Kepivance

Описание за Kepivance

Кепиванс (палифермин) е пресечен човешки KGF, произведен от рекомбинантна ДНК технология в И Коли . Kepivance е воден разтворим 140 аминокиселинен протеин с молекулно тегло 16,3 килодалтона. Той се различава от ендогенния човешки KGF по това, че първите 23 N терминални аминокиселини са изтрити за подобряване на стабилността на протеина.

Кепивацията се доставя като стерилен бял лиофилизиран прах без консервант за интравенозна инжекция след възстановяване с 1,2 ml стерилна вода за инжектиране USP. Реконструкцията дава ясен безцветен разтвор на Kepivance (5 mg/ml) с рН 6,5. Всеки флакон с една доза на Kepivance съдържа палифермин (6.25 mg) с L хистидин (NULL,94 mg) манитол (50 mg) полисорбат 20 (NULL,13 mg или 0,01% w/v) и захароза (25 mg).

Използване за Kepivance

Показания

Кепиванс е показано за намаляване на честотата и продължителността на тежък орален мукозит при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, получаващи миелотоксична терапия при настройка на автоложна хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Кепивантността е посочена като подкрепяща грижа за подготвителните схеми, предвидени, че ще доведе до ≥ СЗО мукозит от 3 степен при по -голямата част от пациентите. Кепивансът е мукокутанен епителен фактор на растеж на човека, показан за намаляване на честотата и продължителността на тежък перорален мукозит при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, получаващи миелотоксична терапия при настройката на аутоложна хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Кепивантността е посочена като подкрепяща грижа за подготвителните схеми, предвидени, че ще доведе до ≥ СЗО мукозит от 3 степен при по -голямата част от пациентите.

Ограничения на употребата

Безопасността и ефикасността на Kepivance не са установени при пациенти с не-хематологични злокачествени заболявания)]. Безопасността и ефикасността на Kepivance не са установени при пациенти с нехематологични злокачествени заболявания [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кепивансът не е ефективен за намаляване на честотата на тежък мукозит при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, получаващи миелотоксична терапия при определяне на алогенна хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Кепивансът не е ефективен за намаляване на честотата на тежък мукозит при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, получаващи миелотоксична терапия при определяне на алогенна хематопоетична поддръжка на стволови клетки [виж Клинични изследвания ].

Кепивацията не се препоръчва за употреба с мелфалан 200 mg/m като режим на кондициониране. Кепивацията не се препоръчва за употреба с мелфалан 200 mg/m ² като режим на кондициониране [виж Клинични изследвания ].

Дозировка за кепиванс

Препоръчителен режим на дозиране

Препоръчителната доза на Kepivance е 60 mcg/kg/ден, прилагана като интравенозна болусна инжекция в продължение на 3 последователни дни преди и 3 последователни дни след миелотоксична терапия за общо 6 дози. Препоръчителната доза на Kepivance е 60 mcg/kg/ден, прилагана като интравенозна болусна инжекция в продължение на 3 последователни дни преди и 3 последователни дни след миелотоксична терапия за общо 6 дози.

Прилагайте първите 3 дози преди миелотоксичната терапия. Прилагайте третата доза 24 до 48 часа преди началото на миелотоксичната терапия прилагайте първите 3 дози преди миелотоксичната терапия. Администрирайте третата доза 24 до 48 часа преди началото на миелотоксичната терапия [виж Лекарствени взаимодействия ].

Администрирайте последните 3 дози след завършване на миелотоксичната терапия; Администрирайте първата от тези дози в деня на инфузия на хематопоетични стволови клетки след завършване на инфузията и поне 7 дни след най -новото приложение на Kepivance [виж Лекарствени взаимодействия ].

