Rebetol

Предупреждение

Риск от сериозни разстройства и свързани с рибавирин ефекти

• Монотерапията на реетол не е ефективна за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит С и не трябва да се използва самостоятелно за тази индикация [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Първичната токсичност на рибавирина е хемолитичната анемия. Анемията, свързана с терапията с реетол, може да доведе до влошаване на сърдечните заболявания, което доведе до фатални и нефатални инфаркти на миокарда. Пациентите с анамнеза за значимо или нестабилно сърдечно заболяване не трябва да се лекуват с Rebetol [виж Доза и приложение ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].
• Значителни тератогенни и ембриоцидни ефекти са демонстрирани при всички животински видове, изложени на рибавирин. В допълнение Рибавирин има полуразпад с множество дози от 12 дни и затова може да се запази в неплазмени отделения за цели 6 месеца. Следователно терапията с реетол е противопоказана при жени, които са бременни и при мъжките партньори на жени, които са бременни. Трябва да се внимава да се избегне бременността по време на терапията и в продължение на 6 месеца след приключване на лечението както при жени пациенти, така и при жени партньори на пациенти от мъже, които приемат терапия на ребетол. Най-малко две надеждни форми на ефективна контрацепция трябва да се използват по време на лечението и по време на 6-месечния период на проследяване след лечение [виж Противопоказания ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации Неклинична токсикология и Информация за пациента ].

Описание за Rebetol

Rebetol (Ribavirin) е синтетичен нуклеозиден аналог (пуринов аналог). Химическото наименование на рибавирин е 1-β-D-рибофураннозил-1H-124-триазол-3-карбоксамид и има следната структурна формула (виж фигура 1).

Фигура 1: Структурна формула

Рибавиринът е бял кристален прах. Той е свободно разтворим във вода и леко разтворим в безводен алкохол. Емпиричната формула е c ₈ H ₁₂ N ₄ O ₅ и the molecular weight is 244.21.

Капсулите Rebetol се състоят от бял прах в бяла непрозрачна желатинова капсула. Всяка капсула съдържа 200 mg рибавирин и неактивните съставки микрокристални целулозни лактозни монохидратни кроскармелозни натриеви и магнезиеви стеара. Черупката на капсулата се състои от желатин натриев лаурил сулфат силициев диоксид и титанов диоксид. Капсулата е отпечатана с ядливо синьо фармацевтично мастило, което е направено от шеллак безводен етилов алкохол изопропилен алкохол N-бутилов алкохол пропилен гликол амониев хидроксид и FD

Оралният разтвор на Rebetol е ясен безцветен до бледо или светло жълто течност с аромат на дъвка. Всеки милилитър от разтвора съдържа 40 mg рибавирин и неактивните съставки захароза глицерин сорбитол пропилен гликол натриев цитрат лимонена киселина натриев бензоат естествен и изкуствен аромат на мехурче с дъвка

Използване за Rebetol

Хроничен хепатит С (CHC)

Rebetol ^® (Рибавирин) в комбинация с интерферон ALFA-2B (PEGylated и непегилиран) е показан за лечение на хроничен хепатит С (CHC) при пациенти на 3 години и повече с компенсирано чернодробно заболяване [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Следните точки трябва да се вземат предвид при започване на комбинирана терапия с Rebetol с Pegintron ^® или интрон a ^® :

• Комбинираната терапия с Rebetol/Pegintron е предпочитана пред Rebetol/Intron A, тъй като тази комбинация осигурява значително по -добри проценти на отговор [виж Клинични изследвания ].
• Пациентите със следните характеристики са по-малко склонни да се възползват от повторно лечение след неуспех на терапията: предишна неотговорка предишна пегилирана лечение с интерферон значителна мостова фиброза или цироза и инфекция на генотип 1 [виж Клинични изследвания ].
• Не са налични данни за безопасност и ефикасност за продължителност на лечението с продължителност по -дълго от една година.

Дозировка за Rebetol

Обща информация за дозиране

Не отваряйте смачкване и не разбивайте капсули Rebetol. Rebetol трябва да се приема с храна [виж Клинична фармакология ].

Rebetol/Пегинтрон Combination Therapy

Възрастни пациенти

Препоръчителната доза Rebetol, когато се използва в комбинация с Pegintron, е от 800 mg до 1400 mg въз основа на телесното тегло на пациента в две разделени дози (виж таблица 1). Обърнете се към етикетирането на Pegintron за информация за дозиране на Pegintron.

Продължителност на лечението-Интерферон алфа-наивни пациенти

Продължителността на лечението за пациенти с генотип 1 е 48 седмици. Прекратяването на терапията трябва да се обмисля при пациенти, които не постигат поне 2 log ₁₀ Спад или загуба на вирус на хепатит С (HCV) -РНК на 12 седмици или ако HCV-RNA остава откриваем след 24 седмици терапия. Пациентите с генотип 2 и 3 трябва да се лекуват в продължение на 24 седмици.

Продължителност на лечението-Повторно лечение с Pegintron/Rebetol на предишни неуспехи на лечението

Продължителността на лечението за пациенти, които преди това не са успели, е 48 седмици, независимо от генотипа на HCV. Повторно лекувани пациенти, които не успеят да постигнат неоткриваема HCV-RNA на 12-та седмица на терапията или чиято hCV-rNA остава откриваем след 24 седмици терапия, е много малко вероятно да постигнат SVR и да се прекратят терапията, трябва да се вземат предвид [виж [виж Клинични изследвания ].

Таблица 1: Препоръчително дозиране на възрастни за Rebetol в комбинация с Pegintron

Педиатрични пациенти

Дозирането на Rebetol при педиатрични пациенти се определя от телесно тегло. Препоръчителната доза Rebetol, когато се използва в комбинация с Pegintron при педиатрични пациенти на възраст 3-17 години, е 15 mg/kg/ден в две разделени дози (виж таблица 2). Обърнете се към етикетирането на Pegintron за информация за дозиране на Pegintron. Продължителността на лечението за пациенти с генотип 1 е 48 седмици. Пациентите с генотип 2 и 3 трябва да се лекуват в продължение на 24 седмици.

Таблица 2: Препоръчителна педиатрична доза на реетол в комбинация с Pegintron

Rebetol/Интрон a Combination Therapy

Възрастни

Продължителност на лечението-Интерферон алфа-наивни пациенти

Препоръчителната доза Rebetol, когато се използва в комбинация с интрон А зависи от телесното тегло на пациента (виж таблица 3). Вижте Intron A Етикетиране за информация за дозиране на интерферон. Препоръчителната продължителност на лечението за пациенти, нелекувани преди с интерферон, е 24 до 48 седмици. Продължителността на лечението трябва да бъде индивидуализирана на пациента в зависимост от характеристиките на изходните заболявания на болестта на терапията и поносимостта на режима [виж Показания Нежелани реакции и Клинични изследвания ]. After 24 седмици лечение virologic response should be assessed. Treatment discontinuation should be considered in any patient who has not achieved an HCV-RNA below the limit of detection of the assay by 24 weeks. There are no safety и efficacy data for treatment duration laСвing longer than 48 weeks in the previously untreated patient population.

Продължителност на лечението-Повторно лечение с интрон A/Rebetol при пациенти с рецидив

При пациенти, които рецидивират след непегилирана монотерапия с интерферон, препоръчителната продължителност на лечението е 24 седмици.

Таблица 3: Препоръчително дозиране на Rebetol в комбинация с интрон a

Педиатрия

Препоръчителната доза Rebetol, когато се използва в комбинация с интрон А е 15 mg/kg на ден перорално в две разделени дози (виж таблица 2). Вижте Intron A Етикетиране за информация за дозиране на интерферон.

Препоръчителната продължителност на лечението е 48 седмици за педиатрични пациенти с генотип 1. След 24 седмици от лечението трябва да се оцени вирусологичният отговор. Прекратяването на лечението трябва да се разглежда при всеки пациент, който не е постигнал HCV-RNA под границата на откриване на анализа до този момент. Препоръчителната продължителност на лечението на педиатрични пациенти с генотип 2 и 3 е 24 седмици.

Тестване преди започване на ребетол

Следните лабораторни тестове се препоръчват при всички пациенти, лекувани с Rebetol преди започване на лечение и периодично след това.

• Стандартни хематологични тестове -включително Хемоглобин (Предварителна обработка Седмица 2 и Седмица 4 на терапията и като клинично подходяща [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] Пълен и диференциален брой на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите.
• Тестове за функция на кръвни химикали -Liver и TSH.
• Бременност -при жени с потенциал за раждане.
• ЕКГ [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Модификации на дозата

Ако тежките нежелани реакции или лабораторни аномалии се развиват по време на комбинираната терапия на ретола, променят или прекратяват дозата, докато неблагоприятната реакция не намали или намали в тежестта (виж таблица 4) [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If intolerance persiСвs after dose adjuСвment combination therapy should be discontinued. Refer to Пегинтрон labeling for additional information regaRding dose reduction of Пегинтрон.

Намаляването на дозата при педиатрични пациенти се осъществява чрез промяна на препоръчителната доза Rebetol от първоначалната начална доза от 15 mg/kg дневно в процес в две стъпки до 12 mg/kg/ден, след това до 8 mg/kg/ден, ако е необходимо (виж таблица 4).

Rebetol is contraindicated in пациенти с креатинин клирънс под 50 ml/min [виж Противопоказания ]. Patients with impaired renal function и those over the age of 50 should be carefully monitored with respect to development of anemia [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Rebetol should be adminiСвered with caution to patients with pre-exiСвing caRdiac disease. Assess caRdiovascular Свatus before initiation of treatment и during therapy. If there is any deterioration of caRdiovascular Свatus discontinue combination therapy [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

При пациенти с анамнеза за стабилно сърдечно-съдово заболяване е необходимо постоянно намаляване на дозата, ако хемоглобинът намалява с 2 g/dl или повече през всеки 4-седмичен период. Ако нивото на хемоглобин остане под 12 g/dL след 4 седмици при намалена комбинирана терапия с прекратяване на дозата.

Променете или преустановете дозирането на реетол при всеки пациент, чието ниво на хемоглобин пада под 10 g/dl (виж таблица 4) [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 4: Насоки за промяна на дозата и прекратяване на ребетола в комбинация с Pegintron или Intron A въз основа на лабораторни параметри при възрастни и педиатрия

Прекратяване на дозирането

Възрастни

При HCV генотип 1 пациенти с интерферон-алфа, които получават Pegintron в комбинация с терапия с прекратяване на рибавирин, ако няма поне 2 log ₁₀ Спад или загуба на HCV-RNA при 12 седмици от терапията или ако нивата на hCV-RNA остават открити след 24 седмици терапия. Независимо от генотипа, лекувани преди това пациенти, които имат откриваем HCV-RNA на 12 или 24 седмица, е много малко вероятно да постигнат SVR и трябва да се обмисли прекратяването на терапията.

