Novoseven

Описание за Novoseven

Novoseven®is рекомбинантна коагулация на човека VIIA (RFVIIA), предназначен за насърчаване на хемостазата чрез активиране на външния път на коагулационната каскада. ¹ Novoseven (коагулация factor viia recombinant) is a vitamin K -dependent glycoprotein consisting of 406 amino acid residues (MW 50 K Dalton). Novoseven (коагулация factor viia recombinant) is structurally similar to human plasma-derived Factor VIIa.

Генът за човешки фактор VII се клонира и се експресира в бъбречните клетки на бебешки хамстер (BHK клетки). Рекомбинантният FVII се секретира в културната среда (съдържаща серум на новородени телета) в своята едноверижна форма и след това протеолитично се превръща чрез автокатализа в активната двуверижна форма RFVIIA по време на процес на хроматографско пречистване. Доказано е, че процесът на пречистване е премахване на екзогенни вируси (вирус MULV SV40 Pox Virus reovirus bev IBR вирус). В производството или формулирането на Novoseven не се използват човешки серум или други протеини.

Novoseven се доставя като стерилен бял лиофилизиран прах от RFVIIA във флакони за еднократна употреба.

Всеки флакон с лиофилизирано лекарство съдържа следното:

След възстановяване със съответния обем на Стерилна вода за инжектиране USP (не се доставя) Всеки флакон съдържа приблизително 0. 6 mg/ml novoseven (коагулационен фактор VIIA рекомбинант) (съответстващ на 600 µg/ml). Възстановените флакони имат рН приблизително 5. 5 в натриев хлорид (3 mg/ml) калциев хлорид дихидрат (1. 5 mg/ml) глицилглицин (1. 3 mg/ml) полисорбат 80 (0. 1 mg/ml) и манитол (30 mg/ml).

Възстановеният продукт е ясно безцветно решение, което не съдържа консерванти. Novoseven (коагулационен фактор VIIA рекомбинант) съдържа следи количества протеини, получени от процесите на производство и пречистване, като миши IgG (максимум 1.

ЛИТЕРАТУРА

1. Робъртс Х. Р.: Мисли за механизма на действие на FVIIA 2 -ри симпозиум за нови аспекти на лечението с хемофилия Копенхаген Дания 1991 PGS. 153-156.

Използва за Novoseven

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) is indicated for:

• Лечение на епизоди на кървене при пациенти с хемофилия А или В с фактор VIII или фактор IX и при пациенти с придобита хемофилия
• Превенция на кървене при хирургични интервенции или инвазивни процедури при пациенти с хемофилия А или В с инхибитори на фактор VIII или фактор IX и при пациенти с придобита хемофилия
• Лечение на епизоди на кървене при пациенти с вроден дефицит на FVII
• Предотвратяване на кървене при хирургични интервенции или инвазивни процедури при пациенти с вроден дефицит на FVII

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) should be administered to пациенти only under the supervision of a physician experienced in the treatment of bleeding disorders.

Дозировка за Novoseven

Доза

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus administration only. Evaluation of hemostasis should be used to determine the effectiveness of Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) и to provide a basis for modification of the Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) treatment schedule; коагулация parameters do not necessarily correlate with or predict the effectiveness of Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) .

Хемофилия А или В пациенти с инхибитори

За епизоди на кървене Препоръчителната доза на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за пациенти с хемофилия А или В с инхибитори е 90 µg/kg, дадени на всеки два часа чрез болусна инфузия, докато хемостазата се постигне или докато лечението не бъде оценено като неадекватна. Дози между 35 и 120 µg/kg са използвани успешно в клинични изпитвания за пациенти с хемофилия А или В с инхибитори и дозата и интервала на приложение могат да бъдат коригирани въз основа на тежестта на кървенето и степента на постиганата хемостаза, постигната ¹³ . Минималната ефективна доза не е установена. За пациенти, лекувани за ставни или мускулни кървене, е взето решение за резултат за по -голямата част от пациентите в рамките на осем дози, въпреки че са необходими повече дози за тежки кървене. По -голямата част от пациентите, които съобщават за неблагоприятен опит, са получили повече от дванадесет дози.

Пост-хемостатично дозиране : Подходящата продължителност на пост-хемостатичната доза не е проучена. За тежко кървене дозирането трябва да продължи на интервали от 3-6 часа след постигането на хемостазата, за да се поддържа хемостатичната щепсел. Биологичните и клиничните ефекти на продължителните повишени нива на фактор VIIA не са проучени; Следователно продължителността на дозирането след хемостатията трябва да бъде сведена до минимум и пациентите трябва да бъдат наблюдавани по подходящ начин от лекар, преживян при лечението на хемофилия през този период от време.

За хирургически интервенции Първоначалната доза от 90 μg на kg телесно тегло трябва да бъде дадена непосредствено преди интервенцията и да се повтаря на 2-часови интервали за продължителността на операцията. За незначителна операция следхирургичната доза чрез болусна инфузия трябва да се случи на интервали от 2 часа за първите 48 часа и след това на интервали от 2 до 6 часа, докато не се извърши изцеление. За голяма операция следхирургичната доза чрез болусна инфузия трябва да се случи на интервали от 2 часа в продължение на 5 дни, последвани от интервали от 4 часа, докато не се случи изцеление. Трябва да се прилагат допълнителни болусни дози, ако е необходимо.

