Корлим

Предупреждение

Прекратяване на бременността

Mifepristone е мощен антагонист на прогестерон и кортизол чрез прогестерона и глюкокортикоидните (GR-II) рецептори съответно. Антипрогестационните ефекти ще доведат до прекратяване на бременността. Следователно бременността трябва да бъде изключена преди започване на лечение с корелим и да се предотврати по време на лечението и в продължение на един месец след спиране на лечението чрез използване на нехормонален медицински приемлив метод на контрацепция, освен ако пациентът не е имал хирургична стерилизация, в който случай не е необходима допълнителна контрацепция. Бременността също трябва да бъде изключена, ако лечението е прекъснато за повече от 14 дни при жени на репродуктивен потенциал.

Описание за Korlym

Korlym (Mifepristone) е блокер на кортизолни рецептори за перорално приложение. Химическото наименование на мифепристон е 11 между (4-диметиламинофенил) -17ß-хидрокси-17α- (1-пропинил) -estra-49-dien-3-One.

Химическата формула е c ₂₉ H ₃₅ Не ₂ ; Молекулното тегло е 429,60, а структурната формула е:

Mifepristone демонстрира профил на разтворимост, свързан с pH. Най -голямата разтворимост се постига в кисела среда (~ 25 mg/ml при рН 1,5) и разтворимостта намалява бързо, тъй като рН се увеличава. При рН стойности над 2.5 разтворимостта на мифепристон е по -малка от 1 mg/ml.

Всяка таблетка за корел за устна употреба съдържа 300 mg мифепристон. Неактивните съставки на корелни таблетки са силицифицирани микрокристални целулоза натриев нишесте гликолат хидроксипропилцелулоза натриев лаурил сулфат магнезиев стеарат хипромелозен титанов диоксид триацетин D

Използване за Korlym

Korlym (Mifepristone) е блокер на кортизолни рецептори, показан за контрол на хипергликемия, вторична спрямо хиперкортизолизма при възрастни пациенти със синдрома на ендогенния Кушинг, които имат захарен диабет тип 2 или непоносимост към глюкоза и са успели или не са кандидати за операция.

Ограничения на употребата

• Korlym не трябва да се използва при лечението на пациенти с диабет тип 2, освен ако не е второстепенно за синдрома на Кушинг.

Дозировка за Korlym

Дозировка за възрастни

Препоръчителната начална доза е 300 mg пестно веднъж дневно. Korlym трябва да се дава като единична дневна доза. Korlym винаги трябва да се приема с храна. Пациентите трябва да поглъщат таблетката цяло. Не разделяйте смачкване или дъвчете таблетки.

Дозиране и титруване

Ежедневната доза на Korlym може да се увеличи с стъпки от 300 mg. Дозата на Korlym може да бъде увеличена до максимум 1200 mg веднъж дневно, но не трябва да надвишава 20 mg/kg на ден. Увеличаването на дозата не трябва да се среща по-често от веднъж на всеки 2-4 седмици. Решенията за увеличаване на дозата трябва да се основават на клинична оценка на поносимостта и степента на подобряване на проявите на синдрома на Кушинг. Промените в антидиабетичните изисквания за лекарства за контрол на глюкозата и психиатричните симптоми могат да осигурят ранна оценка на отговора (в рамките на 6 седмици) и могат да помогнат за ръководството на титруването на ранна доза. Подобренията в кушингоидния външен вид акне хирзутизъм и телесното тегло се появяват за по -дълъг период от време и заедно с мерки за контрол на глюкозата могат да се използват за определяне на промените в дозата след първите 2 месеца на терапията. Внимателно и постепенно титруване на Korlym, придружено чрез наблюдение за признати нежелани реакции (виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) може да намали риска от тежки нежелани реакции. Може да се наложи намаляване на дозата или дори прекратяване на дозата в някои клинични ситуации. Ако лечението с Korlym е прекъснато, тя трябва да бъде повторно повторно при най -ниската доза (300 mg). Ако лечението е прекъснато поради нежелани реакции, титруването трябва да се стреми към доза, по -ниска от тази, която доведе до прекъсване на лечението.

Дозиране при бъбречно увреждане

Не се изисква промяна в първоначалната доза на кореляма при бъбречно увреждане. Максималната доза трябва да бъде ограничена до 600 mg. [Вижте Бъбречно увреждане и Клинична фармакология ]

Дозиране при чернодробно увреждане

Не се изисква промяна в първоначалната доза на кореляма при леко до умерено чернодробно увреждане. Максималната доза трябва да бъде ограничена до 600 mg. Korlym не трябва да се използва при тежко чернодробно увреждане. [Вижте Чернодробно увреждане и Клинична фармакология ]

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки : 300 mg

Светло жълти до жълти таблетки с овална форма на овална с овална страна от едната страна и 300 от другата страна. Таблетките не се оценяват.

Съхранение и обработка

Корлим се доставя като светло жълто до жълто филмово покритие таблетка с овална форма, обезсърчена с корцепция от едната страна и 300 от другата. Всяка таблетка съдържа 300 mg мифепристон. Таблетките на Korlym се предлагат в бутилки от 28 таблетки ( NDC 76346-073-01) и бутилки от 280 таблетки ( NDC 76346-073-02).

Съхранявайте при контролирана стайна температура 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 до 30 ° C (59 - 86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура]

Произведено за: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park CA 94025. Ревизирана: октомври 2016 г.