Педиатрия (3-17 Years Of Age)

При пациенти, получаващи комбинация Pegintron/Rebetol (с изключение на HCV генотип 2 и 3), прекратяват терапията на 12 седмици, ако HCV-RNA е спаднала по-малко от 2 log log ₁₀ В сравнение с нивото на предварително третиране или на 24 седмици, ако HCV-RNA все още е откриваем

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Rebetol Капсули 200 mg

Rebetol Орален разтвор 40 mg per mL

Съхранение и обработка

Rebetol 200 mg Капсулите са бели непрозрачни капсули с Rebetol 200 mg и логото на Schering Corporation, отпечатано върху черупката на капсулата; Капсулите са опаковани в бутилка, съдържаща 56 капсули ( NDC 0085-1351-05) 70 капсули ( NDC 0085-1385-07) и 84 капсули ( NDC 0085-1194-03). Бутилката с капсули Rebetol трябва да се съхранява при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Rebetol Орален разтвор 40 mg на ml е ясна безцветна до бледа или светло жълта течност с аромат на дъвка и е опакована в 4-унрови кехлибарени стъклени бутилки (100 ml/бутилка) с устойчиви на деца затваряния ( NDC 0085-1318-01). Орален разтвор на Rebetol трябва да се съхранява между 2-8 ° C (36-46 ° F) или при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Произведено от: Famar Montréal Inc. Pointe-Claire Quebec H9R 1B4 Канада. Ревизиран: март 2022 г.

Rebetol Капсули manufactured by: Merck Sharp & Dohme Corp. a subsidiary of MERCK & CO. INC. Whitehouse Station NJ 08889 USA. Revised: Mar 2022.

За какво се използва мегестрол ацетат за

Странични ефекти for Rebetol

Следните сериозни нежелани лекарствени реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Ембрио-фетална токсичност [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Анемия [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Белодробни разстройства [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Офталмологични разстройства [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Дентални и пародонтални разстройства [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Въздействие върху растежа при педиатрични пациенти [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Клиничните изпитвания с ребетол в комбинация с Pegintron или Intron A са проведени при над 7800 лица от 3 до 76 години.

Първичната токсичност на рибавирина е хемолитичната анемия. Намаляването на нивата на хемоглобин се наблюдава в рамките на първите 1 до 2 седмици от пероралната терапия. Сърдечните и белодробните реакции, свързани с анемия, се наблюдават при приблизително 10% от пациентите [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

По -големи от 96% от всички субекти в клинични изпитвания са имали една или повече нежелани реакции. Най -често съобщаваните нежелани реакции при възрастни субекти, получаващи Pegintron или Intron A в комбинация с Rebetol, са възпаление на мястото на инжектиране/реакционна умора/Астения главоболие строгостта на газта миалгия и тревожност/емоционална мия/раздразнителност. Най -често срещаните нежелани реакции при педиатрични субекти на възраст 3 и по -стари, получаващи Rebetol в комбинация с Pegintron или Intron A, са главоболие в пирексия неутропения Място за инжектиране на анорексия на умората еритема и повръщане.

Разделът за нежелани реакции се позовава на следните клинични изпитвания:

• Rebetol/Пегинтрон Combination therapy trials:
  • Клинично проучване 1 - оценена монотерапия на Pegintron (не е описана допълнително на този етикет; вижте етикетиране на Pegintron за информация за това изпитване).
  • Проучване 2 - Оценяваща се Rebetol 800 mg/ден плоска доза в комбинация с 1,5 mcg/kg/седмица Pegintron или с интрон А.
  • Проучване 3-Оценен Regintron/Rebetol на базата на тегло в комбинация с режима на ребетол Pegintron/Flat доза.
  • Проучване 4 - Сравнете две дози Pegintron (NULL,5 mcg/kg/седмица и 1 mcg/kg/седмица) в комбинация с Rebetol и трета лечебна група, получаваща Pegasys ^® (180 mcg/седмица)/copegus ^® (1000-1200 mg/ден).
  • Проучване 5-Оценен Pegintron (NULL,5 mcg/kg/седмица) в комбинация с Rebetol на базата на тегло при субекти за провал преди лечение.
• Комбинирана терапия на Pegintron/Rebetol при педиатрични пациенти
• Rebetol/Интрон a Combination Therapy trials for adults и pediatrics

Настъпили са сериозни нежелани реакции при приблизително 12% от лицата в клинични изпитвания с Pegintron с или без Rebetol [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The moСв common serious events occurring in subjects лекувани с Пегинтрон и Rebetol were depression и suicidal ideation [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] всеки възникнал с честота по -малко от 1%. Самоубийствена идея или опити се срещат по-често сред педиатричните пациенти предимно юноши в сравнение с възрастни пациенти (NULL,4% срещу 1%) по време на лечението и проследяване на терапията [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The moСв common fatal reaction occurring in subjects лекувани с Пегинтрон и Rebetol was caRdiac arreСв suicidal ideation и suicide attempt [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] всички се срещат при по -малко от 1% от субектите.

Нежелана реакция -ребетол/комбинирана терапия с пегинтрон

Възрастни предмети

Нежеланите реакции, възникнали в клиничното изпитване при по -голяма от 5% честота, се осигуряват от групата на лечение от комбинираната терапия на Rebetol/Pegintron (проучване 2) в таблица 5.

Таблица 5: Нежелани реакции, възникващи при по -големи от 5% от възрастни субекти

Таблица 6 обобщава нежеланите реакции, свързани с лечението, в проучване 4, възникнали при по-голяма или равна на 10% честота.

Таблица 6: Нежелани реакции, свързани с лечението (по-големи или равни на 10% честота) чрез низходяща честота

Честотата на сериозни нежелани реакции беше сравнима във всички изпитвания. В проучване 2 честотата на сериозни нежелани реакции е 17% в групите Pegintron/Rebetol в сравнение с 14% в групата на интрон A/Rebetol. В проучване 3 има подобна честота на сериозни нежелани реакции, отчетени за групата на Rebetol на базата на теглото (12%) и за режима на Ребетол с плоска доза.

In many but not all cases adverse reactions resolved after dose reduction or discontinuation of therapy. Some subjects experienced ongoing or new serious adverse reactions during the 6-month follow-up period. In Study 2 many subjects continued to experience adverse reactions several months after discontinuation of therapy. By the end of the 6-month follow-up period the incidence of ongoing adverse reactions by body class in the PegIntron 1.5/REBETOL group was 33% (psychiatric) 20% (musculoskeletal) and 10% (for endocrine and for GI). In approximately 10 to 15% of subjects weight loss fatigue and headache had not resolved.

Има 28 смъртни случая, които са настъпили по време на лечение или проследяване в проучвания 2 3 и 4. В проучване 2 е имало 1 самоубийство в субект, получаващ комбинирана терапия на Pegintron/Rebetol; и 1 предмет на смърт в групата A/Rebetol (инцидент с моторни превозни средства). В проучване 3 имаше 14 смъртни случая 2 от които са вероятни самоубийства, а 1 е необяснима смърт при човек със съответна медицинска история на депресия. В проучване 4 имаше 12 смъртни случая 6 от които са настъпили при лица, които са получили комбинирана терапия Pegintron/Rebetol 5 в рамото на Pegintron 1,5 MCG/Rebetol (n = 1019) и 1 в рамото на Pegintron 1 McG/Rebetol (n = 1016) и 6 от които са се случили при субекти, получаващи Pegasys/Copegus (n = 1035); Имаше 3 самоубийства, които се случиха по време на периода на проследяване на лечение при субекти, които са получили Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/комбинирана терапия с рентол.

В проучвания 1 и 2 10 до 14% от субектите, получаващи Pegintron самостоятелно или в комбинация с прекратявана терапия, прекратявана от ребетол, в сравнение с 6%, лекувани само с интрон А и 13% лекувани с интрон А в комбинация с Rebetol. В проучване 3 15% от субектите, получаващи Pegintron в комбинация с Rebetol на базата на тегло, и 14% от субектите, получаващи Pegintron с терапия с прекратяване на Rebetol с плоска доза поради нежелана реакция. Най -честите причини за прекратяване са свързани с известни интерферонни ефекти на психиатричните системи (например главоболие от умора) или стомашно -чревни нежелани реакции. В проучване 4 13% от субектите в Pegintron 1,5 mcg/Rebetol Arm 10% в рамото Pegintron 1 MCG/Rebetol и 13% в ръката на Pegasys 180 MCG/Copegus, преустановена поради нежелани събития.

В проучване 2 намаленията на дозата за ребетол са сходни в трите групи [виж Клинични изследвания ] 33 до 35%. Най -честите причини за модификации на дозата са неутропения (18%) или анемия (9%) (виж лабораторни стойности). Други често срещани причини включват гадене от умора на депресия и тромбоцитопения. В проучване 3 модификации на дозата поради нежелани реакции се появяват по-често при дозиране на рентол на базата на тегло в сравнение с плоско дозиране (съответно 29% и 23%). В проучване 4 16% от субектите са имали намаляване на дозата на Pegintron до 1 mcg/kg в комбинация с Rebetol с допълнителни 4%, изискващи второто намаляване на дозата на Pegintron до 0,5 mcg/kg, поради нежелани събития в сравнение с 15% от пациентите в секундата на Pegasys/CopeGus Намаляване на дозата до 90 mcg/седмица с Pegasys.

В комбинираните изпитвания на Pegintron/Rebetol най -често срещаните нежелани реакции са психиатрични, които са възникнали сред 77% от субектите в проучване 2 и 68% до 69% от субектите в проучване 3. Тези психиатрични нежелани реакции включват най -често депресионната раздразнителност и безсъние, всяка от които се съобщава от приблизително 30% на 40% от субектите във всички групи за лечение. Самоубийствено поведение (опити за идеи и самоубийства) се наблюдава при 2% от всички субекти по време на лечение или по време на проследяване след прекратяване на лечението [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In Проучване 4 psychiatric adverse reactions occurred in 58% of subjects in the Пегинтрон 1.5 mcg/Rebetol arm 55% of subjects in the Пегинтрон 1 mcg/Rebetol arm и 57% of subjects in the Pegasys 180 mcg/Copegus arm.

В проучване 2 Pegintron/Rebetol комбиниращата терапия предизвиква умора или главоболие при приблизително две трети от лица с треска или строгост при приблизително половината от субектите. Тежестта на някои от тези системни симптоми (например треска и главоболие) има тенденция да намалява, докато лечението продължава.

Субектите, получаващи Rebetol/Pegintron, като повторно лечение след неуспех на предишен режим на комбиниране на интерферон съобщават за нежелани реакции, подобни на тези, свързани по-рано с този режим по време на клинични изпитвания на лекуващи субекти.

