Луцентис

Описание за Lucentis

Lucentis® (инжекция Ranibizumab) е рекомбинантен хуманизиран IgG1 Kappa изотип на моноклонален фрагмент на антитела, предназначен за вътреочна употреба. Ranibizumab се свързва и инхибира биологичната активност на съдовия ендотелен фактор на човешкия ендотелен растеж А (VEGF-A). Ranibizumab, на който липсва FC регион, има молекулно тегло от приблизително 48 килодалтона и се произвежда от система за експресия на E. coli в хранителна среда, съдържаща антибиотик тетрациклин. Тетрациклинът не се открива в крайния продукт.

Lucentis е стерилен безцветен до бледожълт разтвор в предварително напълнена спринцовка или стъклен флакон за еднократна употреба. LUCENTIS is supplied as a preservative-free sterile solution in a single-use container designed to deliver 0.05 mL of 10 mg/mL LUCENTIS (0.5 mg dose prefilled syringe or vial) or 6 mg/mL LUCENTIS (0.3 mg dose vial) aqueous solution with 10 mM histidine HCl 10% αα-trehalose dihydrate 0.01% polysorbate 20 pH 5.5.

Хидрокортизонов крем 2.5 за обрив на пелена

Използване за Lucentis

Lucentis е посочен за лечение на пациенти с:

Неоваскуларна (мокра) макулна дегенерация (AMD), свързана с възрастта (AMD)

Макулен оток след оклузия на ретиналната вена (RVO)

Диабетен макулен оток (DME)

Диабетна ретинопатия (DR)

Миопична хороидна неоваскуларизация (MCNV)

Дозировка за Лусентис

Обща информация за дозиране

За офталмологична интравитреална инжекция.

Неоваскуларна (мокра) макулна дегенерация (AMD), свързана с възрастта (AMD)

Lucentis 0,5 mg (NULL,05 ml 10 mg/ml разтвор) се препоръчва да се прилага чрез интравитреална инжекция веднъж месечно (приблизително 28 дни).

Въпреки че не са толкова ефективни пациенти, могат да бъдат лекувани с 3 месечни дози, последвани от по -рядко дозиране с редовна оценка. През 9-те месеца след три начални месечни дози по-рядко дозиране с 4-5 дози средно се очаква да поддържа зрителната острота, докато месечната доза може да се очаква да доведе до допълнителна средна печалба от 1-2 буква. Пациентите трябва да бъдат оценявани редовно [виж Клинични изследвания ].

Въпреки че не са толкова ефективни пациенти, също могат да бъдат лекувани с една доза на всеки 3 месеца след 4 месечни дози. В сравнение с продължаването на месечната доза дозиране на всеки 3 месеца през следващите 9 месеца ще доведе до приблизителна загуба на 5-букви (1-линия) за полза за зрителна острота. Пациентите трябва да бъдат оценявани редовно [виж Клинични изследвания ].

Макулен оток след оклузия на ретиналната вена (RVO)

Lucentis 0,5 mg (NULL,05 ml 10 mg/ml разтвор) се препоръчва да се прилага чрез интравитреална инжекция веднъж месечно (приблизително 28 дни).

В проучвания пациентите с RVO-1 и RVO-2 получават месечни инжекции на Lucentis в продължение на 6 месеца. Въпреки че се ръководят от оптична кохерентна томография и критерии за повторно лечение на зрителната острота, пациентите, които след това не са били лекувани на 6 месец, са преживели средно загуба на зрителна острота на 7-и месец, докато пациентите, които са били лекувани на 6 месец, не са. Пациентите трябва да се лекуват месечно [виж Клинични изследвания ].

Диабетен макулен оток (DME) And Диабетна ретинопатия (DR)

Lucentis 0,3 mg (NULL,05 ml 6 mg/ml разтвор) се препоръчва да се прилага чрез интравитреална инжекция веднъж месечно (приблизително 28 дни).

Миопична хороидна неоваскуларизация (MCNV)

Lucentis 0,5 mg (NULL,05 ml разтвор на 10 mg/ml Lucentis) се препоръчва първоначално да се прилага чрез интравитреална инжекция веднъж месечно (приблизително 28 дни) за до 3 месеца. Пациентите могат да бъдат оттеглени, ако е необходимо [виж Клинични изследвания ].

Подготовка за администрация

Предварително напълнена спринцовка

Предварителната спринцовка е стерилна и е само за една доза. Не използвайте продукта, ако опаковката е повредена или е била подправена.

За да подготвите Lucentis за интравитреално приложение, моля, придържайте се към тези инструкции за употреба. Прочетете внимателно всички инструкции, преди да използвате предварително напълнената спринцовка.

Отварянето на запечатаната тава и всички следващи стъпки трябва да се извършва при асептични условия.

За интравитреалната инжекция трябва да се използва игла за инжектиране с 30 габаритура x ½ инча (не е предоставена).

Забележка: Дозата трябва да бъде зададена на 0,05 ml.

Описание на устройството

Предварителните спринцовки на Lucentis се предлагат в 2 силни дози:

• Lucentis 0,5 mg предварително напълнена спринцовка с ясно захващане на пръста.

• Lucentis 0,3 mg предварително напълнена спринцовка с оранжев захващане на пръста.

Проверете етикетите на таблата за спринцовка Lucentis и предварително напълнена спринцовка, за да сте сигурни, че имате правилната якост на дозата.

Фигура 1

Стъпка 1: Подгответе

• Уверете се, че опаковката ви съдържа стерилна предварително напълнена спринцовка в запечатана тава.
• Обелете капака от тавата с спринцовка и с помощта на асептична техника Извадете спринцовката.

