Метадозен орален концентрат

Предупреждение

Животозастрашаваща респираторна депресия LifetHreating QT удължаване на случайно поглъщане на злоупотреба Потенциални взаимодействия с лекарства, засягащи цитохром Р450 изоензими и лечение на опиоидна зависимост

Животозастрашаваща респираторна депресия

По време на започване на пациенти и преобразуване на пациенти в метадон се съобщава за респираторна депресия, включително фатални случаи и дори когато лекарството е било използвано според препоръките и не е злоупотребявано или злоупотребено (виж ПредупреждениеS ). Правилното дозиране и титруване са от съществено значение и метадозата трябва да бъде предписана само от здравни специалисти, които имат познания при използването на метадон за детоксикация и поддържане на лечението на опиоиди. Монитор за респираторна депресия, особено по време на започване на метадоза или след увеличаване на дозата. Пиковият респираторен депресант ефект на метадона се появява по -късно и продължава по -дълго от пиковия фармакологичен ефект, особено по време на първоначалния период на дозиране (виж ПредупреждениеS ).

Рискове от едновременна употреба с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС

Едновременна употреба с бензодиазепини или друга депресанти на централната нервна система (ЦНС), включително алкохол, е рисков фактор за респираторна депресия и ПредупреждениеS и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

• Резервно съпътстващо предписване на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС при пациенти при лечение с метадон на тези, за които алтернативи на бензодиазепините или други депресанти на ЦНС са недостатъчни.
• Следвайте пациенти за признаци и симптоми на респираторна депресия и седация. Ако пациентът е видимо седиран, оценете причината за седацията и помислете за забавяне или пропускане на ежедневно дозиране на метадон.

Животозастрашаващо QT удължаване

По време на лечението са възникнали удължаване на QT интервала и сериозна аритмия (Torsades de pointes) с метадон (виж ПредупреждениеS ). Most cases involve patients being treated fили pain with large multiple daily doses of methadone although cases have been repилиted in patients receiving doses commonly used fили maintenance treatment of opioid addiction. Closely monitили patients with risk factилиs fили development of prolonged QT interval a histилиy of cardiac conduction abnилиmalities и those taking medications affecting cardiac conduction fили changes in cardiac rhythm during initiation и titration of Метадоза (see ПредупреждениеS ).

Случайно поглъщане

Случайното поглъщане на метадозата, особено от децата, може да доведе до фатално предозиране на метадон (виж ПредупреждениеS ).

Злоупотреба с злоупотреба и отклоняване на опиоиди

Метадозата съдържа метадон Агонист на опиоиди и контролирано вещество с списък II с отговорност за злоупотреба, подобна на други опиоидни агонисти, законни или незаконни (виж ПредупреждениеS ).

Взаимодействия с лекарства, засягащи цитохром Р450 изоензими

Едновременната употреба на метадоза с всички цитохром P450 3A4 2B6 2C19 2C9 или 2D6 инхибитори може да доведе до увеличаване на метадоновите плазмени концентрации, което може да причини потенциално фатална респираторна депресия. В допълнение прекратяването на едновременно използвания цитохром P450 3A4 2B6 2C19 или 2C9 индукрите могат също да доведат до увеличаване на метадоновата плазмена концентрация. Следвайте пациентите отблизо за респираторна депресия и седация и помислете за намаляване на дозата с всякакви промени на съпътстващите лекарства, които могат да доведат до повишаване на нивата на метадон (виж ПредупреждениеS и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ).

Условия за разпространение и използване на метадонови продукти за лечение на опиоидна зависимост

За детоксикация и поддържане на опиоидната зависимост метадонът трябва да се прилага в съответствие със стандартите за лечение, цитирани в 42 CFR раздел 8, включително ограничения за неподдържана администрация (виж Доза и приложение ).

Описание за метадозен орален концентрат

Methadose ™ орален концентрат (метадонов хидрохлорид орален концентрат USP) съдържа метадон агонист на опиоиди и се предлага като течен концентрат с аромат на череша за перорално приложение. Methadose ™ без захар орален концентрат (метадон хидрохлорид Oral Concentrate USP) е без багрило без захар нефалюзиран течен концентрат на метадонов хидрохлорид за перорално приложение. Всеки течен концентрат съдържа 10 mg метадонов хидрохлорид на ml.

Метадонов хидрохлорид се описва химически като 3-хептанон 6- (диметиламино)-44-дифенил-хидрохлорид. Метадонов хидрохлорид е бял по същество кристален прах без миризма. Той е много разтворим във вода разтворим в изопропанол и в хлороформ и практически неразтворим в етер и в глицерин. Той присъства в метадозата като рацемична смес. Метадоновият хидрохлорид има точка на топене 235 ° С PKA от 8,25 във вода при 20 ° С разтвор (1 част на 100) pH между 4,5 и 6,5 коефициент на разпределение от 117 при рН 7,4 в октанол/вода. Структурната му формула е:

C ₂₁ H ₂₇ Не • HCl - MW = 345.91

Други съставки на метадозен орален концентрат: изкуствен аромат на череша лимонена киселина безводен FD

Други съставки на метадозен орален концентрат без захар: безводен пречистен воден бензоат с лимонена киселина.

Използване за метадозен орален концентрат

Метадозата съдържа метадон Опиоиден агонист, показан за:

• Лечение на детоксикация на опиоидна зависимост (хероин или други лекарства, подобни на морфин).
• Поддържащо лечение на опиоидна зависимост (хероин или други лекарства, подобни на морфин) във връзка с подходящи социални и медицински услуги.

Ограничения на употребата

Продуктите от метадон, използвани за лечение на опиоидна зависимост в детоксикационни или поддържащи програми, са обект на условията за разпространение и употреба, необходими под 21 CFR Заглавие 42 Sec 8 [виж Доза и приложение ].

Доза за метадозен орален концентрат

Условия за разпространение и използване на метадонови продукти за лечение на опиоидадикция

Кодекс на федералните регламенти Заглавие 42 сек 8

Продуктите на метадон, когато се използват за лечение на опиоидни пристрастяване в програмите за детоксикация или поддържане, се разпределят само от програми за лечение на опиоиди (и практикуващи агенции или институции по официално споразумение със спонсора на програмата), удостоверени от Администрацията за злоупотреба с вещества и психично здраве и одобрени от определения държавен орган. Сертифицираните програми за лечение се освобождават и използват метадон само в перорална форма и според изискванията за лечение, предвидени във федералните стандарти за лечение на опиоиди (42 CFR 8.12). Вижте по -долу за важни регулаторни изключения от общото изискване за сертифициране за осигуряване на опиоидно агонистко лечение.

Неспазването на изискванията в тези разпоредби може да доведе до изземване на наказателно преследване на отмяната на доставките на наркотици на одобрението и разпореждане на програмата, изключване на работата на програмата.

Регулаторни изключения от общото изискване за сертифициране за осигуряване на лечение с опиоидни агонисти

• По време на стационарната грижа, когато пациентът е бил приет за всяко състояние, различно от едновременната опиоидна зависимост (съгласно 21 CFR 1306.07 (c)), за да се улесни лечението на първичната приемаща диагноза.
• По време на спешен период не повече от 3 дни, докато се търси окончателна грижа за пристрастяването в подходящо лицензирано съоръжение (съгласно 21 CFR 1306.07 (B)).

Важна информация за дозата и администрацията

Метадозата е само за перорално приложение. Подготовката не трябва да се инжектира. Пакет в контейнери, устойчиви на деца и информирайте пациентите, че метадозата трябва да се държи извън обсега на децата, за да се предотврати случайно поглъщане [виж Информация за пациента ].

Помислете за следните важни фактори, които диференцират метадона от други опиоиди:

• Пиковият респираторен депресант ефект на метадон се появява по -късно и продължава по -дълго от пиковия му фармакологичен ефект.
• Високата степен на опиоиден толеранс не елиминира възможността за метадон предозиране Iatrogenic или по друг начин. Съобщава се за смъртта по време на превръщането в метадон от хронично лечение с високи дози с други опиоидни агонисти и по време на започване на метадон лечение на зависимост при субекти, които преди това злоупотребяват с високи дози от други опиоидни агонисти.
• Има висока междупативна променливост в метаболизма на абсорбция и относителната аналгетична потентност. Коефициентите на конверсия, основани на популацията между метадон и други опиоиди, не са точни, когато се прилагат към индивиди.
• При многократно дозиране метадон се запазва в черния дроб и след това бавно се освобождава, удължава продължителността на потенциалната токсичност.
• Плазмените концентрации в стационарно състояние не се постигат до 3 до 5 дни след започване на дозиране.

Метадозата има тесен терапевтичен индекс, особено когато се комбинира с други лекарства.

Достъп на пациента до налоксон за спешно лечение на предозиране на опиоиди

Обсъдете наличието на налоксон за спешното лечение на предозиране с опиоиди с пациента и болногледача. Тъй като пациентите, лекувани с метадон, могат да бъдат изложени на риск от предозиране с опиоиди по време на започване или титруване или в случай на рецидив към незаконна употреба, силно обмислят предписването на налоксон за спешното лечение на предозиране на опиоиди както при иницииране, така и подновяване на лечението с метадоза. Също така помислете за предписването на налоксон, ако пациентът има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти, изложени на риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съветвайте пациентите и полагащите грижи, че налоксонът може да се прилага и за известна или заподозряна предозиране със самата метадоза [виж Предозиране ].

Информирайте пациентите и полагащите грижи за техните възможности за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуалните правила за разпределяне и предписване на налоксон (например по лекарско предписание директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността) [виж Информация за пациента ].

Индукция/първоначална доза за детоксикация и поддържане на лечение на опиоидна зависимост

За детоксикация и поддържане на опиатната зависимост метадонът трябва да се прилага в съответствие със стандартите за лечение, цитирани в 42 CFR раздел 8.12, включително ограничения за неподдържано прилагане.

