Januvia

Описание за Januvia

Таблетките на Januvia съдържат ситаглиптин фосфат, орално активен инхибитор на ензима дипептидил пептидаза4 (DPP-4).

Ситаглиптин фонохидрат се описва химически като 7-[(3R) -3-амино-1-оксо-4- (245trifluorophenyl) бутил] -5678-Tetrahydro-3- (трифлуорометил) -124-триазоло [43-A] пиразинов фосфат (1: 1) монохидрат [43-A] пиразинов фосфат (1: 1) монохидрат.

Емпиричната формула е c ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ По ₄ • З. ₂ O и молекулното тегло е 523.32. Структурната формула е:

Ситаглиптин фосфат монохидрат е бял до бял кристален нехигроскопски прах. Той е разтворим във вода и NN-диметил формамид; леко разтворим в метанол; много леко разтворим в етанол ацетон и ацетонитрил; и неразтворим в изопропанол и изопропилацетат.

Each film-coated tablet of JANUVIA contains 32.13 64.25 or 128.5 mg of sitagliptin phosphate monohydrate which is equivalent to 25 50 or 100 mg respectively of free base and the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose anhydrous dibasic calcium phosphate croscarmellose sodium magnesium stearate and sodium stearyl fumarate. В допълнение филмовото покритие съдържа следните неактивни съставки: поливинил алкохол полиетилен гликол талк титанов диоксид червен железен оксид и жълто железен оксид.

Използване за Januvia

Januvia® е посочен като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни със захарен диабет тип 2.

Ограничения на употребата

Januvia не трябва да се използва при пациенти с диабет тип 1.

Januvia не е проучена при пациенти с анамнеза за панкреатит. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитието на панкреатит, докато използват Januvia. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]

Дозировка за Янувия

Препоръчително дозиране

Препоръчителната доза на Januvia е 100 mg веднъж дневно. Januvia може да се приема със или без храна.

Препоръки за използване при бъбречно увреждане

Оценка на бъбречната функция преди започване на Янувия и периодично след това.

За пациенти с прогнозна гломерулна скорост на филтриране [EGFR] по -голяма или равна на М² 45 ml/min/1,73 до по -малко от 90 m²ml/min/1,73 не се изисква корекция на дозата за Januvia.

За пациенти с умерено бъбречно увреждане (EGFR по -голямо или равно на М² 30 ml/min/1,73 до по -малко m²than 45 ml/min/1,73) дозата на Januvia е 50 mg веднъж дневно.

За пациенти с тежко бъбречно увреждане (EGFR по-малко m²than 30 ml/min/1.73) или с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), изискващи хемодиализа или перитонеална диализа, дозата на Янувия е 25 mg веднъж дневно. Januvia може да се прилага без оглед на времето на диализа.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• 100 mg Таблетките са бежови кръгли филмови таблетки с 277 от едната страна.
• 50 mg Таблетките са леки бежови кръгли филмови таблетки с 112 от едната страна.
• 25 mg Таблетките са розови кръгли таблетки с покритие от филми с 221 от едната страна.

Съхранение и обработка

Таблетките се доставят по следния начин:

Съхранение

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .]

Разпространено от: Merck Sharp

Странични ефекти за Januvia

Следните нежелани реакции се обсъждат и другаде в етикетирането:

• Панкреатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Сърдечна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Остра бъбречна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хипогликемия със съпътстваща употреба с инсулин или инсулин секретагоги [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тежка и деактивираща артралгия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Булозен пемфигоид [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В контролирани клинични проучвания като монотерапия и комбинирана терапия с метформин пиоглитазон или розиглитазон и метформин общата честота на нежеланите реакции хипогликемия и прекратяване на терапията поради клинични нежелани реакции с Januvia са подобни на плацебо. В комбинация с глимепирид със или без метформин общата честота на клиничните нежелани реакции с Januvia е по -висока, отколкото с плацебо, отчасти свързана с по -висока честота на хипогликемия (виж таблица 3); Честотата на прекратяване поради клиничните нежелани реакции беше подобна на плацебо.

Две плацебо-контролирани монотерапевтични изследвания едно от 18-и едно от 24-седмичната продължителност включват пациенти, лекувани с Januvia 100 mg дневно Januvia 200 mg и плацебо. Проведени са и пет плацебо-контролирани проучвания за комбинирана терапия с добавки: едно с метформин; един с пиоглитазон; един с метформин и розиглитазон; един с глимепирид (със или без метформин); и един с инсулин (със или без метформин). В тези проучвания пациентите с неадекватна гликемична контрола върху стабилна доза на фоновата терапия бяха рандомизирани за добавяне на терапия с Januvia 100 mg дневно или плацебо. Нежеланите реакции, изключващи хипогликемията, съобщават независимо от оценката на изследователите на причинно -следствената връзка при ≥5% от пациентите, лекувани с Januvia 100 mg дневно и по -често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо, са показани в таблица 1 за клиничните изпитвания с продължителност поне 18 седмици. Случаи на хипогликемия са показани в таблица 3.

Table 1: Placebo-Controlled Clinical Studies of JANUVIA Monotherapy or Add-on Combination Therapy withPioglitazone Metformin Rosiglitazone or Glimepiride /-Metformin: Adverse Reactions (Excluding Hypoglycemia) Reported in ≥5% of Patients and More Commonly than in Patients Given PlaceboRegardless of Investigator Assessment of Causality*

В 24-седмичното проучване на пациенти, получаващи Januvia като добавена комбинирана терапия с метформин, не се съобщава нежелани реакции, независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка при ≥5% от пациентите и по-често, отколкото при пациенти, дадени плацебо.

В 24-седмичното проучване на пациенти, получаващи Янувия като добавена терапия към инсулин (със или без метформин), не се съобщава нежелани реакции, независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка при ≥5% от пациентите и по-често, отколкото при пациенти, дадени плацебо, с изключение на хипогликемия (виж таблица 3).

В проучването на Januvia като комбинирана терапия с добавка с метформин и розиглитазон (Таблица 1) до седмица 54 Отчетените нежелани реакции, независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка при ≥5%от пациентите, лекувани с Januvia и по-често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо, са: инфекция на горния дихател на Tract (Januvia 15.5%; Периферни оток (NULL,3% 5,2%) и главоболие (NULL,5% 4,1%).

При обединен анализ на двете изследвания на монотерапевтичните изследвания към проучването на добавката към метформин и добавката към пиоглитазона изследването на избраните стомашно-чревни нежелани реакции при пациенти, лекувани с Янувия, е следната: коремна болка (Januvia 100 mg 2.3%;

В допълнително 24-седмично плацебо-контролирано факторно проучване на първоначалната терапия със ситаглиптин в комбинация с метформин, докладваните нежелани реакции (независимо от оценката на изследователката на причинно-следствената връзка) при ≥5% от пациентите са показани в таблица 2.

Таблица 2: Първоначална терапия с комбинация от ситаглиптин и метформин: Отчетени нежелани реакции (независимо от оценката на изследователката на причинно -следствената връзка) при ≥5% от пациентите, получаващи комбинирана терапия (и по -голяма, отколкото при пациенти, получаващи самостоятелно метформин, ситаглиптинан и плацебо)***

В 24-седмично проучване на първоначалната терапия с Januvia в комбинация с Pioglitazone не се съобщават нежелани реакции (независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка) при ≥5% от пациентите и по-често, отколкото при пациенти, дадени само на пиоглитазон.