Дефицит на вроден фактор VII

Препоръчителният обхват на дозата за лечение на епизоди на кървене или за предотвратяване на кървене при хирургични интервенции или инвазивни процедури при пациенти с дефицит на вроден фактор VII е 15-30 µg на kg телесно тегло на всеки 4-6 часа, докато се постигне хемостаза. Ефективно лечение е постигнато с дози до 10 µg/kg. Дозата и честотата на инжекциите трябва да се регулират на всеки индивид. Минималната ефективна доза не е определена.

Придобита хемофилия

Препоръчителният диапазон на дозата за лечение на пациенти с придобита хемофилия е 70-90 µg/kg, повторен на всеки 2-3 часа, докато се постигне хемостаза. Минималната ефективна доза при придобита хемофилия не е определена. По -голямата част от ефективните резултати са наблюдавани при лечението в препоръчителния обхват на дозата. Най -големият брой лечения с всяка една доза е 90 µg/kg; от 15 лекувани 10 (67%) са ефективни, а 2 (13%) са частично ефективни.

Възстановяване

Възстановяване should be performed using the following procedures:

1. Винаги използвайте асептична техника.
2. Донесете Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) (бял лиофилизиран прах) и определеният обем на стерилна вода за инжектиране USP (разреден) до стайна температура, но не над 37 ° C (98. 6 ° F).
   Посоченият обем на разредител, съответстващ на количеството на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), е както следва:
   
   1. 2 mg (1200 μg) флакон 2. 2 ml Стерилна вода за инжектиране USP
   2. 4 mg (2400 μg) флакон 4. 3 ml Стерилна вода за инжектиране USP
   4. 8 mg (4800 μg) флакон 8. 5 ml Стерилна вода за инжектиране USP
   След възстановяване с определения обем на разредител всеки флакон съдържа приблизително 0. 6 mg/ml novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) (600 µg/ml).
3. Отстранете капачките от флаконите Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), за да изложите централната част на каучуковата запушалка. Почистете гумените стопери с алкохолен тампон и оставете да изсъхне преди употреба.
4. Начертайте обратно буталото на стерилна спринцовка (прикрепена към стерилна игла) и допуснете въздух в спринцовката.
5. Поставете иглата на спринцовката в стерилната вода за инжекционен флакон. Инжектирайте въздух във флакона и оттеглете количеството, необходимо за възстановяване.
6. Поставете иглата за спринцовка, съдържаща разредител във флаконът Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) през центъра на гумения запушател, насочен към иглата към страната, така че потокът от течност да се движи по стената на флакона (новозевен (коагулационен коефициент VIIA (рекомбинант)), не съдържа вакуум). Не инжектирайте разредителя директно върху прах Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)).
7. Нежно завъртете флакона, докато целият материал се разтвори. Възстановеният разтвор е ясно безцветно решение, което може да се използва до 3 часа след възстановяване.

Администрация

Администрация should take place within 3 hours after reconstitution. Any unused solution should be discarded. Do not store reconstituted Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) in syringes. Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) is intended for intravenous bolus injection only и should not be mixed with infusion solutions. As with all parenteral drug products reconstituted Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) should be inspected visually for particulate matter и discoloration prior to administration. Do not use if particulate matter or discoloration is observed. Администрация should be performed using the following procedures:

1. Винаги използвайте асептична техника.
2. Начертайте обратно буталото на стерилна спринцовка (прикрепена към стерилна игла) и допуснете въздух в спринцовката.
3. Поставете иглата във флакона на възстановен novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Инжектирайте въздух във флакона и след това изтеглете подходящото количество възстановен novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) в спринцовката.
4. Извадете и изхвърлете иглата от спринцовката; Прикрепете подходяща интравенозна инжекционна игла и прилагайте като бавна болусна инжекция над 2 до 5 минути в зависимост от прилаганата доза.
5. Изхвърлете всеки неизползван възстановен Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) след 3 часа.

Колко се доставя

Фактор на коагулацията на Novoseven VIIA (рекомбинант) се доставя като бял лиофилизиран прах във флакони за еднократна употреба Една флакон на кашон. Флаконите са изработени от хидролитично бяло стъкло от клас I тип I, затворена с каучукова каучути за латекс без латекс и запечатана с алуминиева капачка. The vials are equipped with a snap-off polypropylene cap. Количеството RFVIIA в милиграми и в микрограми е посочено на етикета, както следва:

1. 2 mg по път (1200 µg/изпитване) NDC 0169-7060-01
2. 4 mg по път (2400 µg/изпитване) NDC 0169-7061-01
4. 8 mg по път (4800 µg/изпитване) NDC 0169-7062-01

Съхранение

Преди възстановяване поддържайте хладилник (2 - 8 ° C / 36 - 46 ° F). Избягвайте излагането на пряка слънчева светлина.

Не използвайте миналата дата на изтичане.

След възстановяване novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) може да се съхранява или при стайна температура или в хладилник до 3 часа. Не замразявайте възстановени novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) или го съхранявайте в спринцовки.