Прилагайте първоначалната доза метадон под надзор, когато няма признаци на седация или интоксикация и пациентът показва симптоми на оттегляне. Първоначалната единична доза от 20 до 30 mg метадон често ще бъде достатъчна за потискане на симптомите на оттегляне. Първоначалната доза не трябва да надвишава 30 mg.

За да направят корекциите на дозирането в същия ден, пациентът изчака 2 до 4 часа за по-нататъшна оценка, когато са достигнати пикови нива. Осигурете допълнителни 5 до 10 mg метадон, ако симптомите на отнемане не са потиснати или ако симптомите се появят отново.

Общата дневна доза метадон в първия ден на лечението обикновено не трябва да надвишава 40 mg. Регулирайте дозата през първата седмица на лечение въз основа на контрола на симптомите на оттегляне в момента на очакваната пикова активност (т.е. 2 до 4 часа след дозирането). Когато регулирате дозата, имайте предвид, че метадонът ще се натрупа през първите няколко дни дозиране; Смъртните случаи са настъпили при ранно лечение поради кумулативните ефекти. Инструктирайте пациентите, че дозата ще се задържи за по -дълъг период от време, когато тъканните запаси на метадон се натрупват.

Използвайте по -ниски първоначални дози за пациенти, чиято толерантност се очаква да бъде ниска при влизане в лечението. Всеки пациент, който не е приемал опиоиди повече от 5 дни, може вече да не е толерантен. Не определяйте първоначалните дози въз основа на предишни епизоди на лечение или долари, изразходвани на ден за незаконна употреба на наркотици. Също така помислете за едновременни лекарства и общото състояние и медицински статус на пациента, когато избирате първоначалната доза.

По време на фазата на индукция на лечението с поддържане на метадон пациентите се изтеглят от други опиоиди и могат да покажат типични симптоми на отнемане. Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на оттегляне на опиоиди, включително: латримация ринорея, кихане с прозяване Прекомерно изпотяване на гъска-плът на тръстика хладнокръвие, редуване с промиване на неспокойствие Дребешност Слабост на тревожност Депресия на дискусирани ученици Тремори Тахикард и загуба на тегло и разгледайте корекцията на дозата, както е посочено.

Краткосрочна детоксикация

За кратък курс на стабилизация, последван от период на медицински контролиран оттегляне, титрира пациента до обща дневна доза от около 40 mg в разделени дози за постигане на адекватно ниво на стабилизиране. След 2 до 3 дни стабилизиране постепенно намалява дозата метадон. Намалявайте дозата метадон ежедневно или на 2-дневни интервали, поддържайки количеството метадон достатъчно, за да се запазят симптомите на изтегляне на поносимо ниво. Хоспитализираните пациенти могат да понасят ежедневно намаление с 20% от общата дневна доза. Амбулаторните пациенти може да се нуждаят от по -бавен график.

Титруване и поддържащо лечение на опиоидна зависимост

Титрирайте пациентите при поддържащо лечение до доза, която предотвратява симптомите на изтегляне на опиоиди за 24 часа, намалява глада на наркотиците или желанието и блокира или засилва еуфоричните ефекти на самоопределените опиоиди, гарантирайки, че пациентът е толерантен към седативните ефекти на метадона. Най -често клиничната стабилност се постига при дози между 80 и 120 mg/ден. По време на продължителното прилагане на пациенти с метадонов монитор за устойчив запек и съответно управлявайте.

Медицински контролирано оттегляне след период на поддържане на лечение на опиоидна зависимост

Съществува значителна променливост в подходящата скорост на метадонов конус при пациенти, избират медицински контролирани оттегляне от лечение с метадон. Намаляването на дозата обикновено трябва да бъде по-малко от 10% от установената доза или поддържаща доза, а интервалите от 10 до 14 дни трябва да изтичат между намаляването на дозата. Оправдайте пациентите с висок риск от рецидив към незаконна употреба на наркотици, свързани с прекратяване на лечението с метадон. Не прекъсвайте рязко метадозата при физически зависим пациент [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от пациенти с релапсеин за лечение на метадон за поддържане на опиоидна зависимост

Рязкото прекратяване на опиоидите може да доведе до развитие на симптоми на изтегляне на опиоиди [виж Злоупотреба с наркотици и зависимост ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Съображения за управление на остра болка по време на лечението с поддържане на метадон

Не може да се очаква пациентите при поддържащо поддържане на метадон за опиоидна зависимост, които изпитват физическа травма следоперативна болка или друга остра болка, да извлекат аналгезия от съществуващата си доза метадон. Такива пациенти трябва да получат аналгетици, включително опиоиди в дози, които иначе биха били показани за пациенти, лекувани с метадон, с подобни болезнени състояния. Когато опиоидите са необходими за управление на остра болка при пациенти с поддържане на метадон, малко по-високи и/или по-чести дози, често се изискват, отколкото биха били случаите за пациенти, които не са толерантни поради опиоидния толеранс, предизвикан от метадон.

Регулиране на дозата по време на бременност

Методоновият клирънс може да се увеличи по време на бременност. По време на бременност може да се наложи да се увеличи дозата на метадона на жената или да се намали интервалът на дозиране [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Устна концентрат:

• 10 mg метадонов хидрохлорид (еквивалентен на 8,95 mg метадон) на ml (10 mg/ml) като течен концентрат с червен черешов в 1-литров бутилки
• 10 mg метадон хидрохлорид (еквивалентен на 8,95 mg метадон) на ml (10 mg/ml) като без багрила без захар, чист течен концентрат в 1-литров бутилки

Съхранение и обработка

Метадоза ™ (метадонов хидрохлорид USP) Орален концентрат 10 mg на ml се доставя като течен концентрат с червен черешов.

1 -литрова бутилка - NDC 0406-0527-10

Метадоза ™ (Метадонов хидрохлорид USP) Орален концентрат без захар 10 mg на ml се доставя като без багрила без захар, нефтехиен течен концентрат.

1 -литрова бутилка - NDC 0406-8725-10

Разпределете в тесни контейнери, защитени от светлина. Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура].

Съхранявайте метадозата сигурно и изхвърлете правилно [виж Информация за пациента ].

Мануктуриран от: Specgx LLC Webster Groves Mo 63119 USA. Ревизиран: декември 2023 г.

Странични ефекти fили Метадоза Oral Concentrate

Следните сериозни нежелани реакции и/или състояния са описани или описани по -подробно в други раздели:

• Респираторна депресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Взаимодействия с бензодиазепини и други депресанти на ЦНС [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Qt удължаване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Синдром на Серотон [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Надбъбречна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тежка хипотония [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Стомашно -чревни нежелани реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Припадъци [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Оттегляне [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипогликемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на употребата на метадон след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Основните опасности от метадона са респираторната депресия и в по -малка степен системна хипотония. Респираторно арестуване на шок сърдечен арест и смърт са настъпили.

Най -често наблюдаваните нежелани реакции включват лекота на замаяност за замаяност се успокояване на гадене и изпотяване. Тези ефекти изглежда са по -изявени при амбулаторни пациенти и при тези, които не страдат от силна болка.

Други нежелани реакции включват следното:

Тяло като цяло: Астения (слабост) главоболие

Сърдечно -съдов: arrhythmias bigeminal rhythms bradycardia cardiomyopathy ECG abnormalities extrasystoles flushing heart failure hypotension palpitations phlebitis QT interval prolongation syncope T-wave inversion tachycardia torsade de pointes ventricular fibrillation ventricular tachycardia

Централна нервна система: агитация confusion disилиientation dysphилиia euphилиia insomnia халюцинации seizures visual disturbances congenital oculomotили disилиders (nystagmus strabismus)

Ендокрин: Хипогонадизъм

Стомашно -чревен: коремна болка анорексия жлъчен тракт спазъм запек сухота в устата сисит

Хематологичен: Обратима тромбоцитопения е описана при опиоидни зависими с хроничен хепатит.

Метаболик: хипокалемия хипомагнезиемия наддаване на тегло

Musculeskeletal: Намалена мускулна маса и остеопороза и фрактури

Бъбречно: Антидиуретичен ефект Задържане на урина или колебание

Репродуктивна: Аменорея Намалена либидо и/или потентност Намаляване на еякулатния обем Намален семенна везикула и простатата Намаляване на аномалиите на подвижността на сперматозоидите в морфологията на спермата

Дихателни : Белодробен оток Дихателна депресия

Кожа и подкожна тъкан: pruritus urticaria Други кожни обриви и рядко хеморагична уртикария

Свръхчувствителност: Съобщава се за анафилаксия със съставки, съдържащи се в метадозата.

Синдром на Серотон: Случаи на синдром на серотонин По време на съпътстваща употреба на опиоиди е съобщено за потенциално животозастрашаващо състояние със серотонинергични лекарства.

Надбъбречна недостатъчност: Съобщава се за случаи на надбъбречна недостатъчност при употреба на опиоиди по -често след по -голяма от един месец употреба.

Дефицит на андроген: Случаи на дефицит на андроген са възникнали при хронична употреба на опиоиди [виж Клинична фармакология ].

Хипогликемия: Съобщава се за случаи на хипогликемия при пациенти, приемащи метадон [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия fили Метадоза Oral Concentrate

Парадоксални ефекти на антиретровирусните средства върху метадона

Concurrent use of certain protease inhibitors with CYP3A4 inhibitory activity alone and in combination such as abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir and tipranvir ritonavir has resulted in increased clearance or decreased plasma levels of метадон. Това може да доведе до намалена ефикасност на метадозата и може да утаи синдром на изтегляне. Наблюдавайте пациентите, получаващи метадоза и Всяка от тези антиретровирусни терапии тясно за доказателства за ефектите на оттегляне и съответно коригира дозата на метадозата.

Ефекти на метадона върху антиретровирусните средства

Диданозин и ставудин

Експерименталните доказателства показват, че метадонът намалява площта под кривата на концентрация-време (AUC) и пиковите нива за диданозин и ставидин с по-значително намаляване на диданозин. Метадоновото разположение не е значително променено.

Зидовудин

Експерименталните доказателства показват, че метадонът увеличава AUC на зидовудин, което може да доведе до токсични ефекти.

