Лекини

Описание за лекина

Инжектирането на левкини (сарграмостим) и лекина (сарграмостим) за инжектиране за подкожна или интравенозна употреба са рекомбинантни човешки гранулоцит-макрофагов стимулиращ фактор (RHU GM-CSF), произведен от рекомбинантна ДНК технология в джая ( С. С. cerevisiae ) Експресионна система. Лекината е гликопротеин от 127 аминокиселини, характеризиращи се с три първични молекулярни вида с молекулни маси от 19500 г. 16800 и 15500 далтони.

Аминокиселинната последователност на левкината се различава от естествения човешки GM-CSF чрез заместване на левцин в позиция 23 и въглехидратната част може да бъде различна от местния протеин. Лекината се различава от човешкия GM-CSF с една аминокиселина в позиция 23, където левцинът е заменен с аргинин.

Инжектирането на лекини (сарграмостим) е стерилно чист безцветен разтвор, запазен с 1,1% бензилов алкохол в флакон с множество дози. Всеки 1 ml флакон съдържа 500 mcg сарграмостим и има рН обхват от 6,7 - 7,7. Лекината (сарграмостим) за инжектиране се доставя като стерилен бял лиофилизиран прах без консервант в флакон с една доза. Всеки флакон с една доза осигурява 250 MCG Sargramostim. Неактивните съставки са манитол (40 mg) захароза (10 mg) и трометамин (NULL,2 mg). Реконструкцията с 1 ml от подходящия разредител (стерилна вода за инжектиране или бактериостатична вода за инжектиране) дава разтвор, съдържащ 250 mcg/ml сарграмостим в диапазон на рН 7,1 - 7,7 с доставен обем от 1 ml (250 mcg).

Употреби за лекини

Остра миелоидна левкемия след индукционна химиотерапия

Лекината е показана за съкращаване на времето до възстановяване на неутрофили и за намаляване на честотата на тежко животозастрашаващи или фатални инфекции след индукция Химиотерапия При възрастни пациенти на 55 години и повече с остра миелоидна левкемия (AML).

Автологична мобилизация и събиране на клетъчни клетки на периферна кръв

Лекината е показана при възрастни пациенти с рак, подложени на автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки за мобилизиране на хематопоетични прогениторни клетки в периферна кръв за събиране чрез левкафереза.

Автологична периферна кръвна прогениторна клетка и трансплантация на костен мозък

Лекината е показана за ускорение на миелоидната възстановяване след автоложна периферна кръвна прогениторна клетка (PBPC) или трансплантация на костен мозък при възрастни и педиатрични пациенти на 2 години и по-възрастна с не-ходжкинов лимфом (NHL) на острия лимфобластична левкемия (всички) и остра лимфома на левкемия (All) и Hodgkin.

Алогенна трансплантация на костен мозък

Лекината е показана за ускорение на миелоидната възстановяване при пациенти с възрастни и педиатрични пациенти на 2 години и по -възрастни, подложени на трансплантация на костен мозък на алоген от донори, свързани с Hlamatch.

Алогенна или автоложна трансплантация на костен мозък: Лечение на забавено възстановяване на неутрофили или повреда на присадката

Лекината е показана за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти на 2 години и повече, които са претърпели алогенна или автоложна трансплантация на костен мозък, при която възстановяването на неутрофилите се забавя или се проваля.

Остра експозиция на миелосупресивни дози радиация (H-ARS)

Лекината е показана за увеличаване на преживяемостта при пациенти при възрастни и педиатрични пациенти от раждането до 17-годишна възраст, остро изложени на миелосупресивни дози радиация (хематопоетичен синдром на синдром на остър лъчение [H-ARS]).

Дозировка за лекина

Възстановяване на неутрофили след индукционна химиотерапия за остра миелоидна левкемия

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден, прилагана интравенозно за 4-часов период, започвайки приблизително на 11 или четири дни след завършването на индукционната химиотерапия, ако денят 10 Костен мозък е хипопластичен с по-малко от 5% взривове. Ако е необходим втори цикъл на индукционна химиотерапия, прилагайте лекина приблизително четири дни след приключване на химиотерапията, ако костният мозък е хипопластичен с по -малко от 5% взривове. Продължете лекината до Абсолютен брой неутрофили (ANC) по -големи от 1500 клетки/mm³ за 3 последователни дни или максимум 42 дни. Не администрирайте лекина в рамките на 24 часа, предхождащи или след получаване на химиотерапия или лъчетерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Модификации на дозата

Получавайте CBC с диференциал два пъти седмично по време на терапия с лекини и променете дозата за следното:

Има ли родова за Strattera

• Левкемичен повторно разрастване: Прекратявайте веднага лекината
• Нежелани реакции от степен 3 или 4: Намалете дозата на лекина с 50% или прекъсване на дозирането, докато реакцията намалява
• ANC по -голям от 20000 клетки/mm³: Прекъсване на лекини или намаляване на дозата с 50%

Автологична мобилизация и събиране на клетъчни клетки на периферна кръв

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден, прилагана интравенозно за 24 часа или подкожно веднъж веднъж дневно. Продължете в същата доза през периода на PBPC колекция. Оптималният график за PBPC колекция не е установен. В клиничните проучвания събирането на PBPC обикновено се започва след 5 дни левкина и се извършва ежедневно, докато не бъдат постигнати протоколни цели [виж Клинични изследвания ].

Ако WBC е по -голям от 50000 клетки/mm³, намалете дозата на лекините с 50%. Помислете за други мобилизационни терапия, ако не се събират адекватен брой клетки на прогениторите.

Автологична периферна кръвна прогениторна клетка и трансплантация на костен мозък

Автологична трансплантация на прогенитор на периферна кръв

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден, прилагана интравенозно над 24 часа или подкожно веднъж веднъж дневно, като се започне непосредствено след инфузия на прогениторни клетки и продължава, докато не се постигне ANC по -голям от 1500 клетки/mM³ за три последователни дни. Не прилагайте левкина в рамките на 24 часа, предхождаща или след получаване на химиотерапия или лъчетерапия.

Автологична трансплантация на костен мозък

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден, прилагана интравенозно за период от 2 часа, започвайки от два до четири часа след инфузия на костния мозък и не по-малко от 24 часа след последната доза химиотерапия или лъчетерапия. Не прилагайте левкина, докато инфузията след мозъка ANC не е по -малка от 500 клетки/mM³. Продължете левкината, докато се постигне ANC по -голям от 1500 клетки/mm³ за три последователни дни. Не администрирайте лекина в рамките на 24 часа, предхождащи или след получаване на химиотерапия или лъчетерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Алогенна трансплантация на костен мозък

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден, прилагана интравенозно за период от 2 часа, започвайки от два до четири часа след инфузия на костния мозък и не по-малко от 24 часа след последната доза химиотерапия или лъчетерапия. Не прилагайте левкина, докато инфузията след мозъка ANC не е по -малка от 500 клетки/mM³. Продължете левкината, докато се постигне ANC по -голям от 1500 клетки/mm³ за три последователни дни. Не администрирайте лекина в рамките на 24 часа, предхождащи или след получаване на химиотерапия или лъчетерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Модификации на дозата

Получавайте CBC с диференциал два пъти седмично по време на лекиновата терапия и променете дозата, както за следното:

• Прогресия на заболяването или поява на взривни клетки: Прекратявайте левкината незабавно
• 3 или 4 Нежелани реакции: Намалете дозата на левкина с 50% или временно прекратено, докато реакцията не намали
• WBC по -голям от 50000 клетки/mm³ или ANC, по -голям от 20000 клетки/mm³: Прекъсване на лекини или намаляване на дозата с 50%

Алогенна или автоложна трансплантация на костен мозък: Лечение на забавено възстановяване на неутрофили или повреда на присадката

Препоръчителната доза е 250 mcg/m²/ден в продължение на 14 дни като двучасова интравенозна инфузия. Дозата може да се повтори след 7 дни извън терапията, ако не е настъпило възстановяване на неутрофили. Ако възстановяването на неутрофилите все още не е настъпило трети курс от 500 mcg/m²/ден в продължение на 14 дни, може да се опита след още 7 дни почивка. Ако все още няма подобрение, е малко вероятно по -нататъшното ескалация на дозата да бъде от полза.