ЛИТЕРАТУРА

13. Hedner U.: Дозиране и наблюдение на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) ® лечение Хемостаза 1996; 26 (Suppl 1): 102-108.

Дата на издаване: 13 октомври 2006 г. За информация Контакт: Novo Nordisk Inc. 100 College Road West Princeton NJ 08540 USA. 1-877-Ново-777. Произведено от: Novo Nordisk A/S 2880 Bagsvaerd Дания. Дата на преразглеждане на FDA: n/a

Странични ефекти за novoseven

Най -сериозните нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, получаващи Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), са тромботични събития, но степента на риска от тромботични нежелани събития след лечение с новозевен (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) при индивиди с хемофилия и инхибитори се счита за нисък. (Вижте Предупреждения )

Най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания за всички белязани индикации за Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) са пиерексия за инжектиране на кръвоизлив реакция на артралгия главоболие хипертония хипотония гадене повръщане на отока на болка и обрив.

Следващите раздели описват профила на нежеланите събития, наблюдаван по време на клинични проучвания за всяка от обозначените индикации. Тъй като клиничните проучвания се провеждат при много различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарствен продукт, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват скоростите, наблюдавани на практика.

Хемофилия А или В пациенти с инхибитори

Таблицата по -долу изброява нежеланите събития, които са съобщени при ≥ 2% от 298 пациенти с хемофилия А или В с инхибитори, които са лекувани с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за 1 939 епизоди на кървене. Изброените събития се считат за най -малко евентуално свързани или с неизвестна връзка с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)).

Събитиеs which were докладвани in 1% of пациенти и were considered to be at least possibly or of unknown relationship to Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) administration were: allergic reaction Артроза Bradycardia coagulation Разстройство DIC оток фибринолиза Повишена главоболие хипотония инжектиране на място Реакция Болка пневмония Протромбин Намален прурит пурпура обрив бъбречна функция Ненормален терапевтичен отговор намалява и повръща.

Сериозни нежелани събития, които вероятно са били свързани или евентуално свързани или когато връзката с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) не е посочена при 14 от 298 пациенти (NULL,7%). Шест от 14 -те пациенти са починали от следните състояния: влошаване на Хронична бъбречна недостатъчност Усложнения на анестезия по време на проктоскопията бъбречна недостатъчност, усложняваща ретроперитонеална кървене, разкъсана абсцес, водещ до сепсис и DIC пневмония и сленик хематом и GI кървене. Съобщава се за тромбоза при двама от 298 пациенти с хемофилия.

Изследвания на хирургия

В проучване С шест пациенти са преживели сериозни нежелани събития: двама от тези пациенти са имали събития, които са били считани за вероятно или евентуално свързани с изследваните лекарства (остра постоперативна хемарроза вътрешна югуларна тромбоза). По време на изследването не са настъпили смърт.

В проучване D седем от 24 пациенти са имали сериозни нежелани събития (4 за болус инжекция 3 за непрекъсната инфузия). Имаше 4 сериозни нежелани събития, които се считат за вероятно или евентуално свързани с лечението с RFVIIA (2 събития с намален терапевтичен отговор във всяка рамо на лечение). Не е настъпила смърт през периода на изследване.

Дефицит на вроден фактор VII

Данни, събрани от програмите за състрадателна/спешна употреба, публикуваната литература A Фармакокинетика и регистъра на HTRS показват, че поне 75 пациенти с дефицит на фактор VII са получавали Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) - 70 пациенти за 124 епизоди на епизоди на профилаксия; 5 пациенти в изпитването за фармакокинетика.

В състрадателните/програми за спешна употреба 28 нежелани събития при 13 пациенти и 10 сериозни нежелани събития при 9 пациенти. Несериозните нежелани събития в програмите за състрадателна/спешна употреба са били единични събития при един пациент, с изключение на треска (3 пациенти) вътречерепно кръвоизлив (3 пациенти) и болка (2 лица). Най -честото сериозно нежелано събитие в състрадателните/спешните програми беше сериозно кървене при критично болни пациенти. Всички девет пациенти със сериозни нежелани събития са починали. В литературата се съобщава за едно нежелано събитие (локализиран флебит). В докладите за фармакокинетиката не са съобщени нежелани събития или за регистъра на HTRS. Не се съобщават за тромбоемболични усложнения за 75 -те пациенти, включени тук. Съобщени са изолирани случаи на фактор VII пациенти, развиващи антитела срещу фактор VII след лечение с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Тези пациенти преди това са били лекувани с човешки плазма и/или фактор VII, получен от плазма. В някои случаи антителата показват инхибиторен ефект in vitro .

Придобита хемофилия

Данни, събрани от четири програми за състрадателна употреба, регистърът на HTRS и публикуваната литература показват, че 139 пациенти с придобита хемофилия са получили novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за 204 епизоди на кръвоизливи и травматични наранявания.

От тези 139 пациенти 10 са имали 12 сериозни нежелани събития, които са с възможна вероятна или неизвестна връзка с лечението с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Тромботичните сериозни нежелани събития включват церебрален инфаркт на мозъчна исхемия ангина пекторис миокарден инфаркт белодробна емболия и тромбоза на дълбоки вени. Допълнителни сериозни нежелани събития включват шок и субдурален хематом.