Не са наблюдавани клинично значими промени в жизнените признаци или в ЕКГ (включително в QTC интервал) при пациенти, лекувани с Januvia.

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 години на пациент за контрол).

Хипогликемия

В горните проучвания (n = 9) нежеланите реакции на хипогликемия се основават на всички съобщения за симптоматична хипогликемия. Не се изисква едновременно измерване на кръвната глюкоза, въпреки че повечето (74%) съобщения за хипогликемия са придружени от измерване на кръвната глюкоза ≤70 mg/dl. Когато Januvia е била съвместна със сулфонилурея или с инсулин, процентът на пациентите с поне една нежелана реакция на хипогликемия е по -висок, отколкото в съответната плацебо група (Таблица 3).

Таблица 3: Честота и скорост на хипогликемия* в плацебо-контролирани клинични проучвания, когато Januvia се използва като добавка към терапия към глимепирид (със или без метформин) или инсулин (със или без метформин), независимо от оценката на изследовател на причинно-следствената връзка на причинно-следствената връзка

При обединен анализ на двете изследвания на монотерапевтичните изследвания добавката към метформиновата изследване и проучването на добавката към пиоглитазон общата честота на нежеланите реакции на хипогликемия е 1,2% при пациенти, лекувани с Januvia 100 mg и 0,9% при пациенти, лекувани с плацебо.

В проучването на Januvia като комбинирана терапия с добавка с метформин и розиглитазон общата честота на хипогликемия е била 2,2% при пациенти, които са получени от Januvia, и 0,0% при пациенти, получени от плацебо през 18-та седмица. През седмица 54 общата честота на хипогликемията е била 3,9% при пациенти, които са получени добавки и 1,0% при пациенти, придаващи добавки.

В 24-седмичното плацебо-контролирано факторно проучване на първоначалната терапия с Januvia в комбинация с метформин честотата на хипогликемия е 0,6% при пациенти, дадени плацебо 0,6% при пациенти, дадени само от Januvia 0,8% при пациенти, дадени само метформин, и 1,6% при пациенти, получаващи Januvia в комбинация с метформин.

В проучването на Januvia като първоначална терапия с пиоглитазон един пациент, приемащ Januvia, изпита тежък епизод на хипогликемия. Нямаше тежки епизоди на хипогликемия, съобщени в други проучвания, освен в проучването, включващо съвместно приложение с инсулин.

В допълнително 30-седмично плацебо-контролирано проучване на пациенти с диабет тип 2 неадекватно контролиран с метформин, сравнявайки поддържането на Sitagliptin 100 mg спрямо оттеглянето на ситаглиптин при започване на базална инсулинова терапия, скоростта на събитието и честотата на документирана симптоматична хипогликемия (измерване на кръвта глюкоза ≤70 mg) не се различава.

Лабораторни тестове

В клиничните проучвания честотата на лабораторните нежелани реакции е сходна при пациенти, лекувани с Januvia 100 mg в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо. Наблюдава се малко увеличение на броя на белите кръвни клетки (WBC) поради увеличаване на неутрофилите. Това увеличение на WBC (от приблизително 200 клетки/Microl срещу плацебо в четири обединени плацебо-контролирани клинични проучвания със среден базов брой на WBC от приблизително 6600 клетки/микрол) не се счита за клинично значим. В 12-седмично проучване на 91 пациенти с хронична бъбречна недостатъчност 37 пациенти с умерена бъбречна недостатъчност са рандомизирани на Januvia 50 mg дневно, докато 14 пациенти със същата величина на бъбречно увреждане са рандомизирани на плацебо. Средно (SE) увеличаване на серумния креатинин са наблюдавани при пациенти, лекувани с Januvia [0,12 mg/dL (NULL,04)] и при пациенти, лекувани с плацебо [0,07 mg/dL (NULL,07)]. Клиничната значимост на това допълнително увеличение на серумния креатинин спрямо плацебо не е известно.

Опит за постмаркетиране

По време на използването на Januvia са идентифицирани допълнителни нежелани реакции като монотерапия и/или в комбинация с други антихипергликемични средства. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия ангиоедем обрив уртикария Кожен васкулит и ексфолиативна кожа, включително синдром на Стивънс-Джонсън; Повишаване на чернодробния ензим; остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен и некротизиращ панкреатит [виж Показания и употреба ]; влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност (понякога изисква диализа) и тубулоинтерстициален нефрит; Тежка и деактивираща артралгия; Булозен пемфигоид; запек; повръщане; главоболие; миалгия; болка в крайността; болки в гърба; сърбеж; улцерация на устата; стоматит; рабдомиолиза.

Лекарствени взаимодействия за Januvia

Инсулин секретагоги или инсулин

Коадминацията на Янувия с инсулинова секретагога (например сулфонилурея) или инсулин може да изисква по -ниски дози от инсулин секретагога или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]

Предупреждения за Januvia

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Januvia

Панкреатит

Има съобщения за постмаркетинг за остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен или некротизиращ панкреатит при пациенти, приемащи Янувия. След започване на пациенти на Januvia трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на панкреатит. Ако се подозира панкреатит, Januvia трябва незабавно да бъде прекратен и трябва да се започне подходящо управление. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитието на панкреатит, докато използват Januvia.

Сърдечна недостатъчност

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Помислете за рисковете и ползите от Januvia преди започване на лечение при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност, като тези с предишна анамнеза за сърдечна недостатъчност и анамнеза за бъбречно увреждане и наблюдайте тези пациенти за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на терапията. Посъветвайте пациентите за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и незабавно да съобщават такива симптоми. Ако сърдечната недостатъчност се развива оценка и управление според настоящите стандарти за грижа и помислете за прекратяване на Januvia.

Остра бъбречна недостатъчност

Има съобщения за постмаркетинг за влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност, понякога изискващи диализа. Подмножество от тези съобщения включва пациенти с бъбречно увреждане, на което някои от които са предписани неподходящи дози ситаглиптин. Наблюдава се завръщане към изходните нива на бъбречно увреждане с поддържащо лечение и прекратяване на потенциално причинителните агенти. Разглеждане може да се обмисли предпазливо повторно възобновяване на Янувия, ако се счита, че друга етиология се счита, че е утаила острото влошаване на бъбречната функция.

Оценка на бъбречната функция се препоръчва преди започване на Янувия и периодично след това. Препоръчва се корекция на дозата при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане и при пациенти с ESRD, изискващи хемодиализа или перитонеална диализа. [Вижте Доза и приложение ; Използване в конкретни популации ]

Хипогликемия With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Когато Januvia се използва в комбинация с инсулин или инсулин секретагоги (напр. Сулфонилурея) лекарства, за които се знае, че причиняват хипогликемия, честотата на хипогликемия се увеличава спрямо тази на плацебо, използван в комбинация със сулфонилурея или с инсулин. [Вижте Нежелани реакции ] Следователно може да се наложи по -ниска доза сулфонилурея или инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия. [Вижте Лекарствени взаимодействия ]

Реакции на свръхчувствителност

Има съобщения за постмаркетинг за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с Januvia. Тези реакции включват анафилаксия ангиоедем и ексфолиативни кожни състояния, включително синдром на Стивънс-Джонсън. Настъпването на тези реакции се появи в рамките на първите 3 месеца след започване на лечение с Januvia, като някои съобщения се появяват след първата доза. Ако се подозира, че реакцията на свръхчувствителност преустанови Januvia, оценете за други потенциални причини за събитието и институтирайте алтернативно лечение на диабет. [Вижте Нежелани реакции ]

колко норко са високо

Съобщава се и за Angioedema с други инхибитори на DPP-4. Внимавайте при пациент с анамнеза за ангиоедем с друг инхибитор на DPP-4, тъй като не е известно дали такива пациенти ще бъдат предразположени към ангиоедем с Januvia.