Модификации на дозата

Получавайте CBC с диференциал два пъти седмично по време на лекиновата терапия и променете дозата, както за следното:

• Прогресия на заболяването или поява на взривни клетки: Прекратявайте левкината незабавно
• 3 или 4 Нежелани реакции: Намалете дозата на левкина с 50% или временно прекратено, докато реакцията не намали
• WBC по -голям от 50000 клетки/mm³ или ANC, по -голям от 20000 клетки/mm³: Прекъсване на лекини или намаляване на дозата с 50%

Остра експозиция на миелосупресивни дози радиация (H-ARS)

За пациенти с H-ARS препоръчителната доза левкина е подкожна инжекция, прилагана веднъж дневно, както следва:

• 7 mcg/kg при пациенти с възрастни и педиатрични тегло по -голямо от 40 kg
• 10 mcg/kg при педиатрични пациенти с тегло 15 kg до 40 kg
• 12 mcg/kg при педиатрични пациенти с тегло по -малко от 15 kg

Администрирайте лекината възможно най -скоро след заподозрян или потвърдено излагане на радиационни дози, по -големи от 2 сиви (Gy).

Оценете дозата на радиационната доза на пациента (т.е. ниво на излагане на радиация) въз основа на информация от биодозиметрията на органите за обществено здраве, ако е налична или клинични находки, като време за появяване на повръщане или кинетика на изчерпване на лимфоцитите.

Получавайте основна CBC с диференциал и след това серийни CBCs приблизително на всеки трети ден, докато ANC остане по -голям от 1000/mm³ за три последователни CBC. Не забавяйте администрирането на лекини, ако CBC не е лесно достъпен.

Продължете прилагането на левкина, докато ANC остане по-голяма от 1000/mm³ за три последователни CBC или надвишава 10000/mm³ след индуциран от радиация Nadir.

Подготовка и администриране на лекини

• Не прилагайте лекина едновременно с или в рамките на 24 часа, предхождаща цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия или в рамките на 24 часа след химиотерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Лекината за инжектиране е стерилен без консервативно лиофилизиран прах, който изисква възстановяване с 1 ml стерилна вода за инжектиране (без консервант) USP, за да се получи ясен безцветен разтвор на еднократна доза или 1 ml бактериостатична вода за инжектиране на USP (с 0,9% бензилов алкохол като консерватор), за да се получи ясен безцветен разтвор на единична доза.

Използвайте само лекина за инжектиране (лиофилизиран прах), разтворена със стерилна вода за инжектиране без консерванти, когато прилагате левкини на новородени или бебета, за да избегнете излагане на бензил алкохол [вижте предупреждения и предпазни мерки].

Не използвайте вътрешен мембранен филтър за интравенозна инфузия на левкина.

• Съхранявайте разтворен разтвор при охлаждане при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F); Не замръзвайте.
• При липса на информация за съвместимост и стабилност не добавяйте други лекарства към инфузионни разтвори, съдържащи левкина. Използвайте само 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP, за да приготвите интравенозни инфузионни разтвори.
• Парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат инспектирани визуално по прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Ако присъства прахови частици или разтворът е обезцветен, флаконът не трябва да се използва.

Лекини за подготовка на инжектиране

Възстановете лиофилизирания прах с 1 ml разредител. Не смесвайте съдържанието на флакони, възстановени с различни разредители заедно. Възстановяване на стерилна вода за инжектиране USP (без консервант) или бактериостатична вода за инжектиране на USP (NULL,9% бензилов алкохол) за интравенозно или подкожно приложение. Изхвърлете всички неизползвани порции.

• Когато се възстанови със стерилна вода за инжектиране USP (без консервант) може да съхранява възстановения разтвор в хладилник при 2 ° C до 8 ° C и трябва да се използва в рамките на 24 часа след възстановяването.
• Когато се възстанови с бактериостатична вода за инжектиране USP (NULL,9% бензилов алкохол) може да съхранява възстановения разтвор, хладилник при 2 ° С до 8 ° С и трябва да използва в рамките на 20 дни след възстановяването.

Левкини за интравенозно приложение

Разрешаване на разтворена лекина в 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP. Ако крайната концентрация на лекина е по -малка от 10 mcg/ml, добавете албумин (човек) към крайна концентрация от 0,1% [1 ml 5% албумин (човек) на 1 ml 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP], за да се предотврати адсорбцията на левкината към системата за доставяне на лекарства. Лекината за интравенозно приложение трябва да се използва веднага след разреждане с 0,9 % инжектиране на натриев хлорид USP.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• За инжектиране : 250 mcg сарграмостим като бял лиофилизиран прах в флакон с една доза за възстановяване

Лекини (Sargramostim) За инжектиране е стерилен белият лиофилизиран прах без консерванти, доставен в картонена кутия, съдържащ пет 250 MCG флакони с една доза. ( NDC 71837-5843-5).

Съхранение и обработка

Съхранявайте левковите флакони, хладилни при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) в оригиналната картонена кутия, за да предпазите от светлина. Не замръзвайте и не разклатете. Не използвайте извън датата на изтичане, отпечатана на флакона.

Произведено от: Партньор Therapeutics Inc. Lexington MA 02421 Американски лиценз № 2087. Ревизиран: май 2022 г.

Странични ефекти за лекини

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции, свързани с инфузия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от тежка миелосупресия при прилагане на лекина в рамките на 24 часа след химиотерапия или лъчетерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Изпускания и синдром на капилярно изтичане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Суправентрикуларни аритмии [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Левкоцитоза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Потенциален ефект върху злокачествените клетки [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Имуногенност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от сериозни нежелани реакции при кърмачета поради бензилов алкохолен консервант [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Автологична клетка на периферна кръв (PBPC) и трансплантация на костния мозък

Проучвания 301 302 и 303 са записали общо 156 пациенти след автоложна или алогенна трансплантация на мозък или PBPC. В тези плацебо-контролирани проучвания педиатрични и възрастни пациенти са получавали веднъж дневно интравенозни инфузии на лекини 250 mcg/m ² или плацебо за 21 дни.

В проучвания 301 302 и 303 не е имало разлика в скоростта на рецидив между пациентите, лекувани с лекини и плацебо. Нежеланите реакции, отчетени при най -малко 10% от пациентите, които са получили интравенозна лекина или със скорост, която е била поне 5% по -висока от плацебо рамото, са показани в таблица 1.

Таблица 1: Нежелани реакции след автоложна трансплантация на мозък или PBPC при най -малко 10% от пациентите, получаващи интравенозна лекина или поне 5% по -висока от плацебо рамото

Допълнителни клинично значими нежелани реакции, възникващи при по -малко от 10% честота

Разследвания: Повишен креатинин повишен билирубин повдига трансаминази

Алогенна трансплантация на костен мозък

В плацебо-контролираното изпитване на 109 пациенти след алогенна BMT (проучване 9002) остра болест на присадката-V-VS-гостоприемник е възникнало при 55% върху рамото на лекините и в 59% върху рамото на плацебо. Нежеланите реакции, отчетени при най -малко 10% от пациентите, които са получили IV лекина или със скорост най -малко 5% по -висока от плацебо рамото, са показани в таблица 2.

Таблица 2: Нежелани реакции след трансплантация на алогенна мозъка при поне 10% от пациентите, получаващи интравенозна лекина или поне 5% по -висока от плацебо рамото

Остра миелоидна левкемия след индукционна химиотерапия

Почти всички пациенти в двете ръце развиват левкопения тромбоцитопения и анемия. Нежеланите реакции, отчетени при най -малко 10% от пациентите, които са получили лекина или поне 5% по -високи от плацебо рамото, се отчитат в таблица 3.