Подготовка и администриране

Подготовка

Пригответе разтвора за инфузия, като използвате асептична техника, както следва:

• Възстановяване на лиофилизиран прах с кепиванс със стерилна вода за инжектиране USP (не се доставя) чрез бавно инжектиране на 1,2 ml стерилна вода за инжектиране USP, за да се получи крайна концентрация от 5 mg/mL.
• Завъртете нежно съдържанието по време на разтваряне. Не се разклащайте или енергично разбърквайте флакона. Разтварянето на Kepivance може да отнеме до 3 минути.
• Визуално проверете разтвора за обезцветяване и прахови частици преди прилагането. Възстановеният разтвор трябва да бъде ясно и безцветно. Не администрирайте Kepivance, ако се наблюдават обезцветяване или частици. Не филтрирайте възстановения разтвор по време на подготовка или приложение. Не замразявайте възстановеното решение. Предпазва от светлина.

Администрация

• Администриране на Kepivance чрез интравенозна болусна инжекция. Ако хепаринът се използва за поддържане на интравенозна линия, изплакнете линията с физиологичен разтвор преди и след прилагане на Kepivance [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Възстановеният разтвор не съдържа консерванти и е предназначен само за единична употреба. Изхвърлете всяка неизползвана част.
• След възстановяване се препоръчва продуктът да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, разтвореният разтвор на Kepivance може да се съхранява в хладилник в неговата кашон при 2 ° до 8 ° C (36 ° до 46 ° F) за до 24 часа.
• Преди инжектиране оставете Kepivance да достигне стайна температура за максимум 1 час, защитен от светлина. Изхвърлете кепиванс, оставен при стайна температура за повече от 1 час.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

За инжектиране : 6.25 mg лиофилизиран прах във флакони с една доза.

Съхранение и обработка

Kepivance се доставя като лиофилизиран прах в флакони с една доза, съдържащи 6,25 mg палифермин.

Kepivance Флаконите се доставят в:

• пакет за разпределяне, съдържащ 3 флакона ( NDC 66658-112-03)
• пакет за разпределяне, съдържащ 6 флакона ( NDC 66658-112-06)

Съхранявайте флаконите с кепиванс в разпределителния пакет в неговия картонен хладилник при 2 ° до 8 ° C (36 ° до 46 ° F) до време на употреба. Предпазва от светлина.

Произведено от: шведски сирак Biovitrum AB (Publ) SE-112 76 Стокхолм Швеция. Ревизиран: април 2020 г.

Странични ефекти за Kepivance

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Данните, описани в таблица 1, и дискусията по-долу отразяват излагането на Kepivance при 409 пациенти с хематологични злокачествени заболявания, които са били записани в 3 рандомизирани плацебо-контролирани клинични изпитвания и фармакокинетично проучване. Пациентите са получавали Kepivance или преди или преди и след схеми на миелотоксика Химиотерапия със или без общо облъчване на тялото (TBI), последвано от поддръжка на хематопоетични стволови клетки. Кепивацията се прилага в дневни дози, вариращи от 5 до 80 mcg/kg/ден. Общата доза на Kepivance варира от 15 до 480 mcg/kg с медиана от 360 mcg/kg. Населението е имало средна възраст от 48 години (диапазон: 41 до 60 години) 62 % са мъже, а 83 % са бели със 7,4 % черно и 6,2 % испаноядци. Лимфомът на Non Hodgkin (NHL) е най -често срещаното злокачествено заболяване, последвано от множеството миелом и левкемия на Ходжкин.

Най -често срещаните нежелани реакции, приписвани на кепиванс, са токсичностите на кожата (обрив еритема оток прурат) орални токсичности (Дизестезия Пренасягане на езика Промяна на вкуса) Артралгии и дисстезия. Средното време за започване на кожна токсичност беше 6 дни след първата от 3 последователни дневни дози кейпиванс със средна продължителност 5 дни. При пациенти, получаващи дизестезия на кепиванс (включително хиперестезия хипостезия и парестезия), обикновено е локализирана в периоралната област, докато при пациенти, получаващи плацебо дизестезии, са по -склонни да се появят в крайници.