Странични ефекти for Korlym

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни условия, наблюдаваните нежелани реакционни проценти не могат да бъдат пряко сравнени със скоростите в други клинични изпитвания и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Данните за безопасността за използването на Korlym са достъпни от 50 пациенти със синдром на Кушинг, записан в неконтролирано многоцентрово изпитване с отворен етикет (проучване 400). Четиридесет и три пациенти са имали болест на Кушинг и всички с изключение на това, че преди това са били подложени на операция на хипофизата. Четирима пациенти са имали извънматочна секреция на ACTH, а трима са имали надбъбречен карцином. Пациентите са лекувани до 24 седмици. За първоначалните 14 дни се прилага доза от 300 mg на ден; След това дозата може да бъде ескалирана с стъпки от 300 mg на ден въз основа на оценките на поносимостта и клиничния отговор. Дозите са ескалирани до 900 mg на ден за пациенти <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 кг.

Най -често съобщаваните нежелани реакции (докладвани при ≥20% от пациентите, независимо от връзката с кореляма) са главоболие от умора на гадене Намаляване на кръвта Калиев артралгия, повръщайки периферния оток Хипертония, намалява апетита и ендометриалната хипертрофия. Нежеланите събития, свързани с лекарството, доведоха до прекъсване на дозата или намаляване на изследваното лекарство при 40% от пациентите.

Нежеланите реакции, възникнали при ≥10% от пациентите със синдром на Кушинг, получават корелим, независимо от връзката с корелима, са показани в таблица 1.

Таблица 1. Лечение възникващи нежелани събития, възникващи при ≥10% от пациентите със синдром на Кушинг, получаващи корелям

Лабораторни тестове

Наблюдаването на нивата на липопротеин-холестерол с висока плътност (HDL-C) са наблюдавани след третиране с корелим. При субектите на изследването, които преживяват спад в нивата на HDL-C, се върнаха в изходното ниво след прекратяване на лекарството. Клиничната значимост на намаляването на лечението на нивата на HDL-C при пациенти със синдрома на Кушинг не е известно.

В проучване на пациенти със синдрома на Cushing се наблюдава при 44% от пациентите по време на лечението с корелим. В тези случаи хипокалиемията реагира на лечение с добавка на калий и/или минералокортикоидна антагонистка терапия (например спиронолактон или еплеренон). Хипокалиемията трябва да бъде коригирана преди започване на корелам. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Повишаването на хормона, стимулиращ щитовидната жлеза (TSH), се наблюдават при лица, лекувани с корем. От 42 лица с откриваем TSH в началото на осем (19%) се увеличават в TSH над нормалния диапазон, като остават асимптоматични. Нивата на TSH се върнаха към нормалното си при повечето пациенти без интервенция, когато в края на проучването е прекратено Korlym.

Вагинално кървене и промени в ендометриума

В проучване 400 дебелината на ендометриума се увеличава от средно 6,14 mm в изходно ниво (n = 23) до 15,7 mm при края на проверка (n = 18) при жени в премиенопауза; При жените след менопауза увеличението е от 2,75 mm (n = 6) до 7,35 mm (n = 8). Ендометриалната дебелина над горната граница на нормалното е отчетена при 10/26 жени, които са имали изходни и крайни трансвагинални ултразвуци (38%). Ендометриалната дебелина се върна в нормалния диапазон за 3 от 10 пациенти 6 седмици след прекратяване на лечението в края на изследването. Вагиналното кървене се наблюдава при 5 от 35 жени (14%). Два от пет лица с вагинално кървене имаха нормална дебелина на ендометриума. Ендометриалните биопсии са извършени при шест пациенти; Петима от тези пациенти са имали удебеляване на ендометриума. В пробата не е открит ендометриален карцином.

Допълнителни данни FOM клинични изпитвания

Следните са нежелани събития, които са докладвани в проучване 400 при честоти ≥ 5% до 10% и могат да бъдат свързани с механизма на действие на Korlym:

Стомашно -чревни разстройства: гастроезофагеална рефлуксна коремна болка

Общи разстройства и условия на администрация: Астения Маллей оток Питинг оток жажда

Разследвания: Кръвта триглицериди се увеличават

Метаболизъм и разстройства на храненето: Хипогликемия

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Мускулна слабост на фланера болка мускулно -скелетна болка в гърдите

Психиатрични разстройства : безсъние

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: вагинален кръвоизлив метрорагия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Надбъбречна недостатъчност

Отчита се надбъбречната недостатъчност при два лица (4%) в проучване 400. Най -типичните симптоми на надбъбречната недостатъчност са гадене и намален апетит. По време на събитията не се съобщава за хипотония или хипогликемия. Адреналната недостатъчност се разрешава и в двата случая с прекъсване на корелима и/или дексаметазон приложение.

Обрив

Обобщеният макуло-папуларен обрив се съобщава при 2 лица (4%) в проучване 400. Два допълнителни лица са развили сърбеж (4%). Никой не доведе до прекратяване на кореляма и всички събития, разрешени до края на изследването.

Опит за постмаркетиране

Следната нежелана реакция е идентифицирана по време на след одобрение използване на Korlym. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

- Ангиоедем

Лекарствени взаимодействия for Korlym

Въз основа на дългия терминален полуживот на мифепристон след достигане на стабилно състояние най-малко 2 седмици трябва да изтече след прекратяване на корелима, преди да се започне или да се увеличи дозата на всякакви взаимодействащи лекарства.