Тежка и деактивираща артралгия

Има съобщения за постмаркетинг за тежка и деактивираща артралгия при пациенти, приемащи DPP-4 инхибитори. Времето за появата на симптоми след започване на лекарствена терапия варира от един ден до години. Пациентите изпитват облекчаване на симптомите при прекратяване на лекарствата. Подмножество от пациенти преживяват рецидив на симптомите при рестартиране на едно и също лекарство или различен инхибитор на DPP-4. Разгледайте DPP-4 инхибиторите като възможна причина за силна болка в ставите и преустановете лекарството, ако е подходящо.

Булозен пемфигоид

Съобщава се за случаи на постмаркетиращи случаи на булозен пемфигоид, изискващ хоспитализация при употребата на инхибиторите на DPPâ4. В съобщаващи случаи пациентите обикновено се възстановяват с локално или системно имуносупресивно лечение и прекратяване на инхибитора на DPP-4. Кажете на пациентите да съобщават за развитие на мехури или ерозии, докато получават Januvia. Ако се подозира, че булозният пемфигоид трябва да бъде прекратен и да се насочи към дерматолог за диагностициране и подходящо лечение.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Панкреатит

Информирайте пациентите, че е съобщено за остър панкреатит по време на следпарбила на Янувия. Информирайте пациентите, че постоянната силна коремна болка, която понякога се излъчва отзад, която може или не може да бъде придружена от повръщане, е отличителният симптом на остър панкреатит. Инструктирайте пациентите да преустановят незабавно Янувия и да се свържат с техния лекар, ако се появи постоянна тежка коремна болка [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Сърдечна недостатъчност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на сърдечна недостатъчност. Преди започване на Янувия попитайте пациентите за анамнеза за сърдечна недостатъчност или други рискови фактори за сърдечна недостатъчност, включително умерено до тежко бъбречно увреждане. Инструктирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро, ако изпитват симптоми на сърдечна недостатъчност, включително увеличаване на задухата бързо увеличаване на теглото или подуване на краката [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипогликемия

Информирайте пациентите, че честотата на хипогликемията се увеличава, когато Januvia се добави към сулфонилурея или инсулин. Обяснете на пациентите, получаващи Januvia в комбинация с тези лекарства, рисковете от хипогликемия неговите симптоми и лечение и състояния, които предразполагат към неговото развитие [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че са били съобщени алергични реакции по време на постмаркетинговата употреба на Januvia. Ако симптомите на алергични реакции (включително обривни кошери и подуване на лицето на лицето на устните и гърлото, които могат да причинят затруднения при дишането или преглъщането) се появяват пациентите трябва да спрат да приемат янувия и да търсят медицински съвет незабавно [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Тежка и деактивираща артралгия

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Булозен пемфигоид

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проведено е двугодишно проучване на карциногенността при мъжки и женски плъхове, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 150 и 500 mg/kg/ден. Има повишена честота на комбиниран чернодробен аденом/карцином при мъже и жени и на чернодробен карцином при жени при 500 mg/kg. Тази доза води до експозиции приблизително 60 пъти повече от човешката експозиция при максимално препоръчителна дневна доза при възрастни хора (MRHD) от 100 mg/ден въз основа на AUC сравнения. Чернодробните тумори не се наблюдават при 150 mg/kg приблизително 20 пъти по -голяма от човешката експозиция при MRHD. Двугодишно канцерогенност е проведено при мъжки и женски мишки, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 125 250 и 500 mg/kg/ден. Не е имало увеличаване на честотата на туморите във всеки орган до 500 mg/kg приблизително 70 пъти излагане на човека при MRHD. Ситаглиптинът не е мутагенна или кластогенен със или без метаболитна активация в бактериалната мутагенна мутагенна бактериална мутагенност на китайския яйчник на хамстер (Cho) хромозома Аберация анализ in vitro цитогенетика анализ в in vitro плъх хепатоцит ДНК алкален елуиране на елуиране и in vivo micronuus assa.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based при AUC сравнения). При по-високи дози са наблюдавани свързани с недоза повишени резорби при жени (приблизително 25 и 100 пъти по-голяма от човешката експозиция при MRHD въз основа на сравнение на AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с Januvia при бременни жени не са достатъчни, за да информират свързания с наркотици риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт. Има рискове за майката и плода, свързани с лошо контролиран диабет при бременност [виж Клинични съображения ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times and 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC [see Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти е 6-10% при жени с пред-гестационен диабет с хемоглобин А1С> 7% и се съобщава, че е 20-25% при жени с хемоглобин А1С> 10%. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо контролиран диабет при бременност увеличава риска от майката на диабетна кетоацидоза преди еклампсия спонтанни аборти преждевременно доставки и усложнения на доставката. Лошо контролираният диабет увеличава риска от плода при големи вродени дефекти, все още раждаща и макросомията, свързана с заболеваемостта.

Данни

Данни за животните

In embryo-fetal development studies sitagliptin administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis (gestation day 6 to 20) did not adversely affect developmental outcomes at oral doses up to 250 mg/kg (30-times the 100 mg clinical dose) and 125 mg/kg (20-times the 100 mg clinical dose) respectively based on AUC. По-високите дози при плъхове, свързани с майчината токсичност, увеличават честотата на ребрата на малформациите при потомство при 1000 mg/kg или приблизително 100 пъти клиничната доза на базата на AUC. Плацентарният трансфер на ситаглиптин се наблюдава при бременни плъхове и зайци.

Sitagliptin, прилаган на женски плъхове от гестационен ден 6 до ден на лактация 21, не предизвиква функционална или поведенческа токсичност при потомство на плъхове при дози до 1000 mg/kg.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Januvia в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Sitagliptin присъства в млякото на плъхове и следователно евентуално присъства в човешкото мляко [виж Данни ]. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for JANUVIA and any potential adverse effects on the breastfed infant from JANUVIA or from the underlying maternal condition.

Данни

Sitagliptin се секретира в млякото на лактиращи плъхове в съотношение на мляко към плазмата 4: 1.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Januvia не са установени при педиатрични пациенти.

Three 20-week double-blind placebo-controlled studies each with 34-week extensions were conducted to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin in 410 pediatric patients aged 10 to 17 years with inadequately controlled type 2 diabetes with or without insulin therapy (HbA1c 6.5-10% for patients not on insulin HbA1c 7-10% for patients on insulin). При участието на изследване пациентите в проучване 1 не са лекувани с орални антихипергликемични средства; Пациентите в проучвания 2 и 3 са на максимално поносима терапия с метформин. Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво в HBA1c след 20 седмици терапия. Предварително определените анализи на първичната ефикасност включват данни от проучване 1 и обединени данни от проучвания 2 и 3, независимо от гликемичното спасяване или прекратяването на лечението.