Най -често срещаната сериозна нежелана реакция, приписвана на Kepivance, е кожен обрив, докладван при по -малко от 1% (3/409) от лекувани пациенти. Кожните обриви от степен 3 се наблюдават при 3% от пациентите (9/409), получаващи Kepivance и 2% (5/241), получаващи плацебо.

Таблица 1. Честота на нежеланите реакции, възникващи с разлика между групата ≥ 5%

Катаракта

В следване на проучване за безопасност на пазара честотата на катаракта е била числено по -висока сред пациентите, получаващи кейпиванс, отколкото в контролната популация. (Вижте Клинични изследвания ).

Инфекция

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване след одобрение, предназначено да определи ефикасността на Kepivance с препаративен режим на мелфалан с високи дози, честотата на инфекциите на третирането е значително по-голяма при пациенти, лекувани с кепиванция в сравнение с плацебо. Общо 281 пациенти са рандомизирани на 3 оръжия: Кепиванс преди Мелфалан на дни -6 -5 -4 и след Мелфалан на дни 0 1 и 2 (преди публикуване) (n = 115); Kepivance преди Мелфалан на дни -6 -5 -4 (pre) (n = 109); или плацебо (n = 57). Честотата на отчетените инфекции е била предварително - 50%; преди - 47%; и плацебо - 25% [виж Клинични изследвания ].

Резултати от лабораторни тестове: Обратни повишения в серумната липаза и амилаза, които не се нуждаят от лечение, са съобщени при 28% и 62% от пациентите, получаващи кейпивация, и 23% и 54% от пациентите, получаващи плацебо. Като цяло се наблюдават пикови увеличения през периода на цитотоксична терапия и се връщат в изходното ниво до деня на инфузия на хематопоетични стволови клетки. Амилазата е главно слюнчена по произход.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Клиничната значимост на антителата срещу кейпиванс е неизвестна, но може да включва намалена активност и/или кръстосана реактивност с други членове на семейството на FGF от фактори на растеж.

В клинични изпитвания серумните проби от пациенти, лекувани с кейпиванс, са тествани за антитела към Kepivance, използвайки свързващ анализ на базата на електрохимилуминесценция. Дванадесет от 645 пациенти (2%) тестваха положително; Никой няма данни за неутрализиране на активността в клетъчен анализ.

Честотата на позитивността на антителата е силно зависима от специфичния анализ и неговата чувствителност.

Освен това наблюдаваната честота на позитивността на антителата в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително времето за обработка на проби от съпътстващи лекарства за събиране на проби и основно заболяване.

Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с кейпиванс с честотата на антителата към други продукти може да бъде подвеждащо.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след прилагане на Kepivance в настройката на трансплантацията на стволови клетки. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Вагинален оток и еритема;
• Синдром на палмар-плантарна еритродисестезия (известен също като синдром на ръчния крак))

Взаимодействия с лекарства за Kepivance

In vitro и напразно Данните показват, че палиферминът взаимодейства с нефракционирани, както и с ниско молекулно тегло хепарини без забележим ефект върху фармакодинамиката на всяко лекарство. Ако хепаринът се използва за поддържане на интравенозна линия, изплакнете линията с физиологичен разтвор преди и след прилагане на Kepivance [виж Клинична фармакология ].

Не прилагайте Kepivance в рамките на 24 часа преди по време на инфузия или в рамките на 24 часа след прилагане на миелотоксична химиотерапия [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ]. In a clinical trial administration of Kepivance within 24 hours of Химиотерапия resulted in increased severity и duration of oral mucositis.

Предупреждения за Kepivance

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Kepivance

Потенциал за стимулиране на растежа на тумора

Безопасността и ефикасността на Kepivance не са установени при пациенти с нехематологични злокачествени заболявания. Ефектите на Kepivance върху стимулирането на не-хематопоетични тумори, експресиращи KGF при пациенти, не са известни. Доказано е, че Kepivance засилва растежа на човешки епителни туморни клетъчни линии in vitro и to increase the rate of tumor cell line growth in a human carcinoma xenograft model [see Клинична фармакология ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Палиферминът не е канцерогенен в 26-седмично проучване при Ras H2 трансгенни мишки при интравенозни дози от 0,1 1 или 10 mg/kg/доза.