Лекарства, метаболизирани от CYP3A

Тъй като Korlym е инхибитор на едновременната употреба на KYP3A с лекарство с лекарство, чийто метаболизъм до голяма степен или единствено се медиира от CYP3A, вероятно ще доведе до повишени плазмени концентрации на лекарството. Прекратяването или намаляването на дозата на такива лекарства може да е необходимо при съвместно прилагане на Korlym.

Корлим increased the exposure to Симвастатин и Симвастатин киселина significantly in healthy subjects. Concomitant use of Симвастатин or lovastatin is contraindicated because of the increased risk of myopathy и rhabdomyolysis. [Вижте Противопоказания Клинична фармакология ]

Излагането на други субстрати на CYP3A с тесни терапевтични диапазони като циклоспорин дихидроерготамин ерготамин фентанил пимозид хинидин сиролимус и такролимус може да се увеличи чрез съпътстващо приложение с корелим. Следователно съпътстващото използване на такива CYP3A субстрати с Korlym е противопоказано. [Вижте Противопоказания ]

Други лекарства с подобен висок метаболизъм на първия пропуск, при който CYP3A е основният път на метаболизма, трябва да се използва с изключително внимание, ако се прилага съвместно с Korlym. Най -ниската възможна доза и/или намалена честота на дозирането трябва да се използва при терапевтичен мониторинг на лекарството, когато е възможно. Използването на алтернативни лекарства без тези метаболитни характеристики се препоръчва, когато е възможно със съпътстващ корел.

Ако лекарствата, които претърпяват нисък метаболизъм на първия пропуск от CYP3A или лекарства, при които CYP3A не е основният метаболитен път, се прилагат съвместно с корелям, използвайте най-ниската доза на съпътстващи лекарства, необходими с подходящ мониторинг и проследяване. [Вижте Клинична фармакология ]

CYP3A инхибитори

Лекарствата, които инхибират CYP3A, могат да увеличат плазмените концентрации на мифепристон и могат да се изискват намаляване на дозата на Korlym.

Ketoconazole and other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir and fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir mibefradil posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole may Увеличете значително експозицията на Mifepristone. Клиничното въздействие на това взаимодействие не е проучено. Следователно трябва да се използва изключително внимание, когато тези лекарства са предписани в комбинация с корелим. Ползата от съпътстващото използване на тези агенти трябва да бъде внимателно претеглена спрямо потенциалните рискове. Дозата на Korlym трябва да бъде ограничена до 300 mg и да се използва само когато е необходимо. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Какви дози идва клоназепам

Умерените инхибитори на CYP3A, като Amprenavir aprepitant atazanavir ciprofloxacin darunavir/ritonavir diltiazem еритромицин флуконазол Fosamprenavir Grapefruit сок в иматиниб или верапамил трябва да се използва с предпазливост, когато се прилага в комбинация.

CYP3A индуктори

Не са проучени лекарства, които индуцират CYP3A, когато се прилагат съвместно с Korlym. Избягвайте съвместно приложение на Korlym и CYP3A индуктори като рифампин рифабутин рифапентин фенобарбитален фенитоин карбамазепин и кантарион на Свети Йоан.

Лекарства, метаболизирани от CYP2C8/2C9

Тъй като Korlym е инхибитор на CYP2C8/2C9 едновременна употреба на Korlym с лекарство, чийто метаболизъм е до голяма степен или единствено медииран от CYP2C8/2C9, вероятно ще доведе до повишени плазмени концентрации на лекарството.

Корлим significantly increased exposure of Флувастатин a typical CYP2C8/2C9 substrate in healthy subjects. When given concomitantly with Корлим drugs that are substrates of CYP2C8/2C9 (including non-steroidal anti-inflammatory drugs warfarin и repaglinide) should be used at the smallest recommended doses и patients should be closely monitored for adverse effects. [Вижте Клинична фармакология ]

Лекарства, метаболизирани от CYP2B6

Мифепристонът е инхибитор на CYP2B6 и може да причини значително увеличение на експозицията на лекарства, които се метаболизират от CYP2B6 като Bupropion и Efavirenz. Тъй като не е проведено проучване за оценка на ефекта на Mifepristone върху субстратите на CYP2B6, трябва да се предприеме съпътстващото използване на бупропион и ефавиренц. [Вижте Клинична фармакология ]

Използване на хормонални контрацептиви

Мифепристонът е антагонист на прогестерон-рецептор и ще пречи на ефективността на хормоналните контрацептиви. Следователно трябва да се използват нехормонални контрацептивни методи.

Предупреждения за Korlym

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Korlym

Надбъбречна недостатъчност

Пациентите, получаващи мифепристон, могат да изпитват надбъбречна недостатъчност. Тъй като нивата на серумния кортизол остават повишени и дори могат да се увеличават по време на лечението с нивата на кортизол в серумния кортизол, не осигуряват точна оценка на хипоадренализма при пациенти, получаващи корелим. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност, включително слабост гадене повишена хипотония и хипогликемия. Ако се подозира, че надбъбречната недостатъчност прекрати лечението с Korlym незабавно и прилагате глюкокортикоиди без забавяне. Може да са необходими високи дози допълнителни глюкокортикоиди, за да се преодолее блокадата на глюкокортикоидните рецептори, произведена от Mifepristone. Фактори, разгледани при вземане на решение за продължителността на лечението с глюкокортикоиди, трябва да включват дългия полуживот на мифепристон (85 часа).