Педиатрични субекти

Като цяло профилът на нежеланата реакция в педиатричната популация е подобен на този, наблюдаван при възрастни. В педиатричното изпитване най-разпространените нежелани реакции са пирексия (80%) главоболие (62%) неутропения (33%) умора (30%) анорексия (29%) инжекционно място еритема (29%) и повръщане (27%). По -голямата част от нежеланите реакции са били леки или умерени по тежест. Съобщава се за тежки нежелани реакции при 7%(8/107) от всички субекти и включва болка в инжекционното място (1%) болка при крайност (1%) главоболие (1%) неутропения (1%) и пирексия (4%). Важни нежелани реакции, възникнали в този предмет, са нервност (7%; 7/107) агресия (3%; 3/107) гняв (2%; 2/107) и депресия (1%; 1/107). Пет лица получиха левотироксиново лечение три с клиничен хипотиреоидизъм и два с асимптоматични TSH повишения. Теглото и височината на печалба на педиатрични лица, третирани с Pegintron плюс Rebetol, изостават от това, предвидено от нормативните данни за популацията за цялата продължителност на лечението. Силно инхибира скоростта на растеж (по -малко от 3 ^Rd процентил) се наблюдава при 70% от субектите, докато е на лечение.

Необходими са модификации на дозата на пегинтрон и/или рибавирин при 25% от лицата поради нежелани реакции, свързани с лечението, за анемия неутропения и загуба на тегло. Два субекта (2%; 2/107) преустановиха терапията в резултат на нежелана реакция.

Нежеланите реакции, възникнали с по -голяма или равна на 10% честота на субектите на педиатричните изпитвания, са дадени в таблица 7.

Таблица 7: Процент на педиатричните лица с нежелани реакции, свързани с лечението (поне 10% от всички субекти)

Деветдесет и четири от 107 лица, записани в 5-годишно последващо изпитване. Дългосрочните ефекти върху растежа са по-малко при лица, лекувани в продължение на 24 седмици, отколкото при тези, лекувани в продължение на 48 седмици. Двадесет и четири процента от субектите (11/46), лекувани в продължение на 24 седмици, а 40% от субектите (19/48), лекувани в продължение на 48 седмици, са имали> 15 процентила за намаляване на височината за възраст от базовата линия преди лечението до края на 5-годишното проследяване. Единадесет процента от субектите (5/46), лекувани в продължение на 24 седмици, а 13% от субектите (6/48), лекувани в продължение на 48 седмици, са имали> 30 процентила за намаляване на височината за възраст от базовата линия преди лечението до края на 5-годишното проследяване. Макар да се наблюдава във всички възрастови групи, най-високият риск от намалена височина в края на дългосрочното проследяване изглежда е започване на комбинирана терапия през годините на очакваната пикова скорост на растеж [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лабораторни стойности

Възрастни и педиатрични субекти

Профилът на нежеланата реакция в проучване 3, който сравнява комбинацията на Rebetol на базата на Pegintron/тегло с режим на ребетол Pegintron/Flat доза, разкрива повишена скорост на анемия с дозиране на базата на тегло (съответно 29% срещу 19% за тегло спрямо плоски дози). По -голямата част от случаите на анемия обаче са леки и са отговорили на намаляване на дозата.

Промените в избраните лабораторни стойности по време на лечението в комбинация с лечение с ретол са описани по -долу. Намаляването на левкоцитите на хемоглобиновите левкоцити и тромбоцитите могат да изискват намаляване на дозата или постоянно прекратяване от терапията [виж Доза и приложение ]. Changes in selected laboratory values during therapy are described in Table 8. MoСв of the changes in laboratory values in the Пегинтрон/Rebetol trial with pediatrics were mild or moderate.

Таблица 8: Избрани лабораторни аномалии по време на третиране с реботол и пегинтрон или ребетол и интрон А при нелекувани по -рано субекти

Хемоглобин

В проучване 2 нивата на хемоглобин намаляват до по -малко от 11 g/dL при около 30% от пациентите. В проучване 3 47% от субектите, получаващи доза на базата на теглото на Rebetol и 33% на равен доза Rebetol, намаляват в нивата на хемоглобин до по-малко от 11 g/dL. Намаляването на хемоглобина до по-малко от 9 g/dL се наблюдава по-често при лица, получаващи дозиране на базата на тегло в сравнение с плоско дозиране (съответно 4% и 2%). В проучване 2 дозата е необходима модификация на дозата при 9% и 13% от субектите в групите Pegintron/Rebetol и Intron A/Rebetol. В проучване 4 лица, получаващи Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol, са намалили нивата на хемоглобин до между 8,5 до по -малко от 10 g/dL (28%) и до по -малко от 8,5 g/dL (3%), докато при пациенти, които получават Pegasys с съответствие с 180 mcg/copegus, тези намаления са настъпили в 26% и 4% от субектите. Средните нива на хемоглобин стават стабилни с седмици на лечение 4-6. Наблюдаваният типичен модел е намаляване на нивата на хемоглобин чрез лечение Седмица 4, последвано от стабилизиране и плато, което се поддържа до края на лечението [виж Доза и приложение ].

Неутрофили

В проучване 2 намаленията на броя на неутрофилите са наблюдавани при по -голямата част от възрастни лица, лекувани с Pegintron/Rebetol (85%) и интрон A/Rebetol (60%). Тежка потенциално животозастрашаваща неутропения (по-малка от 0,5 х 10 ⁹ /L) occurred in approximately 4% of subjects лекувани с Пегинтрон/Rebetol и 2% of subjects лекувани с Интрон a/Rebetol. Eighteen percent of subjects receiving Пегинтрон/Rebetol required modification of interferon dosage. Few subjects (less than 1%) required permanent discontinuation of treatment. Neutrophil counts generally returned to pre-treatment levels 4 weeks after cessation of therapy [Вижте Доза и приложение ].

Тромбоцити

В проучване 2 броя на тромбоцитите намалява до по -малко от 100000/mm ³ При приблизително 20% от субектите, лекувани само с Pegintron или с Rebetol и при 6% от възрастни лица, лекувани с интрон A/Rebetol. Тежко намаляване на броя на тромбоцитите (по -малко от 50000/mm ³ ) се срещат при по -малко от 4% от възрастните лица. В проучване 2 1% или 3% от субектите изисква съответно модификация на дозата на интрон А или Пегинтрон. Броят на тромбоцитите обикновено се връща към нивата на предварителна обработка 4 седмици след прекратяването на терапията [виж Доза и приложение ].

Функция на щитовидната жлеза

В проучване 2 клинично очевидни нарушения на щитовидната жлеза се наблюдават сред лица, лекувани или с интрон А или Пегинтрон (със или без реетол) при подобна честота (5% за хипотиреоидизъм и 3% за хипертиреоидизъм). Субектите развиват нови аномалии на TSH, докато са на лечение и през периода на проследяване. В края на периода на проследяване 7% от субектите все още са имали ненормални стойности на TSH.

Билирубин и пикочна киселина

В проучване 2 10 до 14% от субектите развиват хипербилирубинемия и 33 до 38% развиват хиперурикемия във връзка с хемолиза. Шест лица развиха леки до умерени подагра .

Нежелани реакции With Rebetol/Интрон a Combination Therapy

Възрастни предмети

При клинични изпитвания 19% и 6% от нелекуваните по-рано и рецидивите, съответно преустановени терапии поради нежелани реакции в комбинираните оръжия в сравнение с 13% и 3% в оръжията само за интерферон. Избраните нежелани реакции, свързани с лечението, настъпили в изпитванията на САЩ с честота 5% или повече, се предоставят от групата за лечение (виж таблица 9). Като цяло се съобщава за избрани нежелани реакции, свързани с лечението, с по-ниска честота в международните изпитвания в сравнение с изпитванията на САЩ, с изключение на нервността и сърбежа на астения, подобни на грип и сърбеж.

Педиатрични субекти

При клинични изпитвания на 118 педиатрични лица 3 до 16 години 6% преустановена терапия поради нежелани реакции. Необходими са модификации на дозата при 30% от субектите, които най -често за анемия и неутропения. Като цяло профилът на неблагоприятната реакция в педиатричната популация е подобен на този, наблюдаван при възрастни. Инжекционно разстройство Треска Анорексия повръщане и емоционална личност се срещат по -често при педиатрични лица в сравнение с възрастни лица. Обратно, педиатричните субекти изпитват по -малка умора диспепсия артралгия безсъчиня, която е обезценена концентрация диспнея и сърбеж в сравнение с възрастни лица. Избрани нежелани реакции, свързани с лечението, настъпили с честота 5% или по-голяма сред всички педиатрични субекти, които са получили препоръчителната доза Rebetol/Intron, комбинирана терапия са предвидени в таблица 9.

Таблица 9: Избрани нежелани реакции, свързани с лечението: Нелекувани по-рано и рецидиви възрастни субекти и нелекувани по-рано педиатрични субекти

По време на 48-седмичен курс на терапия се наблюдава намаляване на скоростта на линеен растеж (намаляване на средното процентилно присвояване от 7%) и намаляване на скоростта на наддаване на тегло (средното назначаване на процентил от 9%). По време на 24-седмичния период след лечението беше отбелязано общо обръщане на тези тенденции. Дългосрочните данни при ограничен брой пациенти обаче предполагат, че комбинираната терапия може да предизвика инхибиране на растежа, което води до намалена крайна височина при възрастни при някои пациенти [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лабораторни стойности

Промените в избраните хематологични стойности (хемоглобин бели кръвни клетки неутрофили и тромбоцити) по време на терапията са описани по -долу (виж таблица 10).

Хемоглобин

Хемоглобин decreases among subjects receiving Rebetol therapy began at Week 1 with Свabilization by Week 4. In previously untreated subjects treated for 48 weeks the mean maximum decrease from baseline was 3.1 g/dL in the US trial и 2.9 g/dL in the international trial. In relapse subjects the mean maximum decrease from baseline was 2.8 g/dL in the US trial и 2.6 g/dL in the international trial. Хемоглобин values returned to pretreatment levels within 4 to 8 weeks of cessation of therapy in moСв subjects.

Билирубин и пикочна киселина

В клиничните изпитвания се забелязва увеличаване както на билирубин, така и на пикочна киселина, свързани с хемолиза. Повечето промени бяха умерени и обърнати в рамките на 4 седмици след прекратяването на лечението. Това наблюдение се наблюдава най -често при лица с предишна диагноза на синдрома на Гилбърт. Това не е свързано с чернодробна дисфункция или клинична заболеваемост.

