти с умерена (CLCR 30 до 59 ml/min) до тежко (CLCR 15 до 29 ml/min) бъбречно увреждане или бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) върху диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа съгласно диализа в диализа съгласно диализа съгласно диализа на диализа според диализата съгласно диализа съгласно диализа в диализа съгласно диализа в диализа съгласно диализа в диализа съгласно диализа на диализа според диализата съгласно диализа на диализа според диализата съгласно диализа на диализа в диализа съгласно диализа на диализа в диализа съгласно диализа на диализа в диализа съгласно диализа на диализа в диализа съгласно диализа на диализа на диализа съгласно диализа на диализа на диализа в диализа в съответствие

Таблица 10: Избягвайте използването на Jakafi при пациенти с ESRD (CLCR по -малко от 15 ml/min), които не изискват диализа [виж употреба в специфични популации].

Таблица 10: Модификации на дозата за бъбречно увреждане

Чернодробно увреждане

Променете дозата на Джакафи за пациенти с чернодробно увреждане съгласно таблица 11.

Таблица 11: Модификации на дозата за чернодробно увреждане

Метод на администриране

Якафи се дозира перорално и може да се прилага със или без храна.

Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза, но трябва да приема следващата обичайна предписана доза.

При прекратяване на терапията на Джакафи по причини, различни от тромбоцитопения, постепенното заострена на дозата на Якафи може да се счита например с 5 mg два пъти дневно всяка седмица.

За пациентите, които не могат да поглъщат таблетки, Джакафи може да се прилага чрез назогастрална тръба (8 френски или по -големи), както следва:

• Спирайте една таблетка в приблизително 40 ml вода с разбъркване за приблизително 10 минути.
• В рамките на 6 часа след разпръскване на таблета суспензията може да се прилага чрез назогастрална тръба с помощта на подходяща спринцовка.

Тръбата трябва да се изплаква с приблизително 75 ml вода. Ефектът от препаратите за хранене на тръбата върху експозицията на Джакафи по време на приложение чрез назогастрална тръба не е оценен.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

5 mg таблетки -и бели с incy от едната страна и 5 от другата.

10 mg таблетки -рани и бели с incy от едната страна и 10 от другата.

15 mg таблетки -Aval и бели с incy от едната страна и 15 от другата.

20 mg таблетки -капсулна форма и бяла с инцинг от едната страна и 20 от другата.

25 mg таблетки -Aval и бели с incy от едната страна и 25 от другата.

Съхранение и обработка

Библиотека (Ruxolitinib) Таблетките са достъпни, както следва:

Библиотека Trade Presentations

Съхранявайте при стайна температура 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено за: Incyte Corporation 1801 Augustine Cut-Off Wilmington De 19803. Ревизиран: януари 2023 г.

Странични ефекти for Библиотека

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Тромбоцитопения анемия и неутропения [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Симптом обостряне след прекъсване или прекратяване на лечението с Джакафи [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Неланом рак на кожата [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Липидни кота [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Основни неблагоприятни сърдечно -съдови събития (MACE) [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тромбоза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Вторични злокачествени заболявания [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Миелофиброза

Безопасността на Джакафи е оценена при 617 пациенти в шест клинични проучвания със средна продължителност на проследяването от 10,9 месеца, включително 301 пациенти с МФ в две проучвания на фаза 3.

В тези две проучвания на фаза 3 пациентите имат средна продължителност на експозицията на Якафи от 9,5 месеца (диапазон от 0,5 до 17 месеца) с 89% от пациентите, лекувани повече от 6 месеца и 25%, лекувани за повече от 12 месеца. Сто и единадесет (111) пациенти започват лечение с 15 mg два пъти дневно, а 190 пациенти са започнали с 20 mg два пъти дневно. При пациенти, които започват лечение с 15 mg два пъти дневно (броя на тромбоцитите за предварително лечение от 100 до 200 х 10 ⁹ /L) и 20 mg два пъти дневно (pretreatment platelet counts greater than 200 x 10 ⁹ /L) 65% и 25% of patients respectively required a dose reduction below the starting dose within the first 8 weeks of therapy.

В двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване на Джакафи сред 155 пациенти, лекувани с Джакафи, най-честите нежелани реакции са тромбоцитопения и анемия [виж таблица 13]. Тромбоцитопения анемия и неутропения са свързани с дозата ефекти. Трите най -чести нехематологични нежелани реакции бяха натъртващи се замаяност и главоболие [виж таблица 12].

Прекратяване на нежелани събития, независимо от причинно -следствената връзка, се наблюдава при 11% от пациентите, лекувани с Джакафи, и 11% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 12 представя най-често срещаните нехематологични нежелани реакции, възникващи при пациенти, които са получили Джакафи в двойно сляпо плацебо-контролирано проучване по време на рандомизирано лечение.

Таблица 12: Миелофиброза: Нехматологични нежелани реакции, възникващи при пациенти на Якафи в двойно сляпо плацебо-контролирано проучване по време на рандомизирано лечение

Описание Of Selected Нежелани реакции

Анемия

В двете фази 3 клинични проучвания средното време до началото на първата CTCAE степен 2 или по -висока анемия е приблизително 6 седмици. Един пациент ( <1%) discontinued treatment because of анемия. In patients receiving Библиотека mean decreases in Хемоглобин reached a nadir of approximately 1.5 to 2.0 g/dL below baseline after 8 to 12 weeks of therapy и then gradually recovered to reach a new steady state that was approximately 1.0 g/dL below baseline. This pattern was observed in patients regardless of whether they had received transfusions during therapy.

В рандомизираното плацебо-контролирано проучване 60% от пациентите, лекувани с Джакафи, и 38% от пациентите, получаващи плацебо, са получили трансфузии на червени кръвни клетки по време на рандомизирано лечение. Сред трансфузирани пациенти средният брой на единиците, трансфузирани на месец, е 1,2 при пациенти, лекувани с Джакафи, и 1,7 при лекувани с плацебо пациенти.

Тромбоцитопения

В двете клинични проучвания на фаза 3 при пациенти, които са развили 3 или 4 тромбоцитопения, средното време до начало е приблизително 8 седмици. Тромбоцитопенията обикновено е обратима с намаляване на дозата или прекъсване на дозата. Средното време за възстановяване на броя на тромбоцитите над 50 x 10 ⁹ /L was 14 days. Platelet transfusions were administered to 5% of patients receiving Библиотека и to 4% of patients receiving control regimens. Discontinuation of treatment because of thrombocytopenia occurred in <1% of patients receiving Библиотека и < 1% of patients receiving control regimens. Patients with a platelet count of 100 x 10 ⁹ /L to 200 x 10 ⁹ /L before starting Библиотека had a higher frequency of Grade 3 or 4 thrombocytopenia compared to patients with a platelet count greater than 200 x 10 ⁹ /L (17% versus 7%).

Неутропения

В двете клинични проучвания на фаза 3 1% от пациентите намаляват или спират Джакафи поради неутропения.

Таблица 13 предоставя честотата и тежестта на клиничните аномалии на хематологията, отчетени за пациенти, получаващи лечение с Джакафи или плацебо в плацебо-контролираното проучване.