Лечението с Korlym при по -ниска доза може да бъде възобновено след разрешаване на надбъбречната недостатъчност. Пациентите също трябва да бъдат оценени за утаяване на причините за хипоадренализма (инфекция травма и т.н.).

Хипокалиемия

В проучване на пациенти със синдрома на Cushing се наблюдава при 44% от пациентите по време на лечението с корелим. Хипокалиемията трябва да бъде коригирана преди започване на корелам. По време на администрацията на Korlym серумният калий трябва да се измерва от 1 до 2 седмици след започване или увеличаване на дозата на кореляма и периодично след това. Хипокалиемията може да възникне по всяко време по време на лечение с корелим. Мифепристон-индуцираната хипокалиемия трябва да се лекува с интравенозна или орална добавка на калий въз основа на тежестта на събитията. Ако хипокалемията продължава, въпреки добавката на калий, помислете за добавяне на минералокортикоидни антагонисти.

Вагинално кървене и промени в ендометриума

Като антагонист на прогестероновия рецептор мифепристон насърчава непредвидена ендометриална пролиферация, което може да доведе до удебеление на ендометриума за сгъстяване на кистозна дилатация на ендометриални жлези и вагинално кървене. Korlym трябва да се използва с повишено внимание при жени, които имат хеморагични разстройства или получават едновременна антикоагулантна терапия. Жените, които изпитват вагинално кървене по време на лечение с корелим, трябва да бъдат насочени към гинеколог за допълнителна оценка.

Qt интервал удължаване

Mifepristone и неговите метаболити блокират IKR. Korlym удължава QTC интервала по начин, свързан с дозата. Има малък или никакъв опит с високопоставено дозиране с други QT-програмиращи лекарства или варианти на калиеви канали, което води до дълъг интервал на QT. [Вижте Използване на силни инхибитори на CYP3A ] За да се сведе до минимум рискът, винаги трябва да се използва най -ниската ефективна доза.

Обостряне/влошаване на условията, лекувани с кортикостероиди

Използването на Korlym при пациенти, които получават кортикостероиди за други състояния (например автоимунни разстройства), може да доведе до обостряне или влошаване на такива състояния, тъй като Korlym антагонизира желаните ефекти на глюкокортикоид в тези клинични условия. За медицински състояния, при които хроничната кортикостероидна терапия е спасителна (напр. Имуносупресия в трансплантация на органи) Korlym е противопоказано. [Вижте Противопоказания ]

Използване на силни инхибитори на CYP3A

Корлим should be used with extreme caution in patients taking ketoconazole и other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole as these could substantially increase the concentration of Mifepristone in the blood. The benefit of concomitant use of these agents should be carefully weighed against the potential risks. Mifepristone should be used in combination with strong CYP3A inhibitors only when necessary и in such cases the dose should be limited to 300 mg per day. [Вижте Qt интервал удължаване Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ]

Pneumocystis jiroveci инфекция

Пациентите със синдром на ендогенния Кушинг са изложени на риск от опортюнистични инфекции като пневмоцистис джировеси пневмония по време на лечението с корелим. Пациентите могат да се появят с респираторен дистрес малко след започване на Korlym. Трябва да се предприемат подходящи диагностични тестове и трябва да се вземат предвид лечението на пневмоцистис jiroveci.

Потенциални ефекти на хиперкортизолемия

Корлим does not reduce serum cortisol levels. Elevated cortisol levels may activate mineralocorticoid receptors which are also expressed in cardiac tissues. Caution should be used in patients with underlying heart conditions including heart failure и coronary vascular disease.

Информация за консултирането на пациентите

Като част от консултирането на пациентите лекарите трябва да преразгледат ръководството за лекарства за корян с всеки пациент. [Вижте одобрено от FDA Информация за пациента ]

Значение на предотвратяването на бременността

• Посъветвайте пациентите, че Korlym ще причини прекратяване на бременността. Korlym е противопоказан при бременни пациенти.
• Съветвайте жените от репродуктивен потенциал по отношение на предотвратяване и планиране на бременност с нехормонален контрацептив преди употребата на корелим и до един месец след края на лечението.
• Инструктирайте пациентите да се свържат незабавно с лекаря си, ако подозират или потвърдят, че са бременни.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Мифепристонът се оценява за потенциал за карциногенност при плъхове и мишки. Плъховете са дозирани до две години при дози от 5 25 и 125 mg/kg мифепристон. Високата доза е максималната поносима доза, но експозицията при всички дози е под експозицията при максимална клинична доза въз основа на AUC сравнение. Женските плъхове са имали статистически значимо увеличение на фоликуларните клетъчни аденоми/карциноми и аденоми на черния дроб. Възможно е тези тумори да се дължат на ензимен метаболизъм, индуциран от лекарства, механизмът, който не се счита за клинично значителен, но проучванията, потвърждаващи този механизъм, не са проведени с мифепристон. Мишките също бяха тествани до 2 години при дози Mifepristone до максимално поносимата доза от 125 mg/kg, което осигурява експозиция под максималната клинична доза на базата на AUC. При мишки не се наблюдават тумори, свързани с лекарството.