И в двата анализа на ефикасността ефектът от лечението със ситаглиптин не се различава значително от плацебо. В проучване 1 средната базова линия HbA1c е 7,5%, а 12% от пациентите са били на терапия с инсулин. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани с Januvia (n = 95), е 0,06% в сравнение с 0,23% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 95) разлика от -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). В проучвания 2 и 3 средната базова линия HbA1c е 8,0% 15% от пациентите са на инсулин, а 72% са били върху метформин HCl дози над 1500 mg дневно. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани със ситаглиптин (n = 107) е била -0,23% в сравнение с 0,09% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 113) разлика от -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Гериатрична употреба

От общия брой на субектите (n = 3884) в проучванията за клинична безопасност и ефикасност преди одобрение на пациенти от Januvia 725 са били 65 години и повече, докато 61 пациенти са били на 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между субектите 65 години и повече и по -млади и по -млади. Въпреки че този и други съобщени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, не може да се изключи по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди.

Тъй като sitagliptin е значително екскретиран от бъбрека и тъй като стареенето може да бъде свързано с намалена бъбречна функция бъбречната функция, трябва да се оценява по -често при пациенти с възрастни хора [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

Ситаглиптинът се отделя от бъбрека и експозицията на ситаглиптин се увеличава при пациенти с бъбречно увреждане. По -ниските дози се препоръчват при пациенти с EGFR по -малко от М² 45 ml/min/1,73 (умерено и тежко бъбречно увреждане, както и при пациенти с ESRD, изискващи диализа). [Вижте Доза и приложение ; Клинична фармакология ]

Информация за предозиране за Januvia

В случай на предозиране с Januvia се свържете с центъра за контрол на отровата.

В случай на предозиране е разумно да се използват поддържащи мерки, напр. Отстранете небсорбиран материал от стомашно -чревния тракт използвайте клиничен мониторинг (включително получаване на електрокардиограма) и института за поддържаща терапия, както е продиктувано от клиничния статус на пациента.

Sitagliptin е скромно диализируем. В клиничните проучвания приблизително 13,5% от дозата се отстранява за 3-до 4-часова сесия на хемодиализа. Продължителната хемодиализа може да се разглежда, ако е клинично подходяща. Не е известно дали ситаглиптинът е диализируем чрез перитонеална диализа.

Противопоказания за Januvia

История на сериозна реакция на свръхчувствителност към ситаглиптин като анафилаксия или ангиоедем. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ; Нежелани реакции ]

Клинична фармакология for Januvia

Механизъм на действие

Sitagliptin е DPP-4 инхибитор, за който се смята, че упражнява действията си при пациенти със захарен диабет тип 2 чрез забавяне на инактивирането на инкретиновите хормони. Концентрациите на активните непокътнати хормони се увеличават чрез ситаглиптин, като по този начин се увеличават и удължават действието на тези хормони. Инкретиновите хормони, включително глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) и глюкоза-зависим инсулинотропен полипептид (GIP), се освобождават от червата през целия ден и нивата се увеличават в отговор на хранене. Тези хормони бързо се инактивират от ензима DPP-4. Инкретините са част от ендогенна система, участваща във физиологичната регулация на глюкозната хомеостаза. Когато концентрациите на кръвна глюкоза са нормални или повишени GLP-1 и GIP увеличават синтеза на инсулин и освобождават от бета-клетките на панкреаса чрез вътреклетъчни сигнални пътища, включващи цикличен AMP. GLP-1 също понижава глюкагоновата секреция от панкреатичните алфа клетки, водещи до намалено производство на чернодробна глюкоза. Чрез увеличаване и удължаване на активните нива на инкретин ситаглиптинът увеличава освобождаването на инсулин и намалява нивата на глюкагона в циркулацията по зависим от глюкоза начин. Sitagliptin демонстрира селективност за DPP-4 и не инхибира DPP-8 или DPP-9 активността in vitro при концентрации, приближаващи тези от терапевтични дози.

Фармакодинамика

Общи

При пациенти с прилагането на захарен диабет тип 2 на Sitagliptin доведе до инхибиране на DPP-4 ензимна активност за 24-часов период. След перорално натоварване на глюкоза или хранене, това инхибиране на DPP-4 доведе до 2-кратно повишаване на нивата на циркулация на активен GLP-1 и GIP намаляват концентрациите на глюкагони и повишават реакцията на освобождаване на инсулин към глюкоза, което води до по-високи концентрации на С-пептид и инсулин. Повишаването на инсулин с намаляването на глюкагона се свързва с по -ниски концентрации на глюкоза на гладно и намалява глюкозната екскурзия след орално натоварване на глюкоза или хранене.

В проучвания със здрави пациенти ситаглиптинът не е понижил глюкозата в кръвта или причинява хипогликемия.

Ситаглиптин и метформин хидрохлорид съвместно приложение

В двудневно проучване само по здрави субекти Sitagliptin повишава активните концентрации на GLP-1, докато метформин само увеличава активните и общите концентрации на GLP-1 до сходни разширения. Коадминацията на ситаглиптин и метформин има адитивен ефект върху активните концентрации на GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, повишава активните концентрации на GIP. Не е ясно как тези открития са свързани с промените в гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2.

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано плацебо-контролирано кросоувър изследване 79 здрави лица се прилагат единична перорална доза ситаглиптин 100 mg ситаглиптин 800 mg (8 пъти по-голяма от препоръчителната доза) и плацебо. При препоръчителната доза от 100 mg няма ефект върху QTC интервала, получен при пиковата плазмена концентрация или по всяко друго време по време на изследването. След дозата от 800 mg максималното увеличение на средната промяна на плацебо, коригирана в QTC от изходното ниво, се наблюдава на 3 часа след дозата и е 8,0 msec. Това увеличение не се счита за клинично значимо. При плазмените концентрации на пиковата доза от 800 mg са приблизително 11 пъти по-високи от пиковите концентрации след 100-mg доза.

При пациенти със захарен диабет тип 2, прилаган на sitagliptin 100 mg (n = 81) или sitagliptin 200 mg (n = 63) дневно, няма смислени промени в QTC интервала въз основа на данните на ЕКГ, получени в момента на очакваната пикова плазмена концентрация.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на ситаглиптин се характеризира широко при здрави индивиди и пациенти със захарен диабет тип 2. След единична перорална доза 100 mg до здрави доброволци средното плазмен AUC на ситаглиптин е 8,52 µm • HR CMAX е 950 nm, а очевидният терминалния полуживот (T½) е 12,4 часа. Плазменият AUC на ситаглиптин се увеличава по дозо-пропорционален начин и се увеличава приблизително 14% след 100 mg дози в стационарно състояние в сравнение с първата доза. Вътре-субектните и между-субектните коефициенти на вариация за Sitagliptin AUC са малки (NULL,8% и 15,1%). Фармакокинетиката на ситаглиптин обикновено е сходна при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2.

Абсорбция

След перорално приложение на 100 mg доза на здрави пациенти ситаглиптинът бързо се абсорбира с пикови плазмени концентрации (средна TMAX), възникващи от 1 до 4 часа след дозата. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87%.

Ефект от храната

Съдебната диплома на хранене с високо съдържание на мазнини със sitagliptin не оказва влияние върху фармакокинетиката на Sitagliptin.

Разпределение

Средният обем на разпределение в стабилно състояние след единична 100-mg интравенозна доза ситаглиптин към здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията от ситаглиптин, обвързано с плазмените протеини, е ниска (38%).

Елиминиране

Приблизително 79% от ситаглиптина се отделя непроменено в урината, като метаболизмът е незначителен път на елиминиране. Очевидният терминал T½ след 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа, а бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.