Палиферминът не е генотоксичен в тестния цитогенен тест на обратната мутация (AMES) или анализ на микронуклеуса на плъхове.

При изследване на плодовитостта и ранното ембрионално развитие палиферминът се прилага интравенозно на мъжки и женски плъхове при дози от 100 300 или 1000 µg/kg/ден. Мъжките са дозирани 28 дни преди чифтосването чрез съжителство и жените са били дозирани 14 дни преди чифтосване през 7-ия ден на гестацията. Намаленият брой на епидидималните сперматозоиди и повишените загуби след имплантация са наблюдавани при дози ≥ 300 µg/kg/ден (5 сгъвае се препоръчителната човешка доза на база телесно тегло). Повишена загуба на предварително имплантация и намален индекс на плодовитостта се наблюдават при доза на палифермин от 1000 µg/kg/ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на откритията в проучванията на животни Кепивацията може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни жени. Няма налични данни за употребата на kepivance при бременни жени, които да информират свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. В проучвания за възпроизвеждане на животни Интравенозното приложение на палифермин на бременни зайци и плъхове през периода на органогенеза е довело до смъртност от ембрио-фетал и промени в растежа [виж Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При изследванията за развитие на ембрио-фетал палиферминът се прилага интравенозно на бременни зайци и плъхове по време на перида на органогенезата. Дозите са 5 60 и 150 µg/kg/ден при зайци (бременни дни 6-18) и 100 300 и 1000 μg/kg/ден при плъхове (бременни дни от 6 до 17). Повишената загуба след имплантация и намаленото телесно тегло на плода са настъпили заедно с токсичността на майката (клинични признаци и намаляване на повишаването на телесното тегло и консумацията на храна) при дози от 150 µg/kg/ден при зайци и 1000 µg/kg/ден при плъхове. Повишените скелетни вариации се отбелязват при плъхове при 1000 µg/kg/ден. Дози от 150 µg/kg/ден при зайци и 1000 µg/kg/ден при плъхове са приблизително 5 пъти (зайци) и 35 пъти (плъхове) Експозицията (AUC) при пациенти, получаващи препоръчителната доза от 60 µg/kg/ден.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Kepivance в човешкото мляко ефектът върху кърменото дете или ефекта върху производството на мляко. Тъй като много лекарства се секретират в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърменето на кърмене трябва да бъдат прекратени по време на лечението и поне 2 седмици след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Въз основа на откритията от проучвания на животни Палиферминът може да наруши плодовитостта при жените и мъжете на репродуктивния потенциал [виж Неклинична токсикология ]. The reversibility of the effects on fertility is unknown.

Педиатрична употреба

Информацията за дозирането и безопасността на Kepivance в педиатричната популация е ограничена. Въпреки това използването на Kepivance при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 16 години се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания на Kepivance при възрастни и фаза 1 проучване, включващи 27 педиатрични пациенти с остра левкемия, подложени на трансплантация на хематопоетична стволови клетки. Изследвани са три възрастови групи: на възраст от 1 до 2 (n = 9) на възраст 3 до 11 (n = 9) и на възраст от 12 до 16 (n = 9); 56% са мъже 26% са кавказки 63% испаноядни; 81% всички 19% AML. Пациентите са получили цитотоксична терапия с висока доза, състояща се от фракционирано общо облъчване на тялото (TBI) (12 Gy обща доза) Етопозид с висока доза (1500 mg/m ² ) и циклофосфамид с висока доза (120 mg/kg), последвано от алогенна хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Интензивността на дозата на този подготвителен режим е сравнима с интензивността на дозата на подготвителния режим на изследване 1. виж Клинични изследвания . Кепивацията се прилага като ежедневна интравенозна инжекция в продължение на 3 последователни дни преди започване на цитотоксична терапия и в продължение на 3 последователни дни след инфузия на хематопоетични стволови клетки. Бяха оценени три нива на дозата 40 60 и 80 mcg/kg/доза. Няма токсичност за ограничаване на дозата на ниво доза. Нежеланите събития са подобни на тези, отчетени при проучвания за възрастни. Честотата на нежеланите събития, свързани с палифермина, е най -висока в кохортата от 80 µg/kg. Общата честота на СЗО 3 и 4 перорален мукозит е 10/27 (37%).