Мифепристон не е генотоксичен в батерия от бактериални мая и бозайници in vitro Анализи и An напразно Микронуклеус изследване при мишки.

Фармакологичната активност на мифепристон нарушава цикъла на еструс на възрастни плъхове в доза 0,3 mg/kg (по -малко от експозицията на човека при максимална клинична доза въз основа на телесната повърхностна площ). След оттеглянето на лечението и последващото възобновяване на цикъла на еструс няма ефект върху репродуктивната функция, когато се чифтосва.

Единична подкожна доза мифепристон (до 100 mg/kg) на плъхове на първия ден след раждането не влияе неблагоприятно на бъдещата репродуктивна функция при мъже или жени, въпреки че началото на пубертета е леко преждевременна при дозирани жени. Многократните дози мифепристон (1 mg всеки друг ден) на неонатални плъхове доведоха до потенциално неблагоприятни ефекти на плодовитостта, включително малформациите на яйчниците и яйчниците при жени, забавени мъжки пубертет, дефицит на мъжки сексуално поведение намалява размера на тестисите и понижената честота на еякулацията.

Използване в конкретни популации

Бременност

Категория x

Корлим is contraindicated in pregnancy. Корлим can cause fetal harm when administered to a pregnant woman because the use of Корлим results in pregnancy loss. The inhibition of both endogenous и exogenous progesterone by Mifepristone at the progesterone receptor results in pregnancy loss. If Корлим is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. [Вижте Противопоказания ]

Човешки данни

В доклад за тринадесет раждания на живо след експозиция на мифепристон с една доза не са отбелязани аномалии на плода.

Данни за животните

Проведени са тератологични изследвания при мишки плъхове и зайци при дози от 0,25 до 4,0 mg/kg (по -малко от експозицията на човека при максимална клинична доза въз основа на телесната повърхност). Поради анти-прогестационалната активност на загубите на плота на мифепристон бяха много по-високи, отколкото при контролните животни. Деформациите на черепа са открити при проучвания на заек при по -малко от човешката експозиция, въпреки че досега не са наблюдавани тератогенни ефекти на мифепристон при плъхове или мишки. Тези деформации най -вероятно се дължат на механичните ефекти на контракциите на матката в резултат на антагонизма на прогестеронния рецептор.

Кърмещи майки

Мифепристон присъства в човешко мляко на жени, приемащи лекарството. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от Korlym трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Korlym при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания с Korlym не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите хора.

Бъбречно увреждане

Максималната доза не трябва да надвишава 600 mg на ден при пациенти, нарушени от бъбречно.

[Вижте Клинична фармакология ]

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане максималната доза не трябва да надвишава 600 mg на ден. Фармакокинетиката на мифепристон при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е проучена и корелимът не трябва да се използва при тези пациенти.

[Вижте Клинична фармакология ]

Женски с репродуктивен потенциал

Поради анти-прогестационалната си активност Korlym причинява загуба на бременност. Изключете бременността преди започване на лечение с корелим или ако лечението е прекъснато за повече от 14 дни при жени на репродуктивен потенциал. Препоръчайте контрацепцията за продължителността на лечението и за един месец след спиране на лечението, като използвате нехормонален медицински приемлив метод за контрацепция. Ако пациентът е имал хирургична стерилизация, не е необходима допълнителна контрацепция.

Информация за предозиране за Korlym

Няма опит с предозиране на Korlym.

Противопоказания за Korlym

Бременност

Корлим is contraindicated in women who са бременни. Бременност must be excluded before the initiation of treatment with Корлим or if treatment is interrupted for more than 14 days in females of reproductive potential. Nonhormonal contraceptives should be used during и one month after stopping treatment in all women of reproductive potential. [see Използване в конкретни популации ]

Хидрокортизон валерат крем USP 0,2 употреби

Лекарства, метаболизирани от CYP3A

Корлим is contraindicated in patients taking Симвастатин lovastatin и CYP3A substrates with narrow therapeutic ranges such as cyclosporine dihydroergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus и tacrolimus due to an increased risk of adverse events. [see Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ]

Кортикостероидна терапия, необходима за целите на живота

Корлим is contraindicated in patients who require concomitant treatment with systemic corticosteroids for serious medical conditions or illnesses (e.g. immunosuppression after organ transplantation) because Корлим antagonizes the effect of glucocorticoids.

Жени с риск от вагинално кървене или промени в ендометриума

Корлим is contraindicated in the following:

• Жени с история на необяснимо вагинално кървене
• Жени с ендометриална хиперплазия с атипия или ендометриален карцином

Известна свръхчувствителност към мифепристон

Корлим is contraindicated in patients with prior hypersensitivity reactions to Mifepristone or to any of the product components.

Клинична фармакология for Korlym

Механизъм на действие

Мифепристонът е селективен антагонист на прогестеронния рецептор при ниски дози и блокира глюкокортикоидния рецептор (GR-II) при по-високи дози. Mifepristone има висок афинитет към Gr-II рецептора, но малък афинитет към Gr-I (MR Mineralocorticoid) рецептора. В допълнение изглежда, че мифепристонът има малък или никакъв афинитет към естроген мускариновите хистамини или моноаминовите рецептори.

Фармакодинамика

Тъй като Mifepristone действа на ниво рецептор, за да блокира ефектите на кортизола, неговите антагонистични действия влияят на хипоталамо-хипофизата-надбъбречната (HPA) ос по такъв начин, че да повишат по-нататъшното повишаване на циркулиращите нива на кортизол, като в същото време блокират техните ефекти.