Таблица 10: Избрани лабораторни аномалии по време на третиране с реботол и интрон А: Нелекувани по -рано и рецидиви на възрастни и нелекувани по -рано педиатрични субекти

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани и докладвани по време на одобрение на ребетол в комбинация с интрон A или Pegintron. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения в кръвта и лимфната система

Чиста червена клетка аплазия апластична анемия

Разстройства на ушите и лабиринта

Слухово разстройство световъртеж

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства

Белодробна хипертония

Очни нарушения

Серозен откъсване на ретината

Ендокрин DisoRders

Диабет

Лекарствени взаимодействия for Rebetol

Диданозин

Излагането на диданозин или неговия активен метаболит (дидеооксиаденозин 5'-трифосфат) се увеличава, когато диданозинът е съвместно с рибавирин, който може да причини или влоши клиничните токсичности; Следователно съвместното приложение на капсули на реетол или перорален разтвор и диданозин е противопоказано [виж Противопоказания ]. Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy pancreatitis и symptomatic hyperlactatemia/lactic acidosis have been reported in clinical trials.

Нуклеозидни аналози

Чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при циротични пациенти с HIV/HCV, които получават комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ и интерферон алфа и рибавирин. Пациентите, получаващи интерферон с ребавирин и нуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза (NRTIS), трябва да бъдат внимателно наблюдавани за токсични стойности, свързани с лечението, особено чернодробната декомпенсация и анемия. Прекратяването на NRTIS трябва да се счита за медицински подходящ (вижте етикетирането на отделни NRTI продукт). Намаляване на дозата или прекратяване на интерферон рибавирин или и двете също трябва да се вземат предвид, ако се наблюдават влошаващи се клинични токсичности, включително чернодробна декомпенсация (напр. Детско-желаещо по-голямо от 6).

Рибавирин може да антагонизира клетъчната култура антивирусен Активност на Ставудин и Зидовудин срещу ХИВ. Рибавиринът е показан в клетъчната култура, за да инхибира фосфорилирането на ламивудин ставудин и зидовудин, което може да доведе до намалена антиретровирусна активност. Въпреки това в проучване с друг пегилиран интерферон в комбинация с рибавирин не фармакокинетик (например плазмени концентрации или вътреклетъчни трифосфорилирани активни концентрации на метаболит) или фармакодинамично (напр. Загуба на HIV/HCV вирусово подтискане) взаимодействието (напр. (n = 6) бяха съвместни като част от режим на мултикрета при HIV/HCV, съвместни субекти. Едновременната употреба на рибавирин с всяко от тези лекарства трябва да се извършва с повишено внимание.

Лекарства, метаболизирани от цитохром Р-450

Резултати от in vitro Свudies using both human и rat liver microsome preparations indicated little or no cytochrome P-450 enzyme-mediated metabolism of Рибавирин with minimal potential for P-450 enzyme-based drug interactions.

Не са забелязани фармакокинетични взаимодействия между интрон А и ревертол капсули в многодозово фармакокинетично проучване.

Азатиоприн

Съобщава се, че употребата на рибавирин за лечение на хроничен хепатит С при пациенти, получаващи азатиоприн, предизвиква тежка паситопения и може да увеличи риска от миелотоксичност, свързана с азатиоприн. Инозин монофосфат дехидрогеназа (IMDH) е необходима за един от метаболитните пътища на азатиоприн. Известно е, че рибавиринът инхибира IMDH, като по този начин води до натрупване на азатиопринов метаболит 6-метилтиоинозинов монофосфат (6-MTITP), който е свързан с миелотоксичност (неутропения тромбоцитопения и анемия). Пациентите, получаващи азатиоприн с рибавирин, трябва да имат пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, наблюдавани седмично за първия месец два пъти месечно за втория и третия месец на лечение, след това месечно или по -често, ако са необходими дозирани или други промени в терапията [виж [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Rebetol

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Rebetol

Ембрио-фетална токсичност

Rebetol capsules и oral solution may cause birth defects miscarriage or Свillbirth. Rebetol therapy should not be Свarted until a report of a negative pregnancy teСв has been obtained immediately prior to planned initiation of therapy. Female patients should use effective contraception и have periodic monitoring with pregnancy teСвs during treatment и during the 9-month period after treatment has been Свopped. Male patients и their female partners should use effective contraception during treatment и during the 6-month period after treatment has been Свopped. Extreme care muСв be taken to avoid pregnancy in female patients и in female partners of male patients. Rebetol has demonСвrated significant teratogenic и embryocidal effects in all animal species teСвed. These effects occurred at doses as low as one twentieth of the recommended human dose of Рибавирин. [Вижте Предупреждение за кутия Противопоказания и Използване в конкретни популации ].

Анемия

Хемолитичната анемия се наблюдава при приблизително 10% от лекуваните с реботол/интрон A в клинични изпитвания. Анемията, свързана с Rebetol, се среща в рамките на 1 до 2 седмици след започване на терапията. Тъй като първоначалният спад на хемоглобина може да бъде значителен получават нива на хемоглобин или хематокрит преди началото на лечението и на седмица 2 и седмица на терапия или по -често, ако е клинично показано. След това пациентите трябва да бъдат последвани като клинично подходящи [виж Доза и приложение ].

Съобщава се за фатални и нефатални инфаркти на миокарда при пациенти с анемия, причинена от Rebetol. Пациентите трябва да бъдат оценени за основното сърдечно заболяване преди започване на терапия с рибавирин. Пациентите с съществуващо сърдечно заболяване трябва да имат електрокардиограми, прилагани преди лечението и трябва да бъдат наблюдавани по подходящ начин по време на терапията. Ако има някакво влошаване на терапията със сърдечно -съдов статус, трябва да бъде суспендирана или прекратена [виж Доза и приложение ]. Because caRdiac disease may be worsened by drug-induced anemia patients with a hiСвory of significant or unСвable caRdiac disease should not use Rebetol.

Панкреатит

Спиране на комбинираната терапия на реетол и интрон А или Пегинтрон при пациенти със признаци и симптоми на панкреатит и прекратяване на пациенти с потвърден панкреатит.

Белодробни разстройства

Съобщават се белодробни симптоми, включително белодробна инфилтрати на диспнея и пневмония, по време на ребер с комбинирана терапия с алфа интерферон; Понякога са настъпили случаи на фатална пневмония. В допълнение се съобщава за саркоидоза или обостряне на саркоидоза. Ако има данни за белодробни инфилтрати или увреждане на белодробната функция отблизо следете пациента и ако е подходящо комбинирана терапия за прекратяване.

Офталмологични разстройства

Рибавиринът се използва в комбинирана терапия с интрон А или Пегинтрон. Вижте етикетирането на Pegintron за допълнителна информация.

Лабораторни тестове

Пегинтрон in combination with Рибавирин may cause severe decreases in neutrophil и platelet counts и hematologic endocrine (e.g. TSH) и hepatic abnormalities.

Получаване на хематология и тестване на кръвната химия при пациенти на комбинирана терапия на Pegintron/Rebetol преди началото на лечението и след това периодично след това. В клиничното изпитване за възрастни пълните кръвни картини (включително броя на хемоглобиновите неутрофили и тромбоцитите) и химикатите (включително AST alt билирубин и пикочна киселина) са измерени по време на периода на лечение на 2-та седмица 2 8 12 и след това на интервали от 6 седмици или по-често, ако се развиват аномалии. При педиатрични субекти същите лабораторни параметри бяха оценени с допълнителна оценка на хемоглобина на третирана седмица 6. Нивата на TSH се измерват на всеки 12 седмици през периода на лечение. HCV-RNA трябва да се измерва периодично по време на лечението [виж Доза и приложение ].

Дентални и пародонтални разстройства

Съобщава се за зъбни и пародонтални нарушения при пациенти, получаващи комбинирана терапия с рибавирин и интерферон или пегинтерферон. В допълнение сухота в устата може да има вреден ефект върху зъбите и лигавиците на устата по време на дългосрочно лечение с комбинацията от реборте и пегилиран или непегилиран интерферон Alfa-2B. Посъветвайте се с пациентите да мият зъбите си старателно два пъти дневно и да правят редовни стоматологични прегледи. Ако възникне повръщане, посъветвайте пациентите да изплакнат старателно устата си след това.

Съпътстващо приложение на азатиоприн

Паситопения (значително намаляване на неутрофилите и тромбоцитите на червените кръвни клетки) и потискането на костния мозък са съобщени в литературата да се появят в рамките на 3 до 7 седмици след съпътстващото приложение на пегилиран интерферон/рибавирин и азатиоприн. В този ограничен брой пациенти (n = 8) миелотоксичността е обратима в рамките на 4 до 6 седмици след оттеглянето както на HCV антивирусна терапия, така и на съпътстващия азатиоприн и не се повтаря само при повторно въвеждане на нито едно лечение. Прекратяване на Pegintron Rebetol и Azathioprine за Pancytopenia и не въвеждате отново пегилиран интерферон/рибавирин със съпътстващ азатиоприн [виж Лекарствени взаимодействия ].

Въздействие върху растежа на педиатричните пациенти

Данните за ефектите на Pegintron и Rebetol върху растежа идват от проучване на отворен етикет при лица от 3 до 17 години, в което промените в теглото и височината са сравнени с нормативните данни за популацията на САЩ. Като цяло усилването на теглото и височината на педиатричните субекти, третирани с Pegintron и Rebetol изостава от това, предвидено от нормативните данни за популацията за цялата продължителност на лечението. Силно инхибира скоростта на растеж (по -малко от 3 ^Rd процентил) се наблюдава при 70% от субектите, докато е на лечение. Following treatment rebound growth и weight gain occurred in moСв subjects. Long-term follow-up data in pediatric subjects however indicates that Пегинтрон in combination therapy with Rebetol may induce a growth inhibition that results in reduced adult height in some patients [Вижте Нежелани реакции ].

По същия начин въздействието върху растежа се наблюдава при лица след лечение с Rebetol и Intron A Combination Therapy за една година. В дългосрочно последващо изпитване на ограничен брой от тези субекти комбинираната терапия доведе до намалена височина на възрастни при някои субекти [виж Нежелани реакции ].

Не се препоръчва за монотерапия и рискове, свързани с комбинирана терапия

Въз основа на резултатите от клиничните изпитвания Рибавиринната монотерапия не е ефективна за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит С; Следователно капсулите на Rebetol или орален разтвор не трябва да се използват самостоятелно. Безопасността и ефикасността на капсулите на Rebetol и пероралния разтвор са установени само когато се използват заедно с интрон A или Pegintron (не други интерферони) като комбинирана терапия.

Безопасността и ефикасността на Rebetol с комбинирана терапия с интрон A или Pegintron за лечение на ХИВ инфекция Аденовирус RSV Parainfluenza или грипни инфекции не са установени. За тези индикации не трябва да се използват капсули Rebetol.