Фармакокинетиката на Kepivance се оценява във фаза 1 проучване. Възрастта (1 до 16 години) не влияе на фармакокинетиката на палифермина в диапазона на дозата (40 до 80 mcg/kg). Концентрациите на палифермина намаляха през първите 30 минути след дозирането. Увеличаване на концентрациите на палифермин се наблюдава при около 2 до 4 часа след дозата за някои лица, последвано от втора фаза с бавен спад. Подобна тенденция е наблюдавана при възрастни пациенти. Средният диапазон на полуживота е бил от 2,6 до 5,6 часа при педиатрични пациенти след първата доза от 60 mcg/kg kepivance. Не се наблюдава натрупване след 3 последователни дози Kepivance. Експозицията на палиферми не се увеличава линейно с увеличаване на дозите. Първата доза AUC 0-инф (средна) на Kepivance 60 mcg/kg/ден при възрастни пациенти (18 до 63 години) е 38,2 ng*hr/ml в сравнение с 46,1 ng*hr/ml (обхват на средства: 22,8 до 81,6) за педиатрични пациенти (1 до 16 години). Средният клирънс е 1730 ml/hr/kg за възрастни и 2481 ml/hr/kg (обхват на средства: 1700 до 3460) при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Kepivance не включват достатъчен брой лица на възраст 65 години и повече, за да се определи дали те са реагирали по различен начин от по -младите лица [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за kepivance

Не е предоставена информация

Противопоказания за Kepivance

Няма

Клинична фармакология for Kepivance

Механизъм на действие

KGF е ендогенен протеин в семейството на растежния фактор на фибробластите (FGF), който се свързва с KGF рецептора. Съобщава се, че свързването на KGF с неговия рецептор води до диференциация на пролиферацията и миграция на епителни клетки. The KGF receptor one of four receptors in the FGF family has been reported to be present on epithelial cells in many tissues examined including the tongue buccal mucosa esophagus stomach intestine salivary gland lung liver pancreas kidney bladder mammary gland skin (hair follicles and sebaceous gland) and the lens of the eye. Съобщава се, че KGF рецепторът не присъства на клетките на хематопоетичната линия. Ендогенният KGF се произвежда от мезенхимни клетки и се регулира в отговор на увреждане на епителната тъкан.

При мишки и плъхове kepivance засилва пролиферацията на епителните клетки (измерено чрез Ki67 имунохистохимично оцветяване и BrdU поемане) и демонстрира увеличаване на дебелината на тъканите на езиковата букална лигавица и стомашно -чревния тракт. Кепиванс е проучен при миши модели на химиотерапия и радиационно индуцирано стомашно-чревно увреждане. При такива модели приложението на Kepivance преди и/или след цитотоксичната обида подобрява преживяемостта и намалява загубата на тегло в сравнение с контролните животни.

Kepivance has been shown to enhance the growth of human epithelial tumor cell lines in vitro при концентрации ≥ 10 mcg/ml (> 15 пъти по-високи от средните терапевтични концентрации при хора). В модели на ксенотрансплантат на голи мишки три последователни ежедневни лечения на Kepivance при дози от 1500 и 4000 mcg/kg (25- и 67 пъти по-високи от препоръчителната човешка доза съответно), повтарящи се седмично в продължение на 4 до 6 седмици, бяха свързани с зависимо от дозата увеличение на скоростта на растеж от 1 от 7 kGF рецепторекспресиране на човешки туморни клетъчни линии.