Мифепристон и трите активни метаболита имат по -голям афинитет към глюкокортикоидния рецептор (съответно 100% 61% 48% и 45%), отколкото дексаметазон (23%) или кортизол (9%).

Фармакокинетика

Абсорбция

След време на перорално приложение до пикови плазмени концентрации на мифепристон се наблюдават между 1 и 2 часа след единична доза и между 1 и 4 часа след множество дози от 600 mg корелим при здрави доброволци. Средните плазмени концентрации на три активни метаболита на пик на мифепристон между 2 и 8 часа след множество дози от 600 mg/ден и комбинираните концентрации на метаболитите надвишават тези на родителския мифепристон. Излагането на мифепристон е значително по -малко от пропорционалната доза. Времето за стабилно състояние е в рамките на 2 седмици, а средният (SD) полуживот на родителския мифепристон е бил 85 (61) часа след множество дози от 600 mg/ден на Korlym.

Проучвания, оценяващи ефектите на храната върху фармакокинетиката на Korlym, показват значително увеличение на плазмените нива на мифепристон, когато се дозират с храна. За да се постигнат последователни плазмени концентрации на лекарства, пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да приемат лекарствата си с хранене.

Разпределение

Мифепристонът е силно свързан с алфа-1-киселинния гликопротеин (AAG) и се приближава до насищане при дози от 100 mg (NULL,5 µm) или повече. Mifepristone и неговите метаболити също се свързват с албумин и се разпределят към други тъкани, включително централната нервна система (CNS). Както е определено in vitro Чрез равновесното свързване на диализа на мифепристон и неговите три активни метаболита към човешки плазмени протеини са зависими от концентрацията. Свързването е приблизително 99,2% за Mifepristone и варира от 96,1 до 98,9% за трите активни метаболита при клинично значими концентрации.

Метаболизъм

Показано е, че цитохром P450 3A4 (CYP3A4) участва в метаболизма на мифепристон в чернодробните микрозоми при човека. Два от известните активни метаболити са продукт на деметилиране (един монодеметилиран и един ди-деметилиран), докато трети активен метаболит е резултат от хидроксилиране (монохидроксилиран).

Елиминиране и екскреция

Екскрецията е предимно (приблизително 90%) по фекалния маршрут.

Специфични популации

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на мифепристон при лица с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс [CRCL] <30 mL/min but not on dialysis) was evaluated following multiple doses of 1200 mg Корлим for 7 days. Mean exposure to Mifepristone increased 31% with similar or smaller increases in metabolite exposure as compared to subjects with normal renal function (CrCL ≥ 90 mL/min). There was large variability in the exposure of Mifepristone и its metabolites in subjects with severe renal impairment as compared to subjects with normal renal function (geometric least square mean ratio [CI] for AUC of Mifepristone: 1.21 [0.71-2.06]; metabolite 1: 1.43 [0.84-2.44]; metabolite 2: 1.18 [0.64-2.17] и metabolite 3: 1.19 [0.71-1.99]). No change in the initial dose of Корлим is needed for renal impairment; the maximum dose should not exceed 600 mg per day.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на мифепристон при субекти с умерено чернодробно увреждане (клас Б) клас Б) се оценява в едно- и многократна доза (600 mg в продължение на 7 дни). Фармакокинетиката при лица с умерено чернодробно увреждане беше подобна на тези с нормална чернодробна функция. There was large variability in the exposure of mifepristone and its metabolites in subjects with moderate hepatic impairment as compared to subjects with normal hepatic function (geometric least square mean ratio [CI] for AUC of mifepristone: 1.02 [0.59-1.76]; metabolite 1: 0.95 [0.52-1.71]; metabolite 2: 1.37 [0.71-2.62] и метаболит 3: 0.62 [0.33-1.16]). Поради ограничената информация за безопасността при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, максималната доза не трябва да надвишава 600 mg на ден. Фармакокинетиката на мифепристон при пациенти с тежко чернодробно заболяване не е проучена. Korlym не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно заболяване.

Взаимодействия между лекарства

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

In vitro Проучванията показват потенциал за CYP-медиирани лекарствени взаимодействия от Mifepristone и/или неговите метаболити с субстрати на CYP2A6 CYP2C8/2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 и CYP2E1. In vitro Проучванията също показват потенциал за взаимодействие за транспортиране на лекарства, медииран от P-гликопротеин (P-gp) и протеин за резистентност на рак на гърдата (BCRP). In vitro Проучванията показват, че метаболизмът на мифепристон е медииран от CYP3A и че мифепристон също инхибира и индуцира CYP3A.

In vivo оценка на лекарствените взаимодействия (виж таблица 2)

Таблица 2. Обобщена таблица на въздействието на взаимодействието между лекарството-лекарства в корелм

Клинични изследвания

Синдром на Кушинг

Проведено е неконтролирано открито 24-седмично многоцентрово клинично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на корелама при лечение на синдрома на ендогенния Кушинг. Проучването записа 50 лица с клинични и биохимични данни за хиперкортизолемия, въпреки предишното хирургично лечение и лъчетерапия. Причините за медицинското лечение бяха неуспешна операция рецидив на заболяването и лош медицински кандидат за операция. Четиридесет и три пациенти (86%) са имали болест на Кушинг, четирима пациенти (8%) са имали извънматочна секреция на ACTH, а трима (6%) са имали надбъбречен карцином. Основните характеристики включват: средна възраст от 45 години (диапазон 26 до 71) Средна ИТМ от 36 kg/m2 (диапазон 24 до 66) Средно тегло 100 kg (диапазон 61 до 199), а средната обиколка на талията е 119 cm (диапазон 89 до 178); 70% са жени; 84% са бели, а 16% са черни или афроамерикански. Базовото средно ниво на кортизол е 365 μg на 24 часа.