Таблица 13: Миелофиброза: Най-лошите аномалии на лабораторията на хематологията в плацебо-контролираното изследване ^a

Допълнителни данни от плацебо-контролираното проучване

• 25% от пациентите, лекувани с Джакафи, и 7% от пациентите, лекувани с плацебо, са развили наскоро срещащи се или влошаващи аномалии от степен 1 ​​в аланин трансаминаза (ALT). Честотата по -голяма или равна на повишаването на степен 2 е 2% за Якафи с 1% степен 3 и без повишаване на ALT степен 4.
• 17% от пациентите, лекувани с Джакафи, и 6% от пациентите, лекувани с плацебо, са развили новопоявили се или влошаващи се аномалии от степен 1 ​​в аспартат трансаминаза (AST). Честотата на повишенията на AST от 2 степен беше <1% for Библиотека with no Grade 3 or 4 AST elevations.
• 17% от пациентите, лекувани с Джакафи и <1% of patients treated with placebo developed newly occurring or worsening Grade 1 elevations in cholesterol. The incidence of Grade 2 cholesterol elevations was < 1% for Библиотека with no Grade 3 or 4 cholesterol elevations.

Полицитемия Вера

При рандомизирано активно-контролирано проучване на отворен етикет 110 пациенти с PV, резистентна към или непоносимост на хидроксиурея, получиха Jakafi, а 111 пациенти са получили най-добра налична терапия [виж Клинични изследвания ]. The most frequent adverse reaction was анемия. Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 4% of patients treated with Библиотека. Table 14 presents the most frequent nonhematologic adverse reactions occurring up to Week 32.

Таблица 14: Полицитемия Вера: Нехматологични нежелани реакции, възникващи при ≥ 5% от пациентите на Якафи в открито контролирано от отворена актовито проучване до 32 от рандомизирано лечение

Клинично значимите лабораторни аномалии са показани в таблица 15.

Таблица 15: Полицитемия Вера: Избрани лабораторни аномалии в активното контролирано проучване на отворен етикет до 32-та седмица на рандомизирано лечение ^a

Остра болест на присадката срещу гостоприемник

В едно оръжие на открито проучване 71 възрастни (на възраст 18-73 години) са лекувани с Джакафи за лечение на AGVHD с стероиди със или без други имуносупресивни лекарства [виж Клинични изследвания ]. The median duration of treatment with Библиотека was 46 days (range 4-382 days).

Нямаше фатални нежелани реакции към Джакафи. Нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, се наблюдава при 31% от пациентите. Най -честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, е инфекцията (10%). Таблица 16 показва нежеланите реакции, различни от лабораторните аномалии.

Таблица 16: Остра болест на присадката срещу гостоприемник: нехматологични нежелани реакции, възникващи при ≥ 15% от пациентите в еднокойдорското проучване на открито етикети

Избраните лабораторни аномалии по време на лечението с Джакафи са показани в таблица 17.

Таблица 17: Остра болест на присадката срещу гостоприемник: Избрани лабораторни аномалии се влошават от изходното ниво в еднократното кохортно проучване на открито етикети

Хронична болест на присадката срещу гостоприемника

Във фаза 3 рандомизирано многоцентрово проучване с отворен етикет 165 пациенти са лекувани с Jakafi, а 158 пациенти са лекувани с най-добра налична терапия за лечение на CGVHD с неуспех със стероиди със или без други имуносупресивни лекарства [виж [виж Клинични изследвания ]; Шестдесет и пет пациенти са преминали от най-добрата налична терапия до лечение с Джакафи за общо 230 пациенти, лекувани с Джакафи. Средната продължителност на експозицията на Джакафи за изследването е 49,7 седмици (диапазон от 0,7 до 144,9 седмици) в рамото на Джакафи. Сто девет (47%) пациенти са били на Джакафи за поне 1 година.

Имаше пет фатални нежелани реакции на якафи, включително 1 от токсична епидермална некролиза и 4 от неутропения анемия и/или тромбоцитопения. Нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението, се наблюдава при 18% от пациентите, лекувани с Джакафи. Нежелана реакция, водеща до модификация на дозата, е възникнала при 27% и нежелана реакция, което води до прекъсване на лечението, е възникнало при 23%. Най -често срещаните хематологични нежелани реакции (честота> 35%) са анемия и тромбоцитопения. Най -често срещаните нехематологични нежелани реакции (честота ≥ 20%) са инфекции (патоген не е посочен) и вирусна инфекция.

Таблица 18 представя най -честите нелабораторни нежелани реакции, възникващи до цикъл 7 ден 1 на рандомизирано лечение.

Таблица 18: Хронична болест на присадката срещу гостоприемник: изцяло клас (≥ 10%) и 3-5 клас (≥ 3%) нелабораторни нежелани реакции, възникващи при пациенти в активното контролирано проучване на открито, до цикъл 7 ден 1 на рандомизирано лечение

Клинично значимите лабораторни аномалии са показани в таблица 19.

Таблица 19: Хронична болест на присадката срещу гостоприемника: Избрани лабораторни аномалии в активното контролирано проучване на отворен етикет до цикъл 7 ден 1 на рандомизирано лечение ^a

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Джакафи след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства:

• Инфекции и зарази: Реактивиране и разпространение на вируса на херпес симплекс и/или разпространение

Лекарствени взаимодействия for Библиотека

Ефект на други лекарства върху Джакафи

Флуконазол

Едновременната употреба на якафи с флуконазол увеличава експозицията на руксолитиниб [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от нежелани реакции, свързани с експозицията. Избягвайте едновременната употреба на якафи с дози флуконазол над 200 mg дневно. Намалете дозата на Джакафи, когато се използва едновременно с дози флуконазол, по -малко или равни на 200 mg [виж Доза и приложение ].

Силни CYP3A4 инхибитори

Едновременната употреба на Jakafi със силни CYP3A4 инхибитори увеличава експозицията на руксолитиниб [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от нежелани реакции, свързани с експозицията. Намалете дозата на Jakafi, когато се използва едновременно със силни CYP3A4 инхибитори, с изключение на пациенти с AGVHD или CGVHD [виж Доза и приложение ].

Силни индуктори на CYP3A4

Едновременната употреба на якафи със силни индуктори на CYP3A4 може да намали експозицията на руксолитиниб [виж Клинична фармакология ], което може да намали ефикасността на Джакафи. Следете пациентите често и регулирайте дозата на Джакафи въз основа на безопасността и ефикасността [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Джакафи

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Джакафи

Тромбоцитопения Анемия And Неутропения

Лечението с якафи може да причини тромбоцитопения анемия и неутропения [виж Нежелани реакции ].

Управлявайте тромбоцитопения, като намалите дозата или временно прекъсвате Джакафи. Може да са необходими тромбоцитни трансфузии [виж Доза и приложение ].

Пациентите, развиващи анемия, могат да изискват кръвопреливане и/или модификации на дозата на Якафи.

Тежка неутропения (ANC по -малко от 0,5 × 10 ⁹ /L) was generally reversible by withholding Библиотека until recovery.

Извършете пълна кръвна картина преди лечение (CBC) и наблюдавайте CBC на всеки 2 до 4 седмици, докато дозите се стабилизират и след това, както е посочено клинично [виж Доза и приложение ].

Риск от инфекция

Настъпиха сериозни бактериални микобактериални гъбички и вирусни инфекции [виж Нежелани реакции ]. Delay starting therapy with Библиотека until active serious infections have resolved. Observe patients receiving Библиотека for signs и symptoms of infection и manage promptly. Use active surveillance и prophylactic antibiotics according to clinical guidelines.

