Nuedexta

Описание за капсули NueDexta

NueDexta е устна формулировка на Dextromethorphan Хидробромид USP и хинидин сулфат USP във фиксирана доза комбинация.

Декстрометорфан хидробромид е фармакологично активната съставка на Nuedexta, която действа върху централната нервна система (ЦНС). Химическото наименование е декстрометорфан хидробромид: морфинан 3-метокси-17-метил- (9α 13α 14α) хидрообромиден монохидрат. Декстрометорфан хидробромид има емпиричната формула С ₁₈ H ₂₅ Не • HBR • H. ₂ O с молекулно тегло 370,33. Структурната формула е:

Хинидин сулфат е специфичен инхибитор на оксидативния метаболизъм, зависим от CYP2D6, използван в Nuedexta за увеличаване на системната бионаличност на декстрометорфан. Химическото наименование е хинидин сулфат: Cinchonan-9-O1 6'-метокси- (9S) сулфат (2: 1) (сол) дихидрат. Хинидин сулфат дихидрат има емпиричната формула на (С ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ ) ₂ • З. ₂ Така че ₄ • 2h ₂ O с молекулно тегло 782.96. Структурната формула е:

Комбинираният продукт Nuedexta е бял до бял прах. NueDexta се предлага за орална употреба като Nuedexta, който съдържа 20 mg декстрометорфан хидробромид и 10 mg хинидин сулфат. Активните съставки са декстрометорфан хидробромид монохидрат USP и хинидин сулфат дихидрат USP. Неактивните съставки в капсулата са Croscarmellose Натриев NF микрокристална целулоза NF колоиден силициев диоксид NF лактоза монохидрат NF и магнезиев стеарат NF.

Използва за капсули NueDexta

Nuedexta е показан за лечение на псевдобулбар (PBA).

PBA се среща вторично спрямо различни иначе несвързани неврологични състояния и се характеризира с неволни внезапни и чести епизоди на смях и/или плач. PBA епизодите обикновено се срещат без пропорция или несъответстващи на основното емоционално състояние. PBA е специфично състояние, различно от другите видове емоционална личност, които могат да се появят при пациенти с неврологично заболяване или нараняване.

Дозировка за Nuedexta Capsules

Препоръчителна доза

Препоръчителната начална доза NueDexta е една капсула ежедневно през устата за първоначалните седем дни терапия. На осмия ден на терапията и след това дневната доза трябва да бъде общо две капсули на ден, дадени като една капсула на всеки 12 часа.

Дали Tri Sprintec причинява наддаване на тегло

Необходимостта от продължително лечение трябва периодично да се преоценява, тъй като при някои пациенти се наблюдава спонтанно подобряване на PBA.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

NueDexta капсулите съдържат 20 mg декстрометорфан хидробромид и 10 mg хинидин сулфат в тухлена червена желатинова капсула с DMQ 20-10, отпечатана с бяло мастило върху капсулата.

Съхранение и обработка

NueDexta се доставя като тухлени червени желатинови капсули, отпечатани с DMQ 20-10. Nuedexta се доставя в следната конфигурация на пакета:

Съхранение

Съхранявайте капсули NueDexta при контролирана стайна температура 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Пазано от: Avanir Pharmaceuticals Inc. Aliso Viejo CA 92656 1-949-389-6700. Ревизиран: Юни 2019

Странични ефекти for Nuedexta Capsules

Общо 946 пациенти са участвали в четири фаза 3 контролирани и неконтролирани PBA проучвания и са получили поне една доза от комбинирания продукт на декстрометорфан/хинидин в различни силни страни при препоръчителната или по -висока от препоръчителната доза. От тези пациенти 393 пациенти са били изложени най -малко 180 дни, а 294 пациенти са били изложени поне една година. Средната експозиция е 168 дни.

Контролирани изпитвания записват само пациенти или с ALS, или с MS. Неконтролирани проучвания записаха 136 пациенти с PBA, вторични за голямо разнообразие от основни неврологични състояния, включително инсулт (45 пациенти) и травматично увреждане на мозъка (23 пациенти). Следователно пациентите с други основни неврологични заболявания могат да изпитат други нежелани реакции, които не са описани по -долу.

Опит с клинични изпитвания

12-седмично плацебо-контролирано проучване оценява NueDexta (декстрометорфан 20 mg/хинидин 10 mg) (n = 107) и комбинация от 30 mg декстрометорфан/10 mg хинидин (n = 110) в сравнение с плацебо (n = 109). Приблизително 60% от пациентите са имали ALS, а 40% са имали МС. Пациентите са били на възраст от 25 до 80 години със средна възраст приблизително 51 години. Три (3) пациенти с ALS във всяка рамо за лечение на лекарства и 1 пациент ALS в плацебо рамото са починали през 12-седмичния плацебо-контролен период. Всички смъртни случаи бяха в съответствие с естествения прогресия на ALS.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване

Най -често се съобщава за нежелани реакции (честота ≥ 2%и по -голяма от плацебо), които доведоха до прекратяване на 20 mg декстрометорфан/10 mg хинидин два пъти дневна доза са мускулна спастичност (3%) дихателна недостатъчност (1%) коремна болка (2%) атения (2%) замаяност (2%) е падане (1%) (2%атения (2%)).

Най -често срещаните нежелани реакции

Нежеланите реакции на лекарството, възникнали при ≥ 3% от пациентите, получаващи 20 mg декстрометорфан/10 mg хинидин два пъти дневна доза и при честота ≥ 2 пъти плацебо в краткосрочни клинични изпитвания в ALS и MS са предоставени в таблица 1. Тъй Лекарството и не може да отразява процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции с честота на ≥ 3% от пациентите и ≥ 2x плацебо при пациенти, третирани с NueDexta от клас на системата и организацията и предпочитан срок

Дългосрочна експозиция с NueDexta

Опитът в клиничните изпитвания с отворен етикет е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван в плацебо-контролираните клинични изпитвания.

Опит за безопасност на отделните компоненти

Следните нежелани реакции са докладвани с използването на отделните компоненти на Nuedexta dextromethorphan и хинидин от опит след маркетинг. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестни размери, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Dextromethorphan

Сънливостта замаяност нервност или неспокойствие повръщане на гадене и болка в стомаха.

Хинидин

Цинхонизмът най -често е признак на хронична хинидин токсичност, но може да се появи при чувствителни пациенти след една умерена доза от няколкостотин милиграма. Цинкхонизмът се характеризира с гадене, повръщайки диария главоболие в устойчивата загуба на слуха на слуха Вертиго замъглява визия Диплопия Фотофобия объркване и делириум.

Съобщава се за конвулсии и атаксия с терапия с хинидин, но не е ясно, че това не са просто резултатите от хипотонията и последващата мозъчна хипоперфузия при пациенти, лекувани за сърдечно -съдови показания. Съобщава се, че острите психотични реакции следват първата доза хинидин, но тези реакции изглеждат изключително редки. Други нежелани реакции от време на време се съобщават при терапия с хинидин, включват депресия мидриаза нарушава цветовото възприятие Нощна слепота Скотомати Оптитит Неврит Загуба на зрителното поле Фотесенчувствителност Кератопатия и аномалии на пигментацията на кожата.

Лекарствени взаимодействия for Nuedexta Capsules

Мойсей

Не използвайте NueDexta с инхибитори на моноамино оксидаза (MAOI) или при пациенти, които са приемали MAOI в рамките на предходните 14 дни [виж Противопоказания ].

Лекарства, които удължават QT и се метаболизират от CYP2D6

Не използвайте с лекарства, които както удължават QT интервала и да се метаболизират от CYP2D6 (например тиоридазин или пимозид) [виж Противопоказания ].

Лекарства, които удължават QT и съпътстващите CYP3A4 инхибитори

Препоръчайте ЕКГ при пациенти, приемащи лекарства с NueDexta, които удължават интервала на QT и при пациенти, приемащи съпътстващи умерени или силни инхибитори на CYP3A4 [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

SSRI и трициклични антидепресанти

Използването на NueDexta със SSRIS или трициклични антидепресанти увеличава риска от „синдром на серотонин“ [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

CYP2D6 субстрат

Съвместното прилагане на NueDexta с лекарства, които претърпяват обширен метаболизъм на CYP2D6, могат да доведат до променени лекарствени ефекти поради натрупването на родителски лекарства и/или неуспех на образуването на метаболит [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 и that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving Nuedexta concurrently. If Nuedexta is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6 the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved.

В случаите на пролекарства, чиито действия са медиирани от производствените от CYP2D6 метаболити (например кодеин и хидрокодон, чиито аналгетични и антитусивни ефекти изглежда са медиирани от морфин и хидроморфон), може да не е възможно да се постигнат желаните клинични ползи в присъствието на Nuedexta поради квинидин, който се инхибира на CYP2D6. Помислете за използване на алтернативно лечение с Nuedexta, когато е клинично посочено.

Лекарствените взаимодействия с дезипрамин и пароксетин са изследвани в контролирани клинични изпитвания с по -висока доза комбинация от декстрометорфан/хинидин (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg), отколкото nuedexta; Резултатите от изследването са описани по -долу. Никакви други лекарствени взаимодействия с CYP2D6 субстрати не са систематично изследвани, въпреки че съпътстващата употреба на такива лекарства е разрешена при клинични изпитвания с NueDexta и в клинични изпитвания с по -високи дози състави на декстрометорфан/хинидин.

Дезакрамин (CYP2D6 субстрат)

Трицикличният антидепресант дезипрамин се метаболизира предимно от CYP2D6. Проведено е изследване на лекарственото взаимодействие между по -висока комбинирана доза декстрометорфан (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg) и дезапрамин 25 mg. Комбинираната доза на декстрометорфан/хинидин повишава нивата на дезипрамин в стационарно състояние приблизително 8 пъти. Ако се предписват Nuedexta и дезипрамин едновременно първоначалната доза на дезипрамин трябва да бъде значително намалена. След това дозата на дезипрамин може да се коригира въз основа на клиничния отговор; Въпреки това доза над 40 mg/ден не се препоръчва.

Пароксетин (CYP2D6 инхибитор и субстрат)

Когато комбинираната доза декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg се добавя към пароксетин при устойчиво състояние на пароксетин (AUC0-24) се увеличава с 1,7 пъти, а CMAX се увеличава с 1,5 пъти. Трябва да се обмисли започване на лечение с по -ниска доза пароксетин, ако се дава с nueDexta. След това дозата пароксетин може да се коригира въз основа на клиничния отговор; Въпреки това дозата над 35 mg/ден не се препоръчва.

Дигоксин

Хинидин is an inhibitor of P-glycoprotein. Concomitant administration of quinidine with digoxin a Pglycoprotein substrate results in serum digoxin levels that may be as much as doubled. Plasma digoxin concentrations should be closely monitored in patients taking Nuedexta concomitantly и the digoxin dose reduced as necessary.

Алкохол

Както при всяка друга CNS лекарство трябва да се използва, когато Nuedexta се приема в комбинация с други централно действащи лекарства и алкохол.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Nuedexta is a low-affinity uncompetitive NMDA antagonist и sigma-1 receptor agonist that has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. However Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan и quinidine и cases of Dextromethorphan abuse have been reported predominantly in adolescents.

Докато клиничните изпитвания не разкриват поведение, търсещо лекарства, тези наблюдения не са систематични и не е възможно да се предвиди въз основа на този опит степента, в която Nuedexta ще бъде злоупотребяван с отклонение и/или злоупотребява, след като бъде пуснат на пазара. Следователно пациентите с анамнеза за злоупотреба с наркотици трябва да се наблюдават внимателно за признаци на злоупотреба или злоупотреба с нуедекса (напр. Развитие на повишаване на толерантността в поведението за търсене на наркотици).

Предупреждения за капсули Nuedexta

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за капсули NueDexta

Тромбоцитопения и други реакции на свръхчувствителност

Хинидин can cause immune-mediated thrombocytopenia that can be severe or fatal. Non-specific symptoms such as Лекоглавия chills треска гадене и повръщане can precede or occur with thrombocytopenia.Nuedexta should be discontinued immediately if thrombocytopenia occurs unless the thrombocytopenia is clearly not drug-related as continued use increases the risk for fatal hemorrhage. Likewise Nuedexta should not be restarted in sensitized patients because more rapid и more severe thrombocytopenia than the original episode can occur. Nuedexta should not be used if immune-mediated thrombocytopenia from structurally related drugs including quinine и mefloquine is suspected as cross-sensitivity can occur. Хинидин-associated thrombocytopenia usually but not always resolves within a few days of discontinuation of the sensitizing drug.

Хинидин has also been associated with a lupus-like syndrome involving polyarthritis sometimes with a positive antinuclear antibody test. Other associations include rash bronchospasm lymphadenopathy hemolytic anemia vasculitis uveitis angioedema agranulocytosis the sicca syndrome myalgia elevation in serum levels of skeletal-muscle enzymes и pneumonitis.

Хепатотоксичност

Съобщава се за хепатит, включително грануломатозен хепатит при пациенти, получаващи хинидин обикновено през първите няколко седмици от терапията. Треската може да бъде представен симптом и тромбоцитопения или други признаци на свръхчувствителност също могат да възникнат. Повечето случаи се отнасят, когато хинидинът се изтегли.

Сърдечни ефекти

Nuedexta causes dose-dependent QTc prolongation [see Клинична фармакология ]. QT prolongation can cause torsades de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. When initiating Nuedexta in patients at risk of QT prolongation и torsades de pointes electrocardiographic (ECG) evaluation of QT interval should be conducted at baseline и 3-4 hours after the first dose.This includes patients concomitantly taking/initiating drugs that prolong the QT interval or that are strong or moderate CYP3A4 inhibitors и patients with left ventricular hypertrophy (LVH) or left ventricular dysfunction (LVD). LVH и LVD are more likely to be present in patients with chronic hypertension known coronary artery disease or history of stroke. LVH и LVD can be diagnosed utilizing echocardiography or another suitable cardiac imaging modality.

Strong and moderate CYP3A inhibitors include but are not limited to atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole ketoconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin amprenavir aprepitant diltiazem erythromycin fluconazole fosamprenavir grapefruit juice and verapamil.

Преоценете ЕКГ, ако рисковите фактори за аритмия се променят по време на лечението с Nuedexta. Рисковите фактори включват съпътстваща употреба на лекарства, свързани с аномалия на електролитите за удължаване на QT (хипокалемия хипомагнезиемия) брадикардия и фамилна анамнеза за аномалия на QT. Хипокалемията и хипомагнезията трябва да бъдат коригирани преди започване на терапия с Nuedexta и трябва да се наблюдават по време на лечението.

Ако пациентите, приемащи нуедекста, изпитват симптоми, които биха могли да показват появата на сърдечна аритмия, напр. Синкоп или сърцебиене Nuedexta трябва да бъде прекратен и пациентът допълнително оценява.

Едновременна употреба на CYP2D6 субстрати

Хинидинът в Nuedexta инхибира CYP2D6 при пациенти, при които CYP2D6 не е генетично отсъстващ или неговата активност иначе фармакологично инхибира [виж CYP2D6 лоши метаболизатори и Клинична фармакология ]. Because of this effect on CYP2D6 accumulation of parent drug и/or failure of active metabolite formation may decrease the safety и/or the efficacy of drugs used concomitantly with Nuedexta that are metabolized by CYP2D6 [see Лекарствени взаимодействия ].

Замаяност

Nuedexta may cause замаяност [see Нежелани реакции ]. Precautions to reduce the risk of falls should be taken particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls. In a controlled trial of Nuedexta 10% of patients on Nuedexta и 5% on placebo experienced замаяност.

Синдром на Серотон

Когато се използва със SSRIS (като флуксетин) или трициклични антидепресанти (като кломипрамин и имипрамин) nuedexta може да причини синдром на серотонин с промени, включително променена психична хипертония неспокойствие неспокойствие миоклонус хипертермия хиперефлексична диафореза неспокойствие и тремор [хипертермия хиперрефлексия диафореза и тремор [хипертермия хиперрефлексия диафореза и тремор [хипертермия хиперрефлексична диафореза и тремор [хипертерфелеза диафореза и тремор. Лекарствени взаимодействия Предоставяне ].

Антихолинергични ефекти на хинидин

Монитор за влошаване на клиничното състояние при миастения гравис и други състояния, които могат да бъдат повлияни неблагоприятно от антихолинергични ефекти.

CYP2D6 лоши метаболизатори

Хинидиновият компонент на NueDexta е предназначен да инхибира CYP2D6, така че да може да се постигне по -висока експозиция на декстрометорфан в сравнение с когато декстрометорфанът се дава самостоятелно [виж Едновременна употреба на CYP2D6 субстрати и Клинична фармакология ]. Approximately 7-10% of Caucasians и 3-8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates и are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of Nuedexta is not expected to contribute to the effectiveness of Nuedexta in PMs but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with Nuedexta.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

В 26-седмично проучване на карциногенността в TG.RASH2 трансгенната мишка декстрометорфан и хинидин и в комбинация при перорални дози до 100/100 mg/kg/ден не показва доказателства за канцерогенен потенциал.

В двугодишно проучване на карциногенността при плъхове декстрометорфан/хинидин се прилагат при перорални дози 0/0 5/100 20/100 50/100 50/0 0/100 mg/kg/ден. Не са наблюдавани биологично значими туморни находки. Най -високата тествана доза (50/100 mg/kg/ден) е приблизително 12/50 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза (RHD) от 40/20 mg/ден на база mg/m².

Мутагенеза

Dextromethorphan/quinidine was negative in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Dextromethorphan was negative in in vitro (bacterial reverse mutation chromosomal aberration in human lymphocytes) и in vivo (mouse micronucleus) assays.

Хинидин was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay и in an in vivo mouse micronucleus assay. Хинидин induced chromosomal aberrations in an in vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

Увреждане на плодовитостта

Когато декстрометорфан/хинидин се прилага перорално (0/0 5/100 15/100 и 50/100 mg/kg/ден) на мъжки и женски плъхове преди и по време на чифтосване и продължаване на 7 -ия ден от гестацията при жени не се наблюдава ефект върху плодородието до най -високата доза.

е прах Nystop на плота

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни данни за риска от развитие, свързани с използването на nuedexta при бременни жени. В перорални проучвания, проведени при плъхове и зайци, комбинация от декстрометорфан/хинидин демонстрира токсичност в развитието, включително тератогенност (зайци) и ембриолеталност, когато се дава на бременни животни (виж Данни ).

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%. Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Данни

Данни за животните

Когато декстрометорфан/хинидин се прилага перорално (0/0 5/100 15/100 и 50/100 mg/kg/ден) на бременни плъхове по време на периода на органогенеза ембрион-фетална смърт при всички дози. Тестваната с най -ниска доза (5/100 mg/kg/ден) е приблизително 1/50 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза (RHD) от 40/20 mg/ден на база mg/m². Устното прилагане на бременни зайци по време на органогенеза в две отделни проучвания (0/0 5/60 15/60 и 30/60 mg/kg ден; 0/0 5/100 15/100 и 50/100 mg/kg/ден) доведе до повишена честота на фетални малформации, но най -ниската доза тествана. Дозата без ефект (5/100 mg/kg/ден) е приблизително 2/100 пъти RHD на база mg/m².

When dextromethorphan/quinidine was orally administered to female rats during pregnancy and lactation in two separate studies (0/0 5/100 15/100 and 30/100 mg/kg/day; 0/0 5/100 15/100 and 50/100 mg/kg/day) pup survival and pup weight were decreased at all doses and developmental delay was observed in offspring at the mid and high дози. Не е идентифицирана доза без ефект за неблагоприятни ефекти в развитието. Тестваната с най -ниска доза (5/100 mg/kg/ден) е приблизително 1/50 пъти по -голяма от RHD на база mg/m².

Когато декстрометорфан/хинидин се прилага перорално (0/0 5/50 15/50 25/50 mg/kg) на мъжки и женски плъхове в следродилния ден (PND) 7, най -високата доза води до смърт на невроните в мозъка (Thalamus и Medulla oblongata). PND 7 при плъх съответства на третия триместър на бременността през първите няколко месеца от живота, но може да се простира до приблизително тригодишна възраст при хора.

Лактация

Обобщение на риска

Хинидин is excreted in human milk. It is not known whether Dextromethorphan is excreted in human milk. There are no data on the effects of quinidine or Dextromethorphan on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Nuedexta и any potential adverse effects on the breastfed infant from Nuedexta or from the underlying maternal condition.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти под 18 -годишна възраст не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите с PBA в клинични проучвания на NueDexta 14 процента са били на 65 години и над 2 процента са 75 и повече. Клиничните проучвания на Nuedexta не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Регулиране на дозата на NueDexta не се изисква при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ]. The pharmacokinetics of Nuedexta have not been evaluated in patients with severe renal impairment; however increases in Dextromethorphan и/or quinidine levels are likely to be observed.

Чернодробно увреждане

Регулиране на дозата на NueDexta не се изисква при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на Nuedexta не е оценена при пациенти с тежко чернодробно увреждане; Въпреки това е вероятно да се наблюдават увеличаване на нивата на декстрометорфан и/или хинидин.

Предозиране Information for Nuedexta Capsules

Оценяването и лечението на предозиране на NueDexta се основава на опит с отделните компоненти декстрометорфан и хинидин. Метаболизмът на декстрометорфанския компонент на Nuedexta се инхибира от хинидиновия компонент, така че неблагоприятните ефекти на предозиране поради nuedexta могат да бъдат по -тежки или по -устойчиви в сравнение с предозиране на декстрометорфан.

По време на развитието на комбинации от доза на NueDexta на декстрометорфан/хинидин, съдържащ до 6 пъти по-висока доза декстрометорфан и 12 пъти по-висока доза хинидин. Най -често срещаните нежелани събития са леки до умерено замайване на гадене и главоболие.

Най -важните неблагоприятни ефекти на остро предозиране с хинидин са камерни аритмии и хипотония. Други признаци и симптоми на предозиране могат да включват повръщане на диария в ушите в ушите с високочестотна загуба на слуха Вертиго замъглява визия Диплопия Фотофобия объркване и делириум.

Докато терапевтичните дози хинидин за лечение на сърдечна аритмия или малария обикновено са 10 пъти или по-високи от дозата хинидин в NueDexta, потенциално фатална сърдечна аритмия, включително преобразуване на торсади.

Екстракт от полиподиев левкотомос (PLE)

Неблагоприятните ефекти на предозиране с декстрометорфан включват гадене, повръщайки ступора кома Респираторна депресия Припадъци Тахикардия Хиперексотируемост и токсична психоза. Други неблагоприятни ефекти включват атаксия нистагъм дистония замъглява зрението и промените в мускулните рефлекси. Декстрометорфан може да причини синдром на серотонин и този риск се увеличава чрез предозиране, особено ако се приема с други серотонинергични агенти SSRIS или трициклични антидепресанти.

Лечение на предозиране

Докато серумните нива на хинидин могат да бъдат измерени електрокардиографски мониторинг на QTC интервала е по-добър предсказател на аритмия, предизвикана от хинидин. Лечението на хемодинамично нестабилна полиморфна камерна тахикардия (включително Torsades de pointes) е или незабавна кардиоверсия, или ако сърдечен пейсмейкър е на мястото си, или незабавно е наличен незабавно прекомерно крачка. След крачка или кардивърсия допълнителното управление трябва да се ръководи от дължината на QTC интервала. Факторите, допринасящи за удължаването на QTC (особено хипокалемията и хипомагнезията), трябва да се търсят и (ако е възможно) агресивно коригирани. Предотвратяването на повтарящи се торзади de pointes може да изисква продължително прекомерно крачка или предпазливото приложение на изопротеренол (30-150 ng/kg/min).

Поради теоретичната възможност за QT-програмиране на ефектите, които могат да бъдат добавки към тези на хинидин, други антиаритмики с клас I (прокаинамид) или дейности от клас III трябва да се избягват (ако е възможно).

If the post-cardioversion QTc interval is prolonged then the pre-cardioversion polymorphic ventricular tachyarrhythmia was (by definition) torsades de pointes. In this case class Ib antiarrhythmics like lidocaine are unlikely to be of value and other Class I and Class III antiarrhythmics are likely to exacerbate the situation.

Хинидин-induced hypotension that is not due to an arrhythmia is likely to be a consequence of quinidinerelated α-blockade и vasorelaxation. Treatment of hypotension should be directed at symptomatic и supportive measures. Repletion of central volume (Trendelenburg positioning saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance including α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Хинидин

Адекватни проучвания на орално прилаган активен въглен при предозиране на хинидин при хора не са съобщени, но има данни за животни, показващи значително подобряване на системното елиминиране след тази интервенция и има поне един доклад за случая на човека, при който елиминиращият полуживот на хинидин в серума, очевидно се съкращава от повтарящия се стомашен лаваж. Активираният въглен трябва да се избягва, ако има илеус; Конвенционалната доза е 1 грам/kg, прилагана на всеки 2 до 6 часа като каша с 8 ml/kg чешмяна вода. Въпреки че бъбречното елиминиране на хинидин може теоретично да бъде ускорено от маневри за подкисляване на урината, такива маневри са потенциално опасни и няма демонстрирана полза. Хинидинът не е полезно отстранен от циркулацията чрез диализа. След лекарства с предозиране с хинидин, които забавят елиминирането на хинидин (циметидин въглеродни инхибитори на анхидраза, тиазидните диуретици), трябва да бъдат оттеглени, освен ако не се изисква абсолютно.

Dextromethorphan

Лечението на предозиране на декстрометорфан трябва да бъде насочено към симптоматични и поддържащи мерки.

Противопоказания for Nuedexta Capsules

Хинидин And Related Drugs

Nuedexta contains quinidine и should not be used concomitantly with other drugs containing quinidine quinine or mefloquine.

Свръхчувствителност

Nuedexta is contraindicated in patients with a history of Nuedexta quinine mefloquine or quinidine-induced thrombocytopenia hepatitis bone marrow depression or lupus-like syndrome. Nuedexta is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Dextromethorphan (e.g. rash кошери) [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Мойсей

Nuedexta is contraindicated in patients taking monoamine oxidase inhibitors (Мойсей) or in patients who have taken Мойсей within the preceding 14 days due to the risk of serious и possibly fatal drug interactions including serotonin syndrome. Allow at least 14 days after stopping Nuedexta before starting an MAOI [see Лекарствени взаимодействия ].

Сърдечно -съдов

Nuedexta is contraindicated in patients with a prolonged QT interval congenital long QT syndrome or a history suggestive of torsades de pointes и in patients with heart failure [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Nuedexta is contraindicated in patients receiving drugs that both prolong QT interval и are metabolized by CYP2D6 (e.g. thioridazine и pimozide) as effects on QT interval may be increased [see Лекарствени взаимодействия ].

Nuedexta is contraindicated in patients with complete atrioventricular (AV) block without implanted pacemakers or in patients who are at high risk of complete AV block.

Клинична фармакология for Nuedexta Capsules

Механизъм на действие

Dextromethorphan (DM) is a sigma-1 receptor agonist и an uncompetitive NMDA receptor antagonist. Хинидин increases plasma levels of Dextromethorphan by competitively inhibiting cytochrome P450 2D6 which catalyzes a major biotransformation pathway for Dextromethorphan. The mechanism by which Dextromethorphan exerts therapeutic effects in patients with pseudobulbar affect is unknown.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg (за 7 дози) върху удължаването на QTC е оценен в рандомизиран двойно-сляпо (с изключение на моксифлоксацин) плацебо-и положителен контролиран (400 mg моксифлоксацин) кръстосан QT изследване в 50 пости, нормални здрави мъже и жени с CYP2D6 Extery MetaBolizer (EM). Средните промени в QTCF са 6,8 ms за декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg и 9,1 ms за референтния положителен контрол (Moxifloxacin). Максималната средна (95% свързана с горната част на доверие) разликата от плацебо след корекция на изходното ниво е 10,2 (NULL,6) ms. Тази тестова доза е адекватна, за да представлява стабилното излагане при пациенти с обширен метаболитор на CYP2D6.

Ефектите на супрарапевтичните дози декстрометорфан/хинидин (30 mg/30 mg и 60 mg/60 mg за 7 дози) върху удължаването на QTC се оценяват в рандомизиран плацебо-контролиран двойно-сляпо дизайн на кросоувър с допълнителен положителен контрол (400-mg moxfloxacin) в рамките на 36 здравословни контроли. Максималните средни (95% обвързани с горна доверие) разлики от плацебо след корекцията на изходното състояние са 10,2 (NULL,6) и 18,4 (NULL,7) ms след декстрометорфан/хинидин дози съответно 30 mg/30 mg и 60/60 mg. Супратерапевтичните дози са адекватни, за да представляват увеличение на експозицията поради взаимодействия между лекарства и лекарства и дисфункции на органите.

Фармакокинетика

Nuedexta contains Dextromethorphan и quinidine both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Хинидин’s primary pharmacological action in Nuedexta is to competitively inhibit the metabolism of Dextromethorphan catalyzed by CYP2D6 in order to increase и prolong plasma concentrations of Dextromethorphan [see Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Фармакогеномика ]. Studies were conducted with the individual components of Nuedexta in healthy subjects to determine single-dose и multiple-dose kinetics of orally administered Dextromethorphan in combination with quinidine. The increase in Dextromethorphan levels appeared approximately dose proportional when the Dextromethorphan dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine.

Абсорбция

След единични и повтарящи се комбинирани дози декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg декстрометорфан/хинидин, третирани, има приблизително 20 -кратно увеличение на експозицията на декстрометорфан в сравнение с декстрометорфан, даден без хинидин.

След многократни дози декстрометорфан 30 mg/ хинидин 10 mg и декстрометорфан 20 mg/ хинидин 10 mg (nuedexta) максималните плазмени концентрации (CMAX) на декстрометорфан са достигнати приблизително 3 до 4 часа след дозиране и максимални плазма.

В обширни метаболизатори означават CMAX и AUC _0-12 Стойностите на декстрометорфан и декстрорфан се увеличават, тъй като дозите декстрометорфан се увеличават от 20 на 30 mg; Средно CMAX и AUC _0-12 Стойностите на хинидин изглеждаха сходни.

Средната плазмена CMAX на хинидин след два пъти дневно съвместно администрация на декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg при пациенти с PBA е в рамките на 1 до 3% от концентрациите, необходими за антиаритмична ефикасност (2 до 5 mcg/ml).

Nuedexta may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of Dextromethorphan и quinidine significantly.

Разпределение

След администрацията на NueDexta свързването на протеина остава по същество същото като това след прилагане на отделните компоненти; Dextromethorphan е приблизително 60-70% обвързан с протеин, а хинидинът е приблизително 80-89% свързан протеин.

Метаболизъм и екскреция

Nuedexta is a combination product containing Dextromethorphan и quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 и quinidine is metabolized by CYP3A4. After Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers the elimination half-life of Dextromethorphan was approximately 13 hours и the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

Има няколко хидроксилирани метаболита на хинидин. Основният метаболит на хинидин е 3Hydroxyquinidine. 3-хидроксиметаболитът се счита за поне наполовина по фармакологично активен като хинидин по отношение на сърдечните ефекти, като удължаване на QT.

Когато рН на урината е по -малко от 7 около 20% от прилагания хинидин, изглежда непроменен в урината, но тази фракция пада до едва 5%, когато урината е по -алкална. Бъбречният клирънс включва както гломерулна филтрация, така и активна тръбна секреция, модерирана от (рН-зависима) тръбна реабсорбция.

Ежедневен Vite

Специфични популации

Гериатрична употреба

Фармакокинетиката на декстрометорфан/хинидин не е изследвана систематично при възрастни лица (на възраст> 65 години), въпреки че такива субекти са били включени в клиничната програма. Популационен фармакокинетичен анализ на 170 лица (148 лица <65 years old и 22 subjects ≥ 65 years old) administered Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years и those ≥ 65 years of age.

Педиатрична употреба

Фармакокинетиката на Nuedexta при педиатрични пациенти не е проучена.

Пол

Фармакокинетичен анализ на популацията въз основа на данни от 109 лица (75 мъже; 34 женски) не показва очевидни различия между половете във фармакокинетиката на Nuedexta.

Състезание

Популационен фармакокинетичен анализ на раса със 109 лица (20 кавказки; 71 испаноядни; 18 черни) не разкрива очевидни расови различия във фармакокинетиката на Nueedexta.

Бъбречно увреждане

In a study of a combination dose of dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg TWICE DAILY in 12 subjects with mild (CLCR 50-80 mL/min) or moderate (CLCR 30-50 mL/min) renal impairment (6 each) compared to 9 healthy subjects (matched in gender age and weight range to impaired subjects) subjects showed little difference in quinidine or dextromethorphan Фармакокинетика в сравнение със здрави субекти. Следователно не се изисква регулиране на дозата при леко или умерено бъбречно увреждане. Nuedexta не е проучен при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

В проучване на комбинирана доза декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg два пъти дневно при 12 лица с леко или умерено чернодробно увреждане (както е посочено от метода на детето, в сравнение с 9 здрави лица (съвпадащи с възрастта на пола и теглото на възпрепятствани субекти) с моделирания чашан субекти. Лекото до умереното чернодробно увреждане има малък ефект върху хинидин фармакокинетиката. Пациентите с умерено увреждане показват повишена честота на нежелани събития. Следователно не се изисква регулиране на дозата при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане, въпреки че трябва да се вземе предвид допълнителното наблюдение на нежеланите реакции. Клирънсът на хинидин не се влияе от чернодробната цироза, въпреки че има увеличен обем на разпределение, което води до увеличаване на елиминиращия полуживот. Нито декстрометорфан сам, нито nuedexta не са оценени при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Взаимодействия между лекарства

Потенциалът декстрометорфан и хинидин да инхибират или индуцират цитохром Р450 in vitro са оценени в човешки микрозоми. Декстрометорфан не инхибира ( <20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Хинидин did not inhibit ( < 30% inhibition) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Хинидин inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC ₅₀ ) от по -малко от 0,05 микроми. Нито декстрометорфан, нито хинидин, индуцирани CYP1A2 CYP2B6, или CYP3A4 в човешки хепатоцити при концентрации до 4,8 микрома.

Дезакрамин (CYP2D6 субстрат)

Съвместното администрация на декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg с трицикличния антидепресант дезипрамин A CYP2D6 субстрат, когато дезипраминът се дава в доза 25 mg веднъж дневно в 13 здрави доброволци води до приблизително 8-кратно увеличение на стационарно десипрамин. Следователно съпътстващото приложение на Nueedexta и лекарства, подложени на метаболизъм на CYP2D6 Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пароксетин (CYP2D6 инхибитор и субстрат)

Съвместимо администрация на селективния инхибитор на обратното захващане на серотонин Пароксетин и по-висока комбинирана доза декстрометорфан/хинидин (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg) се изследва при 27 здрави доброволци. Група 1 (n = 14) получава пароксетин 20 mg веднъж дневно в продължение на 12 дни, последвано от добавянето на декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg два пъти дневно в продължение на 8 дни. Група 2 (n = 13) получава декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg два пъти дневно в продължение на 8 дни, последвано от добавяне на пароксетин 20 mg веднъж дневно в продължение на 12 дни. Декстрометорфан експозиция (AUC _0-12 ) и CMAX се увеличават съответно с 1,5 пъти и 1,4 пъти и експозиция на хинидин (AUC _0-12 ) и CMAX се увеличават съответно с 1,4 пъти и 1,3 пъти и експозиция на декстрорфан (AUC _0-12 ) и CMAX намаляват съответно с 14% и 18% и експозицията на пароксетин (AUC0-24) и CMAX се увеличават съответно с 2,3 пъти и 2,0 пъти, когато пароксетин се добавя към комбинираната доза декстрометорфан/хинидин в стабилно състояние (група 2).

Когато комбинираната доза декстрометорфан/хинидин се добавя към пароксетин при стабилно състояние (група 1) експозиция на пароксетин (AUC0-24) и CMAX се увеличава съответно с 1,7 пъти и 1,5 пъти, докато експозицията на декстрометорфан и хинидин не се променя значително и декстрорфан (auc012) и експозицията на декстрорфан (auc012) и експозицията на декстрорфан (auc012) и експозицията на CMAX и експозицията на декстрорфан и експозицията на хинидин не се променя значително и декстрорфан излагане (auc012) и експозицията на Dextrorphan.

Въз основа на тези резултати, когато Nuedexta се предписва с лекарства като пароксетин, които инхибират или се метаболизират широко чрез CYP2D6, трябва да се обмислят за започване на лечение с по -ниска доза. След това дозата пароксетин може да се коригира въз основа на клиничния отговор; Въпреки това дозата над 35 mg/ден не се препоръчва [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Антагонисти на NMDA рецептори (мемантин)

Проведено е изследване на лекарственото взаимодействие между по -висока комбинирана доза декстрометорфан/хинидин (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg) и мемантин 20 mg/ден, за да се изследват фармакокинетичните и фармакодимичните взаимодействия при 52 здрави предмета. И декстрометорфан, и мемантин са антагонисти на N -Метил-D-аспартат (NMDA) рецептор, който теоретично може да доведе до адитивен ефект при NMDA рецептори и потенциално повишена честота на нежелани събития. Няма значима разлика в плазмените концентрации на декстрометорфан и декстрорфан преди и след прилагането на мемантина. Плазмените концентрации на хинидин се увеличават с 20-30%, когато мемантинът се добавя към декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg.

Фармакогеномика

Хинидиновият компонент на NueDexta е предназначен да инхибира CYP2D6, така че да може да се постигне по -висока експозиция на декстрометорфан в сравнение с когато декстрометорфан се дава самостоятелно. Приблизително 7-10% от кавказците и 3-8% от афро-американците обикновено нямат капацитет за метаболизиране на субстратите на CYP2D6 и са класифицирани като PMS. Не се очаква хинидин компонентът на Nuedexta да допринесе за ефективността на Nuedexta в PMS, но все още са възможни нежелани събития на хинидин. При тези пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от значителна токсичност поради генотипиране на хинидин, за да се определи дали те са ПМС, трябва да се разглеждат преди да вземат решение за лечение с NueDexta [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Фармакокинетика ].

Клинични изследвания

Ефикасността на Nuedexta е демонстрирана в едно проучване при пациенти с псевдобулбар афект (PBA). Тези пациенти са имали основата на амиотрофната латерална склероза (ALS) или множествена склероза (MS). Други изпитвания при по -високи дози (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg) предоставят подкрепящи доказателства.

При изпитването на NueDexta пациентите с PBA са рандомизирани да получават NueDexta dextromethorphan 20 mg/хинидин 10 mg (n = 107) декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg (n = 110) или плацебо (n = 109) в продължение на 12 седмици.

Основната мярка за изход на изхода смеещи се и плачещи епизоди (Фигура 1) беше статистически значително по-ниска във всяка декстрометорфан/хинидин рамо в сравнение с плацебо въз основа на анализ на сумите на епизода от двойно-сляпа фаза. Вторичната крайна точка беше Центърът за скала за неврологични изследвания на Lability (CNS-LS) Седем точки за самоотчитане въпросник с 3 елемента, оценяващи плача и 4 оценка на смях. CNS-LS беше анализиран въз основа на разликата между средните резултати на 84-ия ден и изходното ниво и също така е статистически значително по-нисък във всяка декстрометорфан/хинидин рамо в сравнение с плацебо (Фигура 2). Няма клинично важни разлики между Nuedexta и декстрометорфан 30 mg/хинидин 10 mg рамо.

Фигура 1: Средни проценти на епизод на PBA чрез посещение

Фигура 2: Най-малко квадратни средни резултати от CNS-LS чрез посещение

Две допълнителни проучвания, проведени с помощта на комбинация от по -висока доза на декстрометорфан/хинидин (декстрометорфан 30 mg/хинидин 30 mg), предоставят подкрепящи доказателства за ефикасността на Nuedexta. Първото беше 4 -седмично проучване при пациенти с PBA с основен ALS, а второто беше 12 -седмично проучване при пациенти с основна МС. И в двете проучвания първичната мярка за изход CNS-LS и измерването на вторичния резултат от смях и епизоди на плач бяха статистически значително намалени от комбинацията от декстрометорфан/хинидин.

Информация за пациента за капсули NueDexta

Свръхчувствителност

Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че може да възникне реакция на свръхчувствителност към Nuedexta. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако изпитват симптоми, показателни за свръхчувствителност след приемане на nuedexta [виж Противопоказания Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечни ефекти

Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да се консултират със своите доставчици на здравни грижи, ако се чувстват слаби или губят съзнание. Пациентите трябва да бъдат консултирани да информират своя доставчик на здравни грижи, ако имат лична или семейна история на удължаване на QTC [виж Противопоказания Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].

Замаяност

Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че Nuedexta може да причини замаяност. Предпазни мерки за намаляване на риска от падания трябва да се вземат особено за пациенти с двигателно увреждане, засягащи походката или анамнеза за падания [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ].

Лекарствени взаимодействия

Информирайте пациентите, че Nuedexta увеличава риска от нежелани лекарствени взаимодействия. Инструктирайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемат, преди да приемат NueDexta. Преди да приемат някакви нови лекарства, пациентите трябва да кажат на своя доставчик на здравни грижи, че приемат NueDexta [виж Лекарствени взаимодействия ].

Дозиране

Инструкциите инструктират пациентите да приемат NueDexta точно както е предписано. Инструктирайте пациентите да не приемат повече от 2 капсули за 24-часов период и да се уверите, че има приблизителен 12-часов интервал между дозите и да не приемат двойна доза, след като пропуснат доза [виж Доза и приложение ].

Общите пациенти не трябва да споделят или да дават NueDexta на другите, дори ако имат същите симптоми, защото това може да им навреди.

Посъветвайте пациентите да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако техните симптоми на PBA продължават или се влошат.

Посъветвайте пациентите да запазят това и всички лекарства извън обсега на деца и домашни любимци.