Ефекти на метадона върху антидепресанти

Описание

Плазмените нива на дезипрамин са се увеличили с едновременното приложение на метадон.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Метадоза contains methadone a Schedule II opioid agonist.

Злоупотреба

Метадоза contains methadone a substance with a high potential fили abuse similar to other opioids including fentanyl hydrocodone hydromилиphone mилиphine oxycodone oxymилиphone и tapentadol. Метадоза can be abused и is subject to misuse addiction и criminal diversion [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Злоупотребата с лекарства с рецепта е умишлената нетерапевтична употреба на лекарство, отпускано по лекарско предписание, дори веднъж заради неговите възнаграждаващи психологически или физиологични ефекти.

Пристрастяването към наркотиците е струпване на поведенчески когнитивни и физиологични явления, които се развиват след многократна употреба на вещества и включва: силно желание да се приемат трудностите в наркотиците при контролирането на употребата му, продължаващо в употребата му, въпреки вредните последици, по -висок приоритет, даден на употребата на наркотици, отколкото на други дейности и задължения, повишена толерантност и понякога физическо оттегляне.

Поведението за търсене на наркотици е много често при хора с нарушения на употребата на вещества. Тактиката за търсене на наркотици включва спешни обаждания или посещения в края на работното време отказ да се подложи на подходящо изпитване на изпит или реферална повтаряща се загуба на рецепти, подправяне на предписания и нежелание да предоставя предишна медицинска документация или информация за контакт за друг лекуващ доставчик на здравни грижи (и). Пазаруването на лекар (посещение на множество лекарства за получаване на допълнителни рецепти) е често срещано сред хората, които злоупотребяват с опиоиди и хора, страдащи от нелекувана зависимост. Злоупотребата и пристрастяването са отделни и се различават от физическата зависимост и толерантността. Доставчиците на здравни грижи трябва да са наясно, че пристрастяването може да не бъде придружено от едновременна толерантност и симптоми на физическа зависимост при всички хора с нарушения на употребата на вещества. Освен това може да възникне злоупотреба с опиоиди при липса на истинска зависимост.

Метадоза like other opioids can be diverted fили non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recилиd-keeping of prescribing infилиmation including quantity и frequency as required by state и federal law is strongly advised.

Правилната оценка и подбор на правилните практики за предписване на пациента периодичното преоценка на терапията и правилното разпределяне и съхранение са подходящи мерки, които помагат за ограничаване на злоупотребата с опиоидни лекарства.

Рискове, специфични за метадозата

Злоупотреба of methadone poses a risk of overdose и death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol и other substances. Метадоза is intended fили илиal use only и must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis и ХИВ.

Метадоза when used fили the treatment of opioid addiction in detoxification или maintenance programs may be dispensed only by opioid treatment programs certified by the Substance Злоупотреба и Mental Health Services Administration (и agencies practitioners и institutions by fилиmal agreements with the program sponsили).

Зависимост

Както толерантността, така и физическата зависимост могат да се развият по време на хронична опиоидна терапия. Толерантността е необходимостта от увеличаване на дозите опиоиди за поддържане на дефиниран ефект (при липса на прогресия на заболяването или други външни фактори). Толерантността може да възникне както на желаните, така и на нежеланите ефекти на лекарствата и може да се развива с различна скорост за различни ефекти.

Физическата зависимост води до симптоми на отнемане след рязко прекратяване или значително намаляване на дозата на лекарство. Оттеглянето също се утаява чрез прилагане на лекарства с активност на опиоидна антагонистка (напр. Налоксон) или смесен агонист/антагонистки аналгетици (например пентазоцин буторфанол налбуфин) или частични агонисти (например бупренорфин). Физическата зависимост може да не се появи в клинично значима степен чак след няколко дни до седмици продължително използване на опиоиди. Физическата зависимост се очаква по време на опиоидна агонистка терапия на опиоидна зависимост.

Метадоза should not be abruptly discontinued [see Доза и приложение ]. If Метадоза is abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some или all of the following can characterize this syndrome: Неспокойствие lacrimation rhinилиrhea yawning perspiration chills myalgia и mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability безпокойство backache joint pain слабост abdominal cramps insomnia гадене anилиexia повръщане диария или increased blood pressure respiratилиy rate или heart rate [see Доза и приложение ].

Синдромът за изтегляне на опиоиди с неонатал (сега) е очакван и лечим резултат от продължителна употреба на опиоиди по време на бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за метадозен орален концентрат

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за метадозен орален концентрат

Животозастрашаваща респираторна депресия

Съобщава се за сериозна животозастрашаваща или фатална респираторна депресия с употребата на метадон, дори когато се използва, както е препоръчано. Респираторната депресия, ако не е веднага призната и лекувана, може да доведе до арест и смърт на диханието. Дихателната депресия от опиоиди се проявява чрез намален желание за дишане и намалена скорост на дишане, често свързана с въздишащ модел на дишане (дълбоки вдишвания, разделени от анормално дълги паузи). Въглероден диоксид (co ₂ ) Задържането от индуцирана от опиоиди респираторна депресия може да изостри успокояващите ефекти на опиоидите. Управлението на респираторната депресия може да включва внимателни мерки за поддържане на наблюдение и използване на опиоидни антагонисти в зависимост от клиничния статус на пациента [виж Предозиране ].

Докато по всяко време по всяко време по време на употребата на метадоза може да възникне сериозна животозастрашаваща или фатална респираторна депресия, рискът е най-голям по време на започване на терапия или след увеличаване на дозата. Пиковият респираторен депресант ефект на метадона се появява по -късно и продължава по -дълго от пиковия фармакологичен ефект, особено по време на първоначалния период на дозиране. Следете пациентите отблизо за респираторна депресия при започване на терапия с метадоза и следването на дозата се увеличава.

Инструктирайте пациентите срещу употреба от хора, различни от пациента, за които е предписан метадон, и да се поддържа метадон извън обсега на деца като такава неподходяща употреба, може да доведе до фатална респираторна депресия [виж Информация за пациента ].

За намаляване на риска от респираторна депресия правилното дозиране и титруване на метадон са от съществено значение [виж Доза и приложение ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal overdose with the first dose.

За допълнително намаляване на риска от респираторна депресия помислете за следното:

• Пациентите, толерантни към други опиоиди, могат да бъдат непълно толерантни към метадон. Непълната кръстосана толерантност представлява особена загриженост за пациентите, толерантни към други агонисти на Му-опиоиди. Съобщава се за смъртни случаи по време на превръщане от хронично лечение с висока доза с други опиоидни агонисти. Следвайте внимателно указанията за индукция, за да избегнете невнимателно предозиране [виж Доза и приложение ].
• Правилното дозиране и титруване са от съществено значение и метадонът трябва да бъде наблюдаван само от здравни специалисти, които имат познания във фармакокинетиката и фармакодинамиката на метадона.

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и да подчертаете важността на обаждането на 911 или да получите спешна медицинска помощ веднага в случай на известна или заподозряна предозиране [виж Информация за пациента ].

Опиоидите могат да причинят нарушения на дишането, свързани с съня, включително централна сънна апнея (CSA) и свързана със съня хипоксемия. Използването на опиоиди увеличава риска от CSA по начин, зависим от дозата. При пациенти, които се представят с CSA, обмислят намаляване на дозата на опиоиди, използвайки най -добрите практики за опиоиден конус [виж Доза и приложение ].

Wellbutrin xl 300 mg загуба на тегло

Достъп на пациента до налоксон за спешно лечение на предозиране на опиоиди

Обсъдете наличието на налоксон за спешното лечение на предозиране с опиоиди с пациента и болногледача. Тъй като пациентите, лекувани с метадон, могат да бъдат изложени на риск от предозиране с опиоиди по време на започване или титруване или в случай на рецидив към незаконна употреба, силно обмислят предписването на налоксон за спешното лечение на предозиране на опиоиди както при иницииране, така и подновяване на лечението с метадоза. Също така помислете за предписването на налоксон, ако пациентът има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти, изложени на риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди [виж Доза и приложение ].

Съветвайте пациентите и полагащите грижи, че налоксонът може да се прилага и за известна или заподозряна предозиране със самата метадоза [виж Предозиране ].

Информирайте пациентите и полагащите грижи за техните възможности за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуалното състояние на налоксон и предписване на изисквания или насоки (например по лекарско предписание директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността). Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и ако се предписва налоксон как да се лекува с налоксон. Подчертайте важността на обаждането на 911 или получаването на спешна медицинска помощ, дори ако се прилага налоксон [виж Информация за пациента ].

Управление на рисковете от съпътстваща употреба на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС с метадон

Едновременната употреба на метадон и бензодиазепини или други депресанти на ЦНС увеличава риска от нежелани реакции, включително предозиране и смърт. Лечението, подпомагано от медикаменти, обаче, че не трябва да се отказва категорично на пациенти, приемащи тези лекарства. Забраняването или създаването на бариери пред лечението може да представлява още по -голям риск от заболеваемост и смъртност поради разстройството на употребата на опиоиди.

Като рутинна част от ориентацията към лечението с метадон обучават пациентите за рисковете от съпътстваща употреба на бензодиазепини седативни опиоидни аналгетици или алкохол.

Разработване на стратегии за управление на използването на предписани или незаконни бензодиазепини или други депресанти на ЦНС при приемане на метадонов лечение или ако това се оказва проблем по време на лечението. Може да се изискват корекции на процедурите за индукция и допълнителен мониторинг. Няма доказателства в подкрепа на ограниченията на дозата или произволни капачки на метадон като стратегия за справяне с употребата на бензодиазепин при пациенти, лекувани с метадон. Ако обаче пациентът е успокоен по време на дозирането на метадон, гарантира, че медицински обучен доставчик на здравни грижи оценява причината за седацията и забавя или пропуска дозата на метадона, ако е подходящо.

Прекратяването на бензодиазепините или други депресанти на ЦНС е предпочитано в повечето случаи на едновременно употреба. В някои случаи може да е подходящо наблюдение на по -високо ниво на грижа за конуса. В други постепенно стеснява пациент от предписан бензодиазепин или друг депресант на ЦНС или намалява до най -ниската ефективна доза, може да бъде подходящ.

За пациентите при лечение с метадон бензодиазепините не са лечение на избор за тревожност или безсъние. Преди съвместно подписване на бензодиазепини гарантират, че пациентите са диагностицирани по подходящ начин и обмислят алтернативни лекарства и нефармакологични лечения за справяне с тревожност или безсъние. Уверете се, че други доставчици на здравни грижи, предписващи бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, са наясно с лечението на метадон на пациента и координират грижите, за да сведат до минимум рисковете, свързани със съпътстващата употреба.

Ако едновременната употреба е оправдана, силно помислете за предписване на налоксон за спешно лечение на предозиране с опиоиди, както се препоръчва за всички пациенти при метадоново лечение за нарушение на употребата на опиоиди [виж Животозастрашаваща респираторна депресия ].

В допълнение предприемете мерки, за да потвърдите, че пациентите приемат предписаните лекарства и не отклоняват или допълват с незаконни лекарства. Токсикологичният скрининг трябва да се тества за предписани и незаконни бензодиазепини [виж Лекарствени взаимодействия ].

Животозастрашаващо QT удължаване

По време на лечението са наблюдавани случаи на удължаване на интервала на QT и сериозна аритмия (Torsades de pointes). Изглежда, че тези случаи са по -често свързани с, но не само до лечение с по -висока доза (> 200 mg/ден). Повечето случаи включват пациенти, лекувани от болка с големи множество дневни дози метадон, въпреки че са съобщени случаи при пациенти, получаващи дози, обикновено използвани за поддържащо лечение на опиоидна зависимост. При повечето пациенти от по -ниските дози обикновено се използват за съпътстващи лекарства и/или клинични състояния като хипокалиемия са отбелязани като допринасящи фактори. Въпреки това доказателствата категорично подсказват, че метадонът притежава потенциала за неблагоприятни ефекти на сърдечната проводимост при някои пациенти. Ефектите на метадона върху QT интервала са потвърдени в напразно Доказано е, че лабораторните изследвания и метадонът инхибират сърдечните калиеви канали в in vitro изследвания.

Отблизо следете пациентите с рискови фактори за развитие на продължителен QT интервал (например сърдечна хипертрофия, съпътстваща хипокалемия хипомагнемия) История на аномалиите на сърдечната проводимост и тези, които приемат лекарства, засягащи сърдечната проводимост. Съобщава се и за удължаване на QT при пациенти без предишна сърдечна анамнеза, които са получили високи дози метадон.

Оценявайте пациентите, развиващи удължаване на QT, докато върху метадозното лечение за наличие на изменяеми рискови фактори, като съпътстващи лекарства със лекарства за сърдечни ефекти, които могат да причинят аномалии на електролити и лекарства, които могат да действат като инхибитори на метаболизма на метадона.

Иницииращата терапия само с метадоза при пациенти, за които очакваната полза надвишава риска от удължаване на QT и развитие на дисритмии, за които се съобщава с високи дози метадон. Използването на метадон при пациенти, които вече са известни, че имат продължителен QT интервал, не е изследван систематично.

Случайно поглъщане

Случайното поглъщане на дори една доза метадоза, особено от деца, може да доведе до респираторна депресия и смърт поради предозиране. Дръжте метадозата извън обсега на децата, за да предотвратите случайно поглъщане [виж Животозастрашаваща респираторна депресия ].

Злоупотреба с злоупотреба и отклоняване на опиоиди

Метадоза contains methadone an opioid agonist и a Schedule II controlled substance. Methadone can be abused in a manner similar to other opioid agonists legal или illicit. Opioid agonists are sought by и people with opioid use disилиders и are subject to criminal diversion.

Свържете се с местния държавен професионален съвет за лицензиране или държавен орган за вещества за информация как да предотвратите и откриете злоупотреба или отклоняване на този продукт.

Синдром на изтегляне на неонатален опиоид

Синдромът на изтегляне на опиоиди с неонатал (сега) е очакван и лечим резултат от продължителна употреба на опиоиди по време на бременност, независимо дали тази употреба е медицински разрешена или незаконна. За разлика от синдрома на изтегляне на опиоиди при възрастни сега може да бъде животозастрашаващ, ако не бъде признат и лекуван при новородените. Здравните специалисти трябва да наблюдават новородените за признаци на сега и да управляват съответно [виж Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте бременните жени да получават лечение на опиоидно пристрастяване с метадоза на риска от синдром на новородено опиоидно изтегляне и гарантирайте, че ще има подходящо лечение [виж Използване в конкретни популации ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued или relapsing illicit opioid use и is associated with poили pregnancy outcomes. Therefилиe prescribers should discuss the impилиtance и benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Рискове от съпътстваща употреба на цитохром Р450 3A4 2B6 2C19 2C9 или 2D6 инхибитори Орисконстриране на P450 3A4 2B6 2C19 или 2C9 индуктори

Едновременната употреба на метадоза с CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 или CYP2D6 инхибиторите могат да увеличат плазмените концентрации на метадон, удължават нежеланите реакции на опиоиди и може да причини потенциално фатална дихателна депресия, особено когато се добавя инхибитор след постигане на стабилна доза метадоза. По същия начин прекратяването на съпътстващия CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 или CYP2C9 индукрите при пациенти, лекувани с метадоза, могат да увеличат метадоновите плазмени концентрации, което води до фатална респираторна депресия. Consider dosage reduction of METHADOSE when using concomitant CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors or discontinuing CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 or CYP2C9 inducers in methadone-treated patients and follow patients closely at frequent intervals for signs and symptoms of respiratory depression and sedation [see Лекарствени взаимодействия ].

Добавянето на CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 или CYP2C9 индуктори или прекратяване на CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 или CYP2D6 инхибитори при пациенти, лекувани с метадоза, може да намали метадоновите плазмени концентрации, намалявайки ефикасността и може да доведе до извличане на опиоиди при пациенти, като се отслабва физически, намалявайки ефикасността и може да доведе до извличане на опиоиди при пациенти, като физическите на пациентите могат да се отменят на пациенти. Когато използвате метадоза с CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 или CYP2C9 индуктори или прекъсване Лекарствени взаимодействия ].

Животозастрашаваща респираторна депресия In Пациенти с хронична белодробна болест Or In Кехектични или инвалидирани пациенти в напреднала възраст

Използването на метадоза при пациенти с остра или тежка бронхиална астма в неконитирана обстановка или при липса на реанимационно оборудване е противопоказано.

Пациенти с хронична белодробна болест

Метадоза-treated patients with significant chronic obstructive pulmonary disease или cили pulmonale и those with a substantially decreased respiratилиy reserve hypoxia hypercapnia или pre-existing respiratилиy depression are at increased risk of decreased respiratилиy drive including apnea even at recommended dosages of Метадоза [see Животозастрашаваща респираторна депресия ].

Кехектични или инвалидирани пациенти в напреднала възраст

Животната респираторна депресия е по-вероятно да се появи при възрастни кахектични или инвалидирани пациенти, тъй като те могат да имат променена фармакокинетика или променен клирънс в сравнение с по-младите по-здрави пациенти [виж Животозастрашаваща респираторна депресия ].

Следете отблизо такива пациенти, особено при започване и титруване на метадоза и когато метадозата се дава едновременно с други лекарства, които потискат дишането [виж Управление на рисковете от съпътстваща употреба на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС с метадон ].

Серотонин синдром със съпътстваща употреба на серотонинергични лекарства

Случаи на синдром на серотонин По време на съпътстващата употреба на метадоза е съобщено за потенциално животозастрашаващо състояние със серотонинергични лекарства. Serotonergic drugs include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) tricyclic antidepressants (TCAs) triptans 5-HT3 receptor antagonists drugs that affect the serotonergic neurotransmitter system (e.g. mirtazapine trazodone tramadol) certain muscle relaxants (т.е. циклобензаприн метаксалон) и лекарства, които нарушават метаболизма на серотонин (включително МАО инхибитори както тези, които са предназначени да лекуват психиатрични разстройства, така и други като линезолид и интравенозно метиленово синьо) [виж Лекарствени взаимодействия ]. This may occur within the recommended dosage range.

Симптомите на синдрома на серотонин могат да включват промени в психичния статус (напр. Агитация халюцинации Кома) автономна нестабилност (напр. Тахикардия Лабилна хипертермия на кръвното налягане) невромускулни аберации (напр. Хиперрефлексия Некоординация на твърдост) и/или стомашно -чревни симптоми (напр. Наесия на наесия) и/или стомашно -чревни симптоми (напр. Навреава вомбина) и/или стомашно -чревни симптоми (напр. Нав. Неосиране на диария). Появата на симптомите обикновено се среща в рамките на няколко часа до няколко дни от едновременната употреба, но може да се появи по -късно от това. Прекратяване на метадозата, ако се подозира серотонин синдром.

Надбъбречна недостатъчност

Съобщава се за случаи на надбъбречна недостатъчност при употреба на опиоиди по -често след по -голяма от един месец употреба. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms и signs including гадене повръщане anилиexia fatigue слабост замаяност и Ниско кръвно налягане . Ако се подозира, че надбъбречната недостатъчност потвърди диагнозата с диагностично тестване възможно най -скоро. Ако се диагностицира надбъбречната недостатъчност, лекувайте с физиологични заместващи дози кортикостероиди. Отбийте пациента от опиоида, за да позволи на надбъбречната функция да се възстанови и да продължи кортикостероидната лечение, докато надбъбречната функция не се възстанови. Други опиоиди могат да бъдат изпробвани, тъй като някои случаи съобщават за използване на различен опиоид без рецидив на надбъбречната недостатъчност. Наличната информация не идентифицира конкретни опиоиди като по -склонни да се свързва с надбъбречната недостатъчност.