Туберкулоза

Туберкулоза infection has been reported in patients receiving Библиотека. Observe patients receiving Библиотека for signs и symptoms of active tuberculosis и manage promptly.

Преди започване на пациентите с Джакафи трябва да бъдат оценени за рискови фактори на туберкулоза и тези с по -висок риск трябва да бъдат тествани за латентна инфекция. Рисковите фактори включват, но не се ограничават до предварително пребиваване или пътуване до страни с високо разпространение на туберкулоза, близък контакт с човек с активна туберкулоза и анамнеза за активна или латентна туберкулоза, при която не може да се потвърди адекватен ход на лечение.

За пациенти с доказателства за активна или латентна туберкулоза се консултирайте с лекар с опит в лечението на туберкулоза, преди да започнете Джакафи. Решението за продължаване на Якафи по време на лечението на активна туберкулоза трябва да се основава на цялостното определяне на риска и полза.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) е възникнала при лечение на Джакафи. Ако е заподозрян за спиране на Джакафи и оцени.

Херпес Зостер And Herpes Simplex

Съобщава се за херпес зостер инфекция при пациенти, получаващи Джакафи [виж Нежелани реакции ]. Advise patients about early signs и symptoms of herpes zoster и to seek treatment as early as possible if suspected.

Съобщава се за реактивиране и/или разпространение на херпес симплекс при пациенти, получаващи Джакафи [виж Нежелани реакции ]. Monitor patients for the development of herpes simplex infections. If a patient develops evidence of dissemination of herpes simplex consider interrupting treatment with Библиотека; patients should be promptly treated и monitored according to clinical guidelines.

Хепатит b

Хепатит b viral load (HBV-DNA titer) increases with or without associated elevations in alanine aminotransferase и aspartate aminotransferase have been reported in patients with chronic HBV infections taking Библиотека. The effect of Библиотека on viral replication in patients with chronic HBV infection is unknown. Patients with chronic HBV infection should be treated и monitored according to clinical guidelines.

Симптом обостряне след прекъсване или прекратяване на лечението с Джакафи

След прекратяване на симптомите на Якафи от миелопролиферативни новообразувания могат да се върнат към нивата на предварителна обработка за период от приблизително една седмица. Някои пациенти с MF са преживели едно или повече от следните нежелани събития след прекратяване на Джакафи: треска дихателна дистрес хипотония DIC или мултиорганна недостатъчност. Ако едно или повече от тях се появят след прекратяване на или докато сте намалили дозата на Джакафи, оценявайте и лекуват всякакви взаимодействащи заболявания и помислете за рестартиране или увеличаване на дозата на Якафи. Инструктирайте пациентите да не прекъсват или прекратяват терапията на Джакафи, без да се консултират с техния лекар. При прекратяване или прекъсване на терапията с Джакафи по причини, различни от тромбоцитопения или неутропения [виж Доза и приложение ] Помислете за стесняване на дозата на Джакафи постепенно, а не да прекратявате рязко.

Немеланомен рак на кожата (NMSC)

Немаланомните ракови заболявания на кожата, включително базална клетъчна клетъчна клетка и карцином на Меркел, са възникнали при пациенти, лекувани с Джакафи. Извършвайте периодични кожни прегледи.

Липидни кота

Лечението с Джакафи е свързано с увеличаване на липидните параметри, включително общия холестерол с ниска плътност липопротеин (LDL) холестерол и триглицериди [виж Нежелани реакции ]. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity и mortality has not been determined in patients treated with Библиотека. Assess lipid parameters approximately 8-12 weeks following initiation of Библиотека therapy. Monitor и treat according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

Основни неблагоприятни сърдечно -съдови събития (MACE)

Друг JAK-инхибитор е увеличил риска от боздуган, включително сърдечно-съдов миокарден инфаркт и инсулт (в сравнение с тези, лекувани с блокери на TNF) при пациенти с ревматоиден артрит състояние, за което Jakafi не е посочено.

Помислете за ползите и рисковете за отделния пациент преди започване или продължаване на терапията с Джакафи, особено при пациенти, които са актуални или минали пушачи и пациенти с други сърдечно -съдови рискови фактори. Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на сериозни сърдечно -съдови събития и стъпките, които трябва да предприемат, ако се появят.

Тромбоза

Друг JAK-инхибитор увеличи риска от тромбоза, включително дълбока венозна тромбоза (DVT) белодробна емболия (PE) и артериална тромбоза (в сравнение с тези, лекувани с TNF блокери) при пациенти с ревматоиден артрит, условие, за което Якафи не е показано. При пациенти с MF и PV, лекувани с Jakafi в клинични изпитвания, степента на тромбоемболични събития е била сходни при пациенти с лекуване на Джакафи и контроли.

Пациентите със симптоми на тромбоза трябва да бъдат незабавно оценени и лекувани по подходящ начин.

Вторични злокачествени заболявания

Друг JAK-инхибитор увеличи риска от лимфом и други злокачествени заболявания, изключващи NMSC (в сравнение с тези, лекувани с блокери на TNF) при пациенти с ревматоиден артрит, условие, за което Jakafi не е посочено. Пациентите, които са актуални или минали пушачи, са изложени на допълнителен повишен риск.

Помислете за ползите и рисковете за отделния пациент преди започване или продължаване на терапията с Джакафи, особено при пациенти с известно вторично злокачествено заболяване (различни от успешно лекувани NMSC) пациенти, които развиват злокачествено заболяване, и пациенти, които са актуални или минали пушачи.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Тромбоцитопения Анемия And Неутропения

Информирайте пациентите, че Якафи е свързан с тромбоцитопения анемия и неутропения и за необходимостта от наблюдение на пълната кръвна картина преди и по време на лечението. Посъветвайте пациентите да наблюдават и съобщават за кървене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инфекции

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на инфекцията и незабавно да съобщавате за такива признаци и симптоми.

Информирайте пациентите относно ранните признаци и симптоми на херпес зостер и на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия и посъветвайте пациентите да търсят съвет на клиницист, ако се наблюдават такива симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Симптом обостряне след прекъсване или прекратяване на лечението с Джакафи

Информирайте пациентите, че след прекратяване на признаците на лечение и симптоми от миелопролиферативни неоплазми се очаква да се върнат. Инструктирайте пациентите да не прекъсват или прекратяват терапията на Джакафи, без да се консултират с техния лекар [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Немеланомен рак на кожата

Информирайте пациентите, че Джакафи може да увеличи риска от определени меланомни ракови заболявания на кожата. Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако някога са имали някакъв вид рак на кожата или ако наблюдават нови или променящи се кожни лезии [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Липидни кота

Информирайте пациентите, че Джакафи може да увеличи холестерола в кръвта и необходимостта от наблюдение на нивата на холестерола в кръвта [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Основни неблагоприятни сърдечно -съдови събития (MACE)

Съветвайте пациентите, че събитията от големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE), включително инфаркт на миокарда, са съобщени в клинични проучвания с друг JAK-инхибитор, използван за лечение на ревматоиден артрит, условие, за което Jakafi не е посочено. Съветват пациентите, особено актуалните или минали пушачи или пациенти с други сърдечно -съдови рискови фактори, да бъдат нащрек за разработването на признаци и симптоми на сърдечно -съдови събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Тромбоза

Посъветвайте пациентите, че събитията от DVT и PE са съобщени в клинични проучвания с друг JAK-инхибитор, използван за лечение на ревматоиден артрит, условие, за което Jakafi не е посочено. Посъветвайте пациентите да кажат на своя доставчик на здравни грижи, ако развият някакви признаци или симптоми на DVT или PE [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Вторични злокачествени заболявания

Advise patients especially current or past smokers and patients with a known secondary malignancy (other than a successfully treated NMSC) that lymphoma and other malignancies (excluding NMSC) have been reported in clinical studies with another JAK-inhibitor used to treat rheumatoid arthritis a condition for which Jakafi is not indicated [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Взаимодействия между лекарства

Посъветвайте пациентите да информират своите доставчици на здравни грижи за всички лекарства, които приемат, включително лекарства без рецепта, билкови продукти и хранителни добавки [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Диализа

Информирайте пациентите на диализа, че дозата им не трябва да се приема преди диализа, а само следвайки диализа [виж Доза и приложение ].