Стъпка 2: Проверете спринцовката

• Lucentis трябва да е безцветен до бледожълт.
• Не Използвайте предварително напълнената спринцовка, ако:
  • Капачката на спринцовката се отделя от Luer Lock.
  • спринцовката е повредена.
  • Видими се виждат частици облачност или обезцветяване.

Стъпка 3: Отстранете капачката на спринцовката

• Сменете (не обръщайте и не усуквайте) капачката на спринцовката (виж фигура 2).

Фигура 2

Стъпка 4: Прикрепете иглата

• Прикрепете здраво 30g x ½ инчов стерилен инжекционен игла върху спринцовката, като я завиете плътно върху Luer Lock (вижте Фигура 3).
• Внимателно отстранете капачката на иглата, като я издърпате направо.

Забележка: Не избършете иглата по всяко време.

Фигура 3

Стъпка 5: Изхвърлете въздушните мехурчета

• Задръжте спринцовката с насочена игла.
• Ако има някакви въздушни мехурчета, нежно докоснете спринцовката с пръст, докато мехурчетата се издигнат до върха (вижте фигура 4).

Фигура 4

Стъпка 6: Изхвърлете въздуха и регулирайте дозата на лекарството

• Задръжте спринцовката на нивото на очите и внимателно натиснете буталото, докато ръбът под купола на гумената запушалка се приведе в съответствие с маркировката на дозата 0,05 ml (виж фигура 5).

Фигура 5

ЗАБЕЛЕЖКА: Пълъжът на буталото не е прикрепен към гумената запушалка - това е, за да се предотврати изтеглянето на въздуха в спринцовката.

Стъпка 7: Инжект

• Процедурата за инжектиране трябва да се извършва при асептични условия.
• Поставете иглата в мястото на инжектиране.
• Инжектирайте бавно, докато гумената запушалка достигне дъното на спринцовката, за да достави обема от 0,05 ml.
• След инжектиране не обобщавайте иглата или я отделете от спринцовката. Изхвърлете използваната спринцовка заедно с иглата в контейнер за изхвърляне на остри или в съответствие с местните изисквания.

Администрация

Процедурата за интравитреална инжектиране трябва да се извършва при контролирани асептични условия, които включват използването на стерилни ръкавици стерилна драперия и стерилен спекулум на клепачите (или еквивалент). Адекватна анестезия и микробицид с широк спектър трябва да се дават преди инжектирането.

Преди и 30 минути след интравитреалната инжектиране пациентите трябва да бъдат наблюдавани за повишаване на вътреочното налягане, използвайки тонометрията. Мониторингът може също да се състои от проверка за перфузия на главата на зрителния нерв веднага след инжектирането [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Patients should also be monitored for и instructed to report any symptoms suggestive of endophthalmitis without delay following the injection [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Всяка предварително напълнена спринцовка трябва да се използва само за лечение на едно око. Ако контралатералното око изисква лечение, трябва да се използва нова предварително напълнена спринцовка и стерилните ръкавици на спринцовка на полето драпират спекулума на клепачите и иглата за инжектиране трябва да се променят, преди Lucentis да бъде приложен на другото око.

Не се изисква специална модификация на дозата за някоя от популациите, които са изследвани (например възрастни пола).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Една доза предварително напълнена спринцовка, предназначена да осигури 0,05 ml за интравитреална инжекция.

• Безцветно до бледожълт 10 mg/ml разтвор (lucentis 0,5 mg)
• Безцветно до бледожълт 6 mg/ml разтвор (лулентис 0,3 mg)

Съхранение и обработка

Всеки лукентис 0,5 mg кашон ( NDC 50242-080-03) съдържа предварително напълнена спринцовка с една доза, предназначена да достави 0,05 ml разтвор на 10 mg/ml ranibizumab. Предварителната спринцовка има непроницаема запушалка на буталото и капачка за спринцовка, състояща се от твърдо уплътнение, очевидно с подправен уплътнител с гумена капачка на върха, включително адаптер за заключване на Luer. Предварителната спринцовка има бутало и прозрачно захващане на пръста. Всяка предварително напълнена спринцовка е стерилна и е опакована в запечатана тава.

Всеки lucentis 0,3 mg кашон ( NDC 50242-082-03) съдържа предварително напълнена спринцовка с една доза, предназначена да достави 0,05 ml разтвор на 6 mg/ml ranibizumab. Предварителната спринцовка има непроницаема запушалка на буталото и капачка за спринцовка, състояща се от твърдо уплътнение, очевидно с подправен уплътнител с гумена капачка на върха, включително адаптер за заключване на Luer. Предварителната спринцовка има бутало и оранжево захващане на пръста. Всяка предварително напълнена спринцовка е стерилна и е опакована в запечатана тава.

Всяка картонена опаковка е само за използване с едно око.

Lucentis трябва да се охлажда при 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F). Не замръзвайте. Не използвайте отвъд датата, подпечатана на етикета. Защита на предплащаните спринцовки на Lucentis от светлина и съхранявайте в оригиналната картонена опаковка до времето на употреба. Не отваряйте запечатана тава за спринцовка Lucentis до време на употреба.

Произведено от: Genentech Inc. Член на Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Ревизиран: февруари 2024 г.

Странични ефекти за lucentis

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Ендофталмит и отлепване на ретината [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Увеличаване на вътреочното налягане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тромбоемболични събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Фатални събития при пациенти с DME и DR в началото [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Процедура за инжектиране

Настъпиха сериозни нежелани реакции, свързани с процедурата за инжектиране в <0.1% of intravitreal injections including endophthalmitis [see Предупреждения и предпазни мерки ] РЕГМАТОГЕОЗНО РЕТИНАЛЕН РЕТИНАЛ и Итрогенна травматична катаракта.