Съществуват значителни нежелани реакции, причинени от комбинирана терапия на реетол/интрон А или Пегинтрон, включително тежка депресия и самоубийствена или убийствена идея Хемолитична анемия Потискане на автоимунното и инфекциозно разстройство на белодробната дисфункция и диабета. Самоубийствената идея или опити се срещат по-често сред педиатрични пациенти предимно юноши в сравнение с възрастни пациенти (NULL,4% срещу 1%) по време на лечението и проследяването на терапията. Етикетирането за интрон A и Pegintron трябва да бъде прегледано изцяло за допълнителна информация за безопасността преди започване на комбинирано лечение.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Анемия

Най -често срещаният неблагоприятен опит, възникващ при капсули Rebetol, е анемия, която може да бъде тежка [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ]. Advise patients that laboratory evaluations are required prior to Свarting therapy и periodically thereafter [Вижте Доза и приложение ]. Advise patients to be well hydrated especially during the initial Свages of treatment.

Ембрио-фетална токсичност

Информирайте жените за репродуктивен потенциал и бременни жени, че капсулите на ребетола и орален разтвор могат да причинят дефекти на вродени дефекти и мъртворождение. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал, че те трябва да имат тест за бременност преди започване на лечение и периодично по време на терапията.

Интрадермална инжекция

Консултирайте женските пациенти с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Rebetol и в продължение на 9 месеца след терапия и мъже пациенти с жени партньори на репродуктивен потенциал за използване на ефективна контрацепция по време на лечение с Rebetol и в продължение на 6 месеца след терапията. Посъветвайте пациентите да уведомяват лекаря незабавно в случай на бременност [виж Противопоказания ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Пропуснато доза

Информирайте пациентите, че в случай, че е пропусната доза, пропусната доза трябва да се приема възможно най -скоро през същия ден. Пациентите не трябва да удвояват следващата доза. Посъветвайте пациентите да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако имат въпроси.

Дентални и пародонтални разстройства

Посъветвайте се с пациентите да мият зъбите си старателно два пъти дневно и да правят редовни стоматологични прегледи. Ако възникне повръщане, посъветвайте пациентите да изплакнат старателно устата си след това [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Рибавиринът не е причинил увеличаване на всеки тип тумор, когато се прилага в продължение на 6 месеца в трансгенния модел на миши с дефицит на р53 при дози до 300 mg/kg (изчислен човешки еквивалент от 25 mg/kg въз основа на корекцията на телесната повърхност за възрастен от 60 kg; приблизително 1,9 пъти повече от максимума, препоръчваща се човешка дневна доза). Рибавиринът е некарциногенен, когато се прилага в продължение на 2 години на плъхове при дози до 40 mg/kg (изчислен човешки еквивалент на 5,71 mg/kg въз основа на корекцията на повърхността на тялото за възрастен от 60 kg).

Мутагенеза

Рибавиринът демонстрира повишени случаи на мутация и клетъчна трансформация в множество генотоксични анализи. Рибавирин е активен в BALB/3T3 In vitro Тест за клетъчна трансформация. Мутагенната активност се наблюдава при анализа на лимфома на мишката и при дози от 20 до 200 mg/kg (изчислен човешки еквивалент от 1,67 до 16,7 mg/kg въз основа на регулиране на повърхността на тялото за 60 kg възрастен; 0,1 до 1 пъти повече от максимално препоръчаната човешка 24-часова доза рибавирин) в мишово микронуклеус. A доминиращ Смъртоносният анализ при плъхове е отрицателен, показващ, че ако мутации са възникнали при плъхове, те не се предават чрез мъжки гамети.

Увреждане на плодовитостта

В проучвания при мишки за оценка на времевия курс и обратимост на индуцираната от Рибавирин дегенерация на тестисите при дози от 15 до 150 mg/kg/ден (изчислен човешки еквивалент от 1,25 до 12,5 mg/kg/ден въз основа на корекцията на повърхността на тялото за 60-килограмов възрастен; 0,1-0,8 пъти повече са възникнали спермата. След прекратяване на възстановяването на лечението от индуцирана от рибавирин токсичност на тестисите е очевидна най-вече в рамките на 1 или 2 цикъла на сперматогенезата.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Rebetol is contraindicated for use in pregnant women и in мъже, чиито жени партньори са бременни [виж Противопоказания ]. Based on animal data Рибавирин use in pregnancy may be associated with birth defects. Данни from the Ribavirin Бременност RegiСвry are insufficient to identify a drug-associated risk of birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes (see Данни ). Ribavirin is known to accumulate in intracellular components from where it is cleared very slowly. In animal Свudies Рибавирин exposure was shown to have teratogenic и/or embryocidal effects (see Данни ).

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Човешки данни

Available data from the Ribavirin Pregnancy Registry on 88 live births from pregnancies in women directly exposed and 98 live births from pregnancies in women indirectly exposed (by a male partner) to ribavirin during pregnancy or during the 6 months prior to pregnancy show a higher rate of birth defects (9.09% and 6.12% respectively) compared to a background birth defect rate of 2.72% in the Metropolitan Atlanta Congenital Програма на дефекти (MACDP) СИСТЕМА ЗА СВЪРЗВАНЕ НА ДЕЙСТВИЯ. От тези доклади не може да бъде идентифициран модел на вродени дефекти. Коефициентът на спонтанен аборт е приблизително 21%. Настоящият размер на извадката е недостатъчен за постигане на окончателни заключения въз основа на статистически анализ. Тенденциите, предполагащи обща етиология или връзка с експозицията на рибавирин, не са наблюдавани. Методологичните ограничения на регистъра на бременността на Рибавирин включват използването на MACDP като външна сравнителна група. Ограниченията на използването на външен сравнител включват разлики в методологията и популациите, както и объркване поради основното заболяване и съпътстващите заболявания.

Данни за животните

Изследвания за ембриотоксичност/тератогенност с рибавирин са проведени при плъхове (перорални дози от 0,3 1,0 и 10 mg/kg в дни на бременност 6-15) и зайци (перорална доза 0,1 0,3 и 1,0 mg/kg при гестационни дни 6-18). Рибавиринът демонстрира значителни ембриоцидни и тератогенни ефекти при дози доста под препоръчителната човешка доза при всички животински видове, в които са проведени адекватни проучвания. Забелязани са малформации на скелета на скелета на челюството на черепа на нелюското и стомашно -чревния тракт. Честотата и тежестта на тератогенните ефекти се увеличават с ескалация на дозата на лекарството. Оцеляването на плода и потомството е намалено [виж Противопоказания и ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на рибавирин в човешкото мляко или ефектите върху кърменото бебе или производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от ребетол и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Ребетол или от основното състояние на майката.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Rebetol may cause fetal harm when adminiСвered to a pregnant woman [Вижте Бременност ].

Причинява ли омепразол газ и подуване на корема

Бременност TeСвing

Rebetol therapy should not be Свarted until a report of a negative pregnancy teСв has been obtained immediately prior to planned initiation of treatment. Patients should have periodic pregnancy teСвs during treatment и during the 9-month period after treatment has been Свopped [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Контрацепция

Женските пациенти с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 9 месеца след терапията.

Мъжките пациенти и техните женски партньори трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Rebetol и за 6-месечния период след терапия [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Безплодие

Въз основа на данните за животни Rebetol може да наруши плодовитостта на мъжете. В проучвания върху животни тези ефекти са били обратими в рамките на няколко месеца след прекратяване на лекарството [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Rebetol в комбинация с Pegintron не е установена при педиатрични пациенти под 3 -годишна възраст. За лечение с Rebetol/Intron е доказателство за прогресиране на заболяването като чернодробно възпаление и фиброза, както и за прогностични фактори за реакция на HCV генотип и вирусно натоварване, когато се решават да лекуват педиатричен пациент. Ползите от лечението трябва да се претеглят спрямо наблюдаваните резултати от безопасността.

Дългосрочните данни за проследяване при педиатрични субекти показват, че ребетолът в комбинация с Pegintron или с интрон А може да предизвика инхибиране на растежа, което води до намалена височина при някои пациенти [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].

Самоубийствена идея или опити се срещат по-често сред педиатричните пациенти предимно подрастващи в сравнение с възрастни пациенти (NULL,4%срещу 1%) по време на лечението и проследяване на терапия [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. As in adult patients pediatric patients experienced other psychiatric adverse reactions (e.g. depression emotional lability somnolence) anemia и неутропения [Вижте ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Данни за токсичност за младежки животни

In a study in which rat pups were dosed postnatally with ribavirin at doses of 10 25 and 50 mg/kg/day drug-related deaths occurred at 50 mg/kg (at rat pup plasma concentrations below human plasma concentrations at the human therapeutic dose) between study Days 13 and 48. Rat pups dosed from postnatal Days 7 through 63 demonstrated a minor dose-related decrease in overall growth at Всички дози, които впоследствие се проявяват като леко намаляване на дължината на короната на телесното тегло и дължината на костите. Тези ефекти показват доказателства за обратимост и не са наблюдавани хистопатологични ефекти върху костта. Не са наблюдавани ефекти на рибавирин по отношение на невробихевиоралното или репродуктивното развитие.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на комбинираната терапия на реетол не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

Rebetol is known to be subСвantially excreted by the kidney и the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients often have decreased renal function care should be taken in dose selection. Renal function should be monitored и dosage adjuСвments made accoRdingly. Rebetol should not be used in пациенти с креатинин клирънс под 50 ml/min [виж Противопоказания ].

Като цяло трябва да се прилагат капсули на Rebetol на пациенти в напреднала възраст предпазливо, като се започне от долния край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна и сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия. При клинични изпитвания възрастните субекти имат по -висока честота на анемия (67%) от по -младите пациенти (28%) [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Получатели на трансплантация на органи

Безопасността и ефикасността на интрон А и Пегинтрон самостоятелно или в комбинация с Rebetol за лечение на хепатит С в черния дроб или други получатели на трансплантация на органи. В малък (n = 16) едноцентричен неконтролиран случай се опитва бъбречната недостатъчност при получатели на бъбречен алотрансплантат, получаващи интерферон алфа и комбинирана терапия с рибавирин, е по-честа от очакваното от предишния опит на центъра с бъбречните получатели на алотрансплантат, които не получават комбинирана терапия. Връзката на бъбречната недостатъчност при отхвърляне на бъбречния алотрансплантат не е ясна.

HIV или HBV съвместна инфекция

Безопасността и ефикасността на Pegintron/Rebetol и Intron A/Rebetol за лечение на пациенти с HCV, съвместно с HIV или HBV, не са установени.