Метаболизъм

След А [ ¹⁴ C] Sitagliptin Oral Dose приблизително 16% от радиоактивността се отделя като метаболити на Sitagliptin. Шест метаболита са открити при нива на следи и не се очаква да допринесат за плазмената инхибиторна активност на Sitagliptin. Изследванията in vitro показват, че първичният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 с принос от CYP2C8.

Екскреция

След прилагане на устна устна [ ¹⁴ C] дозата на ситаглиптин към здрави лица приблизително 100%от прилаганата радиоактивност се елиминира в изпражнения (13%) или урина (87%) в рамките на една седмица след дозирането.

Елиминиране of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of P-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Приблизително 2-кратно увеличение на плазмения AUC на ситаглиптин се наблюдава при пациенти с умерено бъбречно увреждане с EGFR от 30 до по-малко от 45 ml/min/1,73 m² и приблизително 4-кратно увеличение се наблюдава при пациенти с тежка бъбречна увреждане, включително пациенти с ESRD върху хемодиилиза в сравнение с нормални здрави контролни контроли.

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка на деца от 7 до 9) означават AUC и CMAX на ситаглиптин, се увеличават приблизително 21% и 13% съответно в сравнение със здрави съвпадащи контроли след прилагане на единична 100-mg доза ситаглиптин. Тези различия не се считат за клинично значими.

Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на дете-прехраната> 9).

Ефекти от възрастовата телесна маса индекс (ИТМ) Пол и раса

Въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията или композитен анализ на наличните фармакокинетични данни за ИТМ на фармакокинетични данни и раса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин. Когато ефектите на възрастта върху бъбречната функция се вземат предвид само възрастта не са имали клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на ситаглиптина въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията. Възрастните лица (65 до 80 години) са имали приблизително 19% по -високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по -младите лица.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

Sitagliptin не е инхибитор на CYP изозими CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 или 2B6 и не е индуктор на CYP3A4. Sitagliptin е P-gp субстрат, но не инхибира P-GP медиирания транспорт на дигоксин. Въз основа на тези резултати sitagliptin се счита за малко вероятно да причини взаимодействия с други лекарства, които използват тези пътища.

Ситаглиптинът не е обвързан широко с плазмените протеини. Следователно склонността на ситаглиптин да участва в клинично значими взаимодействия с лекарства-лекарства, медиирани от изместване на плазменото свързване на протеини, е много ниска.

In vivo оценка на лекарствените взаимодействия

Ефекти на sitagliptin върху други лекарства

In clinical studies sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin glyburide simvastatin rosiglitazone digoxin warfarin or an oral contraceptive (ethinyl estradiol and norethindrone) (Table 4) providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-gp and organic катионен транспортер (октомври).

Таблица 4: Ефект на ситаглиптин върху системната експозиция на съвместни лекарства

Ефекти на други лекарства върху ситаглиптин

Клиничните данни, описани по -долу, предполагат, че ситаглиптинът не е податлив на клинично значими взаимодействия от съвместни лекарства (Таблица 5).

Таблица 5: Ефект на съвместни лекарства върху системната експозиция на ситаглиптин

Клинични изследвания

Имаше приблизително 5200 пациенти с диабет тип 2, рандомизирани в девет двойно-слепи плацебо-контролирани изследвания за клинична безопасност и ефикасност, проведени за оценка на ефектите на ситаглиптин върху гликемичния контрол. При обединен анализ на седем от тези проучвания етническото/расовото разпределение е приблизително 59% бели 20% испаноядни 10% азиатски 6% черни и 6% други групи. Пациентите са имали обща средна възраст от приблизително 55 години (диапазон от 18 до 87 години). Освен това е проведено активно (блестящо) изследвано проучване с продължителност 52 седмици при 1172 пациенти с диабет тип 2, които са имали неадекватна гликемичен контрол върху метформин.

При пациенти с лечение с диабет тип 2 с Januvia произвежда клинично значими подобрения в плазмената глюкоза на хемоглобина А1С на гладно (FPG) и 2-часова пост-прандиална глюкоза (PPG) в сравнение с плацебо.

Монотерапия

Общо 1262 пациенти с диабет тип 2 са участвали в две двойно слепи плацебо-контролирани проучвания едно от 18-седмичните и други от 24-седмична продължителност, за да се оцени ефикасността и безопасността на монотерапията на Januvia. И в двете монотерапевтични проучвания пациентите, които понастоящем на антихипергликемичен агент, са прекратили агента и са претърпели диетично упражнение и период на измиване на лекарства от около 7 седмици. Пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7% до 10%) след периода на измиване са рандомизирани след завършване на 2-седмичен период на пробиване на плацебо едно слепи; Понастоящем пациентите, които не са на антихипергликемични средства (извън терапията, поне 8 седмици) с неадекватна гликемична контрола (A1C 7% до 10%), бяха рандомизирани след завършване на двуседмичния период на едно сляпо плацебо. В 18-седмичното проучване 521 пациенти са рандомизирани на плацебо Januvia 100 mg или Januvia 200 mg, а в 24-седмично проучване 741 пациенти са рандомизирани на плацебо Januvia 100 mg или Januvia 200 mg. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани с спасяване на метформин, добавени към плацебо или Januvia.

Лечението с Januvia при 100 mg дневно осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо (Таблица 6). В 18-седмичното проучване 9% от пациентите, получаващи Januvia 100 mg и 17%, които са получили плацебо, изискват спасителна терапия. В 24-седмичното проучване 9% от пациентите, получаващи Januvia 100 mg и 21% от пациентите, получаващи плацебо, се нуждаят от спасителна терапия. Подобряването на A1C в сравнение с плацебо не е повлияно от расата на възрастта между половете преди антихипергликемичната терапия или базовия ИТМ. Както е характерно за изпитванията на агентите за лечение на диабет тип 2, средното намаляване на A1C с Januvia изглежда е свързано със степента на повишаване на А1С в началото. В тези 18 -и 24 -седмични проучвания сред пациенти, които не са били на антихипергликемичен агент при влизане в проучването, намаленията от изходното ниво в A1C са съответно -0,7% и -0,8% съответно за тези, които са дадени от Januvia и -0,1% и -0,2% за тези, които са получени плацебо. Като цяло 200 -mg дневната доза не осигурява по -голяма гликемична ефикасност от 100 mg дневна доза. Ефектът на Januvia върху липидните крайни точки беше подобен на плацебо. Тегло на телесното тегло не се увеличава от изходното ниво с терапия на Januvia в нито едно проучване в сравнение с малко намаление на пациентите, дадени плацебо.

Таблица 6: Гликемични параметри в 18-и 24-седмични плацебо-контролирани проучвания на Januvia при пациенти с диабет тип 2*

Допълнително изследване на монотерапия

Проведено е и мултинационално рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за оценка на безопасността и поносимостта на Янувия при 91 пациенти с диабет тип 2 и хронична бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <50 mL/min). Patients with moderate renal insufficiency received 50 mg daily of JANUVIA and those with severe renal insufficiency or with ESRD on hemodialysis or peritoneal dialysis received 25 mg daily. In this study the safety and tolerability of JANUVIA were generally similar to placebo. A small increase in serum creatinine was reported in patients with moderate renal insufficiency treated with JANUVIA relative to those on placebo. In addition the reductions in A1C and FPG with JANUVIA compared to placebo were generally similar to those observed in other monotherapy studies. [Виж Клинична фармакология ]

Комбинирана терапия

Добавна комбинирана терапия с метформин

Общо 701 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia в комбинация с метформин. Пациентите, които вече са на метформин HCl (n = 431) в доза от най-малко 1500 mg на ден, са рандомизирани след завършване на двуседмичен период на едно сляпо плацебо. Пациентите на метформин и друг антихипергликемичен агент (n = 229) и пациенти, които не са на антихипергликемични средства (извън терапията в продължение на поне 8 седмици n = 41), са рандомизирани след период на изпълнение от приблизително 10 седмици на метформин HCl (при доза от поне 1500 mg на ден) в монотерапия. Пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7% до 10%) бяха рандомизирани до добавянето на 100 mg Januvia или Placebo, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

В комбинация с метформин Januvia осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо с метформин (Таблица 7). Спасителната гликемична терапия се използва при 5% от пациентите, лекувани с Januvia 100 mg и 14% от пациентите, лекувани с плацебо. Подобно намаляване на телесното тегло се наблюдава и за двете групи за лечение.