Фармакодинамика

Епителната клетъчна пролиферация се оценява чрез имунохистохимично оцветяване на KI67 при здрави индивиди. 3- пъти по-голямо увеличение на оцветяването на KI67 се наблюдава при букални биопсии от 3 от 6 здрави лица, дадени от Kepivance при 40 mcg/kg/ден интравенозно в продължение на 3 дни, когато се измерват 24 часа след третата доза. Дозирана зависима епителна клетъчна пролиферация се наблюдава при здрави лица, като се получат единични интравенозни дози от 120 до 250 mcg/kg 48 часа след дозирането.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на Kepivance е проучена при здрави лица и пациенти с хематологични злокачествени заболявания. След единични интравенозни дози от 20 до 250 mcg/kg при здрави индивиди и 60 mcg/kg при пациенти с рак концентрации на Kepivance намаляват над 95% през първите 30 минути след дозата. Леко увеличение или плато в концентрация се наблюдава при приблизително 1 до 4 часа, последвано от фаза на крайния спад. Kepivance проявява линейна фармакокинетика с екстраваскуларно разпределение. При пациенти с рак в сравнение със здрави индивиди след 60 mcg/kg единична доза Kepivance средният общ клирънс на тялото (CL) е 2- до 4 пъти по-висок и обемът на разпределение в стабилно състояние (VSS) е с 2 пъти по-висок.

Елиминационният полуживот е сходен между здрави пациенти и пациенти с рак (средно 4,5 часа с диапазон от 3,3 до 5,7 часа). Не се натрупва натрупване на Kepivance след 3 последователни дневни дози от 20 и 40 mcg/kg при здрави индивиди или 60 mcg/kg при пациенти с рак. Възраст (1 до 16 години) не влияе на фармакокинетиката на палифермина в диапазона на дозата от 40 до 80 mcg/kg [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Съвместно приложение с хепарин

Потенциалното фармакокинетично взаимодействие между палифермин и хепарин се оценява в едно дозово проучване при 27 здрави лица, получаващи палифермин (60 mcg/kg), администрирани с и без терапевтични нива на нефракциониран хепарин. Това съвместно приложение доведе до 5-кратно увеличение на палифермина AUC и 80% намаление на средния Cl. Няма значителен ефект от палифермина върху активността на хепарин по отношение на активираното частично време на тромбопластин (APTT). Второ проучване е проведено при 31 оценяващи се здрави лица, получаващи палифермин (40 mcg/kg/ден в продължение на 3 дни), съвместно с и без терапевтични нива на нефракциониран хепарин. В това проучване съвместното приложение на хепарин и палифермин доведе до увеличение на 425% на палифермина AUC и 76,5 73,1 и 38,8% намаление на обема на палифермина CL съответно и полуживот. Тези промени в Palifermin PK не оказват забележим ефект върху експресията на KI67 в букални биопсии, използвани като маркер на пролиферацията на епителните клетки.

Фармакокинетика In Specific Populations

Бъбречно увреждане

Резултатите от изследване на фармакокинетиката при 24 лица с различна степен на бъбречно увреждане показват, че бъбречното увреждане има малко или никакво влияние върху фармакокинетиката на Kepivance.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетичният профил на пациенти с чернодробна недостатъчност не е оценен.

Възрастни

В еднократна изследване субектите получават 180 mcg/kg или 90 mcg/kg доза палифермин, прилаган чрез интравенозна болусна инжекция. Субектите над 65 -годишна възраст (n = 8) са имали приблизително 30% по -нисък процент на CL средно от тези 65 и по -млади (n = 19). Не се препоръчва корекция на дозата за гериатричната популация [виж Използване в конкретни популации ].