Информация за предозиране за Rebetol

Има ограничен опит с предозиране. Острото поглъщане до 20 g капсули Rebetol интрон поглъщане до 120 милиона единици и подкожни дози интрон A до 10 пъти по -голямо от препоръчителните дози. Първичните ефекти, които са наблюдавани, са повишена честота и тежест на нежеланите реакции, свързани с терапевтичната употреба на интрон А и Реетол. Въпреки това са съобщени, че чернодробният ензимен аномалии на бъбречната недостатъчност и инфаркт на миокарда са съобщени с прилагане на единични подкожни дози от интрон А, които надвишават препоръките за дозиране.

Няма специфичен антидот за интрон А или предозиране на реетол и хемодиализа и перитонеална диализа не са ефективни за лечение на предозиране на тези средства.

Противопоказания за Rebetol

Rebetol combination therapy is contraindicated in:

• бременност. Rebetol може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Rebetol е противопоказано при жени, които са бременни или планират да забременеят. Ако пациентът забременее по време на приемане на Ребетол, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].
• мъже, чиито жени партньори са бременни [виж Използване в конкретни популации ]
• Пациенти с известни реакции на свръхчувствителност като синдром на Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза и мултиформена еритема към рибавирин или който и да е компонент на продукта
• Пациенти с автоимунен хепатит
• Пациенти с хемоглобинопатии (напр. Таласемия Основна анемия на сърповидноклетъчната анемия)
• пациенти с креатинин клирънс под 50 ml/min [виж Клинична фармакология ]
• Когато се увеличава съвместно с диданозин, тъй като излагането на активния метаболит на диданозин (дидеооксиаденозин 5'-трифосфат) се увеличава. Фатална чернодробна недостатъчност, както и периферна невропатия панкреатит и симптоматична хиперлактатемия/млечна ацидоза, са съобщени при пациенти, получаващи диданозин в комбинация с рибавирин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Rebetol

Механизъм на действие

Рибавирин е анти-HCV агент [виж Микробиология ].

Фармакокинетика

Еднократно и множество дози фармакокинетични свойства при възрастни са обобщени в таблица 11. Рибавиринът бързо и широко се абсорбира след перорално приложение. Въпреки това поради метаболизма на първия проход, абсолютната бионаличност е средно 64% ​​(44%). Имаше линейна връзка между дозата и AUCTF (AUC от нула до последна измерима концентрация) след единични дози от 200 до 1200 mg рибавирин. Връзката между дозата и CMAX е криволинейна насочена към асимптот над единични дози от 400 до 600 mg.

При многократно дозиране на базата на AUC12HR 6-кратно натрупване на рибавирин се наблюдава в плазмата. След перорална доза с 600 mg два пъти дневно стационарно състояние се достига с приблизително 4 седмици със средни плазмени концентрации на стационарно състояние 2200 ng/ml (37%). След прекратяване на дозирането средният полуживот е 298 (30%) часа, което вероятно отразява бавното елиминиране от неплазмени отделения.

Ефект на антиацид върху абсорбцията на рибавирин

Коадминацията на капсули на реетол с антиацид, съдържащ магнезиев алуминий и симетикон, доведе до намаление на 14% на средния AUCTF с рибавирин. Клиничната релевантност на резултатите от това проучване с една доза е неизвестна.

Таблица 11: Средно (% CV) фармакокинетични параметри за Rebetol, когато се прилага индивидуално на възрастни

Разпределение на тъканите

Транспортирането на рибавирин в неплазмени отделения е най -широко проучен в червените кръвни клетки и е идентифициран като предимно чрез E _s -Т -тип равновесен нуклеозиден транспортер. Този тип транспортер присъства на практически всички типове клетки и може да отчита обширния обем на разпределение. Рибавиринът не се свързва с плазмените протеини.

Метаболизъм и екскреция

Рибавирин има два пътя на метаболизма: (i) обратим път на фосфорилиране в нуклеирани клетки; и (ii) разградителен път, включващ дерибозилиране и амидна хидролиза за получаване на метаболит на триазол карбоксилна киселина. Рибавирин и неговият триазол карбоксамид и метаболити на карбоксилна киселина с триазол се отделят бъбречно. След орално приложение от 600 mg от ¹⁴ С-Рибавирин приблизително 61% и 12% от радиоактивността се елиминира съответно в урината и изпражненията за 336 часа. Непроменен рибавирин представлява 17% от прилаганата доза.

Специални популации

Бъбречна дисфункция

Фармакокинетиката на рибавирин се оценява след прилагане на единична орална доза (400 mg) рибавирин към не-HCV-заразени лица с различна степен на бъбречна дисфункция. Средната стойност на AUCTF е трикратна по -голяма при субекти със стойности на креатинин клирънс между 10 до 30 ml/min в сравнение с контролните субекти (креатинин клирънс над 90 ml/min). При субекти със стойности на креатинин за клирънс между 30 и 60 ml/min auctf е двойно по -голям в сравнение с контролните субекти. Увеличеният AUCTF изглежда се дължи на намаляване на бъбречното и неленалната клирънс при тези субекти. Изпитвания за ефикасност на фаза 3 включват субекти със стойности на креатинин клирънс, по -големи от 50 ml/min. Фармакокинетиката на множеството дози на рибавирин не може да бъде точно предвидена при пациенти с бъбречна дисфункция. Рибавиринът не се отстранява ефективно чрез хемодиализа. Пациентите с креатинин клирънс по -малко от 50 ml/min не трябва да се лекуват с Rebetol [виж Противопоказания ].

Чернодробна дисфункция

Ефектът на чернодробната дисфункция се оценява след единична перорална доза рибавирин (600 mg). Средните стойности на AUCTF не се различават значително при субекти с лека умерена или тежка чернодробна дисфункция (класификация на детето A B или C) в сравнение с контролните субекти. Въпреки това средните стойности на CMAX се увеличават с тежест на чернодробната дисфункция и са два пъти по -големи при лица с тежка чернодробна дисфункция в сравнение с контролните субекти.

Възрастни пациенти

Фармакокинетичните оценки при възрастни лица не са извършени.

Пол

Няма клинично значими фармакокинетични разлики, отбелязани в едно дозово изпитване на 18 мъже и 18 жени.

Педиатрични пациенти

Фармакокинетичните свойства на многократните дози за капсули и интрон А при педиатрични лица с хроничен хепатит С на възраст между 5 и 16 години са обобщени в таблица 12. Фармакокинетиката на рентола и интрон А (нормализирана доза) е сходна при възрастни и педиатрични.

Пълните фармакокинетични характеристики на оралния разтвор на Rebetol не са определени при педиатрични лица. Стойностите на Ribavirin CMIN бяха сходни след прилагане на орален разтвор на Rebetol или Rebetol капсули по време на 48 седмици терапия при педиатрични лица (на възраст от 3 до 16 години).

Таблица 12: Средно (% CV) многодози фармакокинетични параметри за интрон A и Rebetol капсули, когато се прилагат на педиатрични лица с хроничен хепатит С

Проведено е клинично изпитване при педиатрични лица с хроничен хепатит С на възраст между 3 и 17 години, при което е оценено фармакокинетиката за пегинтрон и ребетол (капсули и перорален разтвор). При педиатрични лица, получаващи коригирана от телесната повърхност доза на Pegintron при 60 mcg/m ² /седмица се прогнозира, че оценката на коефициента на трансформиране на лога на експозицията по време на дозиращия интервал е 58% [90% CI: 141% 177%] по -високо от наблюдаваните при възрастни, получаващи 1,5 mcg/kg/седмица. Фармакокинетиката на Rebetol (нормализирана доза) в това изпитване са подобни на тези, докладвани при предварително проучване на Rebetol в комбинация с интрон А при педиатрични лица и при възрастни.

Ефект на храната върху абсорбцията на рибавирин

Както AUCTF, така и CMAX се увеличават със 70%, когато капсулите Rebetol се прилагат с високо съдържание на мазнини (841 kcal 53,8 g мазнини 31,6 g протеин и 57,4 g въглехидрати) в еднодозово фармакокинетично проучване [виж Доза и приложение ].

Микробиология

Механизъм на действие

Механизмът, по който Рибавирин допринася за антивирусната му ефикасност в клиниката, не е напълно разбран. Рибавиринът има директна антивирусна активност в клетъчната култура срещу много РНК вируси. Рибавиринът увеличава честотата на мутацията в геномите на няколко РНК вируса, а рибавирин трифосфат инхибира HCV полимеразата в биохимична реакция.

Антивирусна активност в клетъчната култура

Антивирусната активност на рибавирин в репликона на HCV не е добре разбрана и не е дефинирана поради клетъчната токсичност на рибавирина. Наблюдава се директна антивирусна активност в клетъчната култура на други РНК вируси. Анти-HCV активността на интерферон е демонстрирана в клетъчната култура, използвайки самовъзпроизвеждаща се HCV РНК (HCV репликонови клетки) или HCV инфекция.

Съпротива

Генотипите на HCV показват голяма променливост в отговора си на PEGylated рекомбинантна терапия с интерферон/рибавирин. Генетичните промени, свързани с променливия отговор, не са идентифицирани.

Кръстосано съпротивление

Няма съобщения за кръстосана резистентност между пегилирани/непегилирани интерферони и рибавирин.

Токсикология и фармакология на животните

Дългосрочни проучвания при мишката и плъха [18 до 24 месеца; Дози съответно от 20 до 75 и 10 до 40 mg/kg/ден (прогнозни човешки еквивалентни дози съответно от 1,67 до 6,25 и 1,43 до 5,71 mg/kg/ден въз основа на регулиране на площта на телесната повърхност за 60 kg възрастен; приблизително 0,1 до 0,4 пъти повече Лезии (микроскопични кръвоизливи) при мишки. При плъхове дегенерация на ретината се наблюдава при контроли, но честотата е повишена при плъхове с рибавиририрани плъхове.

Клинични изследвания

Клинично проучване 1 оценява монотерапията на Pegintron. Вижте Pegintron Етикетиране за информация за това изпитване.

Rebetol/Пегинтрон Combination Therapy

Възрастни предмети

Проучване 2

Рандомизирано изпитване сравнява лечението с два режима на Pegintron/Rebetol [Pegintron 1.5 mcg/kg подкожно веднъж седмично/Rebetol 800 mg перорално дневно (в разделени дози); PegIntron 1.5 mcg/kg subcutaneously once weekly for 4 weeks then 0.5 mcg/kg subcutaneously once weekly for 44 weeks/REBETOL 1000 or 1200 mg orally daily (in divided doses)] with INTRON A [3 MIU subcutaneously three times weekly/REBETOL 1000 or 1200 mg orally daily (in divided doses)] in 1530 adults with chronic hepatitis В. Субектите на интерферон се лекуват в продължение на 48 седмици и следват 24 седмици след лечението. Допустимите субекти са компенсирали чернодробно заболяване, откриваемо HCV-RNA, повишена ALT и чернодробна хистопатология, съответстваща на хроничния хепатит.