Таблица 3: Нежелани реакции след лечение на AML при най -малко 10% от пациентите, получаващи интравенозна лекина или поне 5% по -висока от плацебо рамото

Няма значима разлика между оръжията в съотношението на пациентите, постигащи пълна ремисия (CR; 69% в групата на левкините и 55% в групата на плацебо). Няма значима разлика в процента на рецидив; 12 от 36 пациенти, които са получили лекини и петима от 26 пациенти, които са получили плацебо рецидивирани в рамките на 180 дни от документирания CR (P = 0,26). Проучването не е оразмерено, за да се оцени въздействието на лечението на лекини върху отговора.

Повреда на присадката

В исторически контролирано проучване на 86 пациенти с AML групата, лекувана с левкини, показва повишена честота на наддаване на тегло (P = 0,007) с ниски серумни протеини и продължително време на протромбин (P = 0,02) в сравнение с контролната група. Двама пациенти, лекувани с лекини, имат прогресивно увеличаване на циркулиращите моноцити и промоноцити и взривове в мозъка, което се обърна при прекратяване на лекина. Историческата контролна група проявява повишена честота на сърдечни събития (p = 0,018) аномалии на чернодробната функция (P = 0,008) и неврокортикални хеморагични събития (P = 0,025). Главоболие (26%) перикарден излив (25%) артралгия (21%) и миалгия (18%) също са съобщени при пациенти, лекувани с левкина в проучването за недостатъчност на присадката.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност с лекина. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на положителността на антителата в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително методология на анализа на пробата за обработка на проби от пробата за събиране на проби от лечението на съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата със сарграмостим в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или други продукти може да бъде подвеждащо.

In 214 patients with a variety of underlying diseases neutralizing anti-sargramostim antibodies were detected in 5 patients (2.3%) after receiving LEUKINE by continuous IV infusion (3 patients) or SC injection (2 patients) for 28 to 84 days in multiple courses (as assessed by GM-CSF dependent human cell-line proliferation assay). Всички 5 пациенти са имали нарушена хематопоеза преди прилагането на лекини и следователно ефектът от развитието на анти-сарграмостим антитела върху нормалната хематопоеза не може да бъде оценена.

Проучвания на антитела на 75 пациенти с болест на Крон (заболяване, за което лекината не е показана) с нормална хематопоеза и никакви други имуносупресивни лекарства, получаващи лекина дневно в продължение на 8 седмици чрез инжекция на SC, не показват 1 пациент (NULL,3%) с откриваем неутрализиращ анти-сарграмостим антиберация).

В изпитване за експериментална употреба, при което лекината е била дадена за продължителен период 53 пациенти с меланом при пълна ремисия (заболяване, за което не е посочена левкината) са получавали адювантна терапия с лекина 125 mcg/m ² Веднъж дневно (максимална доза 250 mcg) от ден 1 до 14 на всеки 28 дни за 1 година. Серумните проби от пациенти, оценени на ден 0 2 седмици 1 месец и 5 и/или 12 месеца, бяха тествани ретроспективно за наличието на анти-сарграмостим антитела. От 43 оценяващи се пациенти (с най-малко 3 проби от времева проби след лечението) 42 (NULL,7%) са развили анти-сарграмостим свързващо антитяло, както е оценено от ELISA и потвърдени с помощта на имунопреципитационен анализ. От тези 42 пациенти 41 са имали достатъчно проба и са били тествани допълнително: 34 пациенти (NULL,9%) са развили анти-сарграмостим неутрализиращи антитела (както се определя от клетъчен базиран репортер на луцифераза ген, неутрализиращ анализ на антитела); 17 (50%) от тези пациенти не са имали устойчив фармакодинамичен ефект на левкина до 155 -ия ден, както е оценено чрез броя на WBC. Това проучване предостави ограничена оценка на въздействието на образуването на антитела върху безопасността и ефикасността на лекината.

Съобщава се за сериозни алергични и анафилактоидни реакции с лекини, но скоростта на поява на антитела при такива пациенти не е оценена.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на лекина след прилагане в клинични изпитвания и/или постмаркетингова наблюдение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Реакции, свързани с инфузия, включително диспнея хипоксия промиване на хипотония синкоп и/или тахикардия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Сериозни алергични реакции/свръхчувствителност, включително анафилаксия кожа обрив уртикария, обобщена еритема и промиване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Изпускания и синдром на капилярно изтичане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Суправентрикуларни аритмии [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Левкоцитоза, включително Еозинофилия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тромбоемболични събития
• Болка including chest ABdominal back и Болки в ставите
• Реакции на инжекционното място

Лекарствени взаимодействия за лекини

Съпътстваща употреба с продукти, които предизвикват миелопролиферация

Избягвайте съпътстващата употреба на левкини и продукти, които индуцират миелопролиферация (като литий и кортикостероиди). Такива продукти могат да увеличат миелопролиферативните ефекти на левкината. Наблюдавайте пациентите, получаващи както лекини, така и продукти, които индуцират често миелопролиферация за клинични и лабораторни признаци на излишни миелопролиферативни ефекти.

Предупреждения за лекини

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за лекини

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции с левкина. Парентералната администрация на левкината трябва да се посещава чрез подходящи предпазни мерки, в случай че се появи алергична или недобросъвестна реакция. Ако възникне сериозна алергична или анафилактична реакция, незабавно преустановете терапията с левкини и институтирайте медицинското управление. Прекъсвайте левкината за постоянно за пациенти със сериозни алергични реакции.

Реакции, свързани с инфузия

Лекини can cause infusion-related reactions. Infusion-related reactions may be characterized by respiratory distress hypoxia flushing hypotension syncope и/or tachycardia following the first administration of Лекини in a particular cycle. These signs have resolved with symptomatic treatment и usually do not recur with subsequent doses in the same cycle of treatment.

Наблюдавайте отблизо по време на инфузия при симптоми, особено при пациенти с съществуващо белодробно заболяване. Ако пациентите показват диспнея или други остри симптоми, намалете скоростта на инфузия с 50%. Ако симптомите продължават или се влошат, въпреки намаляването на скоростта, прекратява инфузията на лекини. Ако пациентът изпитва реакция, свързана с инфузия, след това може да се прилагат интравенозни инфузии, следвайки стандартния график на дозата с внимателно наблюдение.

Риск от тежка миелосупресия, когато лекина се прилага в рамките на 24 часа след химиотерапия или лъчетерапия

Поради потенциалната чувствителност на бързо разделянето на хематопоетичните прогениторни клетки лекината не трябва да се прилага едновременно с или в рамките на 24 часа, предхождаща цитотоксична химиотерапия или лъчетерапия или в рамките на 24 часа след химиотерапията. При едно контролирано изследване пациенти с малък клетъчен рак на белия дроб са получили лекина и едновременна гръдна лъчетерапия и химиотерапия или идентична лъчетерапия и химиотерапия без лекина. Пациентите, рандомизирани на левкини, имат значително по -висока честота на нежелани реакции, включително по -висока смъртност и по -висока честота на инфекции от 3 и 4 степен и тромбоцитопения от степен 3 и 4.

Какво е полиетилен гликол 3350 nf

Изпускания и синдром на капилярния изтичане

Оток capillary leak syndrome и pleural и/or pericardial effusion have been reported in patients after Лекини administration. In 156 patients enrolled in placebo-controlled studies using Лекини at a dose of 250 mcg/m /day by 2-hour IV infusion the reported incidences of fluid retention (Лекини vs. placebo) were as follows: peripheral edema 11% vs. 7%; pleural effusion 1% vs. 0%; и pericardial effusion 4% vs. 1%. Capillary leak syndrome was not observed in this limited number of studies; based on other uncontrolled studies и reports from users of marketed Лекини the incidence is estimated to be less than 1%. In patients with preexisting pleural и pericardial effusions administration of Лекини may aggravate fluid retention; however fluid retention associated with or worsened by Лекини has been reversible after interruption or dose reduction of Лекини with or without diuretic therapy. Лекини should be used with caution in patients with preexisting fluid retention pulmonary infiltrates or застойна сърдечна недостатъчност . Статутът на телесното тегло и хидратация трябва да се наблюдава внимателно по време на прилагането на лекини.

Суправентрикуларни аритмии

Съобщава се за суправентрикуларна аритмия в неконтролирани проучвания по време на приложението на лекини, особено при пациенти с предишна анамнеза за сърдечна аритмия. Тези аритмии са обратими след прекратяване на лекината. Използвайте лекина с повишено внимание при пациенти с съществуващо сърдечно заболяване.