Клинични изследвания

Автологична трансплантация Препаративни режими, които включват общото облъчване на тялото

The safety and efficacy of Kepivance in decreasing the incidence and duration of severe oral mucositis in patients with hematologic malignancies (NHL Hodgkin's disease acute myeloid leukemia acute lymphoblastic leukemia chronic myeloid leukemia chronic lymphocytic leukemia or multiple myeloma) receiving myelotoxic therapy requiring hematopoietic stem Клетъчната поддръжка е установена в рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване на 212 пациенти (проучване 1) и рандомизиран график, обхващащ плацебоконтролирано клинично изпитване на 169 пациенти (проучване 2).

В проучване 1 пациентите получават цитотоксична терапия с висока доза, състояща се от фракционирано облъчване на общото тяло (TBI) (12 Gy обща доза) етопозид с висока доза (60 mg/kg) и циклофосфамид с висока доза (100 mg/kg), последвано от хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Пациентите са рандомизирани да получават или кейпиванс (n = 106), или плацебо (n = 106). Kepivance 60 mcg/kg се прилага като ежедневна интравенозна инжекция в продължение на 3 последователни дни преди започване на цитотоксична терапия и в продължение на 3 последователни дни след инфузия на хематопоетични стволови клетки. Основният резултат от ефикасността е броят на дните, през които пациентите са изпитвали тежък орален мукозит (степен 3/4 по скалата на СЗО [Световната здравна организация] 1. Други анализи включват продължителността на честотата и тежестта на оралния мукозит и използването на опиоидна аналгезия. Няма данни за забавяне на времето за възстановяване на хематопоетично при пациенти, които са получили Kepivance в сравнение с пациенти, които са получили плацебо. Резултатите от проучване 1 са представени в таблица 2 и фигура 1.

Таблица 2: Проучване 1 Резултати от ефикасността

Фигура 1: Проучване 1 Честота на пероралния мукозит по максимален клас СЗО СЗО СЗО МИКОЗИТ

Проучване 2 беше рандомизиран многоцентрово плацебо-контролиран изпитване, сравнявайки различни графици на Kepivance. Всички пациенти са получили цитотоксична терапия с високи дози, състояща се от фракциониран TBI (12Cgy обща доза) етопозид с висока доза (60 mg/kg) и циклофосфамид с висока доза (75-100 mg/kg), последвани от хематопоетична поддръжка на стволови клетки. Резултатите за проучване 1 бяха подкрепени от резултати, наблюдавани в подмножеството на пациенти в проучване 2, които са получили същата доза и график на Kepivance, прилагани в проучване 1.

One arm of Study 2 that included patients who received Kepivance for 3 consecutive days prior to initiation of cytotoxic therapy a dose given on the last day of TBI prior to etoposide and for 3 consecutive days following infusion of hematopoietic stem cells was prematurely closed by the Safety Committee for lack of efficacy and a trend towards increased severity and duration of oral mucositis as compared to placebotreated patients. Комитетът за безопасност приписва констатацията за безопасност на кейпиванс, прилагана в рамките на 24 часа след химиотерапията, което доведе до повишена чувствителност на бързо разделящите се епителни клетки в непосредствения период след химотерапия [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

СЗО Скалата на устния мукозит: степен 1 ​​= болезненост/еритема; Степен 2 = еритема язви могат да ядат твърди частици; Степен 3 = язви изисква само течна диета; Степен 4 = Алиментацията не е възможна.

Липса на ефикасност

Автологична трансплантационна подготвителна режима, използвайки мелфалан с висока доза

В проучване след одобрение 3, предназначено да определи ефикасността на Kepivance с пациенти с режим с висока доза мелфалан, са оценени в многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. Режимът на кондициониране беше Мелфалан (200 mg/m ² ) На ден -2, последвана от автоложна поддръжка на хематопоетични стволови клетки. Общо 281 пациенти са рандомизирани на 3 оръжия: Кепиванс преди Мелфалан на дни -6 -5 -4 и след Мелфалан на дни 0 1 и 2 (Propost) (n = 115); Kepivance преди Мелфалан на дни -6 -5 -4 (pre) (n = 109); или плацебо (n = 57).