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните по-долу отразяват експозицията на 0,5 mg lucentis при 440 пациенти с неоваскуларен AMD в проучвания AMD-1 AMD-2 и AMD-3; При 259 пациенти с макулен оток след RVO. Данните също отразяват експозицията на 0,3 mg lucentis при 250 пациенти с DME и DR в началото [виж Клинични изследвания ].

Данните за безопасността, наблюдавани при 224 пациенти с MCNV, както и проучвания AMD-4 и D-3 са в съответствие с тези резултати. Средно скоростта и видовете нежелани реакции при пациенти не са били повлияни значително от дозирането на режима.

Очни реакции

Таблица 1 показва, че често се съобщават за очни нежелани реакции при пациенти, лекувани с лусентис в сравнение с контролната група.

Таблица 1: Очни реакции в DME и DR AMD и RVO проучвания

Неокуларни реакции

Неоколните нежелани реакции с честота ≥ 5% при пациенти, получаващи лусентис за DR DME AMD и/или RVO и които се наблюдават при ≥ 1% по-висока честота при пациенти, лекувани с лусентис в сравнение с контрола, са показани в таблица 2. Въпреки че в някои проучвания са наблюдавани и по-рядко срещани усложнения на рани.

Таблица 2: Неокуларни реакции в проучванията на DME и DR AMD и RVO

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имунен отговор при пациенти, лекувани с лусентис. Данните за имуногенността отразяват процента на пациентите, чиито резултати от теста се считат за положителни за антитела към лусентис в имуноанализите и са силно зависими от чувствителността и специфичността на анализите.

Честотата на имунореактивността преди лечението към Lucentis е 0% -5% в групите за лечение. След месечна доза с лусентис за 6 до 24 месеца антитела към лусентис бяха открити при приблизително 1% -9% от пациентите.

Клиничната значимост на имунореактивността към луцентис не е ясно в момента. Сред неоваскуларните пациенти с AMD с най -високи нива на имунореактивност, за което се забелязва, че има ирит и витрит. Вътреочното възпаление не се наблюдава при пациенти с DME и DR при изходни или RVO пациенти с най -високи нива на имунореактивност.

Опит за постмаркетиране

Следната нежелана реакция е идентифицирана по време на използването на Lucentis след одобрение. Тъй като тази реакция се съобщава доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени честотата или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Околен: Разкъсване на ретиналния пигментен епител сред пациенти с неоваскуларен AMD

Лекарствени взаимодействия за lucentis

Изследванията за взаимодействие с лекарства не са проведени с Lucentis.

Интравитреалната инжекция Lucentis се използва допълнително с PDT. Дванадесет от 105 (11%) пациенти с неоваскуларен AMD развиват сериозно вътреочно възпаление; При 10 от 12 -те пациенти това е станало, когато Lucentis се прилага 7 дни (± 2 дни) след PDT.

Предупреждения за Lucentis

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Lucentis

Ендофталмит и отряд на ретината

Интравитреалните инжекции, включително тези с лукуси, са свързани с ендофталмит и отряд на ретината. Правилната техника на асептично инжектиране винаги трябва да се използва при прилагане на Lucentis. В допълнение пациентите трябва да бъдат наблюдавани след инжектирането, за да се позволи ранно лечение, ако се появи инфекция [виж Доза и приложение и Информация за консултирането на пациентите ].

Увеличаване на вътреочното налягане

Увеличаването на вътреочното налягане е отбелязано както предварително инжектиране, така и след инжектиране (на 60 минути), докато се лекуват с лусентис. Наблюдавайте вътреочното налягане преди и след интравитреална инжекция с лусентис и управлявайте по подходящ начин [виж Доза и приложение ].

Тромбоемболични събития

Въпреки че в клиничните изпитвания Lucentis има нисък процент на артериални тромбоемболични събития (ATE), съществува потенциален риск от ATE след интравитреална употреба на VEGF инхибитори. Артериалните тромбоемболични събития се определят като нефатален инсулт, който нефатален миокарден инфаркт или съдова смърт (включително смъртта с неизвестна причина).

Неоваскуларна (мокра) макулна дегенерация, свързана с възрастта

Скоростта на ATE в трите контролирани неоваскуларни проучвания на AMD (AMD-1 AMD-2 AMD-3) през първата година е 1,9% (17 от 874) в комбинираната група пациенти, лекувани с 0,3 mg или 0,5 mg луцентис в сравнение с 1,1% (5 от 441) при пациенти от контролните оръжия [вижват Клинични изследвания ]. In the second year of Studies AMD-1 и AMD-2 the ATE rate was 2.6% (19 of 721) in the combined group of LUCENTIS-treated patients compared with 2.9% (10 of 344) in patients from the control arms. In Проучете AMD-4 the ATE rates observed in the 0.5 mg arms during the first и second year were similar to rates observed in Studies AMD-1 AMD-2 и AMD-3.

In a pooled analysis of 2-year controlled studies [AMD-1 AMD-2 and a study of LUCENTIS used adjunctively with verteporfin photodynamic therapy (PDT)] the stroke rate (including both ischemic and hemorrhagic stroke) was 2.7% (13 of 484) in patients treated with 0.5 mg LUCENTIS compared to 1.1% (5 of 435) in patients in the control arms [odds ratio 2.2 (95% интервал на доверие (NULL,8-7,1)].

Макулен оток след оклузия на ретиналната вена

Скоростта на ATE в двете контролирани RVO проучвания през първите 6 месеца е била 0,8% както в луцентис, така и в контролните оръжия на проучванията (4 от 525 в комбинираната група пациенти, лекувани с 0,3 mg или 0,5 mg луцентис и 2 от 260 в контролните оръжия) [виж Клинични изследвания ]. The stroke rate was 0.2% (1 of 525) in the combined group of LUCENTIS-treated patients compared to 0.4% (1 of 260) in the control arms.

Диабетна макулна оток и диабетна ретинопатия

Данните за безопасността са получени от проучвания D-1 и D-2. Всички записани пациенти са имали DME и DR в началото [виж Клинични изследвания ].

При обединен анализ на проучвания D-1 и D-2 [виж Клинични изследвания ] Степента на ATE при 2 години е била 7,2% (18 от 250) с 0,5 mg lucentis 5,6% (14 от 250) с 0,3 mg lucentis и 5,2% (13 от 250) с контрол. Коефициентът на инсулт при 2 години е 3,2% (8 от 250) с 0,5 mg lucentis 1,2% (3 от 250) с 0,3 mg lucentis и 1,6% (4 от 250) с контрол. На 3 години процентът на ATE е 10,4% (26 от 249) с 0,5 mg lucentis и 10,8% (27 от 250) с 0,3 mg lucentis; Коефициентът на инсулт е 4,8% (12 от 249) с 0,5 mg lucentis и 2,0% (5 от 250) с 0,3 mg lucentis.

Фатални събития при пациенти с диабетен макулен оток и диабетна ретинопатия в началото

Диабетна макулна оток и диабетна ретинопатия

Данните за безопасността са получени от проучвания D-1 и D-2. Всички записани пациенти са имали DME и DR в началото [виж Клинични изследвания ].

Събиран анализ на проучвания D-1 и D-2 [виж Клинични изследвания ] показаха, че смъртните случаи през първите 2 години са се наблюдавали при 4,4% (11 от 250) от пациенти, лекувани с 0,5 mg лукусис при 2,8% (7 от 250) от пациенти, лекувани с 0,3 mg лукусис и при 1,2% (3 от 250) контролни пациенти. Над 3 години смъртните случаи са настъпили при 6,4% (16 от 249) от пациенти, лекувани с 0,5 mg лусентис и при 4,4% (11 от 250) от пациенти, лекувани с 0,3 mg луцентис. Въпреки че степента на фатални събития е била ниска и включва причини за смърт, характерни за пациенти с напреднали диабетни усложнения, потенциалната връзка между тези събития и интравитреалната употреба на VEGF инхибитори не може да бъде изключена.

Ретиналният васкулит със или без оклузия

Съобщава се за ретиналния васкулит със или без оклузия при наличие на съществуващо вътреочно възпаление или след лечение с други интравитреални средства с използването на лусентис. Прекратяване на лечението с Lucentis при пациенти, които развиват тези събития. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка промяна в зрението без забавяне [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията върху животни не са проведени за определяне на канцерогенния потенциал на ранибизумаб. Въз основа на анти-VEGF механизма на действие на лечението с ранибизумаб с Lucentis може да представлява риск за репродуктивен капацитет [виж Жени и мъже с репродуктивен потенциал ].

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на администрацията на Лусентис при бременни жени.

Администрация of ranibizumab to pregnant monkeys throughout the period of organogenesis resulted in a low incidence of skeletal abnormalities at intravitreal doses 13-times the predicted human exposure (based on maximal serum trough levels [Cmax]) after a single eye treatment at the recommended clinical dose. No skeletal abnormalities were observed at serum trough levels equivalent to the predicted human exposure after a single eye treatment at the recommended clinical dose [see Данни за животните ].

Изследванията за възпроизвеждане на животни не винаги предсказват човешки отговор и не е известно дали ранибизумаб може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Въз основа на анти-VEGF механизма на действие за Ranibizumab [виж Клинична фармакология ] Лечението с Lucentis може да представлява риск за развитието на човешкия ембриофетал.

Lucentis трябва да бъде даден на бременна жена, само ако е ясно необходимо.

Данни

Данни за животните

Изследване на ембрио-фетално изследване на токсичността за развитие на бременни маймуни на циномолгус. Бременните животни получават интравитреални инжекции на ранибизумаб на всеки 14 дни, започвайки от 20 -ия ден от гестацията до ден 62 в дози 0 0,125 и 1 mg/око. Скелетните аномалии, включително непълна и/или неправилна осификация на костите в черепния прешлен и задни крайници и съкратени свръхчислени ребра, се наблюдават при ниска честота на плода от животни, лекувани с 1 mg/око на ранибизумаб. Дозата от 1 mg/очите доведе до нивата на серумния ранибизумаб до 13 пъти по -високи от прогнозираните нива на CMAX с единично лечение на очите при хора. Не са наблюдавани скелетни аномалии в дозата доза 0,125 mg/око A доза, което води до излагане на корита, еквивалентни на лечението с единично очна при хора. Не се наблюдава ефект върху теглото или структурата на плацентата майчинска токсичност или ембриотоксичност.

Лактация

Обобщение на риска

Няма налични данни за наличието на ранибизумаб в човешкото мляко ефектите на ранибизумаб върху кърменото бебе или ефектите на ранибизумаб върху производството/екскрецията на млякото.

Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и защото потенциалът за абсорбция и вреда от растежа и развитието на бебето трябва да се упражнява, когато Lucentis се прилага на медицинска сестра.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Lucentis и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Ranibizumab.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Не са проведени проучвания за ефектите на ранибизумаб върху плодовитостта и не е известно дали ранибизумаб може да повлияе на капацитета за възпроизвеждане. Въз основа на анти-VEGF механизма на действие за лечение на ранибизумаб с луцентис може да представлява риск от репродуктивен капацитет.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Lucentis при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

В клиничните проучвания приблизително 76% (2449 от 3227) пациенти, рандомизирани на лечение с лусентис, са на възраст ≥ 65 години и приблизително 51% (1644 от 3227) са на възраст ≥ 75 години [виж Клинични изследвания ]. No notable differences in efficacy or safety were seen with increasing age in these studies. Age did not have a significant effect on systemic exposure.

Информация за предозиране за Lucentis

По -концентрирани дози до 2 mg ранибизумаб при 0,05 ml са приложени на пациенти. Не се наблюдават допълнителни неочаквани нежелани реакции.

Противопоказания за Lucentis

Очни или периокулни инфекции

Lucentis е противопоказано при пациенти с очни или периолни инфекции.

Свръхчувствителност

Lucentis е противопоказано при пациенти с известна свръхчувствителност към ранибизумаб или някой от помощните вещества в луцентис. Реакциите на свръхчувствителност могат да се проявят като тежко вътреочно възпаление.

Клинична фармакология for Lucentis

Механизъм на действие

Ranibizumab се свързва с мястото на свързване на рецепторите на активни форми на VEGF-A, включително биологично активната разцепена форма на тази молекула VEGF110. Доказано е, че VEGF-A причинява неоваскуларизация и изтичане в модели на очна ангиогенеза и съдова оклузия и се смята, че допринасят за патофизиологията на неоваскуларния AMD MCNV DR DME и макулен оток след RVO. Свързването на ранибизумаб към VEGF-A предотвратява взаимодействието на VEGF-A с неговите рецептори (VEGFR1 и VEGFR2) на повърхността на ендотелните клетки, редуцирайки пролиферационната пролиферация на ендотелните клетки съдово изтичане и образуването на нови кръвоносни съдове.

Фармакодинамика

Повишената дебелина на ретината (т.е. дебелина на централната точка (CPT) или централната дебелина на фовеята (CFT)), оценена чрез оптична кохерентна томография (OCT), е свързана с неоваскуларен AMD MCNV макулен оток след RVO и DME. Изтичането от хороидна неоваскуларизация (CNV), оценено чрез флуоресцеин ангиография (FA), е свързано с неоваскуларния AMD и MCNV. Микросъдовите промени в ретината и неоваскуларизацията, оценени чрез цветна фотография на фундус, са свързани с диабетна ретинопатия.

Неоваскуларна (мокра) макулна дегенерация, свързана с възрастта

В проучване AMD-3 CPT се оценява чрез времева област (TD) -OCT при 118 от 184 пациенти. Измерванията на TD-OCT се събират в основните месеци 1 2 3 5 8 и 12. При пациенти, лекувани с Lucentis CPT, намаляват средно повече, отколкото в групата на фалшивата стойност от изходното ниво до месец 12. CPT намалява с месец 1 и намалява по-нататък на 3-ия месец. В това проучване данните от CPT не предоставят информация, полезна за влияние върху решенията за лечение [виж Клинични изследвания ].

В проучване AMD-4 CFT се оценява чрез спектрален домейн (SD) -OCT при всички пациенти; Средно намаляване на CFT се наблюдават, започвайки от 7 -ия ден след първата инжекция на Lucentis през 24 -ия месец. Данните за CFT не предоставят информация, способна да прогнозира окончателните резултати от зрителната острота [виж Клинични изследвания ].

При пациенти, лекувани с Lucentis, площта на изтичането на CNV средно намалява с 3 месец, както е оценено от ФА. Площта на изтичане на CNV за отделен пациент не е свързана с зрителната острота.

Макулен оток след оклузия на ретиналната вена

Средно намаления на CPT са наблюдавани в проучвания RVO-1 и RVO-2, започващи от 7-ия ден след първата инжекция на Lucentis до 6-и месец. CPT не е оценен като средство за ръководство на решенията за лечение [виж Клинични изследвания ].

Диабетен макулен оток

Средно намаления на CPT са наблюдавани в проучвания D-1 и D-2, започващи на 7 ден след първата инжекция на Lucentis до месец 36. Данните за CPT не предоставят информация, полезна при влияние върху решенията за лечение [виж Клинични изследвания ].

Диабетна ретинопатия

Подобрения от изходното ниво на тежестта на ДР, както се оценява на фотографията на фундус, са наблюдавани в проучвания D-1 и D-2 на 3-ия месец (първа планирана фотографска оценка след рандомизация) до месец 36 [виж Клинични изследвания ].

алергична реакция на изстрел с варицела

Миопична хороидална неоваскуларизация

Средно намаления на CFT се наблюдават още през 1 месец и са по -големи в групите Lucentis в сравнение с PDT [виж Клинични изследвания ].

Фармакокинетика

При пациенти с неоваскуларен AMD след месечно интравитреално приложение от 0,5 mg лукусис средна (± SD) максимални серумни концентрации на ранибизумаб са 1,7 (± 1,1) Ng/mL. Тези концентрации са под концентрационния диапазон на ранибизумаб (11 до 27 ng/ml), който е необходим за инхибиране на биологичната активност на VEGF-A с 50%, измерена в in vitro клетъчна пролиферация (на базата на ендотелни клетки на пъпната вена (HUVEC)). Не се наблюдава значителна промяна от изходното ниво при средните плазмени концентрации на VEGF след три месечни инжекции от 0,5 mg интравитреални инжекции. Максималната наблюдавана серумна концентрация е пропорционална доза в диапазона на дозата от 0,05 до 2 mg/око. Серумните концентрации на ранибизумаб при пациенти с RVO и DME и DR бяха подобни на тези, наблюдавани при пациенти с неоваскуларен AMD.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на пациенти с неоваскуларни AMD максимални серумни концентрации се предвижда да се достигне приблизително 1 ден след месечното интравитреално приложение на луцентис 0,5 mg/око. Въз основа на изчезването на ранибизумаб от серума прогнозната средна стъкловидно елиминиране полуживотът е приблизително 9 дни. Предполага се, че стационарната минимална концентрация е 0,22 ng/ml с месечен режим на дозиране. При хората се предвижда серумните концентрации на ранибизумаб да бъдат приблизително 90000 пъти по-ниски от витриалните концентрации.

При фармакокинетичните ковариантни анализи 48% (520/1091) на пациентите са имали бъбречно увреждане (35% леки 11% умерени и 2% тежки). Тъй като увеличаването на плазмените експозиции на Ranibizumab при тези пациенти не се счита за клинично значими, не е необходимо корекция на дозата въз основа на статуса на бъбречно увреждане.

Клинични изследвания

Освен ако не е отбелязано друго зрителна острота, е измерена на разстояние 4 метра.

Неоваскуларна (мокра) макулна дегенерация (AMD), свързана с възрастта (AMD)

Безопасността и ефикасността на Lucentis бяха оценени в три рандомизирани двойно маскирани фалшиви или активни контролирани проучвания при пациенти с неоваскуларен AMD. Общо 1323 пациенти (Lucentis 879 Control 444) са записани в трите проучвания.

Изследвания AMD-1 и AMD-2

При изследване пациентите с AMD-1 с минимално класически или окултни (без класически) CNV лезии получават месечни луцентис 0,3 mg или 0,5 mg интравитреални инжекции или месечни фалшиви инжекции. Данните са достъпни до 24-и месец. Пациентите, лекувани с луцентис в проучване AMD-1, са получили средно 22 общи лечения от възможни 24 от ден 0 до месец 24.

В проучване пациентите с AMD-2 с преобладаващо класически лезии на CNV получават едно от следните: 1) месечни луцентис 0,3 mg интравитреални инжекции и фалшиви PDT; 2) месечни луцентис 0,5 mg интравитреални инжекции и фалшиви PDT; или 3) фалшиви интравитреални инжекции и активен PDT. Шам PDT (или активен PDT) беше даден с първоначалната интравитреална инжекция на Lucentis (или Sham) и на всеки 3 месеца след това, ако FA прояви постоянство или рецидив на изтичане. Данните са достъпни до 24-и месец. Пациентите, лекувани с луцентис в проучване AMD-2, са получили средно 21 общи лечения от възможни 24 от ден от 0 до месец 24.

И в двете проучвания основната крайна точка на ефикасността е делът на пациентите, които поддържат зрение, дефинирани като загуба на по -малко от 15 букви зрителна острота на 12 месеца в сравнение с изходното ниво. Почти всички пациенти, лекувани с Lucentis (приблизително 95%), поддържат своята зрителна острота. Сред пациентите, лекувани с Lucentis, 31% до 37% са имали клинично значимо подобрение на зрението, определено като натрупване на 15 или повече букви на 12 месеца. Размерът на лезията не влияе значително на резултатите. Подробните резултати са показани в таблица 3 Таблица 4 и Фигура 1 по -долу.

Таблица 3: Резултати от зрителната острота на 12 и месец месец в проучване AMD-1

Таблица 4: Резултати от зрителната острота на 12 и месец месец в проучване AMD-2

Фигура 1 : Mean Change in Visual Acuitya from Baseline to Месец 24 in Проучване AMD-1 и Проучване AMD-2

^a Зрителната острота се измерва на разстояние 2 метра

Пациентите от групата, лекувани с лукуси, са имали средно наблюдаем ръст на лезията на CNV. На 12 месец средната промяна в общата площ на CNV лезията е 0,1-0,3 диск зони (DA) за Lucentis срещу 2.3-2.6 DA за контролните рамена. На 24 месец средната промяна в общата площ на CNV лезията е 0,3-0,4 DA за Lucentis срещу 2,9-3,1 DA за контролните рамена.

Проучете AMD-3

Проучете AMD-3 was a rиomized double-masked sham-controlled 2-year study designed to assess the safety и efficacy of LUCENTIS in patients with neovascular AMD (with or without a classic CNV component). Данни are available through Месец 12. Patients received Lucentis 0,3 mg or 0.5 mg intravitreal injections or sham injections once a month for three consecutive doses followed by a dose administered once every 3 months for 9 months. A total of 184 patients were enrolled in this study (Lucentis 0,3 mg 60; Lucentis 0,5 mg 61; sham 63); 171 (93%) completed 12 months of this study. Patients treated with LUCENTIS in Проучете AMD-3 received a mean of six total treatments out of a possible 6 from Day 0 through Месец 12.

В проучване AMD-3 основната крайна точка на ефикасността е средната промяна в зрителната острота на 12 месеца в сравнение с изходната линия (виж фигура 2). След първоначално увеличаване на зрителната острота (след месечната доза) средно пациентите дозират веднъж на всеки 3 месеца, като Lucentis загуби зрителна острота, връщайки се в изходното ниво на 12-и месец. В проучване AMD-3 почти всички пациенти, лекувани с Lucentis (90%), загубиха по-малко от 15 букви зрителна острота на 12-и месец.

Фигура 2 : Mean Change in Visual Acuity from Baseline to Месец 12 in Проучете AMD-3

Проучете AMD-4

Проучете AMD-4 was a rиomized double-masked active treatment-controlled two-year study designed to assess the safety и efficacy of Lucentis 0,5 mg administered monthly or less frequently than monthly in patients with neovascular AMD. Patients rиomized to the Lucentis 0,5 mg less frequent dosing arm received three monthly doses followed by monthly assessments where patients were eligible to receive LUCENTIS injections guided by pre-specified re-treatment criteria. A total of 550 patients were enrolled in the two 0.5 mg treatment groups with 467 (85%) completing through Месец 24. Данни are available through Месец 24.

Клиничните резултати на 24 месец остават подобни на тези, наблюдавани на 12 -и месец.

От месец от 3 до месец 24 зрителната острота намалява с 0,3 букви в 0,5 mg по -рядко дозиране на рамо и се увеличава с 0,7 букви в месечната ръка 0,5 mg (виж фигура 3). През този 21-месечен период пациентите в 0,5 mg по-рядко дозиране и 0,5 mg месечни оръжия са средно 10,3 и 18,5 инжекции съответно. Разпределението на инжекциите, получени в по -рядкото дозиране на рамото, е показано на фигура 4.

Фигура 3 : Mean Change in Visual Acuity from Baseline to Месец 24 in Проучете AMD-4

Фигура 4 : Distribution of Injections from Месец 3 to Месец 24 in the Less Frequent Dosing Arm in Проучете AMD-4

Макулен оток след оклузия на ретиналната вена (RVO)

Безопасността и ефикасността на Lucentis бяха оценени в две рандомизирани двойни маскирани 1-годишни проучвания при пациенти с макулен оток след RVO. Данните с фалшиви контроли са достъпни до 6 -ия месец. Възрастта на пациента варира от 20 до 91 години със средна възраст от 67 години. Общо 789 пациенти (Lucentis 0,3 mg 266 пациенти; Lucentis 0,5 mg 261 пациенти; SHAM 262 пациенти) са били записани със 739 (94%) пациенти, завършващи до 6-и месец. Всички пациенти, завършващи 6 месец, са били допустими да получат инжекции на Lucentis, ръководени от предварително определени критерии за преработване, до края на изследванията на 12-и месец.

В проучване пациентите с RVO-1 с макулен оток след клон или HEMI-RVO получават месечни луцентис 0,3 mg или 0,5 mg интравитреални инжекции или месечни инжекции с фалшиви в продължение на 6 месеца. Всички пациенти са били допустими за макулно фокусно/решетно лазерно лечение, започващо от 3-и месец от 6-месечния период на лечение. Макуларното фокусно/решетно лазерно лечение е дадено на 26 от 131 (20%) пациенти, лекувани с 0,5 mg lucentis, и 71 от 132 (54%) пациенти, лекувани с шамари.

В проучване пациенти с RVO-2 с макулен оток след централен RVO получават месечни луцентис 0,3 mg или 0,5 mg интравитреални инжекции или месечни фалшиви инжекции в продължение на 6 месеца.

На месец 6 след месечно лечение с 0,5 mg lucentis бяха наблюдавани следните клинични резултати:

Таблица 5: Резултати от зрителната острота на 6 месец в проучване RVO-1 и изследване RVO-2

Фигура 5 : Mean Change in Visual Acuity from Baseline to Месец 6 in Проучване RVO-1 и Проучване RVO-2

Диабетен макулен оток (DME)

Данните за ефикасността и безопасността на Lucentis са получени от проучвания D-1 и D-2 (виж раздел 14.4 Диабетна ретинопатия по-долу). Всички записани пациенти са имали DR и DME в началото.

Безопасността и ефикасността на Lucentis бяха оценени в две рандомизирани двойни маскирани 3-годишни проучвания. Проучванията са били контролирани през 24-ия месец. Възрастта на пациента варира от 21 до 91 години със средна възраст от 62 години. Общо 759 пациенти (Lucentis 0,3 mg 250 пациенти; Lucentis 0,5 mg 252 пациенти; SHAM 257 пациенти) са били записани с 582 (77%), завършващи през 36 -и месец.

В проучвания пациентите с D-1 и D-2 получават месечни луцентис 0,3 mg или 0,5 mg интравитреални инжекции или месечни фалшиви инжекции по време на 24-месечния контролиран период на лечение. От 25 до 36 пациенти, които преди това са получили SHAM, са имали право да получават ежемесечно луцентис 0,5 mg, а пациентите първоначално са рандомизирани на месечен лусентис 0,3 mg или 0,5 mg, продължават да получават назначената си доза. Всички пациенти са били допустими за макулно фокусно/решетно лазерно лечение, започващо от 3-и месец от 24-месечния период на лечение или фотокоагулацията на пантерен (PRP), ако е необходимо. През 24 -ия месец макуларно фокусно/мрежово лазерно лечение се прилага при 94 от 250 (38%) пациенти, лекувани с луцентис 0,3 mg и 185 от 257 (72%) пациенти, лекувани с фалшиви; PRP се прилага при 2 от 250 (1%) пациенти, лекувани с лусентис 0,3 mg и 30 от 257 (12%) пациенти, лекувани с шамари.

В сравнение с месечния лусентис 0,3 mg не се наблюдава допълнителна полза при месечно лечение с лусентис 0,5 mg. На 24 месец след месечно лечение с Lucentis 0,3 mg бяха наблюдавани следните клинични резултати:

Таблица 6 Резултати от зрителната острота на 24 месец в проучване D-1 и D-2

Фигура 6: Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво на 36 в проучване D-1 и проучване D-2

Резултатите от зрителната острота, наблюдавани на 24 месец при пациенти, лекувани с Lucentis 0,3 mg, се поддържат с продължително лечение през 36 -ия месец и в двете проучвания на DME. Пациенти в срамните оръжия, които са получили

Lucentis 0,5 mg beginning at Месец 25 achieved lesser VA gains compared to patients who began treatment with LUCENTIS at the beginning of the studies.

В проучвания пациентите с D-1 и D-2 получават месечни инжекции на Lucentis в продължение на 12 или 36 месеца, след които 500 пациенти са избрали да продължат в дългосрочното последващо проучване. От 298 пациенти, които са имали най-малко 12 месеца проследяване от 36 58-ия месец (NULL,5%) пациенти, поддържат зрение без допълнителна терапия. Останалите 202 пациенти са проследявани за по -малко от 12 месеца.

Диабетна ретинопатия (DR)

Данните за ефикасността и безопасността на lucentis са получени от проучвания D-1 и D-2 [виж Клинични изследвания ] и D-3. Всички записани пациенти в проучвания D-1 и D-2 имат DR и DME в началото. Проучване D-3 записва DR пациенти както с, така и без DME в началото.

От 759 пациенти, записани в проучвания D-1 и D-2 746 пациенти, имат базова оценка на фотографията на фундус. Patients had baseline Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scores (ETDRS-DRSS) ranging from 10 to 75. At baseline 62% of patients had non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) (ETDRS-DRSS less than 60) and 31% had proliferative diabetic retinopathy (PDR) (ETDRS-DRSS greater than or equal to 60). ETDRS-DRS не може да бъде оценен при 5% от пациентите в началото, а 2% от пациентите са отсъствали или съмнителни ДР в началото. Приблизително 20% от общото население е имало предварително PRP.

След месечно лечение с Lucentis 0,3 mg бяха наблюдавани следните клинични резултати (Таблица 7; Фигура 7):

Таблица 7: ≥3 стъпка и ≥2-стъпка Подобрение на месец 24 в проучване D-1 и проучване D-2

На 24-ия месец подобрение на DR с ≥3 стъпки в ETDRS-DRS от изходната стойност в изследваните подгрупи (напр. Възрастовата раса за раса на раса за зрителна острота на зрителната острота HBA1C предишна DME терапия при основната тежест на DR (NPDR PDR)) са в съответствие с резултатите в общата популация.

Разликата в съотношението на пациентите, лекувани с Lucentis 0,3 mg, в сравнение с Sham, който постигна подобрение на DR въз основа на ETDRS-DRSS, се наблюдава още в 3-ия месец за подобрение ≥2 стъпка или на 12-и месец за подобрение ≥3 стъпка.

Фигура 7: Пропорция на пациентите с ≥ 3 стъпка и ≥ 2 стъпка от изходното ниво на тежест на диабетна ретинопатия на ETDRS във времето в проучване D-1 и проучване D-2

Проучване D-3 enrolled DR patients with и without DME; 88 (22%) eyes with baseline DME и 306 (78%) eyes without baseline DME и balanced across treatment groups. Проучване D-3 was a rиomized active-controlled study where patient age ranged from 20 to 83 with a mean age of 51 years. A total of 394 study eyes from 305 patients including 89 who had both eyes rиomized were enrolled (LUCENTIS 191 study eyes; pan-retinal photocoagulation; 203 study eyes). All eyes in the Lucentis Group received a baseline 0.5 mg intravitreal injection followed by 3 monthly intravitreal injections after which treatment was guided by pre-specified re-treatment criteria. Patients had baseline ETDRS-DRSS ranging from 20 to 85. At baseline 11% of eyes had NPDR (ETDRS-DRSS less than 60) 50% had mild-to-moderate PDR (ETDRS-DRSS equal to 60 61 or 65) и 37% had high-risk PDR (ETDRS-DRSS greater than or equal to 71).

Анализът на данните от проучване D-3 показа, че на 2-та година в групата Lucentis 31,7% и 28,4% от очите в подгрупите с изходната DME и без изходно ниво DME съответно има ≥ 3-стъпка от изходното ниво в ETDRS-DRSS.

Таблица 8: Пропорция на очите с ≥ 3-стъпка и ≥ 2 стъпка от изходното ниво в ETDRS-DRSS на 2-та година в проучване D-3

Фигура 8: Пропорция на очите в групата Lucentis с ≥ 3-стъпка и ≥ 2-стъпка подобрение от изходното ниво â

Миопична хороидна неоваскуларизация (MCNV)

Данните за ефикасността и безопасността на Lucentis бяха оценени в рандомизирано двойно маскирано активно контролирано 3-месечно проучване при пациенти с MCNV. Възрастта на пациентите варира от 18 до 87 години със средна възраст от 55 години. Общо 276 пациенти (222 пациенти в лекуваните групи I и II на Lucentis са включени в групата на PDT Active Control). Пациентите, рандомизирани в групите Lucentis, са получили инжекции, ръководени от предварително определени критерии за повторно лечение. Критериите за оттегляне в група I бяха стабилност на зрението, ръководена от най -добре коригираната зрителна острота (BCVA) при текущото посещение, оценявано за промени в сравнение с двете предходни месечни стойности на BCVA. Критериите за оттегляне в група II са насочени към болестта въз основа на намаляване на BCVA от предишното посещение, което се дължи на вътре- или субретинална течност или активно изтичане, вторично на MCNV, както е оценено от OCT и/или FA в сравнение с предишното месечно посещение.

Визуалните печалби за двата ръцете на лечение с 0,5 mg са по -добри от активната контролна рама. Средната промяна в BCVA от изходното ниво на 3 -ия месец беше: 12,1 букви за група I 12,5 букви за група II и 1,4 букви за PDT групата. (Фигура 9; Таблица 9). Ефикасността е сравнима между група I и група II.

Таблица 9: Средна промяна в зрителната острота и пропорцията на пациентите, които са получили ≥15 букви от изходното ниво на 3 -и месец

Фигура 9: Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво на 3 -ия месец в MCNV изследване

Делът на пациентите, които са получили ≥15 букви (ETDRs) до 3 -ия месец, е съответно 37,1% и 40,5% за Lucentis групи I и II и 14,5% за PDT групата. Средният брой инжекции между базовата и 3 -та година е съответно 2,5 и 1,8 за групи I и II. 41% от пациентите са получили 1 2 или 3 инжекции между изходното и 3 -ия месец без инжекции след това.

Информация за пациента за Lucentis

Съветвайте пациентите, че в дните след прилагането на Луцентис са изложени на риск от развитие на ендофталмит и ретинал васкулит със или без оклузия. Ако окото стане червено чувствително към светлината болезнено или развие промяна в зрението, посъветвайте пациента да потърси незабавна грижа от офталмолог [виж Предупреждения и предпазни мерки ].