Левкоцитоза

Броят на белите кръвни клетки от ≥ 50000/mm³ са наблюдавани при пациенти, получаващи левкина. Следете пълната кръвна картина (CBC) с диференциал два пъти седмично. Основайте решението дали да намалите дозата или лечението на прекъсване на клиничното състояние на пациента [виж Доза и приложение ]. Following cessation of Лекини therapy excessive blood counts have returned to normal or baseline levels within 3 to 7 days.

Потенциален ефект върху злокачествените клетки

Лекини is a growth factor that primarily stimulates normal myeloid precursors. However the possibility that Лекини can act as a growth factor for any tumor type particularly myeloid malignancies cannot be excluded. Because of the possibility of tumor growth potentiation precaution should be exercised when using this drug in any malignancy with myeloid characteristics.

Прекратяване на терапията с левкини Ако се открие прогресията на заболяването по време на лечение на лекини.

Имуногенност

Лечението с лекина може да предизвика неутрализиране на анти-лекарствени антитела. Честотата на анти-сарграмостим неутрализиращи антитела може да бъде свързана с продължителността на експозицията на лекини. В проучване на пациенти с нормален брой неутрофили и солиден тумор в пълен отговор (неодобрена употреба), лекувани с лекина в продължение на до 12 месеца 82,9% от 41 оценяващи се пациенти, развиват анти-сарграмостим, неутрализиращи антитела и миелостимулиращ ефект на лекина не се поддържа през ден 155 г., както се оценява от броя на WBC. Използвайте лекина за най -кратката необходима продължителност [виж Нежелани реакции ].

Риск от сериозни нежелани реакции при кърмачета поради консервант на бензилов алкохол

Сериозни и фатални нежелани реакции, включително синдром на задъхване, могат да се появят при новородени и бебета с ниско тегло при раждане, лекувани с бензилови алкохолни лекарства, включително инжектиране на лекини (разтвор) или левкина за инжектиране (лиофилизиран прах), разтворени с бактериостатична вода. Синдромът на задъхване се характеризира с метаболитна ацидоза на централната нервна система и задъхаване на дишането.

Избягвайте прилагането на разтвори, съдържащи бензилов алкохол (включително инжектиране на лекини [разтвор] или левкина за инжектиране [лиофилизиран прах], разтворена с бактериостатична вода за инжектиране на USP [0,9% бензилов алкохол]) с новородени и бебета с ниско тегло при раждане. Вместо това прилагайте лиофилизирана лекина, възстановена със стерилна вода за инжектиране USP [виж Доза и приложение ].

If LEUKINE injection (solution) or LEUKINE for injection (lyophilized powder) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% benzyl alcohol) must be used in neonates and low birth weight infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including LEUKINE (LEUKINE injection and LEUKINE for injection reconstituted with Bacteriostatic Water contain 11 mg and 9 mg of benzyl alcohol на ml съответно). Минималното количество бензилов алкохол, при което може да се появи сериозни нежелани реакции, не е известно [виж Използване в конкретни популации и Доза и приложение ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация и инструкции на пациента за употреба ). Лекината трябва да се използва под ръководството и надзора на медицински специалист. Ако обаче лекарят определи, че лекината може да се използва извън болницата или офисните лица, които ще се прилагат, трябва да бъдат инструктирани за правилната доза и метода за възстановяване и прилагане на левкина [виж Доза и приложение ]. If home use is prescribed patients should be instructed in the importance of proper disposal и cautioned against the reuse of needles syringes drug product и diluent. A puncture resistant container should be used by the patient for the disposal of used needles.

Ezetimibe 10mg

Съветвайте пациентите със следните рискове и потенциалните рискове с левкена:

• Сериозни алергични реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции, свързани с инфузия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от тежка миелосупресия при прилагане на лекина в рамките на 24 часа след химиотерапия или лъчетерапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Изпускания и синдром на капилярно изтичане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Суправентрикуларни аритмии [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Левкоцитоза, включително Еозинофилия [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]
• Потенциален ефект върху злокачествените клетки [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Болка including chest ABdominal back и Болки в ставите [Вижте Нежелани реакции ]
• Тромбоемболични събития [Вижте Нежелани реакции ]
• Ембриофетална токсичност: съветвайте жените с репродуктивен потенциал, че лекината може да причини вреда на плода и да информира своя предписвач за известна или подозрителна бременност [виж Използване в конкретни популации ]
• Кързация: Посъветвайте кърмената жена да не кърми по време на лечението и поне 2 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации ]
• Посъветвайте пациентите, остро изложени на миелосупресивни дози радиация (H-ARS), че ефикасността на лекини за тази индикация не могат да бъдат проведени при хора от етични и осъществимост и следователно одобряването на тази употреба се основава на проучвания за ефикасност, проведени при животни [виж Клинични изследвания ]

Инструктирайте пациентите, които се самоувеждат левкина:

• Следвайте инструкциите за употреба
• Не използвайте повторно спринцовки на игли или неизползвани части от флакони
• Следвайте местните изисквания за правилното изхвърляне на използваните игли за спринцовки и неизползвани флакони

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Карценогенността и генетичните изследвания на токсикологията не са проведени с лекина.

Увреждане на плодовитостта

Лекини had no effect on fertility of female rABbits up to a dose of 200 mcg/kg/day.

Изследванията на токсикологията с до 6 седмици излагане на лекини при сексуално зрели женски и мъжки циномолгус маймуни не разкриват открития в репродуктивни органи на мъжки или жени, които биха предполагали увреждане на плодовитостта до доза от 200 mcg/kg/ден. При 200 mcg/kg експозицията на AUC на лекина е била 8,8 до 11,4 пъти (маймуни) и 2,0 до 25,3 пъти (зайци) експозицията при хора при препоръчителната клинична доза от 250 mcg/m².

След първото приложение доза от 200 mcg/kg/ден съответства на AUC от приблизително 11,4 (маймуни) и 25,3 (зайци) пъти по -голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза лекини от 250 mcg/m²; Въпреки това, поради производството на анти-левкинни антитела с повторно приложение AUC намалява до 8,8 (маймуни) и 2,0 (зайци) пъти по-малко от клиничната експозиция до края на дозиращите периоди.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

И инжектирането на лекини (разтвор), и лекината за инжектиране (лиофилизиран прах), разтворени с бактериостатична вода за инжектиране на USP, съдържат бензилов алкохол, който е свързан със синдром на задъхване при новородени и бебета. Консервантът бензилов алкохол може да причини сериозни нежелани реакции и смърт, когато се прилага интравенозно на новородени и бебета. Ако е необходима левкина по време на бременност, използвайте само лекина за инжектиране (лиофилизиран прах), разтворена със стерилна вода за инжектиране без консерванти [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Ограничените налични данни за употребата на лекини при бременни жени са недостатъчни, за да информират свързания с наркотици риск от неблагоприятни резултати от развитието. Въз основа на проучвания на животни Лекината може да причини ембриофетална вреда. В проучванията за възпроизвеждане на животни Прилагането на левкини на бременни зайци по време на органогенезата доведе до неблагоприятни резултати от развитието, включително повишен спонтанен аборт при системни експозиции ≥1.3 пъти повече от човешката експозиция при препоръчителната човешка доза [виж Данни ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общото население на САЩ прогнозните фонови рискове от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности са съответно 2% -4% и 15% -20%.

Данни

Данни за животните

В ембриофетално изследване за развитие и пренатално и следродилно изследване бременни зайци се прилагат дози SC на лекина през периода на гестационния ден (GD) 6 до GD19 GD19 до GD28 или GD19 до партиция при 25 70 и 200 mcg/kg/ден. Увеличаване на спонтанните аборти късни резорби и загуба на постмаплантация и намаляване на жизнеспособните плодове означават размера на живата постеля и телесното тегло на потомството са очевидни при зайци, лекувани с лекина при 200 mcg/kg/ден. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при ≤70 mcg/kg/ден.