Пациентите принадлежат към една от двете кохорти: кохорта на диабет (29 пациенти 26 с диабет тип 2 и 3 с глюкозна непоносимост) и хипертония кохорта (21 пациенти). Ефикасността се оценява отделно в двете кохорти. Лечението на Korlym е започнало при всички пациенти с доза от 300 mg веднъж на ден. Протоколът на изследването позволява увеличаване на дозата до 600 mg след 2 седмици и след това с допълнителни стъпки от 300 mg на всеки 4 седмици до максимум 900 mg на ден за пациенти <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg въз основа на клинична толерантност и клиничен отговор.

Води до кохортата на диабета

Пациентите в кохортата на диабет претърпяха стандартни тестове за орална глюкозна толерантност в началото и периодично по време на клиничното проучване. Антидиабетичните лекарства бяха разрешени, но трябваше да се поддържат стабилни по време на изпитването и пациентите трябваше да бъдат на стабилни антидиабетни режими преди записване. Основният анализ на ефикасността на кохортата на диабет беше анализ на респонденти. Респондентът се определя като пациент, който има ≥25% намаление от изходното ниво на глюкоза AUC. Основният анализ на ефикасността е проведен при модифицираната популация на намерение за лечение (n = 25), дефинирани като всички пациенти, които са получили минимум 30 дни за корелим. Петнадесет от 25 пациенти (60%) са били респонденти на лечение (95%CI: 39%78%).

Средната HbA1c е 7,4% при 24 пациенти със стойности на HBA1C в началото и 24 -та седмица. За тези 24 пациенти средно намаление на HBA1C е 1,1% (95% CI -1,6 -0,7) от изходното ниво до края на изпитването. Четиринадесет от 24 пациенти са имали над нормалните нива на HBA1C в изходното ниво, вариращи между 6,7% и 10,4%; Всички тези пациенти са имали намаления на HbA1c до края на проучването (диапазон -0,4 до -4,4%) и осем от 14 пациенти (57%) нормализирани нива на HbA1c в края на пробната част. Антидиабетичните лекарства са намалени при 7 от 15 -те ДМ пациенти, приемащи антидиабетни лекарства и остават постоянни при останалите.

Води до кохортата на хипертонията

Няма промени в средното систолно и диастолно кръвно налягане в края на изпитването спрямо изходното ниво в модифицираната популация от намерение за лечение (n = 21).

Признаци и симптоми на синдрома на Кушинг и в двете кохорти

Отделните пациенти показват различна степен на подобрение на проявите на синдрома на Кушинг като Cushingoid външен вид акне хирзутизъм стриди психиатрични симптоми и излишно общо телесно тегло. Поради променливостта в клиничното представяне и променливостта на отговора в това изпитване с отворен етикет не е сигурно дали тези промени могат да бъдат приписани на ефектите на кореляма.

Информация за пациента за Korlym

Корлим ^®
(Хор-лепене)
(mifepristone) таблетки

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате Korlym и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето медицинско състояние или лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Korlym?

Корлим can cause serious side effects including:

• Загуба на бременност. Жените, които могат да забременеят, трябва:
  • имат отрицателен тест за бременност, преди да започнете Korlym
  • Направете отрицателен тест за бременност, преди да рестартирате Korlym, ако спрете да го приемате повече от 14 дни
  • Използвайте нехормонална форма на контрол на раждаемостта, докато приемате Korlym и за 1 месец след спиране на Korlym. Говорете с Вашия лекар как да предотвратите бременността. Кажете на Вашия лекар веднага, ако смятате, че може да сте бременна.

Какво е Korlym?

Корлим is a prescription medicine used to treat Висока кръвна захар (Хипергликемия), причинена от високи нива на кортизол в кръвта (хиперкортизолизъм) при възрастни със синдрома на ендогенния Кушинг, които имат тип 2 Диабет захарен или глюкозна непоносимост и не е успешна или не може да направи операция.

Корлим is not for people who have type 2 diabetes mellitus not caused by Cushing’s syndrome.

Не е известно дали Korlym е безопасен и ефективен при децата.

Кой не трябва да приема Korlym?

Не приемайте Korlym, ако вие:

• са бременни. Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Korlym?
• вземат:
  • Симвастатин (Zocor ^® Vytorin ^® Juvisync ^® Симкор ^® )
  • Lovastatin (Mevacor ^® Altoprev ^® Advicor ^® )
  • Циклоспорин (Gengraf ^® Неорален ^® Остава оставен ^® Сандимунен ^® )
  • Дихидроерготамин (мигранален ^® )
  • ерготамин (ергомар ^® Мигергот ^® )
  • фентанил (абстрален ^® Actiq ^® Дуржовек ^® Ментор ^® Джунгла ^® Onsolis ^® Субламазерен консервант безплатно ^® Subsys ^® )
  • В Pimano (Orsp ^® )
  • хинидин (Neudexta ^® )
  • Сиролимус (Rapumine ^® Торик ^® )
  • такролимус (Prograf ^® Протопичен ^® )
• Трябва да приемате кортикостероидни лекарства за други сериозни медицински проблеми
• са жена, която все още има матката си (утроба) и има:
  • необяснимо кървене от вагината ви
  • Промени в клетките, облицоващи вашата матка (ендометриална хиперплазия) или рак на лигавицата на вашата матка (рак на ендометриума)
• са алергични към мифепристон или някоя от съставките в Korlym. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Korlym.