Лактация

Информирайте жените да не кърмят по време на лечението с Джакафи и в продължение на две седмици след окончателната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Съответствие

Посъветвайте пациентите да продължат да приемат Джакафи всеки ден, докато техният лекар им казва и че това е дългосрочно лечение. Пациентите не трябва да променят дозата или да спират да приемат Джакафи, без първо да се консултират с своя лекар. Пациентите трябва да са наясно, че след прекратяване на признаците на лечение и симптоми от миелопролиферативни новообразувания се очаква да се върнат.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Руксолитинибът не е канцерогенен в 6-месечния TG.RASH2 трансгенен миши модел или в двугодишно проучване на карциногенността при плъхове.

Руксолитинибът не е мутагенно в анализ на бактериална мутагенност (AMES тест) или кластогенен в in vitro хромозомна аберация (култивирани човешки периферни кръвни лимфоцити) или in vivo в анализ на микронуклеус на костен мозък на плъх.

При изследване на плодовитостта руксолитиниб се прилага на мъжки плъхове преди и през цялото чифтосване и на женски плъхове преди чифтосване и до деня на имплантацията (ден на бременността). Руксолитинибът не оказва влияние върху плодовитостта или репродуктивната функция при мъжки или женски плъхове при дози от 10 30 или 60 mg/kg/ден. Въпреки това при женските плъхове дози по-големи или равни на 30 mg/kg/ден водят до повишена загуба след имплантация. Експозицията (AUC) в дозата от 30 mg/kg/ден е приблизително 34% клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза от 25 mg два пъти дневно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Когато бременните плъхове и зайци се прилагат с руксолитиниб през периода на органогенеза, неблагоприятните резултати от развитието се наблюдават при дози, свързани с майчината токсичност (виж Данни ). There are no studies with the use of Библиотека in pregnant women to inform drug-associated risks.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Неблагоприятните резултати при бременност се появяват независимо от здравето на майката или употребата на лекарства. Основният риск в американската обща популация от големи вродени дефекти е 2% до 4%, а спонтанен аборт е 15% до 20% от клинично признатите бременности.

Данни

Данни за животните

Руксолитиниб се прилага перорално на бременни плъхове или зайци през периода на органогенеза при дози от 15 30 или 60 mg/kg/ден при плъхове и 10 30 или 60 mg/kg/ден при зайци. Няма малформации, свързани с лечението. Неблагоприятните резултати от развитието като намаляване на приблизително 9% в теглото на плода са забелязани при плъхове при най -висока и токсична доза от 60 mg/kg/ден. Тази доза води до експозиция (AUC), която е приблизително 2 пъти по -голяма от клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза от 25 mg два пъти дневно. При зайци по -ниските тегла на плода от приблизително 8% и повишените късни резорпи се забелязват при най -високата и токсична доза от 60 mg/kg/ден. Тази доза е приблизително 7% клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза.

В преди и следродно проучване за развитие при плъхове бременните животни се дозират с руксолитиниб от имплантация чрез лактация при дози до 30 mg/kg/ден. Нямаше неблагоприятни находки, свързани с лекарства, при кученца за индекси на плодовитостта или за параметрите на растежа и развитието на оцеляването на майката или ембриофетала при оценена най-висока доза (34% клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза от 25 mg два пъти дневно).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни относно наличието на руксолитиниб в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Руксолитиниб и/или неговите метаболити присъстваха в млякото на кърмещи плъхове (виж Данни ). Because many drugs are present in human milk и because of the potential for thrombocytopenia и анемия shown for Библиотека in human studies discontinue breastfeeding during treatment with Библиотека и for two weeks after the final dose.

Данни

Данни за животните

Къркащите плъхове се прилагат една единична доза от [ ¹⁴ C]-белязан руксолитиниб (30 mg/kg) в следродилен ден 10, след което пробите от плазма и мляко се събират до 24 часа. AUC за общата радиоактивност в млякото е приблизително 13-кратно на плазмената аука на майката. Допълнителният анализ показа наличието на руксолитиниб и няколко от неговите метаболити в млякото, всички при нива, по -високи от тези в плазмата на майката.

Педиатрична употреба

Миелофиброза

Безопасността и ефективността на Якафи за лечение на миелофиброза при педиатрични пациенти не са установени.

Полицитемия Вера

Безопасността и ефективността на Джакафи за лечение на полицитемия вера при педиатрични пациенти не са установени.

Остра болест на присадката срещу гостоприемник

За лечение на педиатрични пациенти е установена безопасността и ефективността на Джакафи за лечение на рефрактор на стероиди AGVHD на 12 и повече години. Използването на якафи при педиатрични пациенти със стероидно-рефрактор AGVHD се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани изпитвания на Якафи при възрастни [виж Клинични изследвания ] и допълнителни данни за фармакокинетичните и безопасността при педиатрични пациенти. Безопасността и ефективността на Джакафи за лечение на рефрактор на стероиди AGVHD не е установена при педиатрични пациенти, по-млади от 12 години.

Хронична болест на присадката срещу гостоприемника

Безопасността и ефективността на Джакафи за лечение на CGVHD след неуспех на една или две линии на системната терапия е установена за лечение на педиатрични пациенти на 12 и повече години. Използването на якафи при педиатрични пациенти с CGVHD след неуспех на една или две линии на системната терапия се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани изпитвания на Джакафи при възрастни и юноши [виж Клинични изследвания ] и допълнителни данни за фармакокинетичните и безопасността при педиатрични пациенти. Безопасността и ефективността на Джакафи за лечение на CGVHD не е установена при педиатрични пациенти, по -млади от 12 години.

Други миелопролиферативни неоплазми левкемии и солидни тумори

Безопасността и ефективността на руксолитиниб са оценени, но не са установени в изпитване с едно рамо (NCT01164163) при пациенти с рецидивирани или огнеупорни солидни тумори левкемии или миелопролиферативни новообразувания. Пациентите включваха 18 деца (на възраст от 2 до <12 years) и 14 adolescents (age 12 to < 17 years). Overall 19% of patients received more than one cycle. No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Безопасността и ефективността на руксолитиниб в комбинация с химиотерапия за лечение на високорисков De novo CRLF2 пренаредена или JAK Pathway-мутант на остра лимфобластна левкемия (всички), но не са установени в изпитване за едно рамо (NCT02723994). Пациентите включват 2 бебета (възраст <2 years) 42 children (age 2 to < 12 years) и 62 adolescents (age 12 to < 17 years). No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Данни за токсичност за младежки животни

Прилагането на руксолитиниб при млади плъхове доведе до ефекти върху растежа и костите. Когато се прилага, започвайки от следродилния ден 7 (еквивалент на човешко новородено) при дози от 1,5 до 75 mg/kg/ден доказателства за фрактури, възникнали при дози ≥ 30 mg/kg/ден и ефекти върху телесното тегло и други костни мерки [напр. Костно съдържание на минерали периферна количествена компютърна томография и рентгенов анализ] се наблюдава при дози ≥ 5 mg/kg/ден. Когато се прилага, започвайки от следродилния ден 21 (еквивалент на човешка 2-3 години) в дози от 5 до 60 mg/kg/дневен ефект върху телесното тегло и костта се наблюдава при дози ≥ 15 mg/kg/ден, които се считат за неблагоприятни при 60 mg/kg/ден. Мъжките са по -силно засегнати от жените във всички възрастови групи и ефектите са по -тежки, когато администрацията е започнала по -рано в следродилния период. Тези открития са наблюдавани при експозиции, които са най -малко 27% клиничната експозиция при максимална препоръчителна доза от 25 mg два пъти дневно.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите с МФ в клинични проучвания с 52% от Джакафи са били 65 години и повече, докато 15% са 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността на Джакафи между тези пациенти и по -млади пациенти.

Клиничните проучвания на Джакафи при пациенти с AGVHD не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

Има ли флоназа стероиди в нея

От общия брой на пациентите с CGVHD, лекувани с Jakafi в клинични изпитвания, 11% са 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността на Джакафи между тези пациенти и по -млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Общата експозиция на руксолитиниб и неговите активни метаболити се увеличава с умерено (CLCR 30 до 59 ml/min) и тежко (Clcr 15 до 29 ml/min) бъбречно увреждане и ESRD (Clcr по -малко от 15 ml/min) върху диализата [виж Клинична фармакология ]. Modify Библиотека dosage as recommended [see Доза и приложение ].

Чернодробно увреждане

Излагането на руксолитиниб се увеличава с леко (дете-пълни а) умерено (дете-пух б) и тежко (дете-пух в) чернодробно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Намалете дозата на Jakafi, както се препоръчва при пациенти с MF или PV с чернодробно увреждане [виж Доза и приложение ]. Reduce Библиотека dosage as recommended for patients with Stage 4 liver aGVHD.

Наблюдавайте по -често кръвната картина за токсичност и променяйте дозата на Jakafi за нежелани реакции, ако се появят за пациенти с оценка 3 чернодробен CGVHD [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Джакафи

Няма известен антидот за предозиране с Джакафи. Единични дози до 200 mg са дадени с приемлива остра поносимост. По -високи от препоръчителните повторни дози са свързани с повишена миелосупресия, включително левкопения анемия и тромбоцитопения. Трябва да се осигури подходящо поддържащо лечение.

Не се очаква хемодиализата да подобри елиминирането на Джакафи.

Противопоказания за Джакафи

Няма.

Клинична фармакология for Библиотека

Механизъм на действие

Руксолитиниб А киназен инхибитор инхибира киназите, свързани с Янус (JAKS) JAK1 и JAK2, които посредничат сигнализацията на редица цитокини и растежни фактори, които са важни за хематопоезата и имунната функция. JAK сигнализацията включва набиране на статистика (сигнални датчици и активатори на транскрипция) към активиране на цитокинови рецептори и последваща локализация на статистиката в ядрото, което води до модулация на генната експресия.

MF и PV са миелопролиферативни новообразувания (MPN), за които се знае, че са свързани с дисрегулирана JAK1 и JAK2 сигнализация. В миши модел на JAK2V617F-позитивно MPN перорално приложение на руксолитиниб предотврати за предпочитане на спленомегалията за предпочитане намалява JAK2V617F мутантните клетки в далака и намалява циркулиращите възпалителни цитокини (например TNF-α IL-6).

JAK-STAT сигналните пътища играят роля за регулиране на пролиферацията на развитието и активиране на няколко типа имунни клетки, важни за патогенезата на GVHD. В миши модел на AGVHD перорално приложение на руксолитиниб се свързва с намалена експресия на възпалителни цитокини в хомогенати на дебелото черво и намалена инфилтрация на имунните клетки в дебелото черво.

Фармакодинамика

Библиотека inhibits cytokine induced STAT3 phosphorylation in whole blood from patients with MF и PV. STAT3 phosphorylation reached maximal inhibition 2 hours after Библиотека dosing и returned to near baseline by 10 hours in patients with MF и PV.

Сърдечна електрофизиология

При доза от 1,25 до 10 пъти най -високата препоръчителна начална доза Jakafi не удължава QT интервала до каквато и да е клинично значима степен.

Фармакокинетика

Средната максимална плазмена концентрация на руксолитиниб (CMAX) и AUC се увеличават пропорционално в рамките на единична доза от 5 mg до 200 mg (4 пъти повече от одобрената най -висока препоръчителна обща дневна доза от 25 mg два пъти дневно). Средната руксолитиниб Cmax варира от 205 nm до 7100 nm, а AUC варира от 862 nm*HR до 30700 nm*HR в диапазон на единична доза от 5 mg до 200 mg.

Абсорбция

Ruxolitinib постига CMAX в рамките на 1 час до 2 часа след дозата. Оставащата перорална абсорбция на руксолитиниб се оценява на поне 95%.

Ефект от храната

Не са наблюдавани клинично значими промени във фармакокинетиката на руксолитиниб при прилагане на Якафи с висококалорично хранене с високо съдържание на мазнини (приблизително 800 до 1000 калории, от които 50% са получени от мазнини).

Разпределение

Средният обем на разпределение на руксолитиниб в стационарно състояние е 72 L (коефициент на вариация [CV] 29%) при пациенти с MF и 75 L (23%) при пациенти с PV.

Свързването на протеин на руксолитиниб е приблизително 97% най -вече за албумин.

Елиминиране

Средната елиминация полуживот на руксолитиниб е приблизително 3 часа, а средната елиминиране на полуживота на руксолитиниб и неговите метаболити е приблизително 5,8 часа при здрави доброволци.

Разчистването на руксолитиниб (%CV) е 17,7 L/h при жени и 22,1 L/h при мъже с MF (39%).

Разчистването на руксолитиниб (%CV) е 12,7 L/h (42%) при пациенти с PV.

Разчистването на руксолитиниб (%CV) е 11,8 L/h (63%) при пациенти с AGVHD.

Руксолитиниб клирънс (%CV) е 9,7 L/h (51%) при пациенти с CGVHD.

Метаболизъм

Ruxolitinib се метаболизира от CYP3A4 и в по -малка степен от CYP2C9.

Екскреция

След единична перорална доза радиоактивен руксолитиниб 74% от радиоактивността се отделя в урината и 22% чрез изпражнения. Непроменено лекарството представлява по -малко от 1% от отделената обща радиоактивност.

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на руксолитиниб въз основа на възрастта (12-73 години) раса (бял азиатски) пол или тегло (29-139 кг).