След първото приложение при зайци дозата от 200 mcg/kg/ден съответства на системна експозиция (AUC) от приблизително 11-25,3 пъти по-голямо от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза левкини от 250 mcg/m²; Въпреки това, поради производството на анти-левкинни антитела с повторно приложение, AUC при зайци е намален до 1,3-5,5 пъти по-голямо от клиничната експозиция до края на дозиращите периоди.

По същия начин след първото приложение при зайци, дозата от 70 mcg/kg/ден съответства на системна експозиция (AUC) от приблизително 7 до 11 пъти по -голяма от експозициите, наблюдавани при пациенти, лекувани с клиничната доза левкини от 250 mcg/m²; Въпреки това, поради производството на анти-левкинови антитела с повторно приложение, AUC при зайци е намален до 1,0-1,2 пъти по-голямо от клиничната експозиция до края на дозиращите периоди.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на лекина в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Прилагането на левкина на зайци по време на лактация доведе до намаляване на следродилното оцеляване на потомството [виж Данни ]. Because of the potential for serious adverse reactions advise a lactating woman not to breastfeed during treatment и for at least 2 weeks after the last dose.

Данни

Няма данни относно наличието на лекина в заешко мляко. Въпреки това в пренаталното и следродилното изследване на лактиращите зайци се прилагат SC дози лекина през периода на ден на лактация (LD) 1 до LD14 при 25 70 и 200 mcg/kg/ден. При дози ≥25 mcg/kg/ден се наблюдава намаляване на следродилната оцеляване на потомството. Токсичността на майката се наблюдава и при дози на лекини ≥25 mcg/kg/ден.

След първото приложение при зайци дозата от 25 mcg/kg/ден съответства на системен AUC от приблизително 2,6 пъти по-голяма от експозицията, наблюдавана при пациенти, лекувани с клиничната доза на лекини от 250 mcg/m, но поради производството на анти-левкови антитела с повторно приложение, експозицията в зайци намалява до 0,2 пъти по-високото излагане на клиничните излагания чрез края на доминирането в зайци.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на лекината са установени при педиатрични пациенти на 2 години и по -възрастни за автоложни клетки на прогенитор на периферна кръв и трансплантация на костен мозък алогенна трансплантация на костен мозък и лечение на забавено възстановяване на неутрофили или повреда на присадката. Използването на левкена за тези показания в тази възрастова група се основава на адекватни и добре контролирани проучвания на левкината при възрастни в допълнение към клиничните данни съответно при 12 23 и 37 педиатрични пациенти [виж Клинични изследвания ]. The pediatric adverse reactions were consistent with those reported in the adult population.

Безопасността и ефективността на лекината за педиатрични пациенти на възраст под 2 години за автоложни клетки на прогенитора на периферна кръв и трансплантация на костен мозък алогенна трансплантация на костен мозък и лечение на забавено възстановяване на неутрофили или повреда на присадката.

Използването на левкина за увеличаване на преживяемостта при педиатрични пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация (H-ARS), се основава на изследвания на ефикасността, проведени при животни, и клинични данни, подкрепящи използването на левкин при пациенти, подложени на автоложна или алогенна BMT след миелосупираща химиотерапия с или без тотална облъчване на тялото. Efficacy studies of LEUKINE could not be conducted in humans with acute radiation syndrome for ethical and feasibility reasons. Моделирането и симулацията се използва за получаване на режими на дозиране, за които се очаква да предоставят на педиатрични пациенти с експозиция, сравнима с наблюдаваната експозиция при възрастни, получаващи 7 mcg/kg [виж Клинична фармакология ]. The dose for pediatric patients is based on weight [Вижте Доза и приложение ].

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени в:

• Остра миелоидна левкемия: възстановяване на неутрофили след индукционна химиотерапия
• Автологична мобилизация и събиране на клетъчни клетки на периферна кръв

Избягвайте прилагането на разтвори, съдържащи бензилов алкохол [включително инжектиране на лекини (разтвор) или левкина за инжектиране (лиофилизиран прах), разтворена с бактериостатична вода за инжектиране на USP (NULL,9% бензилов алкохол)] към новородени и бебета с ниско тегло при раждане. Вместо това прилагайте лиофилизирана лекина, възстановена със стерилна вода за инжектиране USP [виж Доза и приложение ].

Сериозни нежелани реакции, включително фатални реакции и синдром на задъхване, се наблюдават при недоносени деца в отделението за интензивно лечение на новородените, които са получавали лекарства, съдържащи бензилов алкохол като консервант. В тези случаи бензиловият алкохол дози от 99 до 234 mg/kg/ден произвеждат високи нива на бензилов алкохол и неговите метаболити в кръвта и урината (нивата на кръвта на бензилов алкохол са 0,61 до 1,38 mmol/L). Допълнителни нежелани реакции включват постепенни неврологични влошаващи припадъци вътречерепни хематологични аномалии на хематологичните аномалии на кожата Чернодробна и бъбречна недостатъчност Хипотония брадикардия и сърдечно -съдов срив. Преждевременните бебета с ниско тегло при раждане може да са по -склонни да развият тези реакции, тъй като те могат да бъдат по -малко способни да метаболизират бензилов алкохол.

If LEUKINE injection (solution) or LEUKINE for injection (lyophilized powder) reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP (0.9% benzyl alcohol) must be used in neonates and low birth weight infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including LEUKINE (LEUKINE injection [solution] and LEUKINE for injection [lyophilized powder] reconstituted with Bacteriostatic Water for Injection USP [0,9% бензилов алкохол] съдържа 11 mg и 9 mg бензилов алкохол съответно на ml). Минималното количество бензилов алкохол, при което може да се появи сериозни нежелани реакции, не е известно [виж Доза и приложение ].

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на лекини не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти.

Информация за предозиране за лекини

Дози до 100 mcg/kg/ден (4000 mcg/m²/ден или 16 пъти по -голяма от препоръчителната доза) се прилагат на четирима пациенти във фаза 1 неконтролирано клинично проучване чрез непрекъсната IV инфузия в продължение на 7 до 18 дни. Наблюдава се увеличение на WBC до 200000 клетки/mm³. Нежеланите събития са съобщени, че са диспнея неразположение на гадене треска обрив синус тахикардия главоболие и втрисане. Всички тези събития бяха обратими след прекратяване на лекината.

В случай на предозиране Преустановете терапията с лекини и наблюдавайте пациента за увеличаване на WBC и респираторни симптоми.

Противопоказания за лекини

Не прилагайте левкина на пациенти с анамнеза за сериозни алергични реакции, включително анафилаксия към фактор, стимулиращ колонията на гранулоцит-макрофаг, като продукти, получени от сарграмостим, получени от дрожди или който и да е компонент на продукта. Съобщава се за анафилактични реакции с лекина [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Leukine

Механизъм на действие

Sargramostim (GM-CSF) принадлежи към група от фактори на растеж, наречени фактори, стимулиращи колонии, които поддържат клонална разширяване на оцеляването и диференциация на хематопоетичните прогениторни клетки. GM-CSF индуцира частично ангажираните клетки на прогениторите да се разделят и диференцират в пътищата на гранулоцит-макрофаг, които включват неутрофили моноцити/макрофаги и миелоидни дендритни клетки.

GM-CSF също е способен да активира зрели гранулоцити и макрофаги. GM-CSF е многолетен фактор и в допълнение към дозозависимите ефекти върху миеломоноцитната линия може да насърчи пролиферацията на мегакариоцитни и еритроидни прогенитори. Въпреки това са необходими други фактори за предизвикване на пълно съзряване в тези две линии. Различните клетъчни отговори (т.е. активиране на зреене на разделяне) се индуцират чрез свързване на GM-CSF към специфични рецептори, експресирани върху клетъчната повърхност на целевите клетки.

Биологичната активност на GM-CSF е специфична за видовете. Следователно in vitro Проведени са проучвания върху човешките клетки за характеризиране на фармакологичната активност на GM-CSF. In vitro Излагането на клетки от костния мозък на човека на GM-CSF при концентрации, вариращи от 1-100 ng/ml, води до пролиферация на хематопоетични прогенератори и за образуване на чист гранулоцит чист макрофаг и смесени гранулоцитни макрофагини. Хемотактична анти-гъбична и антипаразитна активност на гранулоцитите и моноцитите се увеличават чрез излагане на GM-CSF in vitro . GM-CSF увеличава цитотоксичността на моноцитите към определени неопластични клетъчни линии и активира полиморфонуклеарни неутрофили, за да инхибира растежа на туморните клетки.