Данни, събрани за смъртност в програмите за състрадателна употреба, регистърът на HTRS и публикациите, обхващащи период от 10 години, бяха общо 32/139 (23%). Смъртните случаи, дължащи се на кръвоизлив, са 10 сърдечно -съдови недостатъчност 4 неоплазия 4 неизвестни причини 4 респираторна недостатъчност 3 тромботични събития 2 сепсис 2 аритмия 2 и травма 1.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани събития след маркетинг се съобщават доброволно от популация с несигурен размер; Следователно не е възможно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията.

The following additional adverse events were reported following the use of NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) in both labeled indications and unlabeled indications that included individuals with situational coagulopathy and without known coagulopathy: high D-dimer levels and consumptive coagulopathy thromboembolic events including myocardial infarction myocardial ischemia cerebral infarction and/or Исхемия тромбофлебит артериална тромбоза Дълбока вена тромбоза и свързана белодробна емболия и изолирани случаи на реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични реакции. (Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ )

Оценяването и интерпретацията на тези събития след маркетинг се обърква от основните диагнози съпътстващи лекарства, съществуващи и присъщи ограничения на пасивното наблюдение. За горните събития не е установена причинно -следствена връзка.

Допълнителни данни за профила на неблагоприятните събития като цяло и по -специално по отношение на честотата на тромботичните събития се събират чрез програма за наблюдение на пощенски пазари. Програмата за регистрация на хемофилия и тромбоза (HTRS) Програмата за наблюдение на регистъра е предназначена да събира данни за всички употреби на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за разширяване на основата на опит по отношение на използването на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). ¹² Всички предписатели могат да получат информация относно приноса на данните на пациента в тази програма, като се обадят на 1-877-362-7355.

Лекарствени взаимодействия за Novoseven

Рискът от потенциално взаимодействие между Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) и концентратите на коагулационния фактор не е адекватно оценен в предклинични или клинични проучвания. Трябва да се избягва едновременната употреба на активирани протромбинови комплексни концентрати или концентрати на протромбинови комплекс.

Въпреки че специфичното лекарствено взаимодействие не е проучено в клинично изпитване, има повече от 50 епизода на едновременна употреба на антифибринолитични терапии ( i.e. Аминокапроева киселина на Транексамовата киселина) и Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)).

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) should not be mixed with infusion solutions until clinical data are available to direct this use.

Предупреждения for Novoseven

Степента на риска от тромботични нежелани събития след лечение с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) при пациенти с хемофилия и инхибитори не се знае, но се счита за нисък. Пациентите с дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) напреднала атеросклеротична болест Навсягане септицемия или съпътстващо лечение с APCC/PCC (активирани или неактивирани концентрати на протромбинови комплекс) могат да имат повишен риск от развитие на тромботични събития, дължащи се на разпространение на TF или предразполагащи коагулопатия. (Вижте Нежелани реакции и Лекарствени взаимодействия )

Степента на риска от артериални и венозни тромбоемболични нежелани събития след лечение с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) при пациенти без хемофилия също не е известна. Клинично проучване при пациенти с интрацеребрална кръвоизлив в напреднала възраст са показали потенциален повишен риск от артериални тромбоемболични нежелани събития при използване на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), включително миокардна исхемия на миокарда мозъчен инфаркт на миокарда церебрална исхемия и/или инфаркт. ¹¹

Колко Klonopin можете да вземете

Предпазни мерки for Novoseven

Общи

Пациентите, които получават Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), трябва да се наблюдават, ако развият признаци или симптоми на активиране на коагулационната система или тромбозата. Когато има лабораторно потвърждение на интраваскуларна коагулация или наличие на клинична тромбоза, дозата на RFVIIA трябва да бъде намалена или лечението спря в зависимост от симптомите на пациента.

Поради ограничените клинични проучвания, които ясно се отнасят до ефекта от предпазни мерки за дозиране, трябва да се упражняват, когато Novoseven се използва за продължително дозиране. (Вижте Доза и приложение ) Пациентите с фактор VII трябва да бъдат наблюдавани за протромбиново време и фактор VII коагулантна активност преди и след прилагане на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Ако активността на фактор VIIA не достигне очакваното ниво или времето на протромбин не се коригира или кървенето не се контролира след лечение с препоръчителните дози образуване на антитела може да се подозира и трябва да се извърши анализ на антитела.

Лабораторни тестове

Параметрите на лабораторна коагулация могат да бъдат използвани като допълнение към клиничната оценка на хемостазата при наблюдение на ефективността и графика на лечение на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), въпреки че тези параметри не показват пряка корелация за постигане на хемостаза. Анализите на протромбиново време (PT) активирано частично време на тромбопластин (APTT) и плазмена FVII активност на съсирване (FVII: C) могат да дадат различни резултати с различни реагенти. Показано е, че лечението с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) произвежда следните характеристики:

Pt : Както е показано по-долу при пациенти с хемофилия A/B с инхибитори, PT се съкращава до около 7-секундно плато при ниво на FVII: C от приблизително 5 U/mL. За FVII: C нива> 5 U/ml няма по -нататъшна промяна в PT.

Aptt : Докато прилагането на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) съкращава продължителния APTT при пациенти с хемофилия A/B с нормализиране на инхибитори обикновено не се наблюдава в дози, показани, че предизвикват клинично подобрение. Данните показват, че клиничното подобрение е свързано с скъсяване на APTT от 15 до 20 секунди.

FVIIA: c : FVIIA: нивата на С бяха измерени два часа след прилагане на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) на 35 μg/kg и 90 μg/kg след два дни дозиране на интервали от два часа. Средните нива на стабилно състояние са съответно 11 и 28 U/ml за двете нива на дозата.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Две проучвания за мутагенност не са дали индикация за канцерогенния потенциал за Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Кластогенната активност на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) се оценява и в двете и в двете in vitro проучвания ( i. e. култивирани човешки лимфоцити) и напразно проучвания ( i.e. Тест за микронуклеус на мишката). Нито едно от тези проучвания не показва кластогенна активност на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Други изследвания на генната мутация не са проведени с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) ( e. g. Тест на Еймс). Не са проведени хронични канцерогенни изследвания с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)).

Репродуктивно проучване при мъжки и женски плъхове при нива на доза до 3. 0 mg/kg/ден не оказва влияние върху плодородието на изпълнението или характеристиките на отпадъците.

Бременност

Бременност Category C. Treatment of rats и rabbits with Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) in reproduction studies has been associated with mortality at doses up to 6 mg/kg и 5 mg/kg. At 6mg/kg in rats the abortion rate was 0 out of 25 litters; in rabbits at 5 mg/kg the abortion rate was 2 out of 25 litters. Twenty-three out of 25 female rats given 6 mg/kg of Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) gave birth successfully however two of the 23 litters died during the early period of lactation. No evidence of teratogenicity was observed after dosing with Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) . There are no adequate и well-controlled studies in pregnant women. Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Труд и доставка

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) was administered to a FVII deficient patient (25 years of age 66 kg) during a vaginal delivery (36 μg/kg) и during a tubal ligation (90 μg/kg). No adverse reactions were докладвани during labor vaginal delivery or the tubal ligation.

Кърмещи майки

Не е известно дали Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) е екскретиран в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета за кърмене трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) не се определя като различен в различни възрастови групи от бебета до юноши (на възраст от 0 до 16 години). Клиничните изпитвания са проведени с дозиране, определено според телесното тегло, а не според възрастта.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания при хемофилия не са записвали гериатрични пациенти.

ЛИТЕРАТУРА

11. Mayer S. A. et al. : Рекомбинантен активен фактор VII за остър интрацеребрален кръвоизлив New England Journal of Medicine 2005; 352: 777-785.

12. Parameswaran R. et al. : Дозов ефект и ефикасност на RFVIIA при лечение на пациенти с хемофилия с инхибитори: анализ от регистъра на Хемофилия и тромбоза за изследване на изследванията Хемофилия 2005; 11: 100-106.

Информация за предозиране за Novoseven

Дозата, ограничаваща токсичността на коагулационния фактор на коагулацията (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) коагулационен фактор VIIA (рекомбинант) не е изследван в клинични изпитвания. Следват примери за случайно предозиране. Един пациент на хемофилия В (16 -годишна възраст 68 kg) получи единична доза от 352 µg/kg, а един хемофилия пациент (2 -годишна възраст 14. 6 kg) получи дози от 246 µg/kg до 986 ​​µg/kg в пет последователни дни. И в двата случая няма съобщения за усложнения. Новородена жена с дефицит на вроден фактор VII се прилага предозиране на RFVIIA (единична доза: 800 µg/kg). След допълнително приложение на RFVIIA и различни плазмени продукти са открити антитела срещу RFVIIA, но не се съобщават за тромботични усложнения. Фактор VII с дефицит на фактор (83-годишна възраст 111. 1 kg) получи две дози от 324 μg/kg (10-20 пъти по-голяма от препоръчителната доза) и е преживял тромботично събитие (окципитален инсулт). Препоръчителният график на дозата не трябва да се увеличава умишлено дори в случай на липса на ефект поради липсата на информация за допълнителния риск, който може да бъде възникнат.

Противопоказания за Novoseven

Коагулационният фактор на Novoseven VIIA (рекомбинант) не трябва да се прилага на пациенти с известна свръхчувствителност към Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) или някой от компонентите на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинантна)). Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към миши хамстери или говежди протеини.

Клинична фармакология for Novoseven

Фармакодинамика

Novoseven (коагулация factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa и when complexed with tissue factor can activate коагулация Factor X to Factor Xa as well as коагулация Factor IX to Factor IXa. Factor Xa in complex with other factors then converts prothrombin to thrombin which leads to the formation of a hemostatic plug by converting fibrinogen to fibrin и thereby inducing local hemostasis. This process may also occur on the surface of activated platelets.

Ефектът на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) върху коагулацията при пациенти със или без хемофилия е оценен в различни моделни системи. В in vitro Модел на коагулацията на кръвта с тъкан-фактор (Фигура А) ² Добавянето на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) повишава както скоростта, така и нивото на генериране на тромбин в нормалната и хемофилия кръв с ефект, показан при Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) на 10 nm. В този модел прясна човешка кръв се лекува с инхибитор на царевичен трипсин (CTI), за да се блокира контактния път на коагулацията на кръвта. Тъканният фактор (TF) се добавя за иницииране на съсирване в присъствието и отсъствието на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) и за двата вида кръв.

В отделен модел и в съответствие с предишни отчети ³ Ескалиращи дози от Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) в плазмата на хемофилия демонстрират дозозависимо увеличение на генерирането на тромбин (Фигура В). В този модел богата на тромбоцити нормално и плазмата на хемофилия се регулира с автоложна плазма до 200 000 тромбоцити/μL. Коагулацията е инициирана чрез добавяне на тъканния фактор и CACL2. Генерирането на тромбин се измерва в присъствието на тромбинов субстрат и различни добавени концентрации на RFVIIA.

Фигура a

Фигура б

TF-инициирано съсирване на нормална и хемофилия, богата на тромбоцити плазма в присъствието на RFVIIA.

Фармакокинетика

Хемофилия А или Б

Еднократна фармакокинетика на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) (NULL,5 35 и 70 µg/kg) показва дозо-пропорционално поведение при 15 лица с хемофилия А или Б. ⁴ Фактор VII дейностите на съсирването се измерват в плазмената, изтеглена преди и по време на 24-часов период след прилагане на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Средният очевиден обем на разпределение в стабилно състояние е 103 ml/kg (диапазон 78-139). Средният клирънс е 33 ml/kg/hr (диапазон 27-49). Средното време на пребиваване е 3,0 часа (диапазон 2,4-3,3), а Т1/2 е 2,3 часа (диапазон 1,7-2,7). Средната напразно Плазменото възстановяване е 44% (30-71%).

Дефицит на вроден фактор VII

Single dose pharmacokinetics of NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) in congenital Factor VII deficiency at doses of 15 and 30 μg per kg body weight showed no significant difference between the two doses used with regard to dose-independent parameters: total body clearance (70.8-79.1 mL/hr x kg) volume of distribution at steady state (280-290 ML/kg) Средно време за пребиваване (NULL,75-3,80 часа) и полуживот (NULL,82-3,11 часа). Средната напразно Възстановяването на плазмата е приблизително 20%(18. 9%-22. 2%).

Нормалната плазмена концентрация на фактор VII е 0. 5 µg/ml. Нивата на фактор VII от 15-25% (NULL,075-0,125 µg/ml) обикновено са достатъчни за постигане на нормална хемостаза. ⁵ Следователно 70 kg индивид с дефицит на FVII (плазмен обем от приблизително 3000 ml) ще изисква 3,2 - 5,4 µg/kg novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), за да се осигури хемостаза, приемайки 100% възстановяване. Тъй като средното плазмено възстановяване за Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) е 20% за пациенти с дефицит на FVII A Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) доза от 16-27 µg/kg, за да се постигнат достатъчно плазмени нива на FVII за хемостаза.

Клинични изследвания

Не са проведени директни сравнения с други продукти за коагулация, следователно не могат да се правят заключения относно сравнителната безопасност или ефикасност.

Хемофилия А или Б with Inhibitors to Factor VIII or Factor IX

Използване на отворен протокол

Най -големият брой пациенти, които са получили novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) по време на изследващата фаза на развитие на продукта са в проучване на отворен протокол (проучване А) ⁶⁷⁸ Това започва записването през 1988 г. малко след приключването на фармакокинетичното проучване. Тези пациенти включват лица с лица с хемофилия A или B (със или без инхибитори) лица с придобити инхибитори на фактор VIII или фактор IX и няколко пациенти с дефицит на FVII. Клиничните ситуации са разнообразни и включват мускулни/ставни кървели лигавици, които кървят хирургична профилактика интрацеребрални кървене и други възникващи ситуации. Графиците на дозата бяха предложени от Novo Nordisk, но те бяха обект на възможността на следователя. Клиничните резултати не са докладвани по стандартизиран начин. Следователно клиничните данни от проучване А са проблематични за оценка на безопасността и ефикасността на продукта по статистически методи.

Дозиране на проучване

Двойно сляпо рандомизирано изпитване за сравнение (проучване Б) ⁹ От две нива на доза на Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) при лечението на ставни мускули и лигавични кръвоизливи са проведени при пациенти с хемофилия А и В със и без инхибитори. Пациентите са получавали novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) веднага щом могат да бъдат оценени в лечебните центрове (4 до 18 часа след преживяване на кървене). Тридесет и пет пациенти са лекувани при дозата 35 µg/kg (59 ставни 15 мускулни и 5 епизоди на мукокутанно кървене) и 43 пациенти са лекувани в дозата от 70 µg/kg (85 ставни и 14 епизода на мускулно кървене). Дозирането трябва да се повтори на интервали от 2,5 часа, но варира до четири часа за някои пациенти. Ефикасността се оценява на 12 ± 2 часа или в края на третирането, което е настъпило първо. Въз основа на субективна оценка от изследователя съответните степени на ефикасност за групите 35 и 70 µg/kg са: отлични 59% и 60% ефективни 12% и 11% и частично ефективни 17% и 20%. Средният брой инжекции, необходими за постигане на хемостаза, е 2,8 и 3,2 за групите 35 и 70 µg/kg.