Таблица 7: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Januvia в комбинирана терапия с добавка с метформин*

Първоначална комбинирана терапия с метформин

Общо 1091 пациенти с диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол върху диетата и упражненията участваха в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано факторно проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина като първоначална терапия в комбинация с метформин. Пациентите на антихипергликемичен агент (n = 541) преустановиха агента и претърпяха диетично упражнение и период на измиване на лекарства до 12 седмици продължителност. След периода на измиване пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) бяха рандомизирани след завършване на двуседмичен период на едно сляпо плацебо. Пациентите, които не са на антихипергликемични агенти при влизане в проучването (n = 550) с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%), незабавно влязоха в двуседмичния едно сляп плацебо период и след това бяха рандомизирани. Приблизително равен брой пациенти са рандомизирани да получават първоначална терапия с плацебо 100 mg Januvia веднъж дневно 500 mg или 1000 mg метформин HCl два пъти дневно или 50 mg ситаглиптин два пъти дневно в комбинация с 500 mg или 1000 mg метформин HCl два пъти дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изследването, са били лекувани със спасяване на глибурид (Glibenclamide).

Първоначалната терапия с комбинацията от Januvia и метформин осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо само с метформин и само с Januvia (Таблица 8 Фигура 1). Средните намаления от изходното ниво в А1С обикновено са по -големи за пациенти с по -високи базови стойности на А1С. За пациенти, които не са на антихипергликемичен агент при средното ниво на изследване, средните намаления от изходното ниво в А1С са: Januvia 100 mg веднъж дневно -1,1%; метформин HCl 500 mg BID -1.1%; Metformin HCl 1000 mg BID -1.2%; Оферта за ситаглиптин 50 mg с метформин HCl 500 mg оферта -1,6%; Оферта за ситаглиптин 50 mg с метформин HCl 1000 mg BID -1,9%; и за пациенти, получаващи плацебо -0,2%. Липидните ефекти обикновено са неутрални. Намаляването на телесното тегло в групите, дадени на ситаглиптин в комбинация с метформин, беше подобно на това в групите, дадени самостоятелно или плацебо.

Таблица 8: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) само за Sitagliptin и метформин и в комбинация като първоначална терапия*

Фигура 1: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) за 24 седмици със Sitagliptin и метформин и неравномерност като първоначална терапия при пациенти с диабет тип 2*

*Всички пациенти, лекувани с популация: Най -малко квадрати означава, коригирани за предишна антихипергликемична терапия и базова стойност.

Първоначалната комбинирана терапия или поддържане на комбинирана терапия може да не е подходяща за всички пациенти. Тези възможности за управление са оставени на преценка на доставчика на здравни грижи.

Активно контролирано проучване срещу блясък в комбинация с метформин

Ефикасността на Januvia се оценява в 52-седмично двойно-сляпо главно неинфериорно изпитване при пациенти с диабет тип 2. Пациентите, които не са на лечение или на други антихипергликемични средства, са влезли в период на лечение до 12 седмици с монотерапия с метформин НС1 (доза ≥1500 mg на ден), които включват измиване на лекарства, различни от метформин, ако е приложимо. След периода на изпълнение тези с неадекватна гликемична контрола (A1C 6,5% до 10%) са рандомизирани 1: 1 към добавянето на Januvia 100 mg веднъж дневно или блясък в продължение на 52 седмици. Пациентите, получаващи блясък, получават първоначална доза от 5 mg/ден и след това избори са титрирани през следващите 18 седмици до максимална доза от 20 mg/ден, колкото е необходимо за оптимизиране на гликемичния контрол. След това дозата на блясъка трябваше да се поддържа постоянна, с изключение на титтрацията, за да се предотврати Хипогликемия . Средната доза на блясък след периода на титруване е 10 mg.

След 52 седмици Januvia и Glipizide имат сходни средни намаления от изходното ниво в A1C при анализа на намерението за лечение (Таблица 9). Тези резултати съответстват на анализа на протокол (Фигура 2). Заключение в полза на неинфиортурата на Янувия към блясък може да бъде ограничено до пациенти с изходна линия А1С, сравнима с тези, включени в проучването (над 70% от пациентите са имали изходно ниво на А1С А1С <8% and over 90% had A1C <9%).

Таблица 9: Гликемични параметри в 52-седмично проучване, сравняващо Januvia с Glipizide като добавка на терапия при пациенти, неадекватно контролирани върху метформин (популация за намерение за лечение)*

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) над 52 седмици в изследване, в което се изследва Januvia, за да блестим като Add-on Therapy Inpatients, неадекватно контролиран на метформин (за популация на протокол)*

* Популацията на протокол (средна базова линия А1С от 7,5%) включва пациенти без големи нарушения на протокола, които са имали наблюдения в началото и на 52 -та седмица.

Честотата на хипогликемията в групата на Янувия (NULL,9%) е значително (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patients treated with JANUVIA exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs +1.1 kg).

Добавна комбинирана терапия с пиоглитазон

Общо 353 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia в комбинация с пиоглитазон. Patients on any oral antihyperglycemic agent in monotherapy (N=212) or on a PPARγ agent in combination therapy (N=106) or not on an antihyperglycemic agent (off therapy for at least 8 weeks N=34) were switched to monotherapy with pioglitazone (at a dose of 30-45 mg per day) and completed a run-in period of approximately 12 weeks in duration. След периода на изпълнение на пациенти с монотерапия с пиоглитазон с неадекватна гликемична контрола (A1C 7% до 10%) бяха рандомизирани до добавянето на 100 mg Januvia или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на метформин. Измерените крайни точки на гликемията бяха A1C и глюкоза на гладно.

В комбинация с пиоглитазон Januvia осигурява значителни подобрения в A1C и FPG в сравнение с плацебо с пиоглитазон (Таблица 10). Спасителната терапия се използва при 7% от пациентите, лекувани с Januvia 100 mg и 14% от пациентите, лекувани с плацебо. Няма значима разлика между Januvia и плацебо при промяна на телесното тегло.

Таблица 10: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Januvia при комбинирана терапия с добавка с пиоглитазон*

Първоначална комбинирана терапия с пиоглитазон

Общо 520 пациенти с диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол върху диетата и упражненията участваха в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia като първоначална терапия в комбинация с пиоглитазон. Пациенти, които не са на антихипергликемични средства при влизане в проучването ( <4 weeks cumulative therapy over the past 2 years and with no treatment over the prior 4 months) with inadequate glycemic control (A1C 8% to 12%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period and then were randomized. Approximately equal numbers of patients were randomized to receive initial therapy with 100 mg of JANUVIA in combination with 30 mg of pioglitazone once daily or 30 mg of pioglitazone once daily as monotherapy. There was no glycemic rescue therapy in this study.