Фармакодинамика

Лекини stimulates hematopoietic precursor cells и increases neutrophil eosinophil megakaryocyte macrophage и dendritic cell production. In AML adult patients undergoing induction Химиотерапия [Вижте Клинични изследвания ] Лекини в дневни дози от 250 mcg/m ² значително съкрати средната продължителност на ANC <500/mm ³ до 4 дни и <1000/mm ³ до 7 дни след индукция; 75% от пациентите, получаващи сарграмостим, са постигнали ANC по -голям от 500/mm ³ До 16 -ия ден в сравнение с 25 -ия ден за пациенти, получаващи плацебо. Данните на животните и клиничните данни при хора предполагат корелация между експозицията на сарграмостим и продължителността на тежка неутропения като предиктор за ефикасността. При дози от 250 mcg/m ² (Приблизително 7 mcg/kg при човек от 70 kg с телесна повърхност 1,96) Ежедневно лечение на лекини намалява продължителността на тежка неутропения.

Фармакокинетика

Интравенозно приложение (IV)

Пиковите концентрации на сарграмостим се наблюдават в кръвни проби, получени по време или веднага след завършване на лекиновата инфузия. За инжектиране на лекини средната максимална концентрация (CMAX) е 16,7 ng /ml, а средната площ под кривата на концентрация във времето (AUC) 0-INF е 32,9 ng • h /ml. Няма натрупване на GM-CSF след повторно дозиране и условията за стабилно състояние са изпълнени след една доза.

Подкожно приложение (SC)

Лекини инжектиране и Лекини for инжектиране at a dose of 6.5 MCG/kg (approximately 250 mcg/m ² ), дадени по маршрута на SC, са определени като биоеквивалентни. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на лиофилизирани данни за лекини средната стойност на CMAX след 7 mcg/kg SC доза (еквивалентна на 250 mcg/m ² Дозата при човек от 70 kg с телесна повърхност на телесната повърхност 1,96) е 3,03 ng/ml, а средната AUC е 21,3 ng • h/ml (Таблица 4). Няма натрупване на GM-CSF след повторно дозиране на SC и условията за стабилно състояние се изпълняват след една доза SC.

Таблица 4: Sargramostim Serum CMAX и AUC експозиция (CV%) при хора след подкожна приложение

Абсорбция

След администрирането на SC GM-CSF се открива в серума рано (15 минути) и достига максимални серумни концентрации между 2,5 и 4 h. Абсолютната бионаличност с маршрута на SC в сравнение с IV маршрута е 75%.

Разпределение

Наблюдаваният обем на разпределение след приложението IV (VZ) е 96,8.

Елиминиране

Когато 500 mcg доза левкина (инжекция) се прилага IV за два часа за здрави доброволци, полуживотът на средния терминал е приблизително 3,84 h, а средната скорост на клирънс е приблизително 17,2 l/h. Когато лекината (лиофилизиран продукт) се прилага на SC на здрави възрастни доброволци GM-CSF и има полуживот на терминална елиминация от 1,4 h. Наблюдаваният общ клирънс на тялото/подкожна бионаличност (CL/F) е 23 L/h. Специфични изследвания на метаболизма не са проведени, тъй като лекината е протеин и се очаква да се разгради до малки пептиди и индивидуални аминокиселини.

Специални популации

Възрастни пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация (H-ARS)

Фармакокинетиката на сарграмостима не се предлага при възрастни пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация. Фармакокинетичните данни при облъчени и не-облъчени нечовешки примати и при здрави възрастни хора се използват за извличане на човешки дози за пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация. Modeling and simulation of the healthy human adult pharmacokinetic data indicate that sargramostim Cmax and AUC exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation are expected to exceed sargramostim Cmax (97.6% of patients) and AUC (100% of patients) exposures at a LEUKINE dose of 7 mcg/kg in нечовешки примати.

Педиатрични пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация (H-ARS)

Фармакокинетиката на сарграмостима не се предлага при педиатрични пациенти, остро изложени на миелосупресивни дози радиация. Фармакокинетиката на сарграмостима при педиатрични пациенти след излагане на миелосупресивни дози радиация бяха оценени чрез мащабиране на фармакокинетичния модел на възрастна популация към педиатричната популация. Средните стойности на AUC0-24 на модела при 7 10 и 12 mcg/kg дози лекини при педиатрични пациенти с тегло над 40 kg (~ подрастващи) 15 до 40 kg (~ малки деца) и 0 до по-малко от 15 kg (~ новородени до малки деца) съответно са били сходни на стойностите на AUC при възрастни след долната част на AUC след възрастни след долната част на AUC след възрастни след възрастни при възрастни след възрастни след възрастни след възрастни след възрастни след възрастни след възрастни след възрастни при възрастни след възрастни при възрастни след възрастни при възрастни след възрастни при възрастни при възрастни след възрастни след възрастни.

Клинични изследвания

След индукционна химиотерапия за остра миелогенна левкемия

Ефикасността на лекината при лечението на AML се оценява в многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (проучване 305) от 99 младоагностицирани възрастни пациенти на възраст 55-70 години, получаващи индукция с или без консолидация. Комбинация от стандартни дози даунорубицин (дни 1-3) и ARA-C (дни 1-7) по време на индукция и висока доза ARA-C се прилага дни 1-6 като еднократно укрепване, ако се дава. Оценката на костния мозък се извършва на 10 -ия ден след индукционната химиотерапия. Ако хипоплазия с <5% blasts was not achieved patients immediately received a second cycle of induction Химиотерапия. If the костен мозък was hypoplastic with <5% blasts on day 10 or four days following the second cycle of induction Химиотерапия Лекини (250 mcg/m ² /ден) или плацебо се дава интравенозно над четири часа всеки ден, започвайки четири дни след приключване на химиотерапията. Изследваното лекарство е продължено, докато ANC ≥1500 клетки/mm ³ В продължение на три последователни дни бяха постигнати или максимум 42 дни. Лекини или плацебо също се прилагат след единичния курс на химиотерапия за консолидация, ако се доставят (ARA-C 3-6 седмици след индукция след възстановяване на неутрофили). Лекарството за изследване е прекратено незабавно, ако настъпи левкемичен възстановяване.

Лекини значително съкрати средната продължителност на ANC <500 cells/mm ³ до 4 дни и <1000 cells/mm ³ до 7 дни след индукция (виж таблица 5). На пациентите, получаващи левкина 75%, са постигнали ANC> 500 клетки/mm ³ До 16 -ия ден в сравнение с 25 -ия ден за пациенти, получаващи плацебо. Делът на пациентите, получаващи един цикъл (70%) или два цикъла (30%) индукция, е сходен и в двете групи за лечение. Прилага се лекината значително съкрати средните времена до възстановяване на неутрофил, независимо дали се прилага един цикъл (12 срещу 15 дни) или два цикъла (14 срещу 23 дни) индукционна химиотерапия. Средно време на тромбоцит (> 20000 клетки/mm ³ ) и независимостта на трансфузията на RBC не се различава значително между групите за лечение.

Таблица 5: Хематологично възстановяване (в дни) при пациенти с AML: Индукция

По време на фазата на консолидация на лечението на лечение не съкращава средното време до възстановяване на ANC до 500 клетки/mM ³ (13 дни) или 1000 клетки/mm ³ (NULL,5 дни) в сравнение с плацебо. Няма значителни разлики във времето за независимост на тромбоцитите и RBC трансфузия.