Тежка хипотония

Метадонът може да причини тежка хипотония, включително ортостатична хипотония и синкоп при амбулаторни пациенти. Има повишен риск при пациенти, чиято способност за поддържане на нормално кръвно налягане е компрометирана от намален кръвен обем или едновременно приложение на определени лекарства за депресия на ЦНС (например фенотиазини или общи анестетици) [виж Лекарствени взаимодействия ]. Monitили these patients fили signs of hypotension after initiating или titrating the dosage of Метадоза. In patients with circulatилиy shock Метадоза may cause vasodilation that can further reduce cardiac output и blood pressure. Avoid the use of Метадоза in patients with circulatилиy shock.

Рискове от употреба при пациенти с повишено вътречерепно налягане мозъчни тумори на увреждане на главата или нарушено съзнание

При пациенти, които могат да бъдат податливи на вътречерепните ефекти на CO ₂ Задържане (напр. Тези с доказателства за повишено вътречерепно налягане или мозъчни тумори) метадозата могат да намалят респираторното задвижване и произтичащото от СО СО ₂ Задържането може допълнително да повиши вътречерепното налягане. Следете такива пациенти за признаци на седация и респираторна депресия, особено при започване на терапия с метадон.

Опиоидите също могат да затъмнят клиничния курс при пациент с нараняване на главата.

Избягвайте употребата на метадон при пациенти с нарушено съзнание или кома.

Рискове от употреба при пациенти със стомашно -чревни състояния

Метадоза is contraindicated in patients with known или suspected gastrointestinal obstruction including paralytic ileus. The methadone in Метадоза may cause spasm of the sphincter of Oddi. Opioids may cause increases in the serum amylase. Monitили patients with biliary tract disease including acute pancreatitis fили wилиsening symptoms.

Повишени рискове от припадък при пациенти с нарушения в пристъпите

Метадонът може да увеличи честотата на пристъпите при пациенти с нарушения на пристъпите и да увеличи рисковете от припадъци, възникващи в други клинични условия, свързани с пристъпи. Наблюдавайте пациентите с анамнеза за нарушения в пристъпите за влошена контрола на пристъпите по време на метадозната терапия.

Оттегляне

Избягвайте използването на смесен агонист/антагонист (т.е. пентазоцин налбуфин и буторфанол) или частичен агонист (например бупренорфин) аналгетици при пациенти, които получават пълен опиоиден агонист, включително метадоза. При тези пациенти смесените агонисти/антагонисти и частични агонистични аналгетици могат да утаяват симптомите на отнемане [виж Лекарствени взаимодействия ].

При прекратяване на метадозата постепенно стеснява дозата [виж Доза и приложение ]. Do not abruptly discontinue Метадоза [see Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Рискове от шофиране или експлоатация на машини

Метадоза may impair the mental или physical abilities needed to perfилиm potentially hazardous activities such as driving a car или operating machinery. Warn patients not to drive или operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Метадоза и know how they will react to the medication [see Информация за пациента ].

Хипогликемия

Случаи на асоциирани метадон Хипогликемия са докладвани, че някои води до хоспитализация. В много случаи пациентите са имали предразполагащи рискови фактори (например диабет). Връзката между метадон и хипогликемия не е напълно разбрана, но може да зависи от дозата. Ако се подозира, че хипогликемията наблюдава нивата на кръвната захар и управлява пациента като клинично подходящ.

Взаимодействия с лабораторни тестове

Съобщава се за фалшиви положителни екрани за урина за метадон за няколко лекарства, включително дифенхидрамин доксиламин кломипрамин хлорпромазин тиоридазин кветиапин и верапамил.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Резултатите от оценката на канцерогенността при мишки B6C2F1 и Fischer 344 плъхове след диетично приложение на две дози метадон HCl са публикувани. Мишките консумират 15 mg/kg/ден или 60 mg/kg/дневен метадон за две години. Тези дози са приблизително 0,6 и 2,5 пъти повече от човешка дневна орална доза от 120 mg/ден на база телесна повърхност (HDD). Има значително увеличение на аденомите на хипофизата при женски мишки, лекувани с 15 mg/kg/ден, но не и с 60 mg/kg/ден. При условията на анализа не е имало ясни доказателства за увеличение на лечението на честотата на новообразуванията при мъжки плъхове. Поради намалената консумация на храна при мъжете при високите дози мъжки плъхове консумират 16 mg/kg/ден и 28 mg/kg/ден метадон за две години. Тези дози са приблизително 1,3 и 2,3 пъти по -голяма от HDD. За разлика от това женските плъхове консумират 46 mg/kg/ден или 88 mg/kg/ден в продължение на две години. Тези дози са приблизително 3,7 и 7,1 пъти по -голяма от HDD. При условията на анализа не е имало ясни доказателства за увеличаване на лечението на честотата на новообразувания при мъжки или жени плъхове.

Мутагенеза

Има няколко публикувани доклада за потенциалната генетична токсичност на метадона. Метадон тества положително в напразно мишка доминиращ смъртоносен анализ и напразно Тест за аберация на сперматогониални хромозоми на бозайници. Освен това метадон тества положително в Е. Коли Система за ремонт на ДНК и Neurospora crassa и мишка lymphoma fилиward mutation assays. In contrast methadone tested negative in tests fили chromosome breakage и disjunction и sex-linked recessive lethal gene mutations in germ cells of Drosophila Използване на процедури за хранене и инжектиране.

Увреждане на плодовитостта

Публикуваните проучвания на животни предоставят допълнителни данни, показващи, че метадоновото лечение на мъжете може да промени репродуктивната функция. Метадонът произвежда намалена сексуална активност (чифтосване) на мъжки плъхове при 10 mg/kg/ден (съответстваща на 0,3 пъти повече от човешката дневна устна доза от 120 mg/ден въз основа на повърхността на тялото). Метадонът също така води до значителна регресия на половите аксесоари и тестиси на мъжки мишки и плъхове при 0,2 и 0,8 пъти съответно HDD. Метадоновото лечение на бременни плъхове от гестационен ден 14 до 19 намалява тестостерона на кръвта на плода и андростендион при мъже. Наблюдаваните серумни нива на тестостерон се наблюдават при мъжки плъхове, които се лекуват с метадон (NULL,3 до 3,3 mg/kg/ден в продължение на 14 дни, съответстващи на 0,1 до 0,3 пъти по -голяма от HDD) или 10 до 15 mg/kg/ден в продължение на 10 дни (NULL,8 до 1,2 пъти по -голяма от HDD).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

По -голямата част от наличните данни от клинични изпитвания Наблюдателни проучвания серии и доклади за случаи относно употребата на метадон при бременност не показват повишен риск от основни малформации, конкретно поради метадон.

Съобщава се, че бременните жени, участващи в програми за поддържане на метадон, имат подобрена пренатална грижа, водеща до намалена честота на акушерски и фетални усложнения и неонатална заболеваемост и смъртност в сравнение с жени, които използват незаконни наркотици. Няколко фактора, включително употребата на майката на незаконни наркотици, хранителна инфекция и психосоциални обстоятелства усложняват тълкуването на изследванията на децата на жени, които приемат метадон по време на бременност. Информацията е ограничена по отношение на дозата и продължителността на употребата на метадон по време на бременност и повечето излагане на майката в тези проучвания изглежда се появява след първия триместър на бременността (виж Данни ).

Синдромът за изтегляне на опиоиди с неонатал (сега) е очакван и лечим резултат от продължителна употреба на опиоиди по време на бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

В публикуваните проучвания за репродукция на животни метадонът, прилаган подкожно по време на ранния гестационен период, произвежда дефекти на невралната тръба (т.е. екзецефалия и краниосишис) в хамстера при дози 2 пъти повече от човешката дневна доза от 120 mg/ден на mg/m ² Основа (HDD) и при мишки при дози, еквивалентни на HDD. Прилагането на метадон на бременни животни по време на органогенезата и чрез лактация доведе до намален размер на отпадъците увеличен смъртността на кученцето Намалява се за забавяне на тегло на тялото и дългосрочни неврохимични промени в мозъка на потомството, които корелират и по-малко от HDD. Прилагането на метадон на мъжки гризачи преди чифтосване с нелекувани жени доведе до повишена неонатална смъртност и значителни разлики в поведенческите тестове в потомството при експозиции, сравними с и по -малко от HDD (виж Данни ). Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В

Обща популация на САЩ Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт при клинично признати бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и ембрио-фетален риск

Нелекуваната опиоидна зависимост при бременност е свързана с неблагоприятни акушерски резултати, като ниско тегло при раждане преждевременно раждане и смърт на плода. В допълнение нелекуваната опиоидна зависимост често води до продължителна или рецидивираща незаконна употреба на опиоиди.

Регулиране на дозата по време на бременност

Регулиране на дозата с помощта на по -високи дози или прилагане на дневната доза в разделени дози може да е необходимо при бременни жени, лекувани с метадоза. Изглежда, че бременните жени имат значително по-ниски концентрации на метадон в плазмата, повишават плазмения метадонов клирънс и по-къс метадон полуживот, отколкото след раждането [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Оттегляне signs и symptoms should be closely monitилиed и the dose adjusted as necessary.

Фетални/неонатални нежелани реакции

Синдромът на изтегляне на опиоиди с неонатал може да се появи при новородени бебета на майки, които получават лечение с метадоза.

Синдромът на отказ от неонатален опиоид представя като хиперактивност на раздразнителност и ненормален модел на сън с висок изпънат плачев тремор повръщане диария и/или неуспех да наддаде на тегло. Признаци за неонатално оттегляне обикновено се срещат през първите дни след раждането. Продължителността и тежестта на синдрома на изтегляне на опиоиди от неонатал може да варират. Наблюдавайте новородените за признаци на синдром на отказ от неонатален опиоид и управлявайте съответно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Труд или доставка

Жените, зависими от опиоиди, на поддържаща терапия с метадон, може да изисква допълнителна аналгезия по време на раждането.

Следете новородените, изложени на опиоидни аналгетици по време на труд за признаци на излишна седация и респираторна депресия.