Един пациент в групата 35 µg/kg и три в групата 70 µg/kg има сериозни нежелани събития, които не се считат за свързани с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)). Настъпиха две несвързани смъртни случая; Единият пациент почина от СПИН, а другият от вътречерепния кръвоизлив, вторичен на травмата.

Изследвания на хирургия

Проведени са две клинични проучвания (проучвания С и D) за оценка на безопасността и ефикасността на приложението на RFVIIA по време и след операция при пациенти с хемофилия А или В с инхибитори.

Проучване c беше рандомизирано клинично изпитване с двойно сляпо паралелно група (29 пациенти с хемофилия А или В и инхибитори или придобити инхибитори на FVIII/Фиксиране, подложени на големи или незначителни хирургични процедури). ¹⁰ Пациентите са получили болус интравенозна RFVIIA (или 35 μg/kg n = 15; или 90 µg/kg n = 14) преди операцията интраоперативно, както се изисква, след това на всеки 2 часа за следващите 48 часа, започващи при затваряне на раната. Прилагаха се допълнителни дози на всеки 2 до 6 часа до допълнителни 3 дни за поддържане на хемостаза. След максимум 5 дни двойно-сляпо лечебна терапия може да продължи с отворен начин, ако е необходимо (90 µg/kg RFVIIA на всеки 2-6 часа). Ефективността се оценява през вътреоперативния период и следоперативно от момента на затваряне на раната (час 0) до 5-ия ден.

Когато оценките на ефикасността във всеки момент бяха таблицирани с последна стойност, прехвърлен подход (пациентите, които завършиха проучването рано, като постигнаха ефективна хемостаза, се отчитат като ефективни и тези, които са преустановени поради неуспех на лечението или нежелани събития, се отчитат като неефективи, като се обобщават по-долу), резултатите в края на 5-дневния период на двойно залепване са били обобщени в таблицата по-долу. Двадесет и три пациенти успешно завършиха цялото проучване (включително периода на открито-етикет след 5-дневния двоен сляп период) със задоволителна хемостаза.

Проучване c: Dose Comparison of Efficacy in Major и Незначителна операция -LastValue Carried Forward*

Д: Брой пациенти, при които лечението с RFVIIA е ефективно; I: Брой пациенти, при които лечението на RFVIIA е неефективно

Проучване c: Dosing by Surgery Category

Проучване d беше отворено рандомизирано паралелно изпитване, проведено за сравняване на безопасността и ефикасността на i. v. Bolus (n = 12) и i. v. Непрекъснато инфузия (n = 12) Прилагане на RFVIIA при пациенти с хемофилия А или В с инхибитори, които са били подложени на избирателна основна операция. Видовете операции, които са извършени, включват коляно (n = 13) тазобедрена става (n = 3) корем/долен таза (n = 2) слабин/ингвинална зона (n = 2) обрязване (n = 1) око (n = 1) челен/темпорален участък на череп (n = 1) и орална кухина (n = 1).

Преди операцията се прилага 90 µg/kg болусна доза RFVIIA както на болус, така и на непрекъснати инфузионни групи. След това групата за инжектиране на болус получи 90 µg/kg rfviia от i. v. Инжектиране на болус на всеки 2 часа по време на процедурата и през първите 5 дни, след това на всеки 4 часа от 6 -ия ден 10. Групата за непрекъсната инфузия получи 50 µg/kg/h rfviia от i. v. Непрекъснато инфузия за първите 5 дни и инфузията на 25 µg/kg/h от 6-ия ден 10. И за двете групи, третирани с RFVIIA, са разрешени две болус спасителни дози от 90 µg/kg през всеки 24-часов период.

The bolus injection (90 μg/kg) and continuous infusion (50 μg/kg/h) treatment groups showed comparable efficacy in achieving and maintaining hemostasis in major surgery from wound closure through Day 10. For the Global Hemostasis Treatment Evaluation for overall success in achieving and maintaining hemostasis at the end of the study period treatment was rated as being effective in 9 patients (75%) and ineffective in 3 patients (25%) И за двете групи за лечение.

Когато оценките на ефикасността във всеки момент бяха таблицирани чрез последна стойност, прехвърлен подход (пациентите, които завършиха проучването рано, като постигнаха ефективна хемостаза, се считат за ефективни във всеки момент и тези, които са прекратили поради неуспех на лечението, се считат за неефективни във всеки момент след това), резултатите са обобщени в таблицата по -долу.