Отговорът на лечението се определя като неоткриваем HCV-RNA на 24 седмици след третирането (виж таблица 13). Скоростта на отговор на Pegintron 1,5 mcg/kg и дозата Ribavirin 800 mg е по -висока от степента на отговор на интрон A/Rebetol (виж таблица 13). Скоростта на отговор на Pegintron 1,5 → 0,5 mcg/kg/Rebetol по същество е същата като отговора на интрон A/Rebetol (данните не са показани).

Таблица 13: Скорости на реакция на комбинирано лечение - проучване 2

Субектите с вирусен генотип 1, независимо от вирусното натоварване, имат по -ниска скорост на отговор на Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol (800 mg) в сравнение с лица с други вирусни генотипове. Субектите с лоши прогностични фактора (генотип 1 и високо вирусно натоварване) имат скорост на отговор от 30% (78/256) в сравнение със скорост на отговор от 29% (71/247) с интрон A/Rebetol комбинирана терапия.

Субекти с по-ниско телесно тегло имат тенденция да имат по-високи проценти на неблагоприятни реакции [виж Нежелани реакции ] и по -висока степен на отговор от субектите с по -високи телесни тегла. Разликите в степента на отговор между лечебните оръжия не варират съществено с телесното тегло.

Степента на отговор на лечението с комбинираната терапия на Pegintron/Rebetol е 49% при мъжете и 56% при жените. Степента на отговор е по -ниска при афро -американските и испанските субекти и по -високи при азиатците в сравнение с кавказците. Въпреки че афро-американците са имали по-висок дял от лоши прогностични фактори в сравнение с кавказците, броят на изследваните некавказци (11% от общия брой) е недостатъчен, за да позволи смислени заключения относно разликите в степента на отговор след коригиране на прогностичните фактори в това изпитване.

Чернодробните биопсии са получени преди и след третиране при 68% от субектите. В сравнение с изходното ниво на приблизително две трети от субектите във всички групи за лечение се наблюдават скромно намаляване на възпалението.

Проучване 3

В голямо изпитване в общността на Съединените щати 4913 лица с хроничен хепатит С бяха рандомизирани за получаване на Pegintron 1.5 MCG/kg подкожно веднъж седмично в комбинация с доза на Rebetol от 800 до 1400 mg (дозиране на базата на тегло [WBD]) или 800 mg (плосък) ORALY всеки ден (в разделени дози) за 24 или 48 седмици въз основа на генотип. Отговорът на лечението се определя като неоткриваем HCV-RNA (на базата на анализ с по-ниска граница на откриване 125 IU/mL) при 24 седмици след третирането.

Лечението с Pegintron 1,5 mcg/kg и Rebetol 800 до 1400 mg доведе до по -висока устойчива вирусологична реакция в сравнение с Pegintron в комбинация с плоска 800 mg дневна доза Rebetol. Субектите с тегло над 105 kg получиха най -голяма полза от WBD, въпреки че се наблюдава и скромна полза при лица с тегло над 85 до 105 kg (виж таблица 14). Ползата от WBD при лица с тегло над 85 kg се наблюдава при HCV генотипове 1-3. Бяха на разположение недостатъчни данни за постигане на заключения относно други генотипове. Използването на WBD доведе до повишена честота на анемия [виж Нежелани реакции ].

Таблица 14: Скорост на SVR чрез лечение и базова тежест -Судиране 3

Проучване 4

A large randomized trial compared the safety and efficacy of treatment for 48 weeks with two PegIntron/REBETOL regimens [PegIntron 1.5 mcg/kg and 1 mcg/kg subcutaneously once weekly both in combination with REBETOL 800 to 1400 mg PO daily (in two divided doses)] and Pegasys 180 mcg subcutaneously once weekly in combination with Copegus 1000 to 1200 mg PO daily (В две разделени дози) при 3070 възрастни лечение с хроничен хепатит С генотип 1. В това изпитване липса на ранен вирусологичен отговор (неоткриваем HCV-RNA или по-голям или равен на 2 log log ₁₀ Намаляването от изходното ниво) чрез лечение Седмица 12 беше критерият за прекратяване на лечението. SVR се определя като неоткриваем HCV-RNA (Roche Cobas Taqman анализ на по-ниска граница на количествено определяне от 27 IU/mL) на 24 седмици след третирането (виж таблица 15).

Таблица 15: Скорост на SVR чрез лечение - проучване 4

Общите проценти на SVR бяха сходни сред трите лечебни групи. Независимо от процентите на лечение на групата SVR са по -ниски при лица с лоши прогностични фактори. Субекти с лоши прогностични фактори, рандомизирани на Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol или Pegasys/Copegus, обаче постигат по -високи скорости на SVR в сравнение с подобни лица, рандомизирани на Pegintron 1 MCG/KG/Rebetol. For the PegIntron 1.5 mcg/kg and REBETOL dose SVR rates for subjects with and without the following prognostic factors were as follows: cirrhosis (10% vs. 42%) normal ALT levels (32% vs. 42%) baseline viral load greater than 600000 IU/mL (35% vs. 61%) 40 years of age and older (38% vs. 50%) and African American race (23% vs. 44%). При субекти с неоткриваема HCV-RNA на лечението 12-та седмица, които са получили Pegintron (NULL,5 mcg/kg)/Rebetol, скоростта на SVR е 81% (328/407).

Проучване 5 -ребетол/комбинирана терапия на Pegintron при предишни неуспехи на лечението

В неравнопоставено изпитване 2293 лица с умерена до тежка фиброза, които не успяха да лекуват предишно лечение с комбинирана алфа интерферон/рибавирин, бяха преработени отново с Pegintron 1.5 mcg/kg подкожно веднъж седмично в комбинация с регулирана с тегло Рибавирин. Допустимите субекти включват предишни нереспонденти (субекти, които са били положителни на HCV-RNA в края на минимум 12 седмици лечение) и предишни рецидиви (субекти, които са били отрицателни HCVRNA в края на минимум 12 седмици лечение и впоследствие рецидивирани след проследяване след лечение). Субектите, които са били отрицателни на 12-та седмица, са били лекувани в продължение на 48 седмици и са последвали в продължение на 24 седмици след лечението. Реакцията на лечението се определя като неоткриваема HCV-RNA на 24 седмици след третирането (измерена с помощта на изследователска граница на тест за откриване 125 IU/mL). Общият процент на отговор е 22% (497/2293) (99% CI: 19.5 23.9). Субектите със следните характеристики са по-малко склонни да се възползват от повторно обработка: предишна неотговорка предишна пегилирана лечение с интерферон значителна мостова фиброза или цироза и инфекция на генотип 1.

Продължителният вирусологичен отговор на повторното лечение по изходни характеристики е обобщен в таблица 16.

Таблица 16: Скорости на SVR по изходни характеристики на провалите на предишните лечения -Study 5

Постигането на неоткриваема HCV-RNA на лечението Седмица 12 беше силен предсказател на SVR. В това изпитване 1470 (64%) субекти не са постигнали неоткриваема HCV-RNA през 12-та седмица и са били предложени записване в дългосрочни изпитвания за лечение поради недостатъчен отговор на лечението. От 823 (36%) субекти, които са били HCV-RNA, неоткриваеми на лечението 12 Седмица, заразените с генотип 1, са имали SVR от 48%(245/507) с диапазон от отговори чрез резултати от фиброза (F4-F2) от 39-55%. Субекти, заразени с генотип 2/3, които са били HCV-RNA, неоткриваеми на лечението 12 Седмица на 12, имат общ SVR от 70% (196/281) с редица отговори чрез резултати от фиброза (F4-F2) от 60-83%. За всички генотипове по -високите резултати от фиброзата бяха свързани с намалена вероятност за постигане на SVR.

Педиатрични субекти

Преди това нелекувани педиатрични субекти от 3 до 17 години с компенсиран хроничен хепатит С и откриваем HCV-RNA се лекуват с Rebetol 15 mg/kg на ден и Pegintron 60 mcg/m ² Веднъж седмично за 24 или 48 седмици въз основа на HCV генотип и базов вирусен товар. Всички субекти трябваше да се следват в продължение на 24 седмици след лечението. A total of 107 subjects received treatment of which 52% were female 89% were Caucasian and 67% were infected with HCV Genotype 1. Subjects infected with Genotypes 1 4 or Genotype 3 with HCV-RNA greater than or equal to 600000 IU/mL received 48 weeks of therapy while those infected with Genotype 2 or Genotype 3 with HCV-RNA less than 600000 IU/mL received 24 weeks of терапия. Резултатите от изпитването са обобщени в таблица 17.

Таблица 17: Продължител на вирусологичните проценти на отговор по генотип и определено лечение - Педиатрично изпитване

Rebetol/Интрон a Combination Therapy

Възрастни предмети

Преди това нелекувани субекти

Възрастни with compensated chronic hepatitis C и detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) who were previously unлекувани с alpha interferon therapy were enrolled into two multicenter double-blind trials (US и international) и rиomized to receive Rebetol capsules 1200 mg/ден (1000 mg/ден for subjects weighing less than or equal to 75 kg) и Интрон a 3 MIU три пъти седмично или интрон a и placebo for 24 or 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. The international trial did not contain a 24-week Интрон a и placebo treatment arm. The US trial enrolled 912 subjects who at baseline were 67% male 89% Caucasian with a mean Knodell HAI score (I+II+III) of 7.5 и 72% genotype 1. The international trial conducted in Europe Israel Canada и AuСвralia enrolled 799 subjects (65% male 95% Caucasian mean Knodell score 6.8 и 58% genotype 1).

Резултатите от изпитването са обобщени в таблица 18.

Таблица 18: Вирусологични и хистологични отговори: преди това нелекувани субекти*

На субекти, които не са постигнали HCV-RNA под границата на откриване на изследвания, базиран на изследвания, до 24-та седмица на лечение с реборта/интрон А, по-малко от 5%, са отговорили на допълнителни 24 седмици комбинирано лечение.

Сред субекти с HCV генотип 1, лекувани с терапия на Rebetol/Intron A, които са постигнали HCV-RNA под границата на откриване на изследвания, базиран на изследвания, с 24 седмици, които са рандомизирани до 48 седмици лечение, имат по-високи вирусологични отговори в сравнение с тези в групата за лечение на 24 седмици. Не се наблюдава наблюдавано увеличение на процента на отговор при лица с HCV не генотип 1, рандомизиран на терапия с ребетол/интрон А в продължение на 48 седмици в сравнение с 24 седмици.