Основният резултат от изследването беше максималната тежест на пероралния мукозит. Средната възраст на записаните пациенти е 57 години (диапазон 32-69), а 55% са мъже. Резултатите са представени на фигура 2. Предварителният първичен анализ беше сравнение между предварителния пост на Kepivance и предварителните оръжия към плацебо.

Честотата на СЗО 3 и 4 в рамото на Kepivance преди публикуване е 38% в сравнение с 37% в рамото на плацебо. Няма значителни разлики между нито един от режимите на Kepivance и плацебо рамото при честотата на тежък орален мукозит.

Фигура 2: Честота на пероралния мукозит от максимален клас СЗО Скалата на устния мукозит във висока доза

какъв вид хапче е 2410v

Подмножество от лица, записани в многократното изследване на миелома, бяха включени в оценка за риска от развитие на катаракта при пациенти, получаващи лечение с Kepivance. Офталмологичните прегледи са извършени на 101 пациенти, записани в двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване на два различни схеми на Kepivance (преди и след химиотерапия и само химиотерапия) за намаляване на тежестта на пероралната мукозит при пациенти с множествен миелом, получавайки висока доза мелфалан, последвано от автологичен перипрален кръв, получавайки висока доза мелфалан, последвано от автологичен перипрален кръв, получавайки висока доза мелфалан, последвано от автологична перипрална кръв, получаваща висока доза мелфалан, последвано от автологична перипрална кръв, получаваща висока доза мелфалан, последвано от автологична перипрална кръв, получаваща трансплантация на мелфалан, последвано от аутологична перипрална кръв, получаваща висока доза мелфалан, последвано от автологичен перипрален кръвен трансплантация. За основната катаракта на крайната точка на честотата на развитието на катаракта или прогресията на катаракта на 12 месец имаше по -голяма част от субектите, които преживяват развитието на катаракта в групата на Kepivance: 48% (25/52) в сравнение с плацебо групата: 29% (4/14) (разлика от 17 [95% CI: -11 46]) [виж Нежелана реакцияS ].

Липса на ефикасност

Алогенна трансплантация

В проучване след одобрение, предназначено да определи ефикасността на Kepivance при намаляване на честотата на тежко остра присадка спрямо болест на гостоприемника (AGVHD) при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, подложени на алогенна трансплантация, продължителността на честотата и тежестта на оралния мукозит също се измерва. Използвани са множество режими за кондициониране. Пациентите са рандомизирани на плацебо (n = 78) или на кейпиванс (n = 77) 60 микрограма/kg за 3 дози преди режима на кондициониране и 180 микрограма/kg поне 24 часа от последната доза химиотерапия и поне 24 часа преди първата доза след трансплантация. Няма разлика в честотата на тежката AGVHD Kepivance (16%) в сравнение с плацебо (17%). В допълнение към липсата на ефикасност при предотвратяване на тежък AGVHD честотата на МОС 3 и 4 мукозит е номинално по -висока при пациенти, лекувани с кейпиванс (81%) в сравнение с плацебо (73%).

Информация за пациента за Kepivance

Посъветвайте пациентите да докладват следното на доставчиците на здравни грижи:

• Обриви и зачервяване на кожата [виж Нежелана реакцияS ]
• Сърбеж [виж Нежелана реакцияS ]
• Подуване на езика [виж Нежелана реакцияS ]
• Промени в усещането за уста и език [виж Нежелана реакцияS ]
• Промяна във вкуса [виж Нежелана реакцияS ]

Информирайте пациентите:

• Че безопасността и ефикасността на келпивацията не са установени при пациенти с нехематологични злокачествени заболявания [виж Показания и Предупреждения и предпазни мерки ]
• На доказателствата за растежа и стимулирането на тумора в клетъчната култура и при животински модели на нехематопоетични човешки тумори [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]