Проучване d: Efficacy of Bolus Dosing vs. Непрекъсната инфузия in Основна операция - Last Value Carried Forward*

Д: Брой пациенти, при които лечението с RFVIIA е ефективно; I: Брой пациенти, при които лечението на RFVIIA е неефективно

Проучване d: Dosing by Treatment Group

Дефицит на вроден фактор VII

Данните са събрани от публикуваната литература и вътрешни източници за 70 пациенти с дефицит на фактор VII, лекувани с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за 124 епизоди на епизоди или режими на профилактика. Тридесет и две от тези пациенти са били записани в спешни и състрадателни изпитвания за употреба, проведени от Novo Nordisk (43 нехирургични епизоди на кървене 26 операции); 35 са докладвани в публикуваната литература (20 операции 10нон-хирургични епизоди на кървене 4 случая на цезарово сечение или вагинално раждане и 10 случая на дългосрочна профилактика и 1 случай на терапия при поискване); и 3 са от регистър, поддържан от Хемофилията и изследванията за изследване на тромбозата (9 епизода на кървене 1 хирургия). Дозирането варира от 6-98 µg/kg, прилагано на всеки 2-12 часа (с изключение на профилактика, където дозите се прилагат от 2 пъти на ден до 2 пъти седмично). Пациентите са били лекувани със средно 1-10 дози. Лечението е ефективно (кървенето спря или лечението е оценено като ефективно от лекаря) в 93% от епизодите (90% за пациенти с изпитвания 98% за публикувани пациенти 90% за пациенти с регистъра на HTRS).

Придобита хемофилия

Данните са събрани от четири проучвания в програмата за състрадателна употреба, проведена от Novo Nordisk и Регистъра на Обществото за изследване на Hemophila and Trombosis (HTRS). Общо 70 пациенти с придобита хемофилия са лекувани с Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) за 113 операции за кървене или травматични наранявания. Шестдесет и един от тези пациенти са от програмата за състрадателна употреба със 100 епизода на кървене (68 нехирургични и 32 хирургични епизоди на кървене), а 9 пациенти са от регистъра на HTRS с 13 епизода на кървене (8 нехирургични 3 хирургически и 2 епизода, класифицирани като други). Едновременната употреба на други хемостатични средства се наблюдава при 29/70 (41%); 13 (19%) са получили повече от един хемостатичен агент. Използваните най -често срещани хемостатични средства са антифибринолитичните фактор VIII и активираните концентрати на протромбиновия комплекс.

Програмите за състрадателна употреба и регистъра на HTRS не са проектирани да избират дози или да сравняват ефикасността или ефикасността на първа линия, когато се използват след неуспех на други хемостатични средства (лечение на спасяване). Реакцията на дозата не се наблюдава в дози, вариращи от 70-90 µg/kg.

Средната доза на прилаганата RFVIIA е 90 µg/kg (диапазон: 31 до 197 μg/kg); Средният брой инжекции на ден е 6 (диапазон: 1 до 10 инжекции на ден). Цялостна ефикасност i. E. Ефективните и частично ефективни резултати са 87/112 (78%); със 77/100 (77%) ефикасност в програмите за състрадателна употреба и 10/12 (83%) ефикасност в регистъра на HTRS. В програмите за състрадателна употреба цялостната ефикасност за третиране на първа линия е 38/44 (86%) в сравнение с 39/56 (70%), когато се използва като лечение на спасяване.

Ефикасност по група доза за пациенти, получаващи дози, вариращи от <61 to> 90 μg/kg rfviia Compassionate Use Programs и HTRS Registry

ЛИТЕРАТУРА

2. Buttenas S. et al. : Механизъм на фактор чрез зависима коагулация в кръвта на хемофилия Кръв 2002; 99: 923-930. Фигура Американско дружество по хематология, използвано с разрешение.

3. Allen G. A. et al. : Ефектът на нивото на фактор X върху генерирането на тромбин и прокоагулантния ефект на активирания фактор VII в клетъчен модел на коагулация Кръв Coagulation и Fibrinolysis 2000; 11 (Suppl 1): 3-7.

4. Lindley C. M. et al. : Фармакокинетика и фармакодинамика на рекомбинантния фактор VIIA Клинична фармакология & Therapeutics 1994; 55 (6): 638-648.

5. Bauer K. A.: Лечение на дефицит на фактор VII с рекомбинантен фактор VIIA Хемостаза 1996; 26 (Suppl 1): 155-158.

6. Lusher J. et al. : Клиничен опит с рекомбинантен фактор VIIA Кръв Coagulation и Fibrinolysis 1998; 9: 119-128.

7. Бех М. Р.: Рекомбинантен фактор VIIA в епизоди на ставни и мускулни кървене Хемостаза 1996; 26 (Suppl 1): 135-138.

8. Lusher J. M.: Рекомбинантен фактор VIIA (Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)) ®) при лечение на вътрешно кървене при пациенти с фактор VIII и IX инхибитори Хемостаза 1996; 26 (Suppl 1): 124-130.

9. Lusher J. M. et al. : Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на две нива на доза на рекомбинантния фактор VIIA при лечението на ставни мускули и мукокутанни кръвоизливи при лица с хемофилия А и В с и без инхибитор Хемофилия 1998; 4: 790-798.

10. Shapiro A. D. et al. Тромбоза и хемостаза 1998; 80: 773-778.

Информация за пациента за Novoseven

Пациентите, получаващи Novoseven (коагулационен фактор VIIA (рекомбинант)), трябва да бъдат информирани за ползите и рисковете, свързани с лечението. Пациентите трябва да бъдат предупредени за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включително плътност на уртикария на кошерите на хипотонията на гърдите и анафилаксията.