Пациенти с бъбречно увреждане

Общият AUC на руксолитиниб и неговите активни метаболити се увеличават с 1,3-,5- 1,9- и 1,6 пъти при пациенти с леко умерено тежко бъбречно увреждане и с ESRD след диализа съответно в сравнение с лица с нормална бъбречна функция (CLCR ≥ 90 ml/min). Промяната в инхибирането на фармакодинамичния маркер PSTAT3 беше в съответствие със съответното увеличение на метаболитната експозиция с бъбречно увреждане. Руксолитиниб не се отстранява чрез диализа; Въпреки това не може да се изключи отстраняването на някои активни метаболити чрез диализа.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се наблюдава клинично значим ефект върху фармакокинетиката на руксолитиниб въз основа на леко до тежко чернодробно увреждане по критерии на NCI (Total Bilirubin> Uln и всякакви AST) при пациенти с AGVHD или CGVHD.

Ruxolitinib AUC се увеличава при субекти с лек (дете-пух а) с 1,9 пъти умерен (дете-пух B) с 1,3 пъти и тежко (детски пух) слечение с 1,7 пъти в сравнение с това при субекти с нормална чернодробна функция.

Промяната в инхибирането на фармакодинамичния маркер PSTAT3 беше в съответствие със съответното увеличаване на експозицията на руксолитиниб, с изключение на тежката чернодробна кохорта, където фармакодинамичната активност е по -удължена при някои лица, отколкото се очаква въз основа на плазмените концентрации на руксолитиниб.

Пациенти с засягане на черния дроб при болест на присадката срещу гостоприемник

Не се наблюдава клинично значим ефект върху фармакокинетиката на руксолитиниб въз основа на етап 1 2 или 3 чернодробен AGVHD или резултат 1 или 2 чернодробни CGVHD.

Наблюдава се по -нисък очевиден клирънс на руксолитиниб при пациенти с AGVHD на черния дроб 4 в сравнение с пациенти без чернодробен AGVHD.

Ефектът от CGVHD на черния дроб 3 върху фармакокинетиката на руксолитиниб не е известен.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания And Model-Informed Approaches

Флуконазол

Флуконазол 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 и CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [see Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Силни CYP3A4 инхибитори

Кетоконазол (силен инхибитор на CYP3A4) повишава руксолитиниб CMAX с 33% и AUC с 91% и удължен полуживот на руксолитиниб от 3,7 часа до 6 часа [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Умерени CYP3A4 инхибитори

Еритромицин (умерен инхибитор на CYP3A4) повишава руксолитиниб CMAX с 8% и AUC с 27% [виж Лекарствени взаимодействия ].

Силни индуктори на CYP3A4

Rifampin (силен CYP3A4 индуктор) намалява руксолитиниб CMAX с 32% и AUC с 61%. Относителната експозиция на активните метаболити на руксолитиниб се увеличава приблизително 100% [виж Лекарствени взаимодействия ].

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP) ензими

Ruxolitinib и неговият M18 метаболит не инхибират CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 или CYP3A4. Ruxolitinib не индуцира CYP1A2 CYP2B6 или CYP3A4 при клинично значими концентрации.

Системи за транспорт

Ruxolitinib и неговият M18 метаболит не инхибират P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 или OAT3 при клинично значими концентрации. Руксолитинибът не беше P-gp субстрат.

Клинични изследвания

Миелофиброза

Две рандомизирани проучвания на фаза 3 (проучвания 1 и 2) са проведени при пациенти с MF (или първична MF след полицитемия Vera MF, или след есенциалната тромбоцитемия-MF). И в двете проучвания пациентите са имали осезаема спленомегалия най -малко 5 см под категорията на крайния ръб и риска от междинни 2 (2 прогностични фактора) или висок риск (3 или повече прогностични фактори) въз основа на критериите за консенсус на международната работна група (IWG).

Началната доза на Джакафи се основава на броя на тромбоцитите. Пациенти с броя на тромбоцитите между 100 и 200 × 10 ⁹ /L were started on Библиотека 15 mg два пъти дневно и patients with a platelet count greater than 200 × 10 ⁹ /L were started on Библиотека 20 mg два пъти дневно. Doses were then individualized based upon tolerability и efficacy with maximum doses of 20 mg два пъти дневно for patients with platelet counts between 100 to less than or equal to 125 × 10 ⁹ /L of 10 mg два пъти дневно for patients with platelet counts between 75 to less than or equal to 100 × 10 ⁹ /L и of 5 mg два пъти дневно for patients with platelet counts between 50 to less than or equal to 75 × 10 ⁹ /L.

Проучване 1

Проучване 1 (NCT00952289) was a double-blind rиomized placebo-controlled study in 309 patients who were refractory to or were not cиidates for available therapy. The median age was 68 years (range 40 to 91 years) with 61% of patients older than 65 years и 54% were male. Fifty percent (50%) of patients had primary MF 31% had post-polycythemia vera MF и 18% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median Хемоглобин count was 10.5 g/dL и the median platelet count was 251 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 16 cm below the costal margin with 81% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) of 2595 cm ³ (Обхват 478 см ³ до 8881 cm ³ ). (The upper limit of normal is approximately 300 cm ³ ).

Пациентите са дозирани с Джакафи или съвпадащи плацебо. Основната крайна точка на ефикасността е делът на пациентите, постигащи по -голямо или равно на 35% намаление от изходното ниво на обема на далака на 24 седмица, измерено с ЯМР или КТ.

Вторичните крайни точки включват продължителност на 35% или по -голямо намаление на обема на далака и пропорция на пациентите с 50% или по -голямо намаление на общия резултат на симптомите от изходното ниво до 24 -та седмица, измерена от модифицираната форма за оценка на миелофиброзата на симптомите (MFSAF) V2.0 дневник.

Проучване 2

Проучване 2 (NCT00934544) was an open-label rиomized study in 219 patients. Patients were rиomized 2:1 to Библиотека versus best available therapy. Best available therapy was selected by the investigator on a patient-by-patient basis. In the best available therapy arm the medications received by more than 10% of patients were hydroxyurea (47%) и glucocorticoids (16%). The median age was 66 years (range 35 to 85 years) with 52% of patients older than 65 years и 57% were male. Fifty-three percent (53%) of patients had primary MF 31% had post­polycythemia vera MF и 16% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median Хемоглобин count was 10.4 g/dL и the median platelet count was 236 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 15 cm below the costal margin with 70% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by MRI or CT of 2381 cm ³ (Обхват 451 cm ³ до 7765 cm ³ ).

Основната крайна точка на ефикасността е делът на пациентите, постигащи 35% или по -голямо намаление от изходното ниво на обема на далака на 48 -та седмица, измерена чрез ЯМР или КТ.

Вторична крайна точка в проучване 2 е делът на пациентите, които постигат 35% или по -голямо намаляване на обема на далака, измерено чрез ЯМР или КТ от изходното ниво до 24 -та седмица.

Проучване 1 And 2 Efficacy Results

Анализите на ефикасността на първичната крайна точка в проучвания 1 и 2 са представени в таблица 20 по -долу. Значително по -голям дял от пациентите от групата на Джакафи са постигнали 35% или по -голямо намаление на обема на далака от изходните стойности и в двете проучвания в сравнение с плацебо в проучване 1 и най -добрата налична терапия в проучване 2. Подобна част от пациентите в групата на Джакафи са постигнали 50% или по -голямо намаляване на осезаема дължина на прилака.