Данни

Човешки данни

По -голямата част от наличните данни от клинични изпитвания Наблюдателни проучвания серии и доклади за случаи относно употребата на метадон при бременност не показват повишен риск от основни малформации, конкретно поради метадон. Findings regarding specific majили malfилиmations decreased fetal growth premature birth и Sudden Infant Death Syndrome have been inconsistent. Children prenatally exposed to methadone have been repилиted to demonstrate mild but persistent deficits in perfилиmance on psychometric и behaviилиal tests и visual abnилиmalities.

В многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано контролирано изпитване [лечение на опиоиди на майката: човешки експериментални изследвания (майка)], проектирани предимно за оценка на неонатални ефекти на оттегляне на опиоиди Опиоид-зависими бременни жени, бяха рандомизирани на бупренорфин (n = 86) или метадон (n = 89) лечение с запис в средна гестационна възраст от 18,7 седмици в двете групи. Общо 28 от 86 жени в групата на Бупренорфин (33%) и 16 от 89 -те жени в метадоновата група (18%) са прекратили лечението преди края на бременността.

Сред жените, които са останали на лечение до раждането, няма разлика между третирани с метадон групи и третирани с бупренорфин групи в броя на новородените, изискващи лечение на сега или в пиковата тежест на сега. Неоновите, изложени на бупренорфин, изискват по-малко морфин (средна обща доза 1,1 mg срещу 10,4 mg) са имали по-кратък болничен престой (NULL,0 дни срещу 17,5 дни) и по-кратка продължителност на лечението за сега (NULL,1 дни срещу 9,9 дни) в сравнение с метадоновата група. Няма разлики между групите в други първични резултати (неонатална обиколка на главата) или вторични резултати (тегло и дължина при преждевременно при раждане гестационна възраст при раждане при раждане и 1-минутна и 5-минутна оценка на APGAR) или в процента на майката или неонаталната нежелани събития. Резултатите сред майките, които са прекратили лечението преди раждането и може да са се възползвали от незаконна употреба на опиоиди, не са известни. Поради дисбаланса в степента на прекратяване между метадона и бупренорфиновите групи, резултатите от изследването са трудни за тълкуване.

Данни за животните

Официални репродуктивни и развитие на токсикологични проучвания за метадон не са проведени. Маржовете на експозиция за следните публикувани доклади за проучване се основават на дневна доза на човека (HDD) от 120 mg метадон, използвайки сравнение на площта на телесната повърхност.

В публикувано проучване в бременни хамстери една подкожна доза метадон, варираща от 31 mg/kg (2 пъти по -голяма от HDD) до 185 mg/kg на гестационен ден 8 По -голямата част от тестваните дози също доведоха до смърт на майката. В проучване при бременни JBT/JD мишки една подкожна доза от 22 до 24 mg/kg метадон (приблизително еквивалентна на HDD), прилагана на гестационен ден 9, произвежда екзецефалия в 11% от ембрионите. В друго проучване при бременни мишки подкожни дози до 28 mg/kg/дневен метадон (еквивалентен на HDD), прилаган от гестационен ден от 6 до 15 (0.8 пъти по -голям от HDD). Във второ проучване на бременни мишки, дозирани с подкожни дози до 28 mg/kg/ден метадон от гестационен ден 6 до 15 (0.8 пъти по -голям от HDD).

Не са съобщени ефекти при проучване на бременни плъхове и зайци при перорални дози до 40 mg/kg (3 и 6 пъти съответно HDD), прилагани съответно от гестационни дни от 6 до 15 и 6 до 18.

Когато бременните плъхове са били лекувани с интраперитонеални дози от 2,5 5 или 7,5 mg/kg метадон от една седмица преди чифтосване чрез гестация до края на периода на лактация 5 mg/kg или по -голям (NULL,4 пъти по -голям от HDD) метадонът е довел до намаляване на размера на отпадъците и живите кученца, родени и 7,5 mg/kg (NULL,6 пъти в HDD), метадонът от 7,5 mg/kg. Освен това намалената жизнеспособност на PUP и наддаването на телесното тегло на PUP при 2,5 mg/kg или по -голямо (NULL,2 пъти по -голяма от HDD) са забелязани през периода на предварителен период.

Допълнителни данни за животни демонстрират доказателства за неврохимични промени в мозъка на потомството от бременни плъхове, лекувани с метадон, включително промени в холинергичните допаминергични норадренергични и серотонинергични системи в дози под HDD. Други проучвания на животни съобщават, че пренаталната и/или постнаталната експозиция на опиоиди, включително метадон, променя развитието и поведението на невроните в потомството, включително промени в способността за учене на моторна активност термична регулация на ноцицептивните отговори и чувствителността към лекарства при дози под HDD. Лечението на бременни плъхове подкожно с 5 mg/kg метадон от гестационен ден 14 до 19 (NULL,4 пъти по -голяма от HDD) намалява тестостерона на феталния кръв и андростендион при мъже.

Публикуваните данни за животни съобщават за повишена неонатална смъртност при потомството на мъжки гризачи, които са били лекувани с метадон в дози, сравними с и по -малко от HDD за 1 до 12 дни преди и/или по време на чифтосване (с по -изразени ефекти през първите 4 дни). В тези проучвания женските гризачи не са били лекувани с метадон, показващ патернално медиирана токсичност за развитие. По-конкретно метадонът, прилаган на мъжкия плъх преди чифтосване с метадон-наивни жени, доведе до намаляване на увеличаването на теглото след отбиването. Мъжкото потомство демонстрира намалени тегла на тимуса, докато женското потомство демонстрира повишени надбъбречни тегла. Поведенческото тестване на тези потомци от мъжки и женски пол разкри значителни разлики в поведенческите тестове в сравнение с контролните животни, което предполага, че експозицията на метадон по бащина линия може да доведе до физиологични и поведенчески промени в потомството в този модел. Изследването на съдържанието на матката на метадон-неспокойни женски мишки, отгледани на третирани с метадон мъжки мишки (веднъж на ден в продължение на три последователни дни), показва, че лечението с метадон води до увеличаване на скоростта на смъртност от преимплантация във всички постмиотични състояния при 1 mg/kg/ден или по-голямо (NULL,04 пъти повече от HDD). Хромозомният анализ разкрива дозозависимо увеличение на честотата на хромозомните аномалии при 1 mg/kg/ден или по-голямо.

Проучванията показват, че метадоновото лечение на мъжки плъхове в продължение на 21 до 32 дни преди чифтосване с метадон-неевни жени не предизвикват неблагоприятни ефекти, което предполага, че продължителното лечение на метадон на мъжкия плъх води до толерантност към токсичността на развитието, отбелязано при потомството. Механистичните проучвания в този модел на плъхове предполагат, че ефектите на бащин метадон в развитието върху потомството изглежда се дължат на намалено производство на тестостерон. Тези данни от животни отразяват отчетените клинични находки от намалени нива на тестостерон при човешки мъже върху терапия за поддържане на метадон за опиоидна зависимост и при мъже, получаващи хронични интраспинални опиоиди.

Лактация

Обобщение на риска

Въз основа на две малки клинични проучвания метадонът присъства при ниски нива в човешкото мляко, но изложените бебета в тези проучвания не показват нежелани реакции. Въз основа на средната консумация на мляко от 150 ml/kg/ден бебето ще консумира приблизително 17,4 mcg/kg/ден, което е приблизително 2% до 3% от дозата на оралната майчина. Има редки съобщения за случаи за седация и респираторна депресия при кърмачета, изложени на метадон чрез кърма (виж Данни ). Monitили infants exposed to Метадоза through breast milk fили excess sedation и respiratилиy depression. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fили methadone и any potential adverse effects on the breastfed child from the drug или from the underlying maternal condition.

Данни

В проучване на десет жени за кърмене, поддържани на перорални метадонови дози от 10 до 80 mg/ден метадон концентрации от 50 до 570 mcg/L в млякото, са били съобщени, които в по -голямата част от пробите са по -ниски от концентрациите на лекарства в серума на майката в стабилно състояние. Върховите нива на метадон в млякото се появяват приблизително 4 до 5 часа след перорална доза.

В проучване на дванадесет жени за кърмене, поддържани на перорални метадонови дози от концентрации на метадон от 20 до 80 mg/ден от 39 до 232 mcg/L в млякото. Въз основа на средната консумация на мляко от 150 ml/kg/ден бебето ще консумира приблизително 17,4 mcg/kg/ден, което е приблизително 2% до 3% от дозата на оралната майчина. Метадонът е открит в много ниски плазмени концентрации при някои бебета, чиито майки приемат метадон.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Ефектът на метадозата върху плодовитостта е неизвестен. Хроничната употреба на опиоиди може да причини намалена плодовитост при жени и мъже на репродуктивен потенциал. Не е известно дали тези ефекти върху плодовитостта са обратими [виж Нежелани реакции и Клинична фармакология Неклинична токсикология ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume и seminal vesicle и prostate secretions have been repилиted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels и sperm motility и abnилиmalities in sperm mилиphology have been repилиted.

В публикуваните проучвания на животни метадонът води до значителна регресия на органите за аксесоари за пола и тестисите на мъжки мишки и плъхове и прилагане на метадон при бременни плъхове намаляват феталния кръвен тестостерон и андростендион при мъжки потомство [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Ефективността на безопасността и фармакокинетиката на метадона при педиатрични пациенти под 18 -годишна възраст не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на метадон не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират по различен начин в сравнение с по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло стартирайте пациенти в напреднала възраст в ниския край на обхвата на дозиране, като се вземат предвид по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия. Наблюдавайте внимателно пациентите в напреднала възраст за признаци на респираторна и централна нервна система депресия.

Известно е, че метадонът е значително екскретен от бъбрека и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена грижа за бъбречната функция, трябва да се поемат при подбор на дозата и може да е полезно да се следи бъбречната функция.

Чернодробно увреждане

Метадонната фармакокинетика не е широко оценена при пациенти с чернодробна недостатъчност. Метадонът се метаболизира по чернодробни пътища, поради което пациентите с увреждане на черния дроб могат да бъдат изложени на риск от повишена системна експозиция на метадон след многократно дозиране. Стартирайте тези пациенти на по -ниски дози и титрирайте бавно, докато внимателно наблюдавате за признаци на респираторна и централна нервна депресия.