Честотата на тежки инфекции и смъртни случаи, свързани с инфекции, е значително намалена при пациенти, които са получили лекини. По време на индукция или консолидация 27 от 52 пациенти, получаващи лекина, а 35 от 47 пациенти, получаващи плацебо, имат най -малко една инфекция от степен 3 или 5 (P = 0,02). Двадесет и пет пациенти, получаващи лекини, и 30 пациенти, получаващи плацебо, изпитват тежки и фатални инфекции само по време на индукция. Имаше значително по -малко смъртни случаи от инфекциозни причини в рамото на лекините (3 срещу 11 p = 0,02). По -голямата част от смъртните случаи в плацебо групата са свързани с гъбични инфекции с пневмония като основна инфекция.

Автологична мобилизация и събиране на клетъчни клетки на периферна кръв

Проведен е ретроспективен преглед на данни от възрастни пациенти с рак, подложени на събиране на клетки от периферна кръв (PBPC) в един център за трансплантация. Мобилизацията на PBPC и миелоидната реконструкция след трансплантация е сравнена между четири групи пациенти (n = 196), получаващи лекина за мобилизация, и историческа контролна група, които не са получили лечение на мобилизация [прогениторни клетки, събрани чрез левкафереза ​​без мобилизиране (n = 100)]. Последователните кохорти получиха левкина. Кохортите се различават по доза (125 или 250 mcg/m ² /ден) Маршрут (IV за 24 часа или SC) и използване на лекини след трансплантация. Лекаферените бяха инициирани за всички групи за мобилизиране, след като WBC достигна 10000 клетки/mm ³ . Лекаферезите продължиха, докато и двата минимален брой монуклеирани клетки (MNC) не бъдат събрани (NULL,5 или 8,0 × 10 ⁴ /kg телесно тегло) и минимален брой афери (5-8) бяха извършени. И двете минимални изисквания варират в зависимост от кохортата на лечението и планирания режим на кондициониране. Ако субектите не успеят да достигнат WBC от 10000 клетки/mm ³ До 5 -ия ден друг цитокин е заменен с левкина.

Преминаване от Zoloft към Effexor XR

Маркираните ефекти на мобилизиране са наблюдавани при пациенти, прилагани по -високата доза левкина (250 mcg/m ² ) или iv (n = 63) или sc (n = 41). PBPC от пациенти, лекувани при 250 mcg/m ² /дневната доза има значително по-голям брой единици, формиращи колонии на гранулоцит-макрофаг (CFU-GM), отколкото тези, събрани без мобилизация. Средната стойност след размразяване е 11,41 × 10 ⁴ CFU-GM/kg за всички пациенти, мобилизирани от лекини в сравнение с 0,96 × 10 ⁴ /kg за немобилизираната група. Подобна разлика се наблюдава в средния брой на събраните единици за спукване на еритроцити (BFU-E) (23.96 × 10 ⁴ /kg за пациенти, мобилизирани с 250 mcg/m ² Дози лекина, приложена на SC срещу 1,63 × 10 ⁴ /kg за немобилизирани пациенти).

Проведен е и втори ретроспективен преглед на данни от пациенти, подложени на PBPC в друг единичен център за трансплантация. Лекината получи SC при 250 mcg/m ² /ден веднъж на ден (n = 10) или два пъти на ден (n = 21) до завършване на афереза. Аферезата е започнала на 5 -ия ден на лекиновата администрация и продължава до целевия брой на MNC от 9 × 10 ⁸ /kg или CD34 брой клетки от 1 × 10 ⁶ /kg беше достигнат. Няма разлика в броя на клетките на CD34 при пациенти, получаващи лекина веднъж или два пъти на ден.

Автологична периферна кръвна прогениторна клетка и трансплантация на костен мозък

Ефективността на лекината за ускоряване на миелоидната възстановяване след автологичен PBPC е установена в ретроспективния преглед по -горе. След трансплантация мобилизираните субекти са имали по-кратко време за възстановяване на неутрофили и по-малко дни между трансплантацията и последната трансфузия на тромбоцитите в сравнение с немобилизирани лица. Възстановяване на неутрофили (ANC> 500 клетки/mm ³ ) е по-бърз при пациенти, прилагани на левкина след трансплантация на PBPC с клетки, мобилизирани от лекини (виж таблица 6). Мобилизираните пациенти също са имали по-малко дни до последната трансфузия на тромбоцитите и последната трансфузия на RBC и по-кратка продължителност на хоспитализацията, отколкото не-мобилизираните лица.

Таблица 6: ANC и възстановяване на тромбоцитите след трансплантация на PBPC

Ефикасността на лекината навреме до миелоидната възстановяване след автоложна BMT е установена от три рандомизирани плацебо-контролирани и двойно заслепени проучвания (проучвания 301 302 и 303) при пациенти с възрастни и педиатрични, подложени на аутологичен BMT за лимфоидни злокачествени заболявания. В тези три проучвания са записани общо 128 пациенти (65 лекини 63 плацебо). Средната възраст е била 38 години (диапазон 3-62 години), а 12 пациенти са били по-млади от 18 години. По -голямата част от пациентите са имали лимфоидно злокачествено заболяване (87 NHL 17 всички) 23 пациенти са имали лимфом на Ходжкин, а един пациент е имал AML. При 72 пациенти с NHL или цялата реколта на костния мозък е прочистена с една от няколко моноклонални антитела преди съхранението. Не е използван химически агент in vitro Лечение на костния мозък. Препаративните режими в трите проучвания включват циклофосфамид (обща доза 120-150 mg/kg) и обща облъчване на тялото (обща доза 1200-1575 RADs). Други схеми, използвани при пациенти с болест на Ходжкин и НХЛ без лъчетерапия, се състоят от три или повече от следните в комбинация (експресирана като обща доза): цитозин арабинозид (400 mg/m ² ) и кармустин (300 mg/m ² ) Циклофосфамид (140-150 mg/kg) хидроксиурея (NULL,5 грама/m) и етопозид (375-450 mg/m ² ).

В сравнение с прилагането на плацебо от левкини в две проучвания (проучване 301: 44 пациенти 23 пациенти, лекувани с левкини и проучване 303: 47 пациенти 24, лекувани с левкина), значително подобриха следните хематологични и клинични крайни точки: време за възстановяване на неутрофил продължителност на хоспитализацията и инфекцията или антибактериалното използване. В третото проучване (проучване 302: 37 пациенти, които са претърпели автоложни BMT 18, лекувани с левкина), има положителна тенденция към по -ранното присаждане на миелоиди в полза на лекината. Това последно проучване се различаваше от другите две, тъй като е записал голям брой пациенти с лимфом на Ходжкин, които също са получили обширна радиация и химиотерапия преди прибирането на автоложен костен мозък. В следващия комбиниран анализ на трите проучвания тези две подгрупи (NHL и всички срещу Hodgkin Lymphoma) са представени отделно.

Пациенти с лимфоидно злокачествено заболяване (лимфом на неходжкин и остра лимфобластна левкемия)

Възстановяване на неутрофили (ANC ≥500 клетки/mm ³ ) При 54 пациенти с НХЛ или всички приемащи левкини при проучвания 301 302 и 303 са наблюдавани на 18 -ия ден и на 24 ден на 50 пациенти, лекувани с плацебо (виж таблица 7). Средната продължителност на хоспитализацията беше шест дни по -къса за групата на лекини, отколкото за групата на плацебо. Средната продължителност на инфекциозните епизоди (дефинирани като треска и неутропения; или две положителни култури на един и същ организъм; или треска> 38 ° С и една положителна кръвна култура; или клинични доказателства за инфекция) е три дни по -малко в групата, лекувана с лекина. Средната продължителност на антибактериалното приложение в периода на след трансплантация е четири дни по-къса за пациентите, лекувани с лекини, отколкото за пациенти, лекувани с плацебо.