Първоначалната терапия с комбинацията от Januvia и Pioglitazone осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с монотерапията на пиоглитазон (Таблица 11). Подобряването на A1C обикновено е последователно в подгрупи, дефинирани от базовата линия на расата на възрастта на пола, базовата линия на BMI A1C или продължителността на заболяването. В това проучване пациентите, лекувани с Januvia в комбинация с пиоглитазон, имат средно увеличение на телесното тегло от 1,1 kg в сравнение само с пиоглитазон (NULL,0 kg срещу 1,9 kg). Липидните ефекти обикновено са неутрални.

Таблица 11: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Januvia в комбинация с пиоглитазон като първоначална терапия*

Добавна комбинирана терапия с метформин And Rosiglitazone

Общо 278 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 54-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia в комбинация с метформин и розиглитазон. Пациентите на двойна терапия с метформин HCl ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден или с метформин HCl ≥1500 mg/ден и пиоглитазон ≥30 mg/ден (превключени в розиглитазон ≥4 mg/ден) влизат в стабилен доза на 6 седмици. Пациентите на друга двойна терапия са преминали към метформин HCl ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден в доза титруване/стабилизиращ период до 20 седмици продължителност. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани 2: 1 към добавянето на 100 mg Januvia или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изследването, са били лекувани с спасяване с блясък (или други сулфонилуреа). Основният момент за оценка на гликемичните параметри беше 18 -та седмица.

В комбинация с метформин и розиглитазон Januvia осигуряват значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо с метформин и розиглитазон (Таблица 12) на 18-та седмица. На 54-та средно намаление на A1C е -1,0% за пациенти, лекувани с Januvia и -0,3% за пациенти, лекувани с плацебо, в анализ на базата на популацията на Pinter-to-T-Treat. Спасителната терапия се използва при 18% от пациентите, лекувани с Januvia 100 mg и 40% от пациентите, лекувани с плацебо. Няма значима разлика между Januvia и плацебо при промяна на телесното тегло.

Таблица 12: Гликемични параметри на 18-та седмица за Januvia при комбинирана терапия с метформин и rosiglitazone*

Добавна комбинирана терапия с глимепирид със или без метформин

Общо 441 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia в комбинация с глимепирид с или без метформин. Пациентите са влезли в периода на лечение на глимепирид (≥4 mg на ден) самостоятелно или глимепирид в комбинация с метформин HCl (≥1500 mg на ден). След доза-титтриране и стабилен период на изтичане до 16 седмици и 2-седмично пациенти с плацебо от период с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 10,5%) бяха рандомизирани при добавянето на 100 mg Januvia или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

В комбинация с глимепирид със или без метформин Januvia осигурява значителни подобрения в A1C и FPG в сравнение с плацебо (Таблица 13). В цялата проучвателна популация (пациенти на Januvia в комбинация с глимепирид и пациенти на Januvia в комбинация с глимепирид и метформин) средно намаление от изходното ниво на относително до плацебо при A1C от -0,7% и в FPG от -20 mg/DL. Спасителната терапия се използва при 12% от пациентите, лекувани с Januvia 100 mg и 27% от пациентите, лекувани с плацебо. В това проучване пациентите, лекувани с Januvia, имат средно увеличение на телесното тегло от 1,1 kg срещу плацебо (NULL,8 kg срещу -0,4 kg). Освен това се наблюдава повишена честота на хипогликемия. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ; Нежелани реакции ]

Таблица 13: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Januvia като добавка комбинирана терапия с глимепирид със или без метформин*

Добавна комбинирана терапия с инсулин (със или без метформин)

Общо 641 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на Januvia като добавка към инсулинова терапия (със или без метформин). Расовото разпределение в това проучване е приблизително 70% бели 18% азиатски 7% черно и 5% други групи. Приблизително 14% от пациентите в това проучване са били испански. Пациентите влязоха в 2-седмичен период на лечение с едно слепи на лечение на предварително смесен дългодействащ или междиннодействащ инсулин със или без метформин НС1 (≥1500 mg на ден). Пациентите, използващи инсулини с кратко действие, бяха изключени, освен ако инсулинът с кратко действие не се прилага като част от предварително смесен инсулин. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани до добавянето на 100 mg Januvia, или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите са били в стабилна доза инсулин преди записване, без промени в дозата на инсулин, разрешени през периода на изпълнение. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на периода на двойно сляпо лечение, трябваше да имат приспособяване на фоновата доза инсулин като спасителна терапия.

Средната дневна доза инсулин в началото е 42 единици при пациентите, лекувани с Januvia и 45 единици при пациенти, лекувани с плацебо. Средната промяна от изходното ниво в дневната доза инсулин беше нула и за двете групи в края на изследването. В комбинация с инсулин (с или без метформин) Januvia осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо (Таблица 14). И двете лечебни групи имат коригирано средно увеличение на телесното тегло от 0,1 kg от изходното ниво до 24 -та седмица. Има повишен процент на хипогликемия при пациенти, лекувани с Januvia. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ; Нежелани реакции ]

Таблица 14: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за Januvia като комбинирана терапия с добавка с инсулин*

Поддържане на Янувия по време на започване и титруване на инсулин гларгин

Общо 746 пациенти с диабет тип 2 (средна базова линия HbA1c 8,8% продължителност на заболяването 10,8 години) участваха в 30-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на продължаване на Янувия по време на започване и устойчивост на инсулинов блясък. Пациентите, които са били в стабилна доза метформин НС1 (≥1500 mg/ден) в комбинация с DPP-4 инхибитор и/или сулфонилурея, но с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са били включени в проучването. Тези на метформин и Januvia (100 mg/ден) директно влязоха в периода на двойно сляпо лечение; Тези на друг инхибитор на DPP-4 и/или на сулфонилурея влязоха в период от 4-8 седмици, в който се поддържат на метформин и преминаха към Januvia (100 mg); Други DPP-4 инхибитори и сулфонилуреи бяха прекратени. Пациентите на рандомизация са рандомизирани или да продължат Januvia, или да прекратят Januvia и да преминат към съвпадащ плацебо. В деня на рандомизацията инсулинът е иницииран в доза от 10 единици, подкожно вечер. Пациентите са инструктирани да придружават дозата си инсулин вечер въз основа на измервания на кръвната глюкоза на гладно, за да се постигне цел от 72-100 mg/dL.

На 30 седмици средното намаляване на A1C е по -голямо в групата Sitagliptin, отколкото в плацебо групата (Таблица 15). В края на изпитването 27,3% от пациентите в групата на Ситаглиптин и 27,3% в плацебо групата са имали плазмена глюкоза на гладно (FPG) в целевия диапазон; Няма значима разлика в дозата на инсулин между оръжията.

Таблица 15: Промяна от изходното ниво в A1C и FPG на 30 седмица в поддържането на Januvia по време на започване и титруване на инсулиново гларгиново изследване

Информация за пациента за Januvia

Januvia®
(jah-new-vee-ah)
(sitagliptin) Таблетки за устна употреба

Прочетете внимателно това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате Januvia и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето медицинско състояние или вашето лечение. Ако имате въпроси относно Januvia, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Januvia?

