Рекомбинат

Описание за рекомбинация

Рекомбинатният антихемофилен фактор (рекомбинант) (RAHF) е гликопротеин, синтезиран от генно проектирана клетъчна линия на яйчниците на китайски хамстер (Cho). В културата CHE клетъчната линия секретира рекомбинантния антихемофилен фактор (RAHF) в средата на клетъчната култура. RAHF се пречиства от културната среда, използвайки серия от колони за хроматография. Ключова стъпка в процеса на пречистване е методологията на имуноафинитетната хроматография, при която пречистваща матрица, получена чрез обездвижване на моноклонално антитяло, насочена към фактор VIII, се използва за селективно изолиране на RAHF в средата. Синтезираният RAHF, произведен от CHO клетките, има същите биологични ефекти като антихемофилния фактор (човешки) [AHF (човек)]. Структурно протеинът има подобна комбинация от хетерогенни тежки и леки вериги, както се намира в AHF (човек).

Рекомбинатният (антихемофилен фактор рекомбинант) RAHF се формулира като стерилен непирогенен извън бял до слаб жълт лиофилизиран прах, приготвящ концентриран рекомбинант AHF за интравенозна инжекция. Рекомбинат (антихемофилен фактор рекомбинант) RAHF се предлага в бутилки с една доза, които съдържат номинално 250 500 и 1000 международни единици на бутилка. Когато се възстанови с подходящия обем на разреждане, продуктът съдържа следните стабилизатори в максимални количества: 12,5 mg/ml албумин (човек) 0,20 mg/ml калций 1,5 mg/ml полиетилен гликол (3350) 180 mEq/L натриев 55 mM хистидин-80. Фактор на фон Уилебранд (VWF) се кое експресира с антихемофилния фактор (рекомбинант) и помага за стабилизирането му. Крайният продукт съдържа не повече от 2 ng VWF/IU RAHF, който няма да има клинично значим ефект при пациенти с болест на фон Уилебранд. Продуктът не съдържа консервант.

Производството на рекомбинатен (антихемофилен фактор рекомбинант) RAHF се споделя от Baxter Healthcare Corporation и Wyeth Biopharma. Рекомбинантният антихемофилен фактор концентрат (за по -нататъшна употреба на производството) се произвежда от Baxter Healthcare Corporation и Wyeth Biopharma (за по -нататъшна производствена употреба) и впоследствие формулира и опакована в Baxter Healthcare Corporation.

Всяка бутилка рекомбинатен (антихемофилен фактор рекомбинант) RAHF е обозначена с AHF активността, изразена в IU на бутилка. Биологичната потентност се определя от in vitro Анализ, който е препратен към Международния стандарт на Световната здравна организация (СЗО) за фактор VIII: C концентрат.

Използва за рекомбинация

Използването на рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF е показано в хемофилия А (класическа хемофилия) за профилактика и контрол на хеморагичните епизоди. ¹ Рекомбинатният (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF също е показан при периоперативното управление на пациенти с хемофилия А (Класическа хемофилия).

Рекомбинат (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF може да бъде с терапевтична стойност при пациенти с придобити AHF инхибитори, които не надвишават 10 Bethesda единици на ml ² . В клинични проучвания с рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) пациенти с RAHF с инхибитори, които са били въведени в предварително лекувано изпитване на пациента, и тези нелекувани по -рано деца, които са развили инхибиторна активност при изследване, показват клиничен хемостатичен отговор, когато титърът на инхибитора е по -малък от 10 BethesdA единици PER. Въпреки това при такива използва дозата на рекомбинатния (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF трябва да се контролира чрез чести лабораторни определяния на циркулиращите нива на AHF.

Доза за рекомбинация

Всяка бутилка рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF е обозначена с AHF активността, изразена в IU на бутилка. Това възлагане на потентност се препраща към Международния стандарт на Световната здравна организация за фактор VIII: C концентрат и се оценява чрез подходяща методология, за да се гарантира точността на резултатите.

Очакваното напразно Пиковото увеличение на нивото на AHF, изразено като IU/DL на плазма или % (процент) от нормалното, може да бъде оценено чрез умножаване на дозата, прилагана на kg телесно тегло (IU/kg) с две. Това изчисление се основава на клиничните находки на Abildgaard и др ⁸ и се подкрепя от данните, генерирани от 419 клинични фармакокинетични проучвания с RAHF при 67 пациенти във времето. Тези фармакокинетични данни демонстрират пикова точка за възстановяване над базата на инфузионна база от приблизително 2,0 IU/dl на IU/kg телесно тегло.

Пример (ако приемем, че основното ниво на AHF на пациента е <1%):

(1) Доза от 1750 IU AHF, прилагана на пациент със 70 kg, т.е. 25 IU/kg (1750/70), трябва да доведе до пиково след инфузионно увеличение на AHF от 25 x 2 = 50 IU/dL (50% от нормалното).

(2) Необходимо е пиково ниво от 70% при 40 кг дете. В тази ситуация дозата ще бъде 70/2 x 40 = 1400 IU.

Препоръчителен график за дозиране

Необходим е лекар за надзор на дозата. Следният график на дозата може да се използва като ръководство.

Внимателният контрол на заместващата терапия е особено важен в случаите на голяма операция или животозастрашаващи кръвоизливи.