Таблица 7: Автологичен BMT: Комбиниран анализ от плацебо-контролирани клинични изпитвания на отговори при пациенти с НХЛ и всички средни стойности (дни)

Алогенна трансплантация на костен мозък

Проведено е многоцентрово рандомизирано плацебо-контролирано и двойно заслепено изследване (проучване 9002) за оценка на безопасността и ефикасността на лекината за насърчаване на хематопоетичното възстановяване след алогенна BMT. В проучването са записани 109 пациенти с възрастни и педиатрични пациенти (53 лекини 56 плацебо). Средната възраст е била 34,7 години (диапазон 2,2-65,1 години). Двадесет и три пациенти (11 лекини 12 плацебо) са били на 18 години или по-млади. Шестдесет и седем пациенти са имали миелоидни злокачествени заболявания (33 AML 34 CML) 17 са имали лимфоидни злокачествени заболявания (12 всички 5 NHL) трима пациенти са имали болест на Ходжкин шест са имали множество миеломи девет са имали миелодиспластично заболяване, а седем пациенти са имали апластична анемия. При 22 пациенти на едно от седемте проучвания реколтата от костен мозък бяха изчерпани от Т клетки. Препаративните режими включват циклофосфамид бусулфан цитозин арабинозид етопозид кортикостероиди и аспарагиназа. Някои пациенти също са получили обща облъчване на слезката или тестисите. Първичната GVHD профилактика е циклоспорин и кортикостероид.

Ускореното миелоидно присаждане е свързано със значителни лабораторни и клинични ползи. В сравнение с администрирането на плацебо от лекина значително подобри следното: Време до неутрофил присаждане на продължителността на хоспитализацията на броя на пациентите с бактериемия и общата честота на инфекцията (виж таблица 8).

Таблица 8: Алогенна BMT: Анализ на данните от плацебо-контролирани клинични изпитвания средни стойности (дни или брой пациенти)

Средно време за възстановяване на миелоиди (ANC ≥500 клетки/mm ³ ) При 53 пациенти, получаващи левкина, е била 4 четири дни по -малко, отколкото при 56 пациенти, лекувани с плацебо (виж таблица 8). Броят на пациентите с бактериемия и инфекция е значително по -нисък в групата на лекините в сравнение с групата на плацебо (9/53 срещу 19/56 и 30/53 съответно спрямо 42/56). Имаше редица вторични лабораторни и клинични крайни точки. От тях само честотата на тежък (степен 3/4) мукозит е значително подобрена в групата на лекини (4/53) в сравнение с плацебо групата (16/56) при P <0.05. Лекини-treated patients also had a shorter median duration of post transplant IV antibiotic infusions и a shorter median number of days to last platelet и RBC transfusions compared to placebo patients but none of these differences reached statistical significance.

Лечение на забавено възстановяване на неутрофили или недостатъчност на присадката след алогенна или автоложна трансплантация на костен мозък

Исторически контролирано проучване (проучване 501) е проведено при пациенти, които изпитват недостатъчност на присадката след алогенна или автоложна BMT, за да се определи дали лекината е подобрила преживяемостта след недостатъчност на BMT.

Три категории пациенти са били допустими за това проучване:

1. Пациенти, показващи забавяне на възстановяването на неутрофили (ANC ≤100 клетки/mM ³ до 28 ден след трансплантация);
2. Пациенти, показващи забавяне на възстановяването на неутрофили (ANC ≤100 клетки/mM ³ До 21 ден след трансплантация) и които са имали данни за активна инфекция; и
3. Пациенти, които са загубили присадката си за мозък след преходно възстановяване на неутрофили (проявени чрез средно ANC ≥500 клетки/mm ³ поне за една седмица, последвана от загуба на присаждане с ANC <500 cells/mm ³ за поне една седмица след 21 ден след трансплантация).

Общо 140 пациенти, отговарящи на условията за възрастни и педиатрични пациенти от 35 институции, са били лекувани с левкини и са оценени в сравнение с 103 пациенти с исторически контрол от една институция. Сто шестдесет и три пациенти са имали лимфоидна или миелоидна левкемия, 24 пациенти са имали 19 пациенти с НХЛ са имали болест на Ходжкин, а 37 пациенти са имали други заболявания като апластична анемия миелодисплазия или не-хематологично злокачествено заболяване. По -голямата част от пациентите (223 от 243) са получили предишна химиотерапия със или без лъчетерапия и/или имунотерапия преди подготовката за трансплантация. Средната възраст на записаните пациенти е била 27 години (диапазон 1-66 години). Тридесет и седем пациенти са били по -млади от 18 години.

Преживяемостта на стодневна е подобрена в полза на пациентите, лекувани с лекина за недостатъчност на присадката след автоложна или алогенна BMT. В допълнение средната преживяемост се подобрява с по-голяма от две пъти. Средната преживяемост на пациентите, лекувани с левкина след автоложна недостатъчност, е била 474 дни срещу 161 дни за историческите пациенти. По същия начин след алогенна недостатъчност средната преживяемост е 97 дни с лечение на лекини и 35 дни за историческите контроли. Подобряването на преживяемостта е по -добро при пациенти с по -малко нарушени органи. Резултатът от множествена органна недостатъчност (MOF) е клинична и лабораторна оценка на седем основни органи на органите: сърдечно -съдови респираторни стомашно -чревни хематологични бъбречни чернодробни и неврологични. Средната преживяемост по категория MOF е представена в таблица 9.

Таблица 9: Средна преживяемост чрез множествена органна недостатъчност (MOF) Категория Средна преживяемост (дни)

Остра експозиция на миелосупресивни дози радиация (H-ARS)

Изследванията на ефикасността на лекини не могат да се провеждат при хора с остра радиационна синдром от съображения за етични и осъществимост. The use of LEUKINE in the H-ARS indication was based on efficacy studies conducted in animals and data supporting LEUKINE’s effect on severe neutropenia in patients undergoing autologous or allogeneic BMT following myelosuppressive chemotherapy with or without total body irradiation and in patients with acute myelogenous leukemia following myelosuppressive chemotherapy [see Доза и приложение ].

Препоръчителната доза лекина за възрастни, изложени на миелосупресивни дози радиация, е 7 mcg/kg като единична инжекция на SC [виж Доза и приложение ]. The 7 mcg/kg dosing regimen is based on population modeling и simulation analyses. The sargramostim exposure associated with the 7 mcg/kg adult dose is expected to be higher than sargramostim exposure in the nonclinical efficacy study и therefore are expected to provide sufficient pharmacodynamic activity to treat humans exposed to myelosuppressive doses of radiation [Вижте Клинична фармакология ]. The safety of Лекини at a dose of 250 mcg/m ² /ден (приблизително 7 mcg/kg) е оценен въз основа на клиничен опит в миелоидната възстановяване при пациенти след автоложна или алогенна BMT и при пациенти с AML [виж Нежелани реакции ].

Ефикасността на лекината е изследвана в рандомизирано заслепено плацебо-контролирано проучване в нечовешки приматичен модел на радиационно увреждане. Резус макаки (50% мъже) бяха рандомизирани в контролна (n = 36) или лекувана (n = 36) група. Животните са изложени на общо облъчване на тялото при доза, която би била смъртоносна при 50% до 60% от животните (655 cGy) до 60 -ия ден след облъчване (смъртоносна доза [LD] _50-60/60) . Започвайки 48 ± 1 час след облъчване на животни, получават ежедневни SC инжекции от плацебо (стерилна вода за инжектиране USP) или лекина (7 mcg/kg/ден). Заслепеното лечение беше спряно, когато е изпълнено един от следните критерии: ANC ≥1000 клетки/mm ³ за 3 последователни дни или ако ANC ≥10000 клетки/mm ³ . Животните получават минимална поддържаща грижа, включваща профилактични антибиотични антиеметични аналгетици и парентерални течности. Не са осигурени продукти за кръв от пълна кръв или индивидуализирани антибиотици.

Лекини significantly (p=0.0018) increased survival at day 60 in irradiated nonhuman primates: 78% survival (28/36) in the Лекини group compared to 42% survival (15/36) in the control group.

В същото проучване изследователската кохорта от 36 резус макаки, ​​рандомизирани за контрол (n = 18) или лекувана (n = 18), е изложена на общо облъчване на тялото при доза, която би била смъртоносна при 70-80% от животните (713 cgy) до 60-ия ден след облъчване. Лекината повишава преживяемостта на 60 -ия ден при облъчени нечовешки примати: 61% преживяемост (11/18) в групата на лекини в сравнение със 17% преживяемост (3/18) в контролната група.

Информация за пациента за лекини

Не information provided. Please refer to the Предупреждения и предпазни мерки раздел.