Таблица 20: Процент от пациентите с миелофиброза, постигащи 35% или по -голямо намаление от изходното ниво на обема на далака на 24 седмица в проучване 1 и на седмица 48 в проучване 2 (намерение за лечение)

Фигура 1 показва процентната промяна от изходната линия в обема на далака за всеки пациент на 24 седмица (Jakafi n = 139 плацебо n = 106) или последната оценка преди 24 седмица за пациенти, които не са завършили 24 седмици рандомизирано лечение (Jakafi n = 16 плацебо n = 47). Една (1) пациент (плацебо) с липсващ обем на базовата линия не е включен.

Фигура 1: Процентна промяна от изходната линия в обема на далака на 24 седмица или последно наблюдение за всеки пациент (проучване 1)

В проучване 1 MF симптомите са вторична крайна точка и са измерени с помощта на модифицираната форма за оценка на симптомите на миелофиброза (MFSAF) V2.0 дневник. Модифицираният MFSAF е ежедневен дневник, улавящ основните симптоми на MF (коремна дискомфорт болка под леви ребра нощно изпотяване сърбеж на костна/мускулна болка и ранна ситост). Резултатите от симптомите варират от 0 до 10, като 0 представляват отсъстващи симптоми и 10 представляват най -лошите въображаеми симптоми. Тези резултати бяха добавени за създаване на дневния общ резултат, който има максимум 60.

Таблица 21 представя оценки на общия резултат на симптомите от изходното ниво до 24 седмица в проучване 1, включително дела на пациентите с най -малко 50% намаление (т.е. подобрение на симптомите). В началото средният обща оценка на симптомите е 18,0 в групата на Джакафи и 16,5 в групата на плацебо. По -високата част от пациентите от групата на Джакафи са имали 50% или по -голямо намаление на общия резултат на симптомите, отколкото в плацебо групата със средно време за реакция по -малко от 4 седмици.

Таблица 21: Подобряване на общия резултат на симптомите при пациенти с миелофиброза

Фигура 2 показва процентната промяна от изходното ниво на общия резултат на симптомите за всеки пациент на 24 седмица (Jakafi n = 129 плацебо n = 103) или последната оценка на рандомизирана терапия преди 24 -та седмица за пациенти, които не са завършили 24 седмици рандомизирано лечение (Jakafi n = 16 плацебо n = 42). Резултатите са изключени за 5 пациенти с базов общ резултат от симптомите от нула 8 пациенти с липсващи изходни стойности и 6 пациенти с недостатъчни данни след базовата линия.

Фигура 2: Процентна промяна от изходната стойност в общия резултат на симптомите на 24 -та седмица или последното наблюдение за всеки пациент (проучване 1)

Фигура 3 показва съотношението на пациентите с най -малко 50% подобрение при всеки от индивидуалните симптоми, които съдържат общия резултат на симптомите, което показва, че всички 6 от симптомите са допринесли за по -високия общ процент на реакция на симптомите в групата, лекувана с Джакафи.

Фигура 3: Пропорция на пациентите с миелофиброза, постигащи 50% или по -голямо намаляване на индивидуалните резултати от симптомите на 24 седмица

Изследователски анализ на пациенти, получаващи Джакафи, също показа подобрение на симптомите, свързани с умора (т.е. Изтощение от умора Психична умора и липса на енергия) и свързаните с тях въздействия върху ежедневните дейности (т.е. ограничения на активността, свързани с работата на самолета и упражненията), които са измервани от Promis® Fatigue 7-item, кратка форма на общата оценка през седмицата. да е постигнал реакция на умора. Реакцията на умора е съобщена при 35% от пациентите от групата на Джакафи срещу 14% от пациентите в групата на плацебо.

Общата преживяемост е вторична крайна точка както в проучване 1, така и в проучване 2. Пациентите в контролните групи са били допустими за кросоувър и в двете проучвания, а средното време на кросоувър са 9 месеца в проучване 1 и 17 месеца в проучване 2.

Фигура 4 и Фигура 5 показват кривите на Kaplan-Meier с обща преживяемост при перспективно планирани анализи, след като всички пациенти, останали в проучване, са завършили 144 седмици при проучване.

Фигура 4: Обща оцеляване -Криви на Каплан -Майер чрез група за лечение в проучване 1

Фигура 5: Обща оцеляване -Криви на Каплан -Майер чрез група за лечение в проучване 2

Полицитемия Вера

Проучване 3 (NCT01243944) е рандомизирано проучване с активно контролиране на отворена фаза 3, проведено при 222 пациенти с PV. Пациентите са били диагностицирани с PV в продължение на най -малко 24 седмици, са имали недостатъчен отговор или са били непоносими към хидроксиурея, изискваща флеботомия и проявяват сленомегалия. Всички пациенти са били длъжни да демонстрират контрола на хематокрита между 40-45% преди рандомизацията. Възрастта варира от 33 до 90 години с 30% от пациентите над 65 години, а 66% са мъже. Пациентите са имали среден обем на далака, измерен с ЯМР или КТ от 1272 cm ³ (обхват 254 cm ³ до 5147 cm ³ ) и средата на осезаема дължина на далака под косталния марж е 7 cm.

Пациентите са рандомизирани на Джакафи или най -добре наличната терапия. Началната доза на Якафи е била 10 mg два пъти дневно. След това дозите бяха индивидуализирани въз основа на поносимост и ефикасност с максимална доза от 25 mg два пъти дневно. На 32 -та седмица 98 пациенти все още са били на Джакафи, като 8% са получавали над 20 mg два пъти дневно 15%, получаващи 20 mg два пъти дневно 33%, получаващи 15 mg два пъти дневно 34%, получаващи 10 mg два пъти дневно и 10% получават по -малко от 10 mg два пъти дневно. Най-добрата налична терапия (BAT) е избрана от изследователя на база пациент по пациент и включва хидроксиурея (60%) интерферон/пегилиран интерферон (12%) анагрилид (7%) пибобримански (2%) леналидомид/талидомид (5%) и наблюдение (15%).

The primary endpoint was the proportion of subjects achieving a response at Week 32 with response defined as having achieved both hematocrit control (the absence of phlebotomy eligibility beginning at the Week 8 visit and continuing through Week 32) and spleen volume reduction (a greater than or equal to 35% reduction from baseline in spleen volume at Week 32). Допустимостта на флеботомията се определя като потвърден хематокрит, по -голям от 45%, което е най -малко 3 процентни пункта по -високи от получения хематокрит в изходното ниво или потвърден хематокрит, по -голям от 48%, който е по -нисък. Вторичните крайни точки включваха дела на всички рандомизирани лица, постигнали основната крайна точка и поддържаха отговора си 48 седмици след рандомизацията и съотношението на субектите, постигащи пълна хематологична ремисия на 32 -та седмица с пълна хематологична ремисия, определена като постигане на броя на тромбоцитите на хематокрита по -малко или равен на 400 à - 10 ⁹ /L и white blood cell count less than or equal to 10 × 10 ⁹ /L.

Резултатите от първичните и вторичните крайни точки са представени в таблица 22. Значително по -голяма част от пациентите от рамото на Джакафи постигнаха отговор на основната крайна точка в сравнение с най -добрата налична терапия на 32 -та седмица и поддържат отговора им 48 седмици след рандомизацията. Значително по -голяма част от пациентите от рамото на Джакафи в сравнение с най -добрата налична терапия също постигна пълна хематологична ремисия на 32 -та седмица.