Теми за рецидиви

Subjects with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) who had relapsed following one or two courses of interferon therapy (defined as abnormal serum ALT levels) were enrolled into two multicenter double-blind trials (US and international) and randomized to receive REBETOL 1200 mg/day (1000 mg/day for subjects weighing ≤75 kg) и интрон A 3 MIU три пъти седмично или интрон A и плацебо за 24 седмици, последвани от 24 седмици след проследяване на терапията. Изпитанието в САЩ записа 153 лица, които на изходно ниво са били 67% мъжки 92% кавказки със среден резултат на Knodell HAI (I II III) от 6,8 и 58% генотип 1. Международният процес, проведен в Европа Израел Канада и Австралия, са записали 192 предмета (64% мъжки 95% кавказки оценки на Knodell 6.6 и 56% генотип 1). Резултатите от изпитването са обобщени в таблица 19.

Таблица 19: Вирусологични и хистологични отговори: Субекти за рецидив*

Вирулогичните и хистологичните отговори бяха сходни при мъжки и женски субекти както в нелекуваните по -рано, така и в рецидивите.

Кодеин други лекарства в същия клас

Педиатрични субекти

Педиатрични субекти 3 до 16 години с компенсиран хроничен хепатит С и откриваем HCV-RNA (оценен от централна лаборатория, използвайки изследователски RT-PCR анализ) се лекуват с реванта 15 mg/kg на ден и интрон A 3 miu/m ² три пъти седмично for 48 weeks followed by 24 weeks of off-therapy follow-up. A total of 118 subjects received treatment of which 57% were male 80% Caucasian и 78% genotype 1. Subjects less than 5 years of age received Rebetol oral solution и those 5 years of age or older received either Rebetol oral solution or capsules.

Резултатите от изпитването са обобщени в таблица 20.

Ttable 20: вирусологичен отговор: Нелекувани по -рано педиатрични субекти*

Субекти с вирусен генотип 1, независимо от вирусното натоварване, имат по-ниска степен на отговор на комбинирана терапия с интрон A/Rebetol в сравнение с пациенти с генотип, който не е 1 36% срещу 81%. Субектите с лоши прогностични фактори (генотип 1 и високо вирусно натоварване) имат процент на отговор 26% (13/50).

Информация за пациента за Ребетол

Rebetol ^®
(REB-EH-TOL)
(Рибавирин) капсули и орален разтвор

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Rebetol?

При жените: Не забременявайте по време на лечение или в рамките на 9 месеца след спиране на третирането с Rebetol.

При мъжете: Вашият сексуален партньор не трябва да забременее по време на лечението ви или в рамките на 6 месеца след спиране на лечението с Rebetol. Вие и вашият сексуален партньор трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението и в продължение на 6 месеца, след като спрете лечението с Rebetol.

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако:

1. Rebetol may cause birth defects miscarriage or death of your unborn baby. Do not take Rebetol if you or your sexual partner is pregnant or plan to become pregnant.
   • Женските трябва да имат тест за бременност, преди да започнат Ребетол по време на лечение с Ребетол и в продължение на 9 месеца след спиране на лечението с Ребетол.
   • Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението и в продължение на 9 месеца, след като спрете лечението с Rebetol.
   • Вие забременявате по време на лечение или в рамките на 9 месеца, след като спрете да приемате Ребетол.
   • Вашият сексуален партньор забременя по време на лечението ви или в рамките на 6 месеца, след като спрете лечението с Rebetol.
2. Rebetol may cause a significant drop in your red blood cell count и cause anemia in some cases. Анемия has been associated with worsening of heart problems и in rarecases can cause a сърдечен удар и death. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако някога сте имали сърдечни проблеми. Rebetol може да не е подходящ за вас. Вземете медицинска помощ веднага, ако изпитате болка в гърдите.
3. Не приемайте ребетол самостоятелно за лечение на хронична инфекция с хепатит С. Rebetol should be used in combination with Или интерферон alfa-2b или peginterferon alfa-2b за лечение на хронична инфекция с хепатит С.

Какво е Rebetol?

Rebetol is a medicine used with Или интерферон alfa-2b или peginterferon alfa-2b to treat chronic (laСвing a long time) hepatitis C infection in people 3 years и older with liver disease.

Не е известно дали употребата на Rebetol за по -дълъг от 1 година е безопасна и ще работи.

Не е известно дали употребата на Rebetol при деца, по -млади от 3 години, е безопасна и ще работи.

Кой не трябва да приема Ребетол?

Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Rebetol?

Не приемайте Rebetol, ако имате:

• някога е имал сериозни алергични реакции към съставките в Ребетол. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките.
• Определени видове хепатит (автоимунен хепатит).
• определени кръвни нарушения (хемоглобинопатии).
• Тежка бъбречна болест.
• взети или понастоящем приемайте диданозин.

Говорете с вашия доставчик на здравни услуги, преди да вземете Rebetol, ако имате някое от тези условия.

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да приема Rebetol?

Преди да вземете Rebetol, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако сте имали или някога сте имали:

• Лечение на хепатит С, което не работи за вас
• проблеми с дишането. Rebetol може да причини или влоши проблеми с дишането, които вече имате.
• Проблеми с зрението. Rebetol може да причини проблеми с очите или да влоши проблеми с очите, които вече имате. Трябва да имате очен изпит, преди да започнете лечение с Rebetol.
• Определени кръвни нарушения като анемия (нисък брой на червените кръвни клетки)
• сърдечни проблеми с високо кръвно налягане или са имали сърдечен удар . Вашият доставчик на здравни грижи трябва да провери кръвта и сърцето ви, преди да започнете лечение с Rebetol.
• Проблеми с щитовидната жлеза
• Проблеми с черния дроб, различни от инфекция с хепатит С
• Вирус на имунодефицитността на човека (ХИВ) или някакви проблеми с имунитета
• Проблеми с психичното здраве, включително депресия и мисли за нараняване на себе си или други
• Проблеми с бъбреците
• трансплантация на орган
• диабет. Rebetol може да направи вашия диабет по -зле или по -труден за лечение.
• Всяко друго медицинско състояние
• са кърмещи. Не е известно дали Rebetol преминава в кърмата ви. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще вземете Rebetol или кърмите.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта витамини и билкови добавки. Rebetol може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако приемате диданозин или лекарство, което съдържа азатиоприн.

Познайте лекарствата, които приемате. Запазете списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да приемам Ребетол?

• Вземете Rebetol точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко Rebetol да вземете и кога да го вземете.
• Вземете Rebetol с храна.
• Вземете капсули Rebetol Whole. Не отваряйте счупване и не смачкайте капсулите на Rebetol, преди да преглъщате. Ако не можете да погълнете капсули Rebetol, кажете на вашия доставчик на здравни услуги.
• Ако пропуснете доза Rebetol, вземете пропусната доза възможно най -скоро през същия ден. Не удвоявайте следващата доза. Ако имате въпроси какво да правите, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи.
• Ако вземете твърде много Rebetol, обадете се на вашия доставчик на здравни услуги или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Rebetol?

Rebetol may cause serious side effects including:

Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Rebetol?

• Подуване и дразнене на панкреаса ви (панкреатит). Симптомите могат да включват: Болки в стомаха повръщане на гадене или диария.
• Сериозни проблеми с дишането. Трудното дишане може да е признак на сериозна белодробна инфекция (пневмония), която може да доведе до смърт.
• Сериозни проблеми с очите Това може да доведе до загуба на зрение или слепота.
• Зъбни проблеми. Мейте добре зъбите си 2 пъти всеки ден. Получавайте редовни стоматологични изпити. Ако повръщате по всяко време по време на лечението с Rebetol изплакнете добре устата си.
• Тежки кръвни разстройства. Може да имате повишен риск от развитие на тежки кръвни разстройства, когато Rebetol се използва в комбинация с пегилирани алфа интерферони и азатиоприн. Вашият доставчик на здравни грижи трябва да прави кръвни тестове по време на лечението ви с Rebetol в комбинация с Pegylated Alpha Interferon и Azathioprine, за да ви провери за тези проблеми.
• Проблеми с растежа при децата. Загубата на тегло и забавеният растеж са често срещани при деца по време на комбинирано лечение с Rebetol и Peginterferon Alfa-2B или интерферон Alfa-2B. Повечето деца ще преминат през растеж и ще наддават на тегло след спиране на лечението. Някои деца може да не достигнат височината, която се очакваше да имат преди лечението. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи, ако сте загрижени за растежа на детето си по време на лечението с Rebetol и Peginterferon Alfa-2B или с Rebetol и Interferon Alfa-2B.
• Тежка депресия.
• Мисли за нараняване на себе си или други и опити за самоубийство. Възрастни и children who take Rebetol especially teenagers are more likely to have suicidal thoughts or attempt to hurt themselves during treatment with Rebetol. Call your healthcare provider right away or go to the neareСв hospital emergency room if you have new or worse depression or thoughts about hurting yourself or others or dying.

Най -често срещаните странични ефекти на Rebetol при възрастни включват:

• Грипоподобни симптоми -усещат уморени или слабо главоболие, треперещи втрисане заедно с висока температура (треска) гадене и мускулни болки
• промени в настроението feeling irritable

Най -често срещаните странични ефекти на Rebetol при деца включват:

• треска
• главоболие
• Намаляване на кръвните клетки, които се борят с инфекцията (неутропения)
• умора
• Намален апетит
• повръщане

Това не са всички възможни странични ефекти на Rebetol. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Rebetol?

• Магазин Rebetol Капсули При стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Магазин Rebetol Орален разтвор При стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C) или в хладилника между 36 ° F до 46 ° F (2 ° C до 8 ° C).
• Rebetol Орален разтвор Предлага се с устойчива на дете капачка за бутилка.

Дръжте Rebetol и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Rebetol.

Не е известно дали лечението с Rebetol ще излекува инфекции с вируса на хепатит С или ще предотврати чернодробна недостатъчност или рак на черния дроб, което може да бъде причинено от инфекции на вируса на хепатит С. Не е известно дали приемането на Ребетол ще ви попречи да заразите друг човек с вируса на хепатит С.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Rebetol за условие, за което не е предписано. Не давайте Ребетол на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Rebetol, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Rebetol?

Активни съставки: Рибавирин

Неактивни съставки:

Rebetol Капсули:

Микрокристална целулоза на лактоза монохидрат на натриев и магнезиев стеарат. Черупката на капсулата се състои от желатин натриев лаурил сулфат силициев диоксид и титанов диоксид. Капсулата е отпечатана с ядливо синьо фармацевтично мастило, което е направено от шеллак безводен етилов алкохол изопропилен алкохол N-бутилов алкохол пропилен гликол амониев хидроксид и FD

Rebetol Орален разтвор:

захароза глицерин сорбитол пропилен гликол натриев цитрат лимонена киселина натриев бензоат естествен и изкуствен аромат за дъвка за мехурче

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.