Бъбречно увреждане

Метадонната фармакокинетика не е широко оценена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Тъй като неметаболизираният метадон и неговите метаболити се отделят в урина до променлива степен, стартират тези пациенти на по -ниски дози и с по -дълги интервали на дозиране и титрат бавно, докато внимателно наблюдавате за признаци на респираторна и централна депресия на нервната система.

Информация за предозиране на метадозен орален концентрат

Клинично представяне

Острият предозиране с метадон може да се прояви чрез респираторна депресия сънливост, прогресираща до ступор или кома Скелетна мускулатура Фласидност Студена и пламтяща кожа, свити ученици, а в някои случаи белодробна отока Брадикардия Хипотоглия Хипогликемия частична или пълна обобщение на ефирната атмосфера Атипична хъркане и смърт. Маркирана мидриаза, а не миоза, може да се види с хипоксия в ситуации на предозиране [виж Клинична фармакология ]. In severe overdosage particularly by the intravenous route apnea circulatилиy collapse cardiac arrest и death may occur.

Предоставянето на метадон е свързано с рабдомиолиза. Потърсете медицинска помощ, особено ако злоупотребата/злоупотребата води до продължително обездвижване. Съобщава се за остра токсична левкоенцефалопатия след предозиране на метадон често седмици след очевидно възстановяване от първоначалното интоксикация. Съобщава се за загуба на слуха след метадон предозиране в някои случаи постоянно.

Лечение на предозиране

В случай на приоритети на предозиране са възстановяването на патент и защитени дихателни пътища и институция на асистирана или контролирана вентилация, ако е необходимо. Използвайте други поддържащи мерки (включително кислород и вазопресори) при управлението на кръвоносния шок и белодробния оток, както е посочено. Сърдечният арест или аритмиите ще изискват усъвършенствани техники за поддържане на живота.

Опиоидните антагонисти като налоксон са специфични антидоти към респираторна депресия в резултат на предозиране с опиоиди. За клинично значими респираторни или кръвоносни депресия, вторична спрямо опиоидната предозиране, администрира опиоиден антагонист.

Тъй като се очаква продължителността на обратното обръщане на опиоиди да бъде по -малка от продължителността на действието на метадона внимателно наблюдава пациента, докато спонтанното дишане не бъде установено надеждно. Ако отговорът на опиоиден антагонист е неоптимален или не се поддържа администрира допълнителен антагонист, както е указано в информацията за предписване на продукта.

В индивидуално физически зависими от опиоидите прилагането на обичайната доза на опиоиден антагонист ще утаи синдрома на остър оттегляне. Тежестта на опитните симптоми на оттегляне ще зависи от степента на физическа зависимост и дозата на прилагания антагонист. Ако бъде взето решение, лекувайте сериозна респираторна депресия във физически зависимото приложение на пациента на антагониста, трябва да се инициира внимателно и чрез титруване с по -малки от обичайните дози от антагониста.

Противопоказания за метадозен орален концентрат

Метадоза is contraindicated in patients with:

• Значителна респираторна депресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Остра или тежка бронхиална астма в неконитирана обстановка или при липса на реанимационно оборудване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Известен или съмнение за стомашно -чревна обструкция, включително паралитичен илеус [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Свръхчувствителност (например анафилаксия) към метадон или друга съставка в метадозата [виж Нежелани реакции ]

Клинична фармакология fили Метадоза Oral Concentrate

Механизъм на действие

Метадонов хидрохлорид е муагонист; Синтетичен опиоид с множество действия, качествено подобни на тези на морфина, най -известният от които включва централната нервна система и органи, съставени от гладка мускулатура. Синдромът за изтегляне на метадон Въпреки че качествено подобен на този на морфина се различава по това, че началото е по -бавен, курсът е по -удължен и симптомите са по -малко тежки.

Някои данни също показват, че метадонът действа като антагонист в рецептора на N-метил-D-аспартат (NMDA). Приносът на антагонизма на рецепторите на NMDA към ефикасността на метадона е неизвестен. Доказано е, че други антагонисти на NMDA рецепторите произвеждат невротоксични ефекти при животни.

Фармакодинамика

Ефекти върху централната нервна система

Метадонът произвежда респираторна депресия чрез директно действие на респираторните центрове на мозъка. Респираторната депресия включва намаляване на отзивчивостта на респираторните центрове на мозъка на мозъка и до увеличаване на напрежението на въглеродния диоксид и електрическата стимулация.

Метадонът причинява миоза дори в пълна тъмнина. Точните ученици са знак за предозиране с опиоиди, но не са патогномонични (например понтинови лезии на хеморагичен или исхемичен произход могат да доведат до подобни находки). Може да се наблюдава маркирана мидрааза, а не миоза поради хипоксия в ситуации на предозиране.

Доказано е, че някои антагонисти на NMDA рецепторите предизвикват невротоксични ефекти при животни.

Ефекти върху стомашно -чревния тракт и други гладки мускули

Метадонът причинява намаляване на подвижността, свързана с увеличаване на тонуса на гладката мускулатура в антрума на стомаха и дванадесетопръстника. Храносмилането на храната в тънките черва се забавя и импулсивните контракции се намаляват. Пропулсивните перисталтични вълни в дебелото черво се намаляват, докато тонът се увеличава до точката на спазъм, което води до запек. Други индуцирани от опиоиди ефекти могат да включват намаляване на жлъчната и панкреатичната секреция спазъм на сфинктер на ODDI и преходни повишения в серумната амилаза.

Ефекти върху сърдечно -съдовата система

Метадонът произвежда периферна вазодилатация, която може да доведе до ортостатична хипотония или синкоп. Проявите на освобождаването на хистамин и/или периферната вазодилатация могат да включват сърбеж, изпотяване на червени очи и/или ортостатична хипотония.

Ефекти върху ендокринната система

Опиоидите инхибират секрецията на адренокортикотропния хормон (ACTH) кортизол и лутеинизиращ хормон (LH) при хората. Те също така стимулират секрецията на хормон на растежа на пролактина (GH) и секрецията на панкреаса на инсулин и глюкагон.

Хроничната употреба на опиоиди може да повлияе на хипоталамо-хипофизната-ганадна ос, водеща до дефицит на андроген, която може да се прояви като ниско либидо импотентност Еректилна дисфункция аменорея или безплодие. Причинно -следствената роля на опиоидите в клиничния синдром на хипогонадизма е неизвестна, тъй като различните медицински физически начин на живот и психологическите стресори, които могат да повлияят на нивата на гонадален хормон, не са адекватно контролирани в проучвания, проведени до момента [вж. Нежелани реакции ].

Ефекти върху имунната система

Доказано е, че опиоидите имат различни ефекти върху компонентите на имунната система в in vitro и animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive.

Връзки за реакция на концентрация-астреми

Съществува връзка между увеличаването на метадоновата плазмена концентрация и увеличаването на честотата на нежеланите реакции на опиоиди, свързани с дозата, като гадене, повръщащи ефекти на ЦНС и респираторна депресия.

При пациенти с устойчивост на опиоид ситуацията може да бъде променена чрез развитието на толерантност към нежелани реакции, свързани с опиоиди [виж Доза и приложение ].

Фармакокинетика

Абсорбция

След пероралното приложение бионаличността на метадона варира между 36% до 100% и пиковите плазмени концентрации се постигат между 1 и 7,5 часа. Пропорционалността на дозата на метадонната фармакокинетика не е известна. Въпреки това след прилагане на дневни дози орални, вариращи от 10 до 225 mg плазмените концентрации в стационарно състояние варират между 65 до 630 ng/mL, а пиковите концентрации варират между 124 до 1255 ng/ml. Ефект на храната върху бионаличността на метадона не е оценен.

Разпределение

Метадонът е липофилно лекарство и стационарният обем на разпределение варира между 1,0 до 8,0 L/kg. В плазмения метадон е обвързан предимно към α ₁ -Ак. Гликопротеин (85% до 90%). Метадонът се секретира в амниотичната течност на кърмата за слюнка и плазмата на пъпната връв.

Елиминиране

Метаболизъм

Метадонът се метаболизира предимно чрез N-деметилиране до неактивен метаболит 2-етилиден-1 5диметил-33-дифенилпиролиден (EDDP). Цитохром P450 ензимите предимно CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 и CYP2D6 са отговорни за превръщането на метадон в EDDP и други неактивни метаболити, които са екскретирани главно в урината.

Екскреция

Елиминирането на метадон се медиира от обширна биоотрансформация, последвана от бъбречна и фекална екскреция. Публикуваните доклади показват, че след прилагане на множество дози привидният плазмен клирънс на метадона варира между 1,4 и 126 L/h и терминалния полуживот (t _1/2 ) е силно променлив и варира между 8 и 59 часа в различни проучвания. Метадонът е основно (PKA = 9.2) съединение и pH на пикочните пътища може да промени неговото разположение в плазмата. Доказано е, че подкисляването на урината увеличава бъбречното елиминиране на метадона. Принудителна диуреза перитонеална диализа хемодиализа или въглен хемоперфузия не са установени като полезни за увеличаване на елиминирането на метадон или неговите метаболити. Също така, тъй като метадонът е липофилен, е известно, че се запазва в черния дроб и други тъкани. Бавното освобождаване от черния дроб и други тъкани може да удължи продължителността на действието на метадон, въпреки ниските плазмени концентрации.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Цитохром P450 Взаимодействия

Метадонът претърпява чернодробно N-деметилиране чрез цитохром Р450 изоформи главно CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 и CYP2D6. Съвместното приложение на метадон с CYP индуктори може да доведе до по -бърз метаболизъм и намалени ефекти на метадон, докато приложението с CYP инхибитори може да намали метаболизма и да потенцира ефектите на метадона. Фармакокинетиката на метадона може да бъде непредсказуема, когато се съчетава с лекарства, за които е известно, че индуцират и инхибират CYP ензимите. Въпреки че антиретровирусните лекарства като Efavirenz nelfinavir невирапин ритонавир и комбинация от лопинавир ритонавир са известни, че инхибират някои CYPs, че е показано, че намаляват плазмените нива на метадон, вероятно поради тяхната индукционна активност на CYP [виж [виж Лекарствени взаимодействия ].