Januvia може да причини сериозни странични ефекти, включително:

• Възпаление на панкреаса (панкреатит), което може да бъде тежко и да доведе до смърт. Някои медицински проблеми ви правят по -вероятно да получите панкреатит.

Преди да започнете да приемате Januvia, кажете на вашия лекар, ако някога сте имали:

• • панкреатит
  • Камъни във вашия жлъчен мехур (камъни в жлъчката)
  • История на алкохолизма
  • Високи нива на триглицериди в кръвта
  • Проблеми с бъбреците

Спрете да приемате Янувия и се обадете веднага на Вашия лекар, ако имате болка в областта на стомаха (корема), която е силна и няма да изчезне. Болката може да се усети, преминавайки от корема до гърба ви. Болката може да се случи със или без повръщане. Това могат да бъдат симптоми на панкреатит.

• Сърдечна недостатъчност. Сърдечната недостатъчност означава, че сърцето ви не изпомпва достатъчно добре кръвта.

Преди да започнете да приемате Januvia Кажете на Вашия лекар, ако някога сте имали сърдечна недостатъчност или имате проблеми с бъбреците си. Свържете се с Вашия лекар веднага, ако имате някой от следните симптоми:

• • Увеличаване на задух или проблеми с дишането, особено когато легнете
  • Подуване или задържане на течности, особено в краката на глезените или краката
  • необичайно бързо увеличение на теглото
  • необичайна умора

Това могат да бъдат симптоми на сърдечна недостатъчност.

Какво е Januvia?

• Januvia е лекарство с рецепта, използвано заедно с диета и упражнения за понижаване на кръвната захар при възрастни с диабет тип 2.
• Januvia не е за хора с диабет тип 1.
• Ако в миналото сте имали панкреатит (възпаление на панкреаса), не е известно, ако имате по -голям шанс да получите панкреатит, докато приемате Янувия.
• Безопасността и ефективността на Januvia не са установени при педиатрични пациенти.

Кой не трябва да приема Янувия?

Не приемайте Januvia, ако:

• Вие сте алергични към която и да е от съставките в Januvia. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Januvia.

Симптомите на сериозна алергична реакция на Янувия могат да включват обрив, повдигнати червени петна по кожата ви (копривни) или подуване на езика и гърлото на лицето, което може да причини затруднения при дишането или преглъщането.

Какво трябва да кажа на лекаря си, преди да приема Янувия?

Преди да вземете Янувия, кажете на Вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• Имали или са имали възпаление на панкреаса си (панкреатит).
• имат проблеми с бъбреците.
• имат сърдечна недостатъчност.
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Januvia ще навреди на вашето неродено бебе. Ако сте бременна, говорете с Вашия лекар за най -добрия начин да контролирате кръвната си захар, докато сте бременна.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Januvia ще премине в кърмата ви. Говорете с Вашия лекар за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако приемате Янувия.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Познайте лекарствата, които приемате. Съхранявайте списък с вашите лекарства и го покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как да взема Янувия?

• Вземете Januvia 1 път всеки ден точно както вашият лекар ви казва.
• Можете да вземете Januvia със или без храна.
• Вашият лекар ще направи кръвни тестове, за да провери колко добре работят вашите бъбреци преди и по време на лечението ви с Januvia.
• Вашият лекар може да ви каже да приемате Januvia заедно с други лекарства за диабет. Ниската кръвна захар може да се случва по -често, когато Januvia се приема с някои други лекарства за диабет. Вижте какви са възможните странични ефекти на Januvia?.
• Ако пропуснете доза, вземете я веднага щом си спомните. Ако не помните, докато не дойде време за следващата ви доза пропуснете пропусната доза и се върнете към редовния си график. Не приемайте две дози Янувия едновременно.
• Ако вземете твърде много Januvia, обадете се на Вашия лекар или местен център за контрол на отровата веднага.
• Когато тялото ви е под някои видове стрес, като треска травма (като автомобилна катастрофа) инфекция или операция, количеството на лекарството за диабет, от което се нуждаете, може да се промени. Кажете на Вашия лекар веднага, ако имате някое от тези състояния и следвайте инструкциите на вашия лекар.
• Проверете кръвната си захар, тъй като вашият лекар ви казва.
• Останете на предписаната си програма за диета и упражнения, докато приемате Januvia.
• Говорете с Вашия лекар как да предотвратите разпознаването и управлението на ниската кръвна захар (хипогликемия) Висока кръвна захар (Хипергликемия) и проблеми, които имате поради диабета си.
• Вашият лекар ще провери диабета ви с редовни кръвни тестове, включително нивата на кръвната захар и вашите Хемоглобин A1C.

Какви са възможните странични ефекти на Januvia?

Januvia може да причини сериозни странични ефекти, включително:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Januvia?.
• Проблеми с бъбреците Понякога изисква диализа.
• Ниска кръвна захар (хипогликемия). Ако приемате Januvia с друго лекарство, което може да причини ниска кръвна захар, като сулфонилурея или инсулин, рискът ви от получаване на ниска кръвна захар е по -висок. Дозата на вашето лекарство за сулфонилурея или инсулин може да се наложи да бъде намалена, докато използвате Januvia. Признаците и симптомите на ниска кръвна захар могат да включват:
  • главоболие
  • раздразнителност
  • замаяност
  • изпотяване
  • слабост
  • сънливост
  • глад
  • объркване
  • Чувствам се трептящ
  • Бърз сърдечен ритъм
• Сериозни алергични реакции. Ако имате някакви симптоми на сериозна алергична реакция, спрете да приемате Januvia и се обадете веднага на Вашия лекар или получете спешна медицинска помощ. Вижте кой не трябва да приема Янувия? Вашият лекар може да ви даде лекарство за вашата алергична реакция и да предпише различно лекарство за вашия диабет.
• Болки в ставите . Някои хора, които приемат лекарства, наречени DPP-4 инхибитори като Januvia, могат да развият болка в ставите, които могат да бъдат силни. Обадете се на Вашия лекар, ако имате силна болка в ставите.
• Кожна реакция. Някои хора, които приемат лекарства, наречени DPP-4 инхибитори като Januvia, могат да развият кожна реакция, наречена Bullous Pemphigoid, която може да изисква лечение в болница. Кажете на Вашия лекар веднага, ако развиете мехури или разпадането на външния слой на кожата ви (ерозия). Вашият лекар може да ви каже да спрете да приемате Januvia.

Най -често срещаните странични ефекти на Januvia включват инфекция на горната дихателна дихателна инфекция за задушна или хрема и възпалено гърло и главоболие.

Januvia може да има други странични ефекти, включително стомашно разстройство и диария подуване на ръцете или краката, когато Januvia се използва с метформин и розиглитазон (Avandia). Rosiglitazone е друг вид лекарство за диабет.

Кажете на Вашия лекар, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или не изчезва.

Това не са всички възможни странични ефекти на Januvia. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Januvia?

Съхранявайте Januvia при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Januvia и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи information about the safe and effective use of JANUVIA.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Januvia за условие, за което не е предписано. Не давайте Янувия на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за Januvia. Ако искате да знаете повече информация, говорете с Вашия лекар. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Januvia, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Januvia?

Активна съставка: sitagliptin

Неактивни съставки: Микрокристална целулозна безводна дибазична калциев фосфат Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат натриев стеарил фумарат и пропил галат. Филмовото покритие на таблет съдържа следните неактивни съставки: поливинил алкохол полиетилен гликол талк титанов диоксид червен железен оксид и жълто железен оксид.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.