Говорете с Вашия лекар, преди да вземете Korlym, ако имате някое от тези условия.

Какво трябва да кажа на лекаря си, преди да приема Korlym?

Преди да вземете Korlym, кажете на вашия лекар, ако сте:

• Имайте нисък калий в кръвта си (хипокалиемия)
• Имали или са имали проблем с кървенето или приемат лекарства, за да разрешите кръвта си
• са имали или са имали сърдечни проблеми
• са имали трансплантация на органи
• са приемали лекарства, наречени кортикостероиди (кортизон дексаметазон метилпреднизолон преднизолон преднизон)
• са кърмещи или планират да кърмят. Korlym преминава в кърмата ви и може да навреди на вашето бебе. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще вземете Korlym или кърмите. Не трябва да правите и двете.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и неписи на витамини и билкови добавки.

Използване Корлим При определени други лекарства могат да се повлияят един на друг. Използването на Korlym с други лекарства може да причини сериозни странични ефекти.

Особено кажете на Вашия лекар, ако вземете:

• Лекарства за лечение:
  • гъбични инфекции (като кетоконазол)
  • депресия
  • ХИВ инфекция
  • Хепатит С инфекция
  • определени бактериални инфекции
• стероидни лекарства като преднизон
• Хормони на щитовидната жлеза

Попитайте Вашия лекар или фармацевт за списък на тези лекарства, ако не сте сигурни.

Познайте лекарствата, които приемате. Запазете списък с тях, който да покажете на Вашия лекар и фармацевт.

Как трябва да приемам Korlym?

• Вземете Korlym точно както ви казва Вашият лекар.
• Вашият лекар може да промени дозата ви, ако е необходимо.
• Корлим is usually taken 1 time each day.
• Вземете Korlym с храна.
• Поглъщане на Korlym Whole. Не разделяйте смачкване и не дъвчете таблетки за корели. Ако не можете да поглъщате таблетки Korlym, кажете на вашия лекар.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Korlym?

Не трябва да пиете сок от грейпфрут, докато приемате корел. Сокът от грейпфрут може да увеличи количеството на кореляма в кръвта ви и да увеличи шанса ви да имате странични ефекти.

Какви са възможните странични ефекти на Korlym?

Корлим can cause serious side effects including:

• Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Korlym?
• намалени ефекти на надбъбречните хормони (надбъбречна недостатъчност). Корлим stops an adrenal hormone in your body called cortisol from working. Tell your doctor right away if you have any symptoms of надбъбречна недостатъчност. Symptoms may Включете:
  • необичайна умора или слабост
  • гадене
  • умора
  • Ниско кръвно налягане (хипотония)
  • ниска кръвна захар ( Хипогликемия )
• ниско кръв калий (хипокалемия). Вашият лекар трябва да провери нивото на калий в кръвта си, преди да започнете да приемате Korlym и докато го приемате. Кажете на Вашия лекар, ако имате признаци на нисък калий. Знаците могат да включват:
  • Мускулна слабост болки или спазми
  • ненормални или нередовни сърдечни удари (сърцебиене)
• кървене от влагалището. Корлим may cause the lining of your uterus to become thick и may cause your uterus to bleed. Tell your doctor right away about any bleeding from your vagina that is not normal for you.
• Проблеми с електрическата система на сърцето ви (удължаване на QT интервала).
• Влошаване на симптомите на други медицински проблеми, които се лекуват с кортикостероиди, когато приемате кортикостероиди и корелим едновременно.

Най -често срещаните странични ефекти на Корлим Включете:

• гадене
• умора
• главоболие
• Нисък калий в кръвта ви
• Болка в ръцете и краката ви (артралгия)
• повръщане
• Подуване на ръцете и краката ви (периферно оток)
• високо кръвно налягане
• замаяност
• Намален апетит
• удебеляване на лигавицата на матката (хипертрофия на ендометриума)

Кажете на Вашия лекар, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или това не отшумява.

Това не са всички възможни странични ефекти на Korlym. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Korlym?

Съхранявайте Korlym при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Korlym и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Korlym

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства.

Не използвайте KorlyM за условие, за което не е предписано. Не давайте Korlym на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за Korlym. Ако искате повече информация, поговорете с Вашия лекар. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Korlym, която е написана за здравни специалисти.

За повече информация се обадете на 1-855-4Korlym (1-855-456-7596) или посетете www.korlym.com

или www.corcept.com.

Какви са съставките в Korlym?

Активна съставка: Mifepristone

Неактивни съставки: Силицифициран микрокристална целулоза натриев нишесте гликолат хидроксипропилцелулозен натриев лаурил сулфат магнезиев стеарат хипромелозен титанов диоксид триацетин D

Това ръководство за лекарства е одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата.