Нулоя

Предупреждение

След трансплантация лимфопролиферативно разстройство Други злокачествени заболявания и сериозни инфекции

Повишен риск от развитие на лимфопролиферативно разстройство след трансплантация (PTLD), включващ предимно централната нервна система (ЦНС). Получателите без имунитет срещу вируса на Епщайн-Бар (EBV) са изложени на особено повишен риск; следователно използвайте само при серопозитивни пациенти с EBV. Не използвайте nulojix при получатели на трансплантация, които са ebv seronegative или с неизвестен EBV serostatus [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Само лекари, преживени в имуносупресивната терапия и лечението на пациенти с трансплантация на бъбреци, трябва да предписват Nulojix. Пациентите, получаващи лекарството, трябва да се управляват в съоръжения, оборудвани и персонал с адекватна лаборатория и поддържащи медицински ресурси. Лекарят, отговорен за поддържащата терапия, трябва да има пълна информация за проследяването на пациента [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Повишената чувствителност към инфекция и възможното развитие на злокачествени заболявания може да бъде резултат от имуносупресия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Употребата при пациенти с чернодробна трансплантация не се препоръчва поради повишен риск от загуба и смърт на присадката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за nulojix

Нулоя ^® (Belatacept) Селективен Т-клетъчен костимулационен блокер е разтворим слепо-слети протеин, състоящ се от модифицирания извънклетъчен домен на CTLA-4, слети с част (Hinge-CH2-CH3 домейни) на FC домейна на човешко имуноглобулин G1 антитяло. Belatacept се произвежда от рекомбинантна ДНК технология в система за експресия на клетки на бозайници. Две замествания на аминокиселини (L104 до E; A29 до Y) бяха направени в лиганд свързващата област на CTLA-4. В резултат на тези модификации Belatacept свързва CD80 и CD86 по-запалено от Abatacept родителската молекула CTLA4-имуноглобулин (CTLA4-IG), от която се получава. Молекулното тегло на Belatacept е приблизително 90 килодалтона.

Нулоя is supplied as a sterile white or off-white lyophilized powder for intravenous administration. Prior to use the lyophile is reconstituted with a suitABle fluid to obtain a clear to slightly opalescent colorless to pale yellow solution with a pH in the range of 7.2 to 7.8. SuitABle fluids for constitution of the lyophile include SWFI 0.9% NS or D5W [see Доза и приложение ]. Each 250 mg single-use vial of Нулоя also contains: monobasic sodium phosphate (34.5 mg) sodium chloride (5.8 mg) и sucrose (500 mg).

Използване за nulojix

Получатели на трансплантации на бъбреци за възрастни

Нулоя® (Belatacept) is indicated for prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a kidney transplant. Нулоя is to be used in combination with basiliximAB induction mycophenolate mofetil и corticosteroids.

Ограничения на употребата

Използвайте nulojix само при пациенти, които са серопозитивни EBV [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Използване на nulojix за профилактиката на отхвърляне на органи в трансплантирани органи, различни от бъбреците, не е установено [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дозировка за nulojix

Дозировка при получатели на трансплантация на бъбреци за възрастни

Нулоя should be administered in combination with basiliximAB induction mycophenolate mofetil (MMF) и corticosteroids. In clinical trials the median (25th to 75th percentile) corticosteroid doses were tapered to approximately 15 mg (10 to 20 mg) per day by the first 6 weeks и remained at approximately 10 mg (5 to 10 mg) per day for the first 6 months post-transplant. Използването на кортикостероиди трябва да е в съответствие с опита на клиничното изпитване на Nulojix [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Поради повишен риск от след трансплантация лимфопролиферативно разстройство (PTLD) предимно, включващо прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия на централната нервна система (PML) и сериозно прилагане на инфекции с CNS от препоръчителните дози или по-често дозиране на нулоджикс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].

Нулоя is for intravenous infusion only. Patients do not require premedication prior to administration of Нулоя.

Инструкциите за дозиране са дадени в таблица 1.

• Общата инфузионна доза на Nulojix трябва да се основава на действителното телесно тегло на пациента по време на трансплантацията и не трябва да се променя по време на терапията, освен ако няма промяна в телесното тегло, по -голямо от 10%.
• Предписаната доза Nulojix трябва да бъде равномерно делима на 12,5 mg, за да може дозата да бъде приготвена точно, като се използва възстановеният разтвор и предоставената безсликова спринцовка за еднократна употреба. Равномерно делимиращи стъпки са 0 12.5 25 37.5 50 62.5 75 87.5 и 100. Например:
  • Пациент тежи 64 кг. Дозата е 10 mg на kg.
  • Изчислена доза: 64 kg × 10 mg на kg = 640 mg
  • Най -близките дози равномерно дели, на 12,5 mg под и над 640 mg, са 637,5 mg и 650 mg.
  • Най -близката доза до 640 mg е 637,5 mg.
  • Следователно действителната предписана доза за пациента трябва да бъде 637,5 mg.

Таблица 1: Дозиране ^AB на nulojix за получатели на бъбречни трансплантации

Инструкции за подготовка и администриране

Нулоя is for intravenous infusion only.

Внимание: Нулоя must be reconstituted/prepared using only the Спринцовка без силикон без силикон provided with each vial.

Ако спринцовката за еднократна употреба без силикон е изпуснато или се замърси, използвайте нова спринцовка за едноличност без силикон от инвентара.

Подготовка за администрация

1. Изчислете броя на флаконите с nulojix, необходими за осигуряване на общата доза инфузия. Всеки флакон съдържа 250 mg белтацепт лиофилизиран прах.
2. Възстановете съдържанието на всеки флакон с нулоджикс с 10,5 ml подходящ разредител с помощта на силикон без силикон спринцовка за еднократна употреба, снабдена с всеки флакон и игла от 18 до 21 габарити. Подходящите разредители включват: стерилна вода за инжектиране (SWFI) 0,9% натриев хлорид (NS) или 5% декстроза във вода (D5W).
   ЗАБЕЛЕЖКА: Ако прахът от нулоджикс случайно се възстанови, като се използва различна спринцовка от тази, при условие че разтворът може да развие няколко полупрозрачни частици. Изхвърлете всички разтвори, приготвени с помощта на силиконизирани спринцовки.
3. За да възстановите прахът от нулоджикс, извадете джапанката от флакона и избършете горната част с алкохолен тампон. Поставете иглата за спринцовка във флакона през центъра на гумената запушалка и насочете потока на разредител (NULL,5 ml SWFI NS или D5W) към стъклената стена на флакона.
4. За да се сведе до минимум образуването на пяна, завъртете флакона и обърнете с нежно въртене, докато съдържанието се разтвори напълно. Избягвайте продължителното или енергичното възбуждане. Не се разклащайте.
5. Възстановеният разтвор съдържа концентрация на белтацепт от 25 mg/ml и трябва да бъде ясно до леко опалесцентна и безцветна до бледожълта. Не използвайте, ако присъстват обезцветяване на непрозрачни частици или други чужди частици.
6. Изчислете общия обем на разтворения 25 mg/ml нулоджикс разтвор, необходим за осигуряване на общата доза инфузия. Обем от 25 mg/ml разтвор на нулоджикс (в ml) = предписана доза (в mg) Ã · 25 mg/ml
7. Преди интравенозна инфузия необходимия обем на разтворения разтвор на нулоджикс трябва да бъде допълнително разреден с подходяща инфузионна течност (NS или D5W). Nulojix възстановен с:
   • SWFI трябва да бъде допълнително разреден с NS или D5W
   • NS трябва да се разрежда допълнително с NS
   • D5W трябва да бъде допълнително разреден с D5W
8. От съответната инфузионна торбичка или бутилка оттеглете обем инфузионна течност, която е равна на обема на разтворения разтвор на нулоджикс, необходим за осигуряване на предписаната доза. Със същата спринцовка за употреба без силикон, използвана за възстановяване, изтеглете необходимото количество разтвор на Belatacept от флакона, които го инжектират в инфузионната торбичка или бутилката и леко завъртете инфузионната торбичка или бутилка, за да осигурите смесване.
   • Крайната концентрация на белацепт в инфузионната торбичка или бутилка трябва да варира от 2 mg/ml до 10 mg/ml. Обикновено обемът на инфузия от 100 ml ще бъде подходящ за повечето пациенти и дози, но може да се използва общи обеми на инфузия от 50 ml до 250 ml. Всяко неизползвано решение, останало във флаконите, трябва да бъде изхвърлено.
9. Преди прилагането инфузията на Nulojix трябва да се проверява визуално за прахови частици и обезцветяване. Изхвърлете инфузията, ако се наблюдават някакви прахови частици или обезцветяване.
10. Цялата инфузия на Nulojix трябва да се прилага за период от 30 минути и трябва да се прилага с инфузионен комплект и стерилен непирогенен нископротеинов-свързващ филтър (с размер на порите от 0,2 до 1,2 μm).
    • Възстановеният разтвор трябва да се прехвърля от флакона във инфузионната торбичка или бутилката. Инфузията на Nulojix трябва да бъде завършена в рамките на 24 часа след възстановяване на лиофилизирания прах на Nulojix. Ако не се използва веднага, инфузионният разтвор може да се съхранява при условия на охлаждане: 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) и защитен от светлина до 24 часа (максимум 4 часа от общо 24 часа може да бъде при стайна температура: 20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F] и светлината на помещението).
    • Инфузирайте Nulojix в отделна линия от други едновременно вливани агенти. Nulojix не трябва да се влива едновременно в същата интравенозна линия с други агенти. Не са проведени физически или биохимични проучвания за съвместимост за оценка на съвместното приложение на Nulojix с други агенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Лиофилизиран прах за инжектиране: 250 mg на флакон.

Съхранение и обработка

Нулоя® (Belatacept) Лиофилизиран прах за интравенозна инфузия се доставя като флакон за еднократна употреба с a Спринцовка без силикон без силикон В следната конфигурация на опаковката:

Съхранение

Нулоя lyophilized powder is stored refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Нулоя from light by storing in the original package until time of use.

Възстановеният разтвор трябва да се прехвърля от флакона във инфузионната торбичка или бутилката. Инфузията на Nulojix трябва да бъде завършена в рамките на 24 часа след конституцията на лиофилизирания прах на Nulojix. Ако не се използва незабавно, инфузионният разтвор може да се съхранява при условия на охлаждане: 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) и защитен от светлина до 24 часа (максимум 4 часа от общо 24 часа може да бъде при стайна температура: 20 ° C до 25 ° C [68 ° F до 77 ° F] и светлината на помещението) [виж светлината) [виж светлината) [виж Доза и приложение ].

Bristol-Myers Squibb Company Принстън Ню Джърси 08543. Ревизирана: юли 2021 г.

Странични ефекти for Nulojix

Най -сериозните нежелани реакции, отчетени при nulojix, са:

• PTLD предимно CNS PTLD и други злокачествени заболявания [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сериозни инфекции, включително свързана с JC вирус PML и нефропатия на вируса на полиома [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Клинични изследвания Experience

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни условия, наблюдаваните нежелани реакционни проценти не могат да бъдат пряко сравнени със скоростите в други изпитвания и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Данните, описани по-долу, произлизат предимно от две рандомизирани активно контролирани тригодишни изпитвания на Nulojix при пациенти с трансплантация на бъбреци De Novo. В проучване 1 и проучване 2 nulojix е проучен при препоръчителната доза и честота [виж Доза и приложение ] При общо 401 пациенти в сравнение с режим на контролиране на циклоспорин при общо 405 пациенти. Тези две проучвания включват и общо 403 пациенти, лекувани с режим на нулоджикс с по -висока кумулативна доза и по -честа доза от препоръчителната [виж Клинични изследвания ]. All patients also received basiliximAB induction mycophenolate mofetil и corticosteroids. Patients were treated и followed for three years.

CNS PTLD PML и други инфекции с ЦНС се наблюдават по -често във връзка с режим на Nulojix с по -висока кумулативна доза и по -честа доза в сравнение с препоръчителния режим; Следователно прилагането на по -високо от препоръчителните дози и/или по -често дозиране на nulojix не се препоръчва [виж Доза и приложение Клинични изследвания ].

Средната възраст на пациентите в проучвания 1 и 2 в режимите на Nulojix препоръчани дози и циклоспорин е 49 години, вариращи от 18 до 79 години. Приблизително 70% от пациентите са мъже; 67% са бели 11% са черни, а 22% други състезания. Около 25% от пациентите са били от САЩ и 75% от други страни.

Най -често съобщаваните нежелани реакции, възникващи при ≥20% от пациентите, лекувани с препоръчителната доза и честотата на нулоджикс, са анемия диария уринарен тракт инфекция периферна оток запек Хипертония Пирексия Дисфункция на кашката Нарушаване на главоболие.

Делът на пациентите, които са преустановили лечението поради нежелани реакции, е 13% за препоръчителния режим на Nulojix и 19% за контролната рамо на циклоспорина през три години лечение. Най-често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на пациенти, лекувани с нулоджикс цитомегаловирус инфекция (NULL,5%) и усложнения на трансплантиран бъбрек (NULL,5%).

Информацията за избрани значителни нежелани реакции, наблюдавани по време на клинични изпитвания, е обобщена по -долу.

Лимфопролиферативно разстройство след трансплантация

Reported cases of post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) up to 36 months post-transplant were obtained for NULOJIX by pooling both dosage regimens of NULOJIX in Studies 1 and 2 (804 patients) with data from a third study in kidney transplantation (Study 3 145 patients) which evaluated two NULOJIX dosage regimens similar but slightly different from those of Studies 1 and 2 (see Table 2). Общият брой на пациентите с NULOJIX от тези три проучвания (949) е сравнен с групите за контрол на циклоспорин от трите проучвания (476 пациенти).

Сред 401 пациенти в проучвания 1 и 2, лекувани с препоръчителния режим на Nulojix и 71 пациенти в проучване 3, лекувани с много подобен (но неидентичен) Nulojix режим, има 5 случая на PTLD: 3 при серопозитивни пациенти с EBV и 2 при серонегативни пациенти с EBV. Два от 5 -те случая, представени с участието на ЦНС.

Сред 477 пациенти в проучвания 1 2 и 3, лекувани с режима на Nulojix с по -висока кумулативна доза и по -честа доза от препоръчителните, има 8 случая на PTLD: 2 при пациенти с серопозитивни пациенти EBV и 6 при EBV серонегативни или серостатус неизвестни пациенти. Шест от 8 -те случая, представени с участието на ЦНС. Следователно прилагането на по -високо от препоръчителните дози или по -често дозиране на nulojix не се препоръчва [виж Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Един от 476 пациенти, лекувани с циклоспорин, е развил PTLD без засягане на ЦНС.

Всички случаи на PTLD съобщават до 36 месеца след трансплантация при пациенти с Nulojix-или циклоспоринеатирани, представени в рамките на 18 месеца след трансплантацията.

Като цяло процентът на PTLD при 949 пациенти, лекувани с някой от режимите на Nulojix, е 9 пъти по-висок при тези, които са неизвестни серонегативни или EBV серостати (8/139) в сравнение с тези, които са серопозитивни на EBV (5/810 пациенти). Следователно Nulojix се препоръчва за употреба само при пациенти, които са серопозитивни EBV [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Таблица 2: Обобщение на PTLD, докладвано в проучвания 1 2 и 3 до три години лечение

PTLD в EBV серопозитивна субпопулация

Сред 806 серопозитивни пациенти с EBV с известни CMV серостати, лекувани или с Nulojix режим в проучвания 1 2 и 3 2% (4/210) на CMV серонегативни пациенти, развиват PTLD в сравнение с 0,2% (1/596) пациенти с CMV серопозитивни пациенти. Сред 404 серопозитивни получатели на EBV, лекувани с препоръчителния режим на дозата на случаите на Nulojix 3 PTLD, бяха открити сред 99 CMV серонегативни пациенти (3%) и не е открит случай сред 303 серопозитивни пациенти с CMV. Клиничната значимост на CMV серологията като рисков фактор за PTLD остава да се определи; Тези констатации обаче трябва да бъдат взети предвид при предписване на nulojix [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

най -често срещаните странични ефекти на габапентин

Други злокачествени заболявания

Съобщени за злокачествени заболявания, изключващи неланомния рак на кожата и PTLD, в проучване 1 и проучване 2 в 3,5% (14/401) от пациенти, лекувани с препоръчителния режим на Nulojix и 3,7% (15/405) пациенти, лекувани с циклоспориновия режим на контрол. Рак на немеланома на кожата е съобщено при 1,5% (6/401) от пациенти, лекувани с препоръчителния режим на Nulojix, и при 3,7% (15/405) пациенти, лекувани с циклоспорин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Съобщава се за два фатални случая на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (PML) сред 1096 пациенти, лекувани с режим на съдържание на нуликс: 1 пациент в клинични изпитвания на бъбречна трансплантация (проучвания 1 2 и 3 описани по-горе) и 1 пациент в изпитване на чернодробна трансплантация (изпитване на 250 пациенти). Не са съобщени случаи на PML при пациенти, лекувани с препоръчителния режим на Nulojix или контролния режим в тези изпитвания.

Реципиентът на бъбречната трансплантация се третира с режима на нулоджикс с по -висока кумулативна доза и по -честа доза от препоръчителната микофенолатна мофетил (MMF) и кортикостероиди в продължение на две години. Получателят на чернодробната трансплантация е лекуван с 6 месеца режим на доза на нулоджикс, който е по -интензивен от този, изследван при получатели на бъбречна трансплантация MMF в дози, по -високи от препоръчителната доза и кортикостероиди [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бактериални микобактериални вирусни и гъбични инфекции

Съобщава се за нежелани реакции на инфекциозната етиология въз основа на клиничната оценка от лекарите. Причинителните организми за тези реакции се идентифицират, когато се предоставят от лекаря. Общият брой на инфекциите сериозни инфекции и подбрани инфекции с идентифицирана етиология, докладвани при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix или циклоспориновата контрола в проучвания 1 и 2 са показани в таблица 3. Гъбичните инфекции са съобщени при 18% от пациентите, получаващи нулохикс в сравнение с 22%, получаващи циклин, предимно поради кожата и микокомните гъбични инфекции. Съобщава се за туберкулоза и херпесни инфекции по -често при пациенти, получаващи нулоджикс, отколкото циклоспорин. От пациентите, които са развили туберкулоза през три години, всички, освен един пациент с нулоджикс, са живели в страни с високо разпространение на туберкулоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 3: Общи инфекции и изберете инфекции с идентифицирана етиология от лечебна група след една и три години лечение в проучвания 1 и 2 ^a

Инфекции, отчетени в ЦНС

След три години лечение при проучвания 1 и 2 криптококов менингит е съобщено при 1 пациент от 401 пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix (NULL,2%) и 1 пациент от 405, лекувани с контрола на циклоспорина (NULL,2%).

Six patients out of the 403 who were treated with the NULOJIX regimen of higher cumulative dose and more frequent dosing than recommended in Studies 1 and 2 (1.5%) were reported to have developed CNS infections including 2 cases of cryptococcal meningitis 1 case of Chagas encephalitis with cryptococcal meningitis 1 case of cerebral aspergillosis 1 case of West Nile encephalitis and 1 case of PML (обсъден по -горе).

Инфузионни реакции

Няма съобщения за анафилаксия или свръхчувствителност към лекарства при пациенти, лекувани с Nulojix в проучвания 1 и 2 с до три години проследяване. Въпреки това, свързани с по-меки инфузионни реакции в рамките на един час от инфузията, са съобщени при 5% от пациентите, лекувани с препоръчителната доза Nulojix, подобна на скоростта на плацебо. Най -честите реакции са хипотония и хипертония. В длъжност е докладван случай на анафилаксия [виж Нежелани реакции ].

Протеинурия

На 1 месец след трансплантация в проучвания 1 и 2 честотата на 2 протеинурия върху див за урина при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix, е 33% (130/390) и 28% (107/384) при пациенти, лекувани с режим на циклоспорин. Честотата на 2 протеинурии е сходна между двете лечебни групи между една и три години след трансплантацията ( <10% in both studies). There were no differences in the occurrence of 3+ proteinuria ( <4% in both studies) at any time point и no patients experienced 4+ proteinuria. The clinical significance of this increase in early proteinuria is unknown.

Имуногенност

Антителата, насочени срещу молекулата Belatacept, са оценени при 398 пациенти, лекувани с Nulojix, препоръчан режим в проучвания 1 и 2 (212 от тези пациенти са лекувани поне две години). От 372 пациенти с оценка на имуногенността в началото (преди получаване на лечение на Белатацеп) 29 пациенти са тествани положително за анти-белатацептни антитела; 13 от тези пациенти са имали антитела към модифицирания цитотоксичен Т-лимфоцитен асоцииран антиген 4 (CTLA-4). Анти-белатацептните титри на антитела не се увеличават по време на лечението при тези 29 пациенти.

Осем (2%) пациенти са развили антитела по време на лечението с препоръчания режим на Nulojix. При пациентите, които са развили антитела по време на лечението, средният титър (по метод на разреждане) е бил 8 с диапазон от 5 до 80. от 56 пациенти, които са тествали отрицателни за антитела по време на лечението и преоцениха приблизително 7 полуживота след прекратяване на NULOJIX 1 тестван антитяло. Развитието на анти-белатацептите на антитела не е свързано с променен клирънс на Belatacept.

Проби от 6 пациенти с потвърдена свързваща активност към модифицирания цитотоксичен Т-лимфоцитен асоцииран антиген 4 (CTLA-4) на молекулата на Белатацепт се оценяват чрез in vitro биологичен анализ за наличие на неутрализиращи антитела. Три от тези 6 пациенти тестваха положително за неутрализиране на антитела. Въпреки това развитието на неутрализиращи антитела може да бъде недостатъчно отчетено поради липса на чувствителност към анализ.

Клиничното въздействие на анти-белатацептните антитела (включително неутрализиращи анти-белатацептни антитела) не може да бъде определено в проучванията.

Данните отразяват процента на пациентите, чиито резултати от теста са били положителни за антитела към Belatacept в специфични анализи. Наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителността в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително чувствителност към анализ и специфичност Методология на пробата за обработка на проби от събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата на Belatacept с честотата на антителата към други продукти може да бъде подвеждащо.

Ново начало диабет след трансплантация

Честотата на диабет на ново начало след трансплантация (NODAT) се дефинира в проучвания 1 и 2 като употреба на антидиабетно средство за ≥30 дни или ≥2 стойности на плазмената глюкоза на гладно ≥126 mg/dL (NULL,0 mmol/L) след трансплантацията. От пациентите, лекувани с Nulojix, препоръчва режим 5% (14/304), развит Nodat до края на една година в сравнение с 10% (27/280) пациенти от режима на циклоспорин. Въпреки това до края на третата година кумулативната честота на NODAT е била 8% (24/304) при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix и 10% (29/280) при пациенти, лекувани с циклоспориновия режим.

Хипертония

Кръвното налягане и употребата на антихипертензивни лекарства са съобщени в проучвания 1 и 2. До 3-та година една или повече антихипертензивни лекарства са използвани при 85% от пациентите, лекувани с NULOJIX, и 92% от пациентите, лекувани с циклоспорин. На една година след трансплантационното систолно кръвно налягане е с 8 mmHg по -ниско, а диастолното кръвно налягане е 3 mmHg по -ниско при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix в сравнение с режима на циклоспорин. На три години след трансплантационното систолно кръвно налягане е с 6 mmHg по-ниско и диастолното кръвно налягане е с 3 mmHg по-ниско при пациенти, лекувани с нуликс в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин. Съобщава се за хипертония като нежелана реакция при 32% от пациентите, лекувани с NULOJIX, и 37% от пациентите, лекувани с циклоспорин (виж таблица 4).

Дислипидемия

Mean values ​​of total cholesterol HDL LDL and triglycerides were reported in Studies 1 and 2. At one year after transplantation these values ​​were 183 mg/dL 50 mg/dL 102 mg/dL and 151 mg/dL respectively in 401 patients treated with the NULOJIX recommended regimen and 196 mg/dL 48 mg/dL 108 mg/dL and 195 mg/dL respectively При 405 пациенти, лекувани с режима на циклоспорин. На три години след трансплантацията общият холестерол HDL LDL и триглицеридите са 176 mg/dl 49 mg/dl 100 mg/dl и 141 mg/dl съответно при пациенти, лекувани с Nulojix, в сравнение с 193 mg/dL 48 mg/dl 106 mg/dl и 180 mg/dl при пациенти, третирани с циклоспори.

Клиничната значимост на по-ниските средни стойности на триглицеридите при пациенти, лекувани с Nulojix при една и три години, не е известно.

Други нежелани реакции

Нежеланите реакции, които се появяват при честота ≥10% при пациенти, лекувани с NULOJIX Препоръчания режим на режим или циклоспорин в проучвания от 1 и 2 до три години, са обобщени чрез предпочитан термин в намаляващ ред на честотата в таблица 4.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени от ≥10% от пациентите, лекувани или с препоръчания с Nulojix, или контрола в проучвания 1 и 2 до три години ^AB

Избрани нежелани реакции, възникващи в <10% from Нулоя-treated patients in either regimen through three years in Studies 1 и 2 are listed below:

Нарушения на имунната система: Синдром на Guillain-Barre

Инфекции и зарази: Вижте таблица 3

Стомашно -чревни разстройства: стоматит, включително афтозен стоматит

Отравяне с наранявания и процедурни усложнения: Хронични алотрансплантатни нефропатия усложнения на трансплантиран бъбрек, включително рана дехисценция артериовенозна фистула тромбоза

Нарушения в кръвта и лимфната система: неутропения

Бъбречни и уринарни разстройства: Бъбречно увреждане, включително остра бъбречна недостатъчност на бъбречната артерия стеноза на урина на инконтиненция хидронефроза

Съдови нарушения: Хематома лимфоцеле

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: мускулно -скелетна болка

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Алопеция хиперхидроза

Сърдечни разстройства: предсърдно мъждене

Опит за постмаркетиране

Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Разстройство на имунната система: анафилаксия

Спонтанните доклади по време на опита на постмаркетинговите марки включват случай на анафилаксия, който се наблюдава при пациент с бъбречна трансплантация, чиято терапия на Белатацепт е била прекъсната в продължение на два месеца по време на лечение на системна инфекция с варицела. Когато терапията на Belatacept беше възобновена в рамките на пет минути след началото на инфузията на Belatacept, пациентът развива генерализиран обрив присърц хипотония на предсърдно мъжко мъжко фибрилация и синкоп, изискващ медицинско лечение. Друга инфузия на Belatacept се опитва един месец по -късно, но беше прекратена, когато пациентът изпитва по -изразени симптоми на анафилаксия и изисква медицинско лечение.

Съдово разстройство: венозна тромбоза на бъбречния алотрансплантат

В постмаркетинг опитът в получателите на трансплантация на бъбреци на De Novo някои с други предразполагащи рискови фактори за венозна тромбоза на бъбречната алотрансплантатна венозна тромбоза на бъбречния алотранспланта ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дългосрочни проучвания за разширение

След приключване на пациентите с 36-месечни проучвания, останали на рандомизирана терапия в проучване 1 и проучване 2, са допустими за записване в дългосрочните проучвания за разширение [виж Клинични изследвания ]. No new adverse reactions were observed in the extension studies.

Лекарствени взаимодействия for Nulojix

Микофенолат мофетил (MMF)

Монитор за необходимостта от регулиране на съпътстващата микофенолатна мофетил (MMF) доза, когато терапията на пациента се превключва между циклоспорин и нулоджикс, тъй като циклоспоринът намалява експозицията на микофенололова киселина (MPA), като предотвратява ентерохепатната рециркулация на MPA, докато нулията не се прави [вижте ентерохепаталната рециркулация на MPA, докато нулоджията не е Клинична фармакология ::

• Може да е необходима по -висока доза на MMF след преминаване от нулоджикс към циклоспорин, тъй като това може да доведе до по -ниски концентрации на MPA и да увеличи риска от отхвърляне на присадката.
• По -ниска доза на MMF може да е необходима след преминаване от циклоспорин в нулоджикс, тъй като това може да доведе до по -високи концентрации на MPA и да се увеличи рискът от нежелани реакции, свързани с MPA (прегледайте пълната информация за предписване на MMF).

Цитохром P450 субстрати

Не са необходими корекции на дозата за лекарства, метаболизирани чрез CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A и CYP2C19, когато се съчетават с nulojix [виж Клинична фармакология ].

Антитимоцитен глобулин

Съвместно приложение (в същото или почти едно и също време) на антитимоцитен глобулин (или всяко друго индукционно лечение, изчерпващо клетъчното изчерпване) и белатацепта при получатели на трансплантация на бъбреци, особено тези с други предразполагащи рискови фактори за венозна тромбоза на бъбречния алографт може да представлява риск от венозна тромбоза на бъбречния алографт ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Nulojix

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Nulojix

Лимфопролиферативно разстройство след трансплантация

Нулоя-treated patients have an increased risk for developing post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the CNS compared to patients on a cyclosporine-based regimen [see Нежелани реакции Клинични изследвания ]. As the total burden of immunosuppression is a risk factor for Ptld higher than the recommended doses or more frequent dosing of Нулоя и higher than recommended doses of concomitant immunosuppressive agents are not recommended [see Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Physicians should consider Ptld in patients reporting new or worsening neurological cognitive or behavioral signs or symptoms.

EBV Serostatus

Рискът от PTLD е по -висок при серонегативни пациенти с EBV в сравнение с серопозитивните пациенти с EBV. ЕБВ серопозитивните пациенти се дефинират като данни за придобит имунитет, показан от присъствието на IgG антитела към вирусен капсиден антиген (VCA) и EBV ядрен антиген (EBNA).

Серологията на вируса на Epstein-Barr трябва да се установи преди започване на прилагане на Nulojix и само пациенти, които са серопозитивни EBV, трябва да получават Nulojix. Получателите на трансплантация, които са EBV серонегативни или с неизвестен Serostatus, не трябва да получават nulojix [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Други рискови фактори

Other known risk factors for PTLD include cytomegalovirus (CMV) infection and T cell-depleting therapy. Т терапиите за изчерпване на клетките за лечение на остро отхвърляне трябва да се използват предпазливо. CMV профилактика се препоръчва поне 3 месеца след трансплантацията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациентите, които са EBV серопозитивни и CMV серонегатив, могат да бъдат изложени на повишен риск от PTLD в сравнение с пациенти, които са серопозитивни и серопозитивни CMV [виж [виж [виж Нежелани реакции ]. Since CMV seronegative patients are at increased risk for CMV disease (a known risk factor for Ptld) the clinical significance of CMV serology for Ptld remains to be determined; however these findings should be considered when prescribing Нулоя.

Управление на имуносупресията

Само лекари, преживени в управлението на системната имуносупресорна терапия при трансплантация, трябва да предписват Nulojix. Пациентите, получаващи лекарството, трябва да се управляват в съоръжения, оборудвани и персонал с адекватна лаборатория и поддържащи медицински ресурси. Лекарят, отговорен за поддържащата терапия, трябва да има пълна информация за проследяването на пациента [виж Предупреждение за бокс ].

Други злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително Nulojix, са изложени на повишен риск от развитие на злокачествени заболявания в допълнение към PTLD, включително кожата [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Exposure to sunlight и ultraviolet (UV) light should be limited by wearing protective clothing и using a sunscreen with a high protection factor.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Прогресивната мултифокална левкоенцефалопатия (PML) е често бързо прогресивна и фатална опортюнистична инфекция на ЦНС, която се причинява от вируса на човешкия полиома на JC. При клинични изпитвания с Nulojix два случая на PML са съобщени при пациенти, получаващи нулоджикс при по -високи кумулативни дози и по -често от препоръчителния режим, заедно с микофенолатния мофетил (MMF) и кортикостероидите; Един случай е възникнал при получател на бъбречна трансплантация и вторият случай е възникнал при получател на чернодробна трансплантация [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции Клинични изследвания ]. As PML has been associated with high levels of overall immunosuppression the recommended doses и frequency of Нулоя и concomitant immunosuppressives including MMF should not be exceeded.

Лекарите трябва да обмислят PML при диференциалната диагноза при пациенти с нови или влошаващи се неврологични когнитивни или поведенчески признаци или симптоми. PML обикновено се диагностицира чрез тестване на мозъчна изобразяване на цереброспинална течност (CSF) за JC вирусна ДНК чрез полимеразна верижна реакция (PCR) и/или мозъчна биопсия. Консултацията със специалист (напр. Невролог и/или инфекциозно заболяване) трябва да се разглежда за всички заподозрени или потвърдени случаи на PML.

Ако на PML е диагностициран, трябва да се обмисли намаляване или оттегляне на имуносупресия, като се вземе предвид рискът за алотрансплантата.

Други сериозни инфекции

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително Nulojix, са изложени на повишен риск от развитие на бактериални вирусни (цитомегаловирус [CMV] и херпес) гъбични и протозоални инфекции, включително опортюнистични инфекции. Тези инфекции могат да доведат до сериозни, включително фатални резултати [виж Предупреждение за бокс и Нежелани реакции ].

Профилактиката за цитомегаловирус се препоръчва най -малко 3 месеца след трансплантацията. Профилактиката за пневмоцистис jiroveci се препоръчва след трансплантация.

Туберкулоза

Туберкулоза was more frequently observed in patients receiving Нулоя than cyclosporine in clinical trials [see Нежелани реакции ]. Patients should be evaluated for tuberculosis и tested for latent infection prior to initiating Нулоя. Treatment of latent tuberculosis infection should be initiated prior to Нулоя use.

Нефропатия на полиома вирус

В допълнение към случаите на JC вирус, свързан с PML [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] Случаи за нефропатия, свързана с полиома, свързана с полиома (PVAN), най-вече поради инфекция с вируса на BK. PVAN е свързан със сериозни резултати; включително влошаване на бъбречната функция и загуба на присадка на бъбреците [виж Нежелани реакции ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Чернодробна трансплантация

Използването на nulojix при пациенти с чернодробна трансплантация не се препоръчва [виж Предупреждение за бокс ]. In a clinical trial of liver transplant patients use of Нулоя regimens with more frequent administration of Belatacept than any of those studied in kidney transplant along with mycophenolate mofetil (MMF) и corticosteroids was associated with a higher rate of graft loss и death compared to the tacrolimus control arms. In addition two cases of Ptld involving the liver allograft (one fatal) и one fatal case of PML were observed among the 147 patients rиomized to Нулоя. The two cases of Ptld were reported among the 140 EBV seropositive patients (1.4%). The fatal case of PML was reported in a patient receiving higher than recommended doses of Нулоя и MMF [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Остро отхвърляне и загуба на присаждане с минимизиране на кортикостероида

При постмаркетинговия опит използването на nulojix във връзка с индукцията на Basiliximab MMF и кортикостероида до 5 mg на ден между ден 3 и седмица 6 след трансплантацията е свързана с повишена скорост и степен на остро отхвърляне, особено отхвърляне на степен III. Тези отхвърляния на III се наблюдават при пациенти с несъответствия от 4 до 6 HLA. Загубата на присадката е следствие от отхвърляне на степен III при някои пациенти.

Използването на кортикостероиди трябва да е в съответствие с опита на клиничното изпитване на Nulojix [виж Доза и приложение Â Клинични изследвания ].

Имунизации

Използването на живи ваксини трябва да се избягва по време на лечение с нулоджикс, включително, но не само следното: интраназален грип за морбили с губела рубеола орална полиомиелит BCG Yellow Fever Varicella и TY21A Typhoid ваксини.

Съвместно приложение с антитимоцитен глобулин

В постмаркетинг опитът при получатели на трансплантация на бъбреци на De Novo някои с други предразполагащи рискови фактори за венозна тромбоза на венозната тромбоза на бъбречната алотрансплантат на бъбречния алотрансплантат е възникнала, когато първоначалната доза антимимоцитен глобулин като имуносупресивна индукция е била коатистерна (в същото време) с първото време на задействане. При такива пациенти съвместното приложение (в същото време или почти едно и също време) на антитимоцитен глобулин и Белатацепт може да представлява риск от венозна тромбоза на бъбречния алотрансплантат. Ако се предлага антитимоцитен глобулин (или всяка друга индукционна лечение, изчерпващо клетъчното изчерпване) и Belatacept, едновременно се предлага интервал от дванадесет часа между двете администрации.

Риск от отхвърляне с преобразуване от режим на поддръжка на базата на CNI

Преобразуването на пациенти, получаващи режим на поддържане на базата на CNI в режим на поддръжка на базата на Nulojix, увеличава риска от остро отхвърляне. В две рандомизирани контролирани изследвания получатели на трансплантация на бъбреци най-малко шест месеца след трансплантация и стабилни на режим на базата на CNI, които са превърнати в режим на базата на Белатацепт, са имали по-висок процент на отхвърляне най-вече през първата година след конверсия, отколкото пациентите, поддържани върху техните режими, базирани на CNI. Преобразуването на стабилни получатели на бъбречна трансплантация от поддържаща терапия на базата на CNI в поддържаща терапия на базата на Белатацепт не се препоръчва, освен ако пациентът не е непоносим на CNI.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Лимфопролиферативно разстройство след трансплантация

Общият риск от PTLD, особено на CNS PTLD, е повишен при пациенти, лекувани с Nulojix. Инструктирайте пациентите незабавно да съобщават някой от следните неврологични познавателни или поведенчески признаци и симптоми по време и след терапия с Nulojix [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ::

• Промени в настроението или обичайното поведение
• Проблеми с объркване мислене на загуба на памет
• промени в ходенето или говоренето
• намалена сила или слабост от едната страна на тялото
• промени във зрението

Други злокачествени заболявания

Информирайте пациентите за повишения риск от злокачествени заболявания в допълнение към PTLD, докато приемате имуносупресивна терапия, особено рак на кожата. Инструктирайте пациентите да ограничат излагането на слънчева светлина и UV светлина, като носите защитно облекло и използвате слънцезащитен крем с висок фактор за защита. Инструктирайте пациентите да търсят признаци и симптоми на рак на кожата, като подозрителни бенки или лезии [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Съобщава се за случаи на PML при пациенти, лекувани с Nulojix. Инструктирайте пациентите незабавно да съобщават някой от следните неврологични познавателни или поведенчески признаци и симптоми по време и след терапия с Nulojix [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ::

• Промени в настроението или обичайното поведение
• Проблеми с объркване мислене на загуба на памет
• промени в ходенето или говоренето
• намалена сила или слабост от едната страна на тялото
• промени във зрението

Други сериозни инфекции

Информирайте пациентите за повишения риск от инфекция, докато приемате имуносупресивна терапия. Инструктирайте пациентите да се придържат към антимикробните режими на профилактика, както е предписано. Кажете на пациентите незабавно да съобщават за всякакви признаци и симптоми на инфекция по време на терапия с Nulojix [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Имунизации

Информирайте пациентите, че ваксинациите могат да бъдат по -малко ефективни, докато се лекуват с nulojix. Съветват пациентите, че живите ваксини трябва да се избягват [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бременни жени и кърмещи майки

Информирайте пациентите, че Nulojix не е проучен при бременни жени или медицински сестри, така че ефектите на Nulojix върху бременни жени или кърмачета не са известни. Инструктирайте пациентите да кажат на своя доставчик на здравни грижи дали са бременни да забременеят или мислят да забременеят [виж Използване в конкретни популации ]. Instruct patients to tell their healthcare provider if they plan to breast-feed their infant [see Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучване на канцерогенността не е проведено с Belatacept. Въпреки това е проведено миши канцерогенност с аботацепт (по -активен аналог при гризачи) за определяне на канцерогенния потенциал на блокадата на CD28. Седмичните подкожни инжекции от 20 65 или 200 mg на kg аботацепт са свързани с увеличаване на честотата на злокачествените лимфоми (всички дози) и туморите на млечните жлези (междинни и високи дози при жени) при клинично значими експозиции. Мишките в това проучване са заразени с ендогенна миши левкемия и вируси на тумор на млечната жлеза на мишката, които са свързани с повишена честота на лимфоми и тумори на млечните жлези съответно при имуносупресирани мишки. Въпреки че прецизното значение на тези открития за клиничната употреба на nulojix е неизвестни случаи на PTLD (премаликално или злокачествена пролиферация на В лимфоцитите) са докладвани в клинични изпитвания.

Тестването на генотоксичност не се изисква за протеинови терапевтици; Следователно не са проведени проучвания за генотоксичност с Belatacept.

Belatacept няма неблагоприятни ефекти върху плодовитостта на мъжете или жените при плъхове при дози до 200 mg на kg дневно (25 пъти по -голяма от експозицията на MRHD).

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Да се ​​наблюдават резултатите от майката на феталната жена на бременни жени, които са получили имуносупресори, включително Nulojix или чиито партньори са получили доставчици на здравни грижи Nulojix, са силно насърчавани да регистрират бременни пациенти в Интернационалния регистър на бременността на трансплантацията (TPR), като се обаждат на 1-877-955-6877.

Обобщение на риска

Данните с употребата на Nulojix при бременни жени са недостатъчни, за да информират за риска, свързан с наркотиците. Известно е, че Belatacept преминава през плацентата на животните. Прилагането на белацепт към бременни плъхове и зайци през периода на органогенеза не е тератогенно при експозиции приблизително 16 и 19 пъти по-голямо от това, наблюдавано при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD) от 10 mg на kg телесно тегло, прилагано през първия месец на лечение въз основа на зона под кривата на концентрация (AUC). В проучване преди и следродилно развитие при инфекции, свързани с лечението с плъхове при язовири, са свързани с повишена смъртност на PUP, вероятно вторична за влошаване на здравето на майката при експозиции 3 пъти по-висока от тази, наблюдавана при MRHD [виж Данни за животните ].

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен; Въпреки това в американската обща популация прогнозният основен риск от големи вродени дефекти е 2 до 4%, а спонтанен аборт е 15 до 20% от клинично признатите бременности.

Данни

Данни за животните

При ембрио-фетални изследвания ежедневното интравенозно приложение на белацепт към бременни плъхове и зайци през целия период на органогенеза не произвежда неблагоприятни фетални ефекти при дози до 200 mg на kg и 100 mg на kg съответно (16 и 19 пъти по-голяма от експозицията на MRHD въз основа на AUC). In a pre-and postnatal development study daily intravenous administration of belatacept to rats from Day 6 of gestation through Day 20 of the lactation period was associated with maternal toxicity (infections) in a small percentage of dams at doses ≥20 mg per kg (3 times the MRHD exposure based on AUC) resulting in increased pup mortality (up to 100% pup mortality in some dams). При оцелели кученца няма аномалии или малформации при дози до 200 mg на kg (19 пъти по -голяма от експозицията на MRHD на базата на AUC).

Данните in vitro показват, че Belatacept има по -нисък афинитет на свързване към CD80/CD86 и по -ниска потентност при гризачи, отколкото при хората. Въпреки че проучванията за токсичност на плъхове с белатепт са направени при фармакологично насищащи дози in vivo разликата в потентността между плъхове и хора не е известна. Следователно значимостта на токсичността на плъховете за хората и значението на величината на относителната експозиция (плъхове: хора) са неизвестни.

Abatacept с синтез протеин, който се различава от Belatacept от две аминокиселини се свързва със същите лиганди (CD80/CD86) и блокира Т -клетъчната костимулация като Belatacept, но е по -активна от Belatacept при гризачи. Следователно токсичностите, идентифицирани с аботацепт при гризачи, включително инфекции и автоимунитет, могат да предсказват неблагоприятни ефекти при хора, лекувани с Belatacept [виж Неклинична токсикология ].

Автоимунитетът се наблюдава при 1 потомство на плъхове, изложено на аботацепт в матката и/или по време на лактация и при млади плъхове след лечение с аботацепт. Клиничната значимост на автоимунитета при плъхове за пациенти или плод, изложена във матката, е неизвестна [виж Неклинична токсикология ].

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на nulojix в човешкото мляко или ефектите на Nulojix върху кърмените бебета или производството на човешко мляко, за да се информира рискът от Nulojix за бебе по време на лактация. Belatacept се отделя в мляко на плъхове след интравенозно приложение и е възможно лекарството да присъства в човешкото мляко. Въпреки това абсорбцията на непокътнат белацепт от стомашно -чревния тракт на кърменето на кърменето не е проучено. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Nulojix и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Nulojix или от основните майчински състояния.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Nulojix при пациенти под 18 години не са установени. Тъй Използване в конкретни популации ].

Гериатрична употреба

От 401 пациенти, лекувани с препоръчителния режим на дозата на Nulojix 15%, са на 65 години и по -големи, докато 3% са 75 и повече. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects but greater sensitivity or less efficacy in older individuals cannot be ruled out.

Информация за предозиране за nulojix

Единични дози до 20 mg на kg nulojix са приложени на здрави индивиди без очевиден токсичен ефект. Прилагането на nulojix с по-висока кумулативна доза и по-честа доза, отколкото препоръчва при пациенти с бъбречна трансплантация, доведе до по-висока честота на нежелани реакции, свързани с ЦНС [виж Нежелани реакции ]. In case of overdosage it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions и appropriate symptomatic treatment instituted.

Противопоказания за nulojix

Нулоя is contraindicated in transplant recipients who are Epstein-Barr virus (EBV) seronegative or with unknown EBV serostatus due to the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the central nervous system (CNS) [see Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология for Nulojix

Механизъм на действие

Belatacept Селективен Т-клетъчен (лимфоцитен) костимулационен блокер се свързва с CD80 и CD86 върху антиген-представящи клетки, като по този начин блокира CD28, медиирана костимулация на Т лимфоцити. In vitro belatacept инхибира Т-лимфоцитната пролиферация и производството на цитокините интерлевкин-2 интерферон-γ interleukin-4 и TNF-α. Активираните Т -лимфоцити са преобладаващите медиатори на имунологичното отхвърляне.

В нечовешки примати модели на бъбречна трансплантация на монотерапия Belatacept удължава преживяемостта на присадката и намалява производството на антидонорни антитела в сравнение с носител.

Фармакодинамика

Блокадата на костимулацията, медиирана от Belatacept, води до инхибиране на производството на цитокини от Т клетки, необходими за производството на антиген-специфично антитяло от В клетки. При клинични изпитвания по-големи намаления на средните концентрации на имуноглобулин (IgG IgM и IgA) са наблюдавани от началото на 6-ия месец и месец 12 след трансплантацията при пациенти, лекувани с Белатацепт в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин. In an exploratory subset analysis a trend of decreasing IgG concentrations with increasing belatacept trough concentrations was observed at Month 6. Also in this exploratory subset analysis belatacept-treated patients with CNS PTLD CNS infections including PML other serious infections and malignancies were observed to have a higher incidence of IgG concentrations below the lower limit of the normal range ( <694 mg/dL) at Месец 6 than those patients who did not experience these adverse events. This observation was more pronounced with the higher than recommended dose of Belatacept. A similar trend was also observed for cyclosporine-treated patients with serious infections и malignancies.

Въпреки това не е ясно дали причинно-следствената връзка между концентрацията на IgG под по-ниското ниво на нормалното и тези неблагоприятни събития съществуват, тъй като анализът може да е объркан от други фактори (напр. Възраст, по-голяма от 60 години получаване на разширени критерии донор на бъбречни излагане на лимфоцити-изпиващи агенти), които също са свързани с IGG под долното ниво на нормалното на месец 6 в тези изпитания.

Фармакокинетика

Таблица 5 обобщава фармакокинетичните параметри на Belatacept при здрави възрастни лица след единична 10 mg на kg интравенозна инфузия; и при пациенти с бъбречна трансплантация след 10 mg на kg интравенозна инфузия на 12-та седмица и след 5 mg на kg интравенозна инфузия на всеки четири седмици на месец 12 след трансплантация или по-късно.

Таблица 5: Фармакокинетични параметри (средно ± SD [обхват]) на Belatacept при здрави пациенти и пациенти с трансплантация на бъбреци след 5 и 10 mg на kg интравенозни инфузии, прилагани за 30 минути

При здрави индивиди фармакокинетиката на Belatacept е линейна и излагането на Belatacept се увеличава пропорционално след единична интравенозна инфузионна доза от 1 до 20 mg на kg. Фармакокинетиката на Belatacept при пациенти с трансплантация на бъбреци De ново е сравними. След препоръчителния режим средната серумна концентрация на Belatacept достига стабилно състояние до 8 седмица в началната фаза след трансплантация и до месец 6 по време на фазата на поддържане. След веднъж месечна интравенозна инфузия от 10 mg на kg и 5 mg на kg има около 20% и 10% системно натрупване на Belatacept съответно при пациенти с трансплантация на бъбреци.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на 924 пациенти с трансплантация на бъбреци до една година след трансплантацията фармакокинетиката на Белатацепт е сходна в различни периоди след трансплантацията след трансплантация. В клиничните изпитвания през концентрациите на Belatacept се поддържат постоянно от 6-ия месец до три години след трансплантацията. Population pharmacokinetic analyses in kidney transplant patients revealed that there was a trend toward higher clearance of belatacept with increasing body weight. Възрастовата раса на расата на пола бъбречна функция (измерена чрез изчислена скорост на гломерулна филтрация [GFR]) Чернодробна функция (измерена чрез албумин) диабет и съпътстваща диализа не повлиява клирънс на Belatacept.

Лекарствени взаимодействия

Микофенолат мофетил

Във фармакокинетично подценяване на проучвания 1 и 2 плазмените концентрации на MPA се измерват при 41 пациенти, които получават фиксирани дози MMF от 500 до 1500 mg два пъти дневно с 5 mg на kg nulojix или циклоспорин. Средната нормализирана доза MPA CMAX и AUC0-12 са приблизително 20% и 40% по-високи съответно с съвместна приспособяване на Nulojix, отколкото с циклоспоринова съвкупност [виж Лекарствени взаимодействия ].

Цитохром P450 субстрати

Потенциалът на Nulojix да променя системните концентрации на лекарства, които са CYP450 субстрати, е изследван при здрави индивиди след прилагане на коктейл от сонди лекарства, дадени едновременно с и на три дни и на седем дни след единична интравенозна 10 mg на kg доза nulojix. Nulojix не променя фармакокинетиката на лекарствата, които са субстрати на CYP1A2 (кофеин) CYP2C9 (лозартан) CYP2D6 (Dextromethorphan) CYP3A (мидазолам) и CYP2C19 (омепразол) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Токсикология на животните и/или фармакология

Abatacept с синтез протеин, който се различава от Belatacept от две аминокиселини се свързва със същите лиганди (CD80/CD86) и блокира Т -клетъчната костимулация като Belatacept, но е по -активна от Belatacept при гризачи. Следователно токсичностите, идентифицирани с аботацепт при гризачи, могат да предсказват неблагоприятни ефекти при хора, лекувани с Белатацепт.

Проучвания при плъхове, изложени на аботацепт, показват аномалии на имунната система, включително ниска честота на инфекции, водещи до смърт (наблюдавани при млади плъхове и бременни плъхове), както и автоимунитет на щитовидната жлеза и панкреаса (наблюдавани при плъхове, изложени в матрото като млади или като възрастни). Проучвания на абатацепт при възрастни мишки и маймуни, както и белацепт при възрастни маймуни не са демонстрирали подобни находки.

Повишената чувствителност към опортюнистични инфекции, наблюдавани при млади плъхове, вероятно е свързана с излагането на абатацепт преди пълното развитие на имунните отговори на паметта. При бременни плъхове повишената чувствителност към опортюнистични инфекции може да се дължи на присъщите пропуски в имунитета, които се появяват при плъхове по време на късна бременност/лактация. Наблюдавани са инфекции, свързани с nulojix при клинични изпитвания при хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Прилагането на аботацепт към плъхове е свързано със значително намаляване на регулаторните клетки на Т (до 90%). Дефицитът на Т -регулаторните клетки при хората е свързан с автоимунитет. Появата на автоимунни събития в основните клинични изпитвания беше рядкост. Въпреки това възможността пациентите да прилагат Nulojix да развият автоимунитет (или че плода, изложени на нулоджикс в матката, може да развие автоимунитет) не може да бъде изключена.

В 6-месечно изследване за токсичност с Belatacept при маймуни на циномолгус прилагат седмични дози до 50 mg на kg (6 пъти по-голямо от експозицията на MRHD) и в едногодишно проучване на токсичност с аботацепт при възрастни циномолгусни маймуни, прилагани седмични дози до 50 mg на kg, не се наблюдават значителни наркотици. Обратимите фармакологични ефекти се състоят от минимално преходно намаляване на серумния IgG и минимално до тежко лимфоидно изчерпване на зародишните центрове в далака и/или лимфните възли.

Following 5 doses (10 mg per kg or 50 mg per kg once a week for five weeks) of systemic administration belatacept was not detected in brain tissue of normal healthy cynomolgus monkeys. The number of cells expressing major histocompatibility complex (MHC) class-II antigens (potential marker of immune cell activation) in the brain were increased in monkeys administered belatacept compared to vehicle control. However distribution of some other cells expressing CD68 CD20 CD80 and CD86 typically expressed on MHC class II-positive cells was not altered and there were no other histological changes in the brain. The clinical relevance of the findings is unknown.

Клинични изследвания

Предотвратяване на отхвърляне на органи при бъбречни транспланерипицити

Ефикасността и безопасността на Nulojix при дековиране на бъбреците De Novo бяха оценени в две рандомизирани многоцентрови активно контролирани проучвания с отворен етикет (проучване 1 и проучване 2). Тези изпитвания оценяват два дозови режима на Nulojix Препоръчителния режим на дозиране [виж Доза и приложение ] и режим с по -високи кумулативни дози и по -често дозиране от препоръчителния режим на доза в сравнение с режим на циклоспорин за контрол. Всички групи за лечение също са получили индукция на базиликсимаб микофенолат мофетил (MMF) и кортикостероиди.

Режим на лечение

Препоръчителният режим на Nulojix се състои от 10 mg на kg доза, администрирана на ден 1 (ден на трансплантация преди имплантация) 5 ден (приблизително 96 часа след дозата 1 ден) в края на седмици 2 и 4; След това на всеки четири седмици до 12 седмица след трансплантация. Започвайки от 16 седмица след трансплантация nulojix се прилага при поддържаща доза от 5 mg на kg на всеки четири седмици (плюс или минус три дни). Nulojix се прилага като интравенозна инфузия за 30 минути [виж Доза и приложение ].

Базиликсимаб 20 mg се прилага интравенозно в деня на трансплантация и четири дни по -късно.

Първоначалната доза на MMF е 1 грам два пъти дневно и се регулира според нуждите въз основа на клинични признаци на нежелани събития или недостатъчност на ефикасността.

Успешното дозиране на кортикостероиди в проучвания 1 и 2 на 1 ден е метилпреднизолон (като натриев сукцинат) 500 mg IV при пристигане в операционната стая ден 2 метилпреднизолон 250 mg IV и ден 3 преднизон 100 mg перорално. Действителните средни кортикостероидни дози, използвани с препоръчания режим на Nulojix от седмица от 1 до месец 6, са обобщени в таблицата по -долу (Таблица 6).

Таблица 6: Действителен кортикостероид ^a Дозиране в проучвания 1 и 2

Проучване 1 enrolled recipients of living donor и stиard criteria deceased donor organs и Проучване 2 enrolled recipients of extended criteria donor organs. Stиard criteria donor organs were defined as organs from a deceased donor with anticipated cold ischemia time of <24 hours and not meeting the definition of extended criteria donor organs. Extended criteria donors were defined as deceased donors with at least one of the following: (1) donor age ≥60 years; (2) donor age ≥50 years and other donor comorbidities (≥2 of the following: stroke hypertension serum creatinine> 1,5 mg/dl); (3) дарение на орган след сърдечна смърт; или (4) очаквано време на студена исхемия на органа от ≥24 часа. Проучване 1 изключени получатели, подложени на първа трансплантация, чиито текущи панелни реактивни антитела (PRA) са ≥50%, а получателите са подложени на ретрансплантация, чиято текуща PRA е ≥30%; Проучване 2 изключва получателите с текущ PRA ≥30%. И двете проучвания изключват получателите с хепатит С ХИВ или доказателства за текуща инфекция с хепатит В; получатели с активна туберкулоза; и получатели, при които интравенозният достъп беше труден за получаване.

Данните за ефикасността са представени за препоръчания режим на режим и циклоспорин Nulojix в проучвания 1 и 2.

Режимът на Nulojix с по -високи кумулативни дози и по -често дозиране на Belatacept е свързан с по -големи провали на ефикасност. Не се препоръчват по -високи дози и/или по -често дозиране на nulojix [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].

Проучване 1: Recipients Of Living Donor And Stиard Criteria Deceased Donor Kidneys

В проучване 1 (NCT00256750) 666 пациенти са били записани рандомизирани и трансплантирани: 226 към Nulojix препоръчан режим 219 в режима на Nulojix с по -високи кумулативни дози и по -честа доза от препоръчителния и 221 режим на контрол на циклоспорина. Средната възраст е била 45 години; 58% от органите са от живи донори; 3% са повторно трансплантирани; 69% от изследваната популация е била мъжка; 61% от пациентите са бели 8% са били черно-афро-американски 31% са категоризирани от други раси; 16% са имали PRA ≥10%; 41% са имали 4 до 6 HLA несъответствия; и 27% са имали диабет преди трансплантацията. Честотата на забавената функция на присадката е била сходна при всички лечебни оръжия (14% до 18%).

Преждевременното прекратяване на лечението в края на първата година е станала при 19% от пациентите, получаващи Nulojix, препоръчан режим и 19% от пациентите в циклоспориновия режим. Сред пациентите, които са получили Nulojix, препоръча режим 10% да бъде прекратен поради липса на ефикасност 5% поради нежелани събития и 4% по други причини. Сред пациентите, които са получили режима на циклоспорин 9%, са прекратени поради неблагоприятни събития 5% поради липса на ефикасност и 5% по други причини.

В края на три години 25% от пациентите, получаващи Nulojix, препоръчват режим, а 34% от пациентите, получаващи циклоспориновия режим, са прекратили от лечението. Сред пациентите, които са получили Nulojix, препоръча режим 12% да бъде прекратен поради липса на ефикасност 7% поради нежелани събития и 6% по други причини. Сред пациентите, които са получили циклоспориновия режим 15%, са прекратени поради неблагоприятни събития 8% поради липса на ефикасност и 11% по други причини.

Оценка на ефикасността

Таблица 7 обобщава резултатите от проучване 1 след едно и три години лечение с препоръчания от Nulojix режим на дозиране и режим на циклоспорин. Неуспехът на ефикасността на една година се определя като появата на биопсия, доказана смърт за остра отхвърляне (BPAR), смърт или загубена за проследяване. BPAR се определя като хистологично потвърдено остро отхвърляне от централен патолог върху биопсия, направена по някаква причина, независимо дали е придружена от клинични признаци на отхвърляне. Преживяемостта на пациента и присадката също се оценява отделно.

Таблица 7: Резултати от ефикасността до 1 и 3 години за проучване 1: Получатели на живи и стандартни критерии починали донорски бъбреци

В проучване 1 процентът на BPAR за една година и три години е по -висок при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix от циклоспориновия режим. От пациентите, които са преживели BPAR с Nulojix 70%, са преживели BPA на BPAR до 3 и 84%, са преживели BPAR до 6 -и месец. С три години повтарящ се BPAR се наблюдава с подобна честота в групите за лечение ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Пациентите, лекувани с Nulojix, препоръчани режим на опит в BPAR, класифицирани като банф IIB или по -висок (6% [14/226] на една година и 7% [15/226] на три години) по -често в сравнение с пациентите, лекувани с циклоспориновия режим (2% [4/221] на една година и 2% [5/221] на три години). Също така Т-клетъчно-изчерпващата терапия се използва по-често за лечение на епизоди на BPAR при пациенти, лекувани с NULOJIX (10%; 23/226) в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин (2%; 5/221). На 12-ия месец разликата в средната изчислена скорост на гломерулна филтрация (GFR) между пациенти със и без анамнеза на BPAR е 19 ml/min/1,73 m² сред пациенти, лекувани с Nulojix, в сравнение със 7 ml/min/1,73 m² сред пациентите, лекувани с циклоспорин. До три години 22% (11/50) от лекувани с NULOJIX пациенти с анамнеза за BPAR преживяват загуба на присадка и/или смърт в сравнение с 10% (3/31) пациенти, лекувани с циклоспорин, с анамнеза за BPAR; В този момент 10% (5/50) от третирани с NULOJIX пациенти са преживели загуба на присадка, а 12% (6/50) пациенти, лекувани с Nulojix, са починали след епизод на BPAR, докато 7% (2/31) от циклоспоринови пациенти са имали загуба на присадка и 7% (2/31) от циклоспорине, са умрели след епизод на BPAR. Общото разпространение на специфичните за донорите антитела е 5% и 11% за препоръчания режим и циклоспорин на Nulojix съответно до 36 месеца след трансплантацията.

Докато разликата при GFR при пациенти с BPAR спрямо тези без BPAR е по -голяма при пациенти, лекувани с nulojix, отколкото циклоспорин, средният GFR след BPAR е сходен при нулоджикс (49 ml/min/1,73 m²) и циклоспоринови лекувани пациенти (43 ml/min/1,73 m²) на една година. Връзката между BPAR GFR и оцеляването на пациента и присадката е неясна поради ограничения брой пациенти, които са имали BPAR разлики в бъбречната хемодинамика (и съответно GFR) при поддържащи имуносупресионни режими и високата скорост на превключване на режимите на лечение след BPAR.

Оценка на ефикасността In The EBV Seropositive Subpopulation

Нулоя is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Показания и употреба ].

В проучване 1 приблизително 87% от пациентите са били серопозитивни на EBV преди трансплантацията. Резултатите от ефикасността в серопозитивната субпопулация на EBV са в съответствие с тези в общата изследвана популация.

До една година процентът на неуспех на ефикасността в серопозитивната популация на EBV е 21% (42/202) при пациенти, лекувани с Nulojix, препоръчан режим и 17% (31/184) при пациенти, лекувани с циклоспорин (разлика = 4% 97,3% CI [-4,8 12,8]). Преживяемостта на пациента и присадката е била 98% (198/202) при пациенти, лекувани с Nulojix, и 92% (170/184) при пациенти, лекувани с циклоспорин (разлика = 5,6% 97,3% CI [0,8 10,4]).

До три години неуспехът на ефикасността е 25% както в лечебните групи, а преживяемостта на пациента и присадката е 94% (187/202) при пациенти, лекувани с NULOJIX, в сравнение с 88% (162/184) при пациенти с циклоспоринет (разлика = 4,6% 97,3% CI [-2,1 11,3]).

Оценка на скоростта на гломерулна филтрация (GFR)

Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се измерва на една и две години и се изчислява, като се използва модификацията на диетата при бъбречно заболяване (MDRD) формула на една две и три години след трансплантацията. Както е показано в таблица 8, както измереният, така и изчисленият GFR е по -висок при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix в сравнение с пациенти, лекувани с режима на циклоспорин за контрол на всички времена. Както е показано на фигура 1, разликите в GFR бяха очевидни през първия месец след трансплантацията и се поддържат до три години (36 месеца). Анализ на промяната на изчислената средна GFR между три и 36 месеца показа увеличение от 0,8 ml/min/година (95% CI [-0,2 1,8]) за пациенти, лекувани с нулоджикс и намаление от 2,2 ml/min/година (95% CI [-3.2 -1.2]) за циклоспорин, лекувани.

Таблица 8: Измерена и изчислена GFR за проучване 1: Получатели на живи и стандартни критерии починали донорски бъбреци

Фигура 1: Изчислен (MDRD) GFR през месец 36; Проучване 1: Получатели на живи и стандартни критерии починали донорски бъбреци

Оценка на хронична алотрансплантатна нефропатия (може)

Разпространението на хроничната нефропатия на алотрансплантата (може) за една година, както е дефинирано от класификационната система Banff â € ™ 97, е 24% (54/226) при пациенти, лекувани с Nulojix, препоръчан режим и при 32% (71/219) пациенти, лекувани с режима на циклоспорин. Може да не е оценен след първата година след трансплантацията. Клиничното значение на тази констатация не е известно.

Проучване 2: Recipients Of Extended Criteria Donor Kidneys

В проучване 2 (NCT00114777) 543 пациенти са били записани рандомизирани и трансплантирани: 175 към Nulojix препоръчан режим 184 в режима на Nulojix с по -високи кумулативни дози и по -често дозиране от препоръчителните и 184 до режима на циклоспорин. Средната възраст е била 58 години; 67% от изследваната популация е била мъжка; 75% от пациентите са бели 13% са били черно-афро-американски 12% са категоризирани от други раси; 3% са имали PRA ≥10%; 53% са имали 4 до 6 HLA несъответствия; и 29% са имали диабет преди трансплантацията. Честотата на забавената функция на присадката е била сходна във всички лечебни оръжия (47% до 49%).

Преждевременното прекратяване на лечението в края на първата година се наблюдава при 25% от пациентите, получаващи препоръчания от Nulojix, и 30% от пациентите, получаващи режима на циклоспорин. Сред пациентите, които са получили Nulojix, препоръчва режим 14% да бъде прекратен поради неблагоприятни събития 9% поради липса на ефикасност и 2% по други причини. Сред пациентите, които са получили циклоспориновия режим 17%, са прекратени поради неблагоприятни събития 7% поради липса на ефикасност и 6% по други причини.

В края на три години 35% от пациентите, получаващи Nulojix, препоръчаха режим, а 44% от пациентите, получаващи циклоспориновия режим, са прекратили от лечението. Сред пациентите, които са получили Nulojix, препоръча режим 20% да бъде прекратен поради неблагоприятни събития 9% поради липса на ефикасност и 6% по други причини. Сред пациентите, които са получили режима на циклоспорин 25%, са прекратени поради неблагоприятни събития 10% поради липса на ефикасност и 10% по други причини.

Оценка на ефикасността

Таблица 9 обобщава резултатите от проучване 2 след една и три години лечение с препоръчания от Nulojix режим на дозиране и режим на циклоспорин. Неуспехът на ефикасността на една година се определя като появата на биопсия, доказана смърт за остра отхвърляне (BPAR), смърт или загубена за проследяване. BPAR се определя като хистологично потвърдено остро отхвърляне от централен патолог върху биопсия, направена по някаква причина, независимо дали е придружена от клинични признаци на отхвърляне. Оценява се и преживяемостта на пациента и присадката.

Таблица 9: Резултати от ефикасността от 1 и 3 години за проучване 2: Получатели на разширени критерии донорски бъбреци

В проучване 2 процентът на BPAR за една година и три години е сходен при пациенти, лекувани с nulojix и циклоспорин. От пациентите, които са преживели BPAR с Nulojix 62%, са преживели BPAR до 3 и 76%, са имали BPAR до 6 -и месец. С три години повтарящ се BPAR се наблюдава с подобна честота в групите за лечение ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Подобна част от пациентите в Nulojix препоръчана режима група, която е преживяла BPAR, класифицирана като IIB степен Banff или по -висока (5% [9/175] на една година и 6% [10/175] на три години) в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспориновия режим (4% [7/184] на една година и 5% [9/184] в три години). Също така е използвана Т-клетъчно-изчерпваща терапия с подобна честота за лечение на всеки епизод на BPAR при пациенти, лекувани с NULOJIX (5% или 9/175) в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин (4% или 7/184). На 12-ия месец разликата в средната изчислена GFR между пациенти със и без анамнеза за BPAR е 10 ml/min/1,73 m² сред пациенти, лекувани с Nulojix, в сравнение с 14 ml/min/1,73 m² сред пациенти, лекувани с циклоспорин. До три години 24% (10/42) от лекувани с NULOJIX пациенти с анамнеза за BPAR преживяват загуба на присаждане и/или смърт в сравнение с 31% (13/42) пациенти, лекувани с циклоспорин, с анамнеза за BPAR; В този момент 17% (7/42) от пациенти, третирани с NULOJIX, са преживели загуба на присадка, а 14% (6/42) пациенти, лекувани с Nulojix, са починали след епизод на BPAR, докато 19% (8/42) от циклоспорин, третирани с пациенти, са умрели, следвайки епизод на BPER. Общото разпространение на специфичните за донорите антитела е 6% и 15% за препоръчания режим и циклоспорин на Nulojix съответно до 36 месеца след трансплантацията.

Средната GFR след BPAR е 36 ml/min/1,73 m² при пациенти с Nulojix и 24 ml/min/1,73 m² при пациенти, лекувани с циклоспорин за една година. Връзката между BPAR GFR и оцеляването на пациента и присадката е неясна поради ограничения брой пациенти, които са имали BPAR разлики в бъбречната хемодинамика (и съответно GFR) при поддържащи имуносупресионни режими и високата скорост на превключване на режимите на лечение след BPAR.

Оценка на ефикасността In The EBV Seropositive Subpopulation

Нулоя is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Показания и употреба ].

В проучване 2 приблизително 91% от пациентите са били серопозитивни EBV преди трансплантацията. Резултатите от ефикасността в серопозитивната субпопулация на EBV са в съответствие с тези в общата изследвана популация.

До една година процентът на неуспех на ефикасността в серопозитивната популация на EBV е 29% (45/156) при пациенти, лекувани с нулоджикс, препоръчан режим и 28% (47/168) при пациенти, лекувани с циклоспорин (разлика = 0,8% 97,3% CI [-10,3 11,9]). Степента на преживяемост на пациентите и присадката при серопозитивната популация на EBV е 89% (139/156) при пациенти, лекувани с Nulojix, и 86% (144/168) при пациенти, лекувани с циклоспорин (разлика = 3,4% 97,3% CI [-4,7 11,5]).

До три години неуспехът на ефикасността е 35% (54/156) при пациенти, лекувани с Nulojix, и 36% (61/168) при пациенти, лекувани с циклоспорин. Преживяемостта на пациента и присадката е била 83% (130/156) при пациенти, лекувани с NULOJIX, в сравнение със 77% (130/168) при пациенти, лекувани с циклоспорин (разлика = 5,9% 97,3% CI [-3,8 15,6]).

Оценка на скоростта на гломерулна филтрация (GFR)

Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се измерва на една и две години и се изчислява, като се използва модификацията на диетата при бъбречно заболяване (MDRD) формула на една две и три години след трансплантацията. Както е показано в таблица 10, както измереният, така и изчисленият GFR е по -висок при пациенти, лекувани с препоръчания режим на Nulojix в сравнение с пациенти, лекувани с режима на циклоспорин за всички времена. Както е показано на фигура 2, разликите в GFR бяха очевидни през първия месец след трансплантацията и се поддържат до три години (36 месеца). Анализ на промяна на изчислената средна GFR между 3 и месец 36 месец показа намаление с 0,8 ml/min/година (95% CI [-1,9 0,3]) за пациенти, третирани с нулоджикс и намаление с 2,0 ml/min/година (95% CI [-3,1 -0,8]) за пациенти, обработени с циклоспорин.

Таблица 10: Измерено и изчислено GFR за проучване 2: Получатели на разширени критерии донорски бъбреци

Фигура 2: Изчислен (MDRD) GFR през месец 36; Проучване 2: Получатели на разширени критерии донорски бъбреци

Оценка на хронична алотрансплантатна нефропатия (може)

Разпространението на хроничната нефропатия на алотрансплантата (може) за една година, както е дефинирано от класификационната система Banff â € ™ 97 е 46% (80/174) при пациенти, лекувани с NULOJIX, препоръчан режим и 52% (95/184) пациенти, лекувани с режима на циклоспорин. Може да не е оценен след първата година след трансплантацията. Клиничното значение на тази констатация не е известно.

Дългосрочно разширение (LTE) на проучване 1 и проучване 2

Въпреки че първоначално са проектирани като тригодишни проучвания 1 и 2 впоследствие са разширени до седем години, за да се предоставят описателни данни за дългосрочна безопасност и ефикасност. Само пациенти, които са завършили назначеното лечение в продължение на три години и са се съгласили да останат на определеното лечение от три до седем години, са допустими за проучвания за дългосрочно разширение (LTE).

Дългосрочно разширение на проучване 1

В LTE на проучване 1 на 666 първоначално рандомизирани и трансплантирани пациенти 457 (69%) пациенти, записани в LTE проучване: 73% (166/226) в Nulojix препоръчаща режима 71% (155/219) в Nulojix, която не е регистрирана режима и 62% (136/221) в групата на циклина. Четиринадесет (2%) пациенти, завършили назначеното лечение в края на 3 -та година, не са се включили в LTE проучване: 4 в Nulojix препоръчана режима 3 в групата на Nulojix, която не е насочена към режима и 7 в групата на циклоспорината.

От 457 пациенти, записани в LTE проучване 356 (79%) пациенти са завършили назначеното лечение в края на 7: 82% (136/166) в Nulojix препоръча режима група 83% (128/155) в групата на Nulojix, която не е препоръчана от режима. Най -честите причини за прекратяване на проучването на LTE включват нежелани събития и смърт.

Седем (NULL,2%) смъртни случаи и 2 (NULL,2%) загуби от присадката са отчетени в препоръчителната група на режима на Nulojix, докато 7 (NULL,5%) смъртни случаи и загуба на присадка са отчетени в групата на Nulojix, които не са свързани с режим, и 10 (NULL,4%) смъртни случаи и 6 (NULL,4%) загуби на присадки са отчетени в групата на циклоспорината.

Не се съобщава за PTLD в групите Nulojix, докато 1 случай на не-CNS PTLD е съобщено в групата на циклоспорин при пациент, който е бил серопозитивен на EBV по време на трансплантацията.

Не се съобщава за PML в групите Nulojix, докато 1 случай на PML е съобщено в групата на циклоспорин на 82 месеца след трансплантацията (56 дни след прекратяване на терапията).

По-високият изчислен GFR, наблюдаван при пациенти, лекувани с Nulojix, в сравнение с пациенти с циклоспоринеатиране през първите три години, се поддържа през периода на LTE.

Таблица 11: Събития, отчетени в дългосрочно удължаване от 36 до 84 месеца след трансплантация на проучване 1: Получатели на живи и стандартни критерии починали донорски бъбреци

Дългосрочно удължаване на изследването 2

В LTE на проучване 2 на 543 първоначално рандомизирани и трансплантирани пациенти 304 (56%) пациенти, записани в LTE проучване: 65% (113/175) в Nulojix препоръча режима на режима 57% (104/184) в Nulojix, който не е регистриран режим на режим и 47% (87/184) в групата на режим на режим на Nulojix. Деветнадесет (NULL,5%) пациенти, завършили назначеното лечение в края на 3 -та година, не са се включили в проучването LTE: 1 в Nulojix препоръчана режима група 5 в групата на Nulojix, която не е обмислена режима и 13 в групата на циклоспорин.

От 304 пациенти, записани в проучването LTE 215 (71%) пациенти, са завършили назначеното лечение в края на 7: 74% (84/113) в Nulojix препоръчва режимната група 71% (74/104) в групата на Nulojix, която не е препоръчана и 66% (57/87) в групата на циклоспорината. Най -честите причини за прекратяване на проучването на LTE включват нежелани събития и смърт.

Двадесет и един (NULL,6%) смъртни случаи и 1 (NULL,9%) загуба на присаждане са отчетени в препоръчителната група на режима на Nulojix, докато 14 (NULL,5%) смъртни случаи и 2 (NULL,9%) загуби от присадката са били отчетени в групата на Nulojix, които не са насочени към присадката, са докладвани в групата на присадката в групата на Nulojix, които не са насочени, и 9 (NULL,3%) смърт и 6 (NULL,9%) загуба на присадката са докладвани в групата на присадката в групата на Nulojix, които не са насочени към присадката, и 9 (NULL,3%) смъртни случаи и 6 (NULL,9%) загуба на присадката са докладвани в групата на цикличните случаи и 6 (NULL,9%) загуба на присадка са били докладвани в групата на присадката.

От трите лечебни групи са докладвани шест случая на PTLD: 4 в препоръчителната група на режима на Nulojix в групата на Nulojix, която не е препоръчана режима и 1 в групата на циклоспорин. Три от тези случаи (1 във всяка лечебна група) са се наблюдавали при пациенти, които са били серопозитивни на EBV по време на трансплантацията, а останалите 3 случая (в Nulojix препоръчан режим) са се наблюдавали при пациенти, които са серонегативни на EBV. Не се съобщава за случай на PML сред трите лечебни групи.

По-високата средно изчислена GFR, наблюдавана при пациенти, лекувани с NULOJIX, в сравнение с пациенти, лекувани с циклоспорин през първите три години, се поддържа през периода на LTE.

Таблица 12: Събития, отчетени в дългосрочно удължаване от 36 до 84 месеца след трансплантация на проучване 2: Получатели на разширени критерии донорски бъбреци

Последващи данни на пациенти с пълна 7-годишна преживяемост на пациента и присадката

В проучване 1 от първоначалното население за намерение за лечение (ITT) (n = 666) 72% (163/226) от пациентите в Nulojix препоръчва режим на режим 70% (153/219) от пациенти в NULOJIX, които не са насочени, които не са препоръчани, които не са насочени, и 60% (132/221) на пациенти в групата на циклоспорин. Сред тези завършващи делът на пациентите, които са починали или са имали загуба на присаждане, е 17% (27/163) в препоръчителната група на режима 16% (25/153) в групата на Nulojix, която не е обмислена, и 30% (40/132) в групата на циклоспорин.

В проучване 2 от оригиналната популация на ITT (n = 543) 79% (138/175) от пациентите в Nulojix препоръчва режим на режим 128/184 (70%) от пациентите в неизпрактните режими на Nulojix и 59% (108/184) от пациентите в циклоспориновата група са имали пълни 7-годишни пациенти на пациента и присадката на оцеляването. Сред тези завършващи делът на пациентите, които са починали или са имали загуба на присаждане, е 39% (54/138) в Nulojix препоръчана режима 42% (54/128) в групата на Nulojix, която не е насочена към режима и 48% (52/108) в групата на циклоспорината.

Таблица 13: Събития, докладвани при пациенти с пълни 7-годишни данни за проследяване на пациентите и присадката

Информация за пациента за nulojix

Нулоя®
(Джики с влажен размер)
(Belatacept) за инжектиране за интравенозна употреба

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да получавате Nulojix и преди всяко лечение. Може да има нова информация. Това ръководство за лекарства не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето медицинско състояние или вашето лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Nulojix?

Нулоя increases your risk of serious side effects including:

• Лимфопролиферативно разстройство след трансплантация (PTLD). Ptld is a condition that can happen if certain white blood cells grow out of control after an organ transplant because your immune system is weak. Ptld can get worse и become a type of cancer. Ptld can lead to death.
• Хората, лекувани с nulojix, имат по -висок риск от получаване на PTLD. Ако получите PTLD с Nulojix, вие сте изложени на особено висок риск да го вкарате в мозъка си. Рискът ви от PTLD също е по -висок, ако вие:
  • никога не са били изложени на вируса на Епщайн-Бар (EBV). Вашият лекар трябва да ви тества за EBV. Не получавате nulojix, освен ако не сте положителни за EBV (сте били изложени на EBV).
  • Вземете инфекция с вирус, наречен цитомегаловирус (CMV).
  • Получавайте лечение за отхвърляне на трансплантация, което понижава някои бели кръвни клетки, наречени Т лимфоцити.
• Повишен риск от получаване на ракови заболявания, различни от PTLD. Хората, които приемат лекарства, които отслабват имунната система, включително Nulojix, имат по -висок риск да получат други ракови заболявания, включително рак на кожата. Говорете с Вашия лекар за риска от рак. Виж Какво трябва да избягвам, докато получавам nulojix?
• Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML). PML is a rare serious brain infection caused by JC virus. People with weakened immune systems are at risk for getting PML. PML can result in death or severe disABility. There is no known prevention treatment or cure for PML.
• Повишен риск от получаване на други сериозни инфекции, включително туберкулоза (туберкулоза) и други инфекции, причинени от бактерии вируси или гъбички. Тези сериозни инфекции могат да доведат до смърт. Също така вирус, наречен BK вирус, може да повлияе на това как работи бъбрекът ви и да причини трансплантиран бъбрек да се провали.

Кажете на Вашия лекар веднага, ако получите някой от следните симптоми по време на лечение с Nulojix:

• Промяна в настроението или обичайното ви поведение
• объркване или проблеми, мислещи или с памет
• Променете се в начина, по който ходите или говорите
• Намалена сила или слабост от едната страна на тялото ви
• промяна във зрението
• треска Нощна пот or tiredness that does not go away
• загуба на тегло
• подути жлези
• Симптоми на грип на студ или кашлица
• Болка в стомашната зона
• повръщане or диария
• Нежност над трансплантирания си бъбрек
• Промяна в количеството урина, която правите кръв в болката в урината или изгаряте при уриниране
• Нова кожна лезия или удар или промяна по размер или цвят на мол

Виж Какви са възможните странични ефекти на Nulojix? За повече информация относно страничните ефекти.

Пациентите с чернодробна трансплантация не трябва да получават nulojix поради повишен риск от загуба на трансплантиран черен дроб (загуба на присадка) и смърт. Говорете с Вашия лекар, ако искате повече информация за този риск.

Какво е Nulojix?

Нулоя is a prescription medicine used in adults to prevent transplant rejection in people who have received a kidney transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system senses that the new transplanted kidney is different or foreign и attacks it. Нулоя is used with corticosteroids и certain other medicines to help prevent rejection of your new kidney.

Не е известно дали Nulojix е безопасен и ефективен при деца под 18 години.

Нулоя is only used in people who have been exposed to the EBV virus.

Не е известно дали Nulojix е безопасен и ефективен при хора, които получават трансплантация на органи, различна от бъбречна трансплантация.

Кой не трябва да получава nulojix?

Не получавате лечение с Nulojix, ако сте EBV отрицателни. Вашият лекар ще направи тест, за да провери дали сте били изложени на EBV в миналото.

Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да получи Nulojix?

Преди да получите Nulojix, кажете на Вашия лекар, ако сте:

• Планирайте да получавате ваксини. Говорете с Вашия лекар за това кои ваксини са безопасни, за да получите по време на лечението си с Nulojix. Виж Какво трябва да избягвам, докато получавам nulojix?
• имат други медицински състояния
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Nulojix ще навреди на вашето неродено бебе. Ако забременеете, докато приемате nulojix:
  • Кажете на Вашия лекар веднага. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще продължите да получавате Nulojix, докато сте бременна.
  • Говорете с Вашия лекар за записване в Националния регистър на бременността на трансплантация (NTPR). Този регистър събира информация за бременността при жени, които са получили Nulojix или ако партньорът им е получил Nulojix и е имал трансплантация. Можете също да се запишете, като се обадите на 1-877-955-6877.
• са кърмещи или планират да се кърмят. Не е известно дали Nulojix преминава в кърмата ви. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще получите nulojix или кърма. Не трябва да правите и двете.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и неписи на витамини и билкови добавки.

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях, за да покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство. Не приемайте първо ново лекарство, без първо да говорите с вашия лекар по трансплантация.

Как ще получа nulojix?

• За да предотвратите отхвърлянето на новия си бъбрек, ще получавате Nulojix редовно, както е предписано от Вашия лекар. За вас е важно да запазите всичките си срещи за лечение на Nulojix и проследяване.
• Ще получите Nulojix като интравенозна (IV) инфузия в ръката ви. Всяка IV инфузия отнема около 30 минути.
• По време на лечението с Nulojix Вашият лекар ще тества кръвта и урината ви, за да провери как работи бъбрекът ви.
• Вземете всички лекарства, предписани от Вашия лекар, за да предотвратите инфекция или отхвърляне на трансплантация. Вземете ги точно както вашият лекар ви казва. Говорете с Вашия лекар или фармацевт, ако имате въпроси как да приемате лекарствата си.

Какво трябва да избягвам, докато получавам nulojix?

• Ограничете времето, което прекарвате на слънчева светлина. Избягвайте да използвате легла за тен или слънчеви лампи. Хората, които приемат лекарства, които отслабват имунната система, включително Nulojix, имат по -висок риск от получаване на рак, включително рак на кожата. Носете защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем с висок фактор за защита (SPF), когато трябва да сте на слънце.
• Избягвайте получаването на живи ваксини по време на лечение с Nulojix. Говорете с Вашия лекар, за да разберете кои ваксини са безопасни за вас през това време. Някои ваксини може да не работят толкова добре, докато получавате Nulojix. Виж Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да получи Nulojix?

Какви са възможните странични ефекти на Nulojix?

Нулоя increases your risk of serious side effects that can cause death. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Nulojix?

Общите странични ефекти на nulojix включват:

• Ниска червена кръвна картина (анемия)
• диария
• Инфекция с бъбрек или пикочен мехур
• подути крака крачета или глезени
• запек
• високо кръвно налягане
• треска
• Новият бъбрек не работи добре
• кашлица
• гадене or повръщане
• главоболие
• Нисък калий или висок калий в кръвта ви
• нисък брой бели кръвни клетки

Кажете на Вашия лекар за всеки страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява. Това не са всички възможни странични ефекти на Nulojix. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Можете също така да съобщите за странични ефекти на BMS на 1-800-321-1335.

Обща информация за Nulojix

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за Nulojix. Ако искате повече информация за Nulojix, говорете с Вашия лекар. Можете да попитате вашия фармацевт или лекар за информация за Nulojix, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация отидете на www.nulojix.com или се обадете на 1-800-321-1335.

Какви са съставките в Nulojix?

Активна съставка: Belatacept

възпалена ръка след менингит В ваксина

Неактивни съставки: Монобазичен натриев фосфат натриев хлорид и захароза

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.