Цитохром P450 индуктори

Следните лекарствени взаимодействия са докладвани след съвместно приложение на метадон с известни индуктори на цитохром Р450 ензими:

Рифампин

При пациенти, добре стабилизирани на метадон, съпътстващо приложение на рифампин, доведе до значително намаляване на нивата на серумен метадон и едновременна поява на симптоми на отнемане.

Phable

Във фармакокинетично проучване с пациенти с метадонова поддържаща терапия администриране на фенитоин (250 mg два пъти дневно първоначално в продължение на 1 ден, последвано от 300 mg дневно в продължение на 3 до 4 дни) доведе до приблизително 50% намаляване на експозицията на метадон и симптомите на оттегляне се наблюдават едновременно. При прекратяване на фенитоин честотата на симптомите на оттегляне намалява и излагането на метадон се увеличава до ниво, сравнимо с това преди прилагането на фенитоин.

Фенобарбитален карбамазепин

Прилагането на метадон с други индуктори на CYP3A4 може да доведе до симптоми на отнемане.

Цитохром Р450 инхибитори

Вориконазол:

Вориконазол може да инхибира активността на CYP3A4 CYP2C9 и CYP2C19. Повтарянето на дозата прилагане на перорален вориконазол (400 mg на всеки 12 часа в продължение на 1 ден, след това 200 mg на всеки 12 часа в продължение на 4 дни) увеличава CMAX и AUC на (R) -метадон съответно с 31% и 47% при пациенти, получаващи доза за поддържане на метадон (30 до 100 mg дневно). CMAX и AUC на (S) -метадон се увеличават съответно с 65% и 103%. Повишените плазмени концентрации на метадон са свързани с токсичност, включително удължаване на QT. По време на съвместното приложение се препоръчва чест мониторинг за нежелани събития и токсичност, свързани с метадон. Може да е необходимо намаляване на дозата метадон [виж Лекарствени взаимодействия ].

Антиретровирусни средства

Въпреки че антиретровирусните лекарства като Efavirenz nelfinavir невирапин ритонавир и комбинация от лопинавир ритонавир са известни, че инхибират CYPs, те е показано, че намаляват плазмените нива на метадон, вероятно поради тяхната CYP индукционна активност.

Abacavir amprenavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir комбинация:

Съвместното приложение на тези антиретровирусни средства доведе до повишен клирънс или намалени плазмени нива на метадон.

Диданозин и ставидин:

Експерименталните доказателства показват, че метадонът намалява площта под кривата на концентрация-време (AUC) и пиковите нива за диданозин и ставидин с по-значително намаляване на диданозин. Метадоновото разположение не е значително променено.

Зидовудин:

Експерименталните доказателства показват, че метадонът увеличава AUC на зидовудин, което може да доведе до токсични ефекти.

Информация за пациента за метадозен орален концентрат

Животозастрашаваща респираторна депресия

Обсъдете риска от респираторна депресия с пациенти, обясняващи, че рискът е най -голям при започване на метадоза или когато дозата се увеличава.

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и да подчертаете важността на обаждането на 911 или да получите спешна медицинска помощ веднага в случай на известна или заподозряна предозиране [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Достъп на пациента до налоксон за спешно лечение на предозиране на опиоиди

Тъй като пациентите, лекувани с метадон, могат да бъдат изложени на риск от предозиране с опиоиди по време на започване или титруване или в случай на рецидив за незаконна употреба, обсъдете значението на достъп до налоксон с пациента и болногледача. Също така обсъдете значението на достъп до налоксон, ако пациентът има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти с риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди.

Информирайте пациентите и полагащите грижи за възможностите за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуалните държавни изисквания и указания за разпределяне и предписване на налоксон (например по лекарско предписание директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността).

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят признаците и симптомите на предозиране с опиоиди.

Обяснете на пациентите и полагащите грижи, че ефектите на налоксон са временни и че те трябва да се обадят на 911 или да получат спешна медицинска помощ веднага във всички случаи на известна или съмнение за предозиране на опиоиди, дори ако се прилага налоксон. Повторното приложение може да е необходимо, особено за предозиране с метадоза, тъй като налоксонът често не е ефективен в дозите, налични за достъп до пациента [виж Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Предозиране ].

Ако се предписва налоксон, посъветвайте и пациентите и полагащите грижи:

• Как да се лекува с налоксон в случай на предозиране с опиоиди
• Да разкажем на семейството и приятелите си за техния налоксон и да го запази на място, където семейството и приятелите могат да имат достъп до него при спешни случаи
• Да прочетете информацията за пациента (или друг образователен материал), който ще дойде с техния налоксон. Подчертайте важността на това преди да се случи спешна ситуация на опиоиди, така че пациентът и болногледачът да знае какво да прави.

Взаимодействия с бензодиазепини и други депресанти на ЦНС

Информирайте пациентите и полагащите грижи, че могат да възникнат потенциално фатални адитивни ефекти, ако метадозата се използва с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол. Съветвайте пациентите, че такива лекарства не трябва да се използват едновременно, освен ако не се контролират от доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Лекарствени взаимодействия ].

Симптоми на аритмия

Инструктирайте пациентите да потърсят медицинска помощ незабавно, ако изпитват симптоми, подсказващи за аритмия (като сърцебиене в близост до синкоп или синкоп), когато приемате метадоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Случайно поглъщане

Информирайте пациентите, че случайното поглъщане, особено от деца, може да доведе до респираторна депресия или смърт [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Instruct patients to take steps to stилиe Метадоза securely. Advise patients to dispose of unused Метадоза by flushing down the toilet.

Злоупотреба Potential

Информирайте пациентите, че метадозата съдържа метадон, контролирано от списък II вещество, което е обект на злоупотреба [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Instruct patients not to share Метадоза with others и to take steps to protect Метадоза from theft или misuse.

Важни инструкции за администрация [виж Доза и приложение ]

Инструктирайте пациентите как правилно да приемат метадозата, включително следното:

• Метадоза is fили илиal administration only. The preparation must not be injected.
• Информирайте пациентите, че метадозата трябва да се приема само както е насочено за намаляване на риска от животозастрашаващи нежелани реакции (например респираторна депресия) и дозата не трябва да се коригира, без да се консултира с лекар или друг медицински специалист.
• Успокояват пациентите, които започват лечение с метадоза за опиоидна зависимост, че дозата метадон ще се задържи за по -дълги периоди от време с напредването на лечението.
• Оправдайте пациентите, които искат да преустановят лечението с метадон за опиоидна зависимост на високия риск от рецидив към незаконна употреба на лекарства, свързана с прекратяване на лечението с поддържане на метадоза.
• Посъветвайте се с пациентите да не прекратяват метадозата, без първо да се обсъжда необходимостта от конусиращ режим с предписващия лекар.

Синдром на Серотон

Информирайте пациентите, че метадозата може да причини рядко, но потенциално животозастрашаващо състояние в резултат на съпътстващо приложение на серотонинергични лекарства. Предупреждавайте пациентите за симптомите на синдрома на серотонин и да потърсят медицинска помощ веднага, ако се развият симптомите. Инструктирайте пациентите да информират своите лекари, ако приемат или планират да приемат серотонинергични лекарства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Лекарствени взаимодействия ].

MAOI Взаимодействие

Информирайте пациентите, за да избегнете приемането на метадоза, докато използвате лекарства, които инхибират моноаминовата оксидаза. Пациентите не трябва да стартират MAOI, докато приемат метадоза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Надбъбречна недостатъчност

Информирайте пациентите, че метадозата може да причини надбъбречна недостатъчност потенциално животозастрашаващо състояние. Надбъбречната недостатъчност може да има неспецифични симптоми и признаци като гадене, повръщайки анорексия умора слабост замаяност и ниско кръвно налягане. Посъветвайте пациентите да потърсят медицинска помощ, ако изпитват съзвездие от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Анафилаксия

Информирайте пациентите, че е съобщено за анафилаксия със съставки, съдържащи се в метадозата. Съветвайте пациентите как да разпознаят подобна реакция и кога да потърсят медицинска помощ [виж Нежелани реакции ].

Неонатално оттегляне на опиоиди

Съветвайте жените, че ако са бременни, докато се лекуват с метадоза, бебето може да има признаци на оттегляне при раждането и това оттегляне е лечимо [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените, които кърмят да наблюдават бебето за повишена сънливост (повече от обикновено) затруднено дишане или накуцване. Инструктирайте кърмещите майки, използвайки метадоза, за да наблюдават признаци на метадонова токсичност при бебетата си, които включват повишена сънливост (повече от обикновено) затруднения при кърмене на дихателни затруднения или накуцване. Инструктирайте майките на медицинските сестри да говорят незабавно с доставчика на здравни грижи на бебето си, ако забележат тези признаци. Ако те не могат да стигнат до доставчика на здравни услуги веднага, инструктирайте ги да заведат бебето в спешното отделение или да се обадят на 911 (или местни спешни служби) [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Посъветвайте пациентите, че хроничната употреба на опиоиди като метадоза може да причини намалена плодовитост. Не е известно дали тези ефекти върху плодовитостта са обратими [виж Използване в конкретни популации ].

Запек

Съветвайте пациентите за потенциала за тежък запек, включително инструкции за управление и кога да потърсите медицинска помощ [виж Нежелани реакции и Клинична фармакология ].

Хипогликемия

Информирайте пациентите, че метадонът може да причини хипогликемия. Инструктирайте пациентите как да разпознаят симптомите на ниска кръвна глюкоза и да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако се появят тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Mallinckrodt марката M Марка логото на Mallinckrodt Pharmaceuticals и други марки са търговски марки на компания Mallinckrodt.