Таблица 22: Процент от пациентите с полицитемия Вера, постигащи първичните и ключови вторични крайни точки в проучване 3 (намерение за лечение)

Допълнителни анализи за проучване 3 за оценка на издръжливостта на отговора бяха проведени на 80 седмица само в рамото на Джакафи. На тази ръка 91 (83%) пациенти все още са били на лечение по време на прекъсването на данните от 80 седмица. От 25 -те пациенти, които са постигнали първичен отговор на 32 -та седмица (76% от респондентите), поддържат отговора си до 80 -та седмица и от 26 -те пациенти, постигнали пълна хематологична ремисия на 32 -та седмица (58% от респондентите), поддържат отговора си през 80 -та седмица.

При оценка на отделните компоненти, които съставляват основната крайна точка, е имало 66 (60%) пациенти с контрол на хематокрита върху рамото на Джакафи срещу 21 (19%) пациенти на най -добра налична терапия на 32 -та седмица; 51 (77% от респондентите с хематокрит) Пациентите на рамото на Джакафи поддържат контрол на хематокрита през 80 -та седмица. Има 44 (40%) пациенти с намаляване на обема на далака от изходното ниво, по -голямо или равно на 35% на рамото на Джакафи срещу 1 ( <1%) patient on best available therapy at Week 32; 43 (98% of spleen volume reduction responders) patients on the Библиотека arm maintained spleen volume reduction through Week 80.

Остра болест на присадката срещу гостоприемник

Проучване 4 (NCT02953678) е многоцентрово изследване на Jakafi с отворен етикет на пациенти със стероидно-рефракторен AGVHD клас от 2 до 4 (Mount Sinai Acute GVHD международен консорциум (магически) критерии), възникващи след алогенна хематопоетична трансплантация на стволови клетки. Якафи се прилага при 5 mg два пъти дневно и дозата може да се увеличава до 10 mg два пъти дневно след 3 дни при липса на токсичност.

Имаше 49 пациенти с AGVHD огнеупорен само до стероиди. Тези пациенти са имали средна възраст от 57 години (диапазон 18-72 години) 47% са мъже 92% са кавказки, а 14% са испаноядни. На изходното ниво AGVHD е 2 клас в 27% степен 3 в 55%, а 4 клас на 18%; 84% са имали висцерален GVHD; Средният магически биомаркерен резултат е 0,47 (диапазон 0,10-0,92); а средното ниво на ST2 е 334 mcg/L (диапазон 55-1286 MCG/L). Средната продължителност на предишната експозиция на кортикостероиди в началото е била 15 дни (диапазон: 3 Â 106 дни).

Ефикасността на Джакафи се основава на общия процент на отговор на Ден-28 (ORR) (пълен отговор много добър частичен отговор или частичен отговор от Центъра за международни критерии за изследване на трансплантация на кръв и мозък (CIBMTR)) и продължителността на реакцията. Резултатите от ORR са представени в таблица 23; Ден-28 ORR е 100% за GVHD от 2 40,7% за GVHD от 3 клас и 44,4% за GVHD степен 4.

Средната продължителност на отговора, изчислена от отговора на ден-28 на прогресия Нова спасителна терапия за AGVHD или смърт от каквато и да е причина (като прогресията се определя като влошаване с един етап във всеки орган без подобрение в други органи в сравнение с предишната оценка на отговора) е 16 дни (95% CI 9 83). Също така за респонденти на ден-28 средното време от реакция на ден-28 на смърт или нужда от нова терапия за AGVHD (допълнителна спасителна терапия или увеличаване на стероидите) е 173 дни (95% CI 66 NE).

Таблица 23: Ден-28 Обща степен на отговор за пациенти със стероидно-рефракторен остър GVHD в проучване 4

Хронична болест на присадката срещу гостоприемника

Проучване 5 (REACH-3; NCT03112603) е рандомизирано многоцентрово проучване на Jakafi с отворен етикет в сравнение с най-добрата налична терапия (BAT) за лечение на кортикостероидно-рефракторен CGVHD след алогенна трансплантация на стволови клетки. Пациентите, отговарящи на изискванията, са на възраст ≥ 12 години с умерен или тежък CGVHD, както е дефиниран от критерии за консенсус на NIH, изискващи допълнителна терапия след неуспех на кортикостероидната терапия и не повече от едно допълнително спасително лечение. Пациентите са били изключени, ако имат ANC <1 Gi/L и platelet count < 25 Gi/L estimated creatinine clearance < 30 ml/min progressive onset cGVHD oxygen saturation < 90% total bilirubin> 2 mg/dl или диария поради GVHD.

Общо 329 пациенти са рандомизирани 1: 1, за да получат или Jakafi 10 mg два пъти дневно (n = 165) или BAT (n = 164). BAT е избран от изследователя преди рандомизацията и включва следните лечения: екстракорпорална фотофереза ​​(ECP) с ниска доза метотрексат (MTX) Mycophenolate Mofetil (MMF) mTOR инхибитори (еверолимус или сиролимус) infliximab rituximab pentostatin imatinib или ibrutinib. Рандомизацията беше стратифицирана от тежестта на CGVHD (умерена срещу тежка). На цикъл 7 ден 1 и след това пациентите, рандомизирани на прилеп, могат да преминат към Джакафи, ако имат прогресия на заболяването смесен отговор непроменен отговор CGVHD Flare или токсичност за прилепване. Всички пациенти също са получили стандартни поддържащи грижи, включително антиинфективни лекарства. Профилактиката на GVHD и лечебните лекарства за лечение на CGVHD, инициирани преди рандомизация, включително системни кортикостероиди, калциневриновите инхибитори и локалната или инхалаторната кортикостероидна терапия бяха оставени да продължат по институционални насоки. Таблица 24 показва характеристиките на демографията и базовите заболявания на рандомизираната популация.

Таблица 24: REACH-3: Демографски и базови хронични характеристики на GVHD

Ефикасността на Джакафи се основава на общия процент на отговор (ORR) чрез цикъл 7 ден 1, където общият отговор включва пълен отговор или частичен отговор съгласно критериите за отговор на NIH за 2014 г. и издръжливостта на отговора. Резултатите от ORR са представени в таблица 25; Разликата в ORR между оръжията на Джакафи и прилеп е 13% (95% CI 3% 23%). Средното време на първия отговор при респондентите беше 3 седмици (диапазон 2 до 24) за рамото на Джакафи и 4 седмици (диапазон 2 до 25) за рамото на прилепа. Средната продължителност на отговора, изчислена от първия отговор на смъртта на прогресията или новите системни терапии за CGVHD, е 4,2 месеца (95% CI 3.2 6.7) за рамото на Джакафи и 2,1 месеца (95% CI 1.6 3.2) за рамото на прилеп; и средното време от първия отговор на смъртта или новите системни терапии за CGVHD е 25 месеца (95% CI 16.8 NE) за рамото на Джакафи и 5,6 месеца (95% CI 4.1 7.8) за рамото на прилепа.

Таблица 25: Обща степен на отговор чрез цикъл 7 ден 1 за пациенти с хроничен GVHD в проучване 5

Резултатите от ORR бяха подкрепени от проучвателни анализи на тежестта на симптомите, докладвани от пациента, което показва поне 7-точкова намаляване на общия резултат на симптомите CGVHD по всяко време през цикъл 7 ден 1 на 66 (40%; 95% CI 32 48) пациенти в рамото на Якафи и 47 (29%; 95% CI 22 36) пациенти в рамото на прилепите.

Информация за пациента за Джакафи

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.