Какви са ефектите на декстрометорфана

Въпреки че дозата може да бъде оценена чрез изчисленията по -горе, силно се препоръчва всеки път, когато е възможно подходящи лабораторни тестове, включително серийни AHF анализи на плазмата на пациента на подходящи интервали, за да се гарантира, че са достигнати адекватни нива на AHF и се поддържат.

Предложени са други режими на дозата, като този на Schimpf и др което описва непрекъсната поддържаща терапия. ⁹

Възстановяване: Използвайте асептична техника

1. Донесете рекомбинатен антихемофилен фактор (рекомбинант) (RAHF) (сух концентрат) и стерилна вода за инжектиране USP (разреден) до стайна температура.
2. Извадете капачките от концентрат и разредителните бутилки.
3. Почистете запушалки с гермицидален разтвор и оставете да изсъхне преди употреба.
4. Отстранете защитното покритие от единия край на иглата с двоен край и поставете изложената игла през центъра на запушалката.
5. Отстранете защитното покритие от другия край на иглата с двоен край. Обърнете разредителната бутилка върху изправената рекомбинатна (антихемофилен фактор (рекомбинантна)) бутилка RAHF след това бързо поставете свободен край на иглата през рекомбинатния (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF запушалка в центъра му. Вакуумът в бутилката ще рисува в разредителя.
6. Изключете двете бутилки, като извадите иглата от запушалка на бутилката на разредител, след което отстранете иглата от рекомбинатна (антихемофилен фактор (рекомбинантна)) бутилка RAHF. Въртя се леко, докато целият материал се разтвори. Бъдете сигурни, че рекомбинатният (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF е напълно разтворен, иначе активен материал ще бъде отстранен чрез иглата за филтър.

ЗАБЕЛЕЖКА: Не се охлаждайте след възстановяване. Виж Администрация.

Администрация: Използвайте асептична техника

Администрирайте при стайна температура.

Рекомбинатният (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF трябва да се прилага не повече от 3 часа след възстановяване.

Интравенозно инжектиране на спринцовка

Парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат инспектирани за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворителният йон и контейнерът разреши. Безцветният до слаб жълт външен вид е приемлив за рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF.

Пластмасовите спринцовки се препоръчват за употреба с този продукт, тъй като протеините като AHF са склонни да се придържат към повърхността на всички стъклени спринцовки.

1. Прикрепете иглата за филтър към спринцовка за еднократна употреба и начертайте буталото, за да допуснете въздух в спринцовката.
2. Поставете игла в възстановен рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF.
3. Инжектирайте въздух в бутилка и след това изтеглете възстановения материал в спринцовката.
4. Извадете и изхвърлете иглата за филтър от спринцовката; Прикрепете подходяща игла и инжектирайте венозно, както е инструктирано под Скорост на администриране.
5. Ако пациентът трябва да получи повече от една бутилка рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF, съдържанието на множество бутилки може да бъде изтеглено в една и съща спринцовка, като изготвите всяка бутилка през отделна неизползвана филтърна игла. Филтърните игли са предназначени да филтрират съдържанието на една бутилка рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) само RAHF.

Скорост на администриране

Препаратите на рекомбинатен антихемофилен фактор (рекомбинант) (RAHF) могат да се прилагат със скорост до 10 ml в минута без значителни реакции.

Пулсовата скорост трябва да се определя преди и по време на прилагане на рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF. Ако настъпи значително увеличение на пулса, намалявайки скоростта на приложение или временно спиране на инжекцията, обикновено позволява симптомите да изчезнат незабавно.

Колко се доставя

Рекомбинат (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF се предлага в бутилки с една доза, които съдържат номинално 250 500 и 1000 международни единици на бутилка. Рекомбинатният (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF се пакетира с 10 ml стерилна вода за инжектиране USP игла с двойна игла филтърна игла за един лекар и една вложка за пациент.

Съхранение

Рекомбинатният (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF може да се съхранява под хладилник [2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F)] или при стайна температура да не надвишава 30 ° C (86 ° F). Избягвайте замразяването, за да предотвратите увреждане на разредителната бутилка. Не използвайте извън датата на изтичане, отпечатана на кутията.

ЛИТЕРАТУРА

1. White GC McMillan CW Kingdon HS и др : Използване на рекомбинантен антихемофилен фактор при лечението на двама пациенти с класическа хемофилия. New Eng J Med 320: 166-170 1989

2. Kessler CM: Въведение във фактор VIII инхибитори: откриване и количествено определяне. Am J Med 91 (Suppl 5A): 1S-5S 1991

8. Abildgaard cf Simone JV Corrigan JJ и др : Лечение на хемофилия с глицин -укрепен фактор VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf k Rothman P Zimmermann K: Фактор VII DR Dosis В профилактика на хемофилия A; Проучване на Furtet в Proc Xith Cong W.F.H. 1976 стр. 363-36

За да се запишете в конфиденциалната система за уведомяване на пациента в цялата индустрия, обадете се на 1-888-Update U (1-888-873-2838). Произведено от: Baxter Healthcare Corporation Westlake Village CA 91362 САЩ. Ревизиран декември 2004 г.

Странични ефекти за рекомбинация

По време на клиничните проучвания, проведени в по -рано лекуваната група пациенти, има 13 леки нежелани реакции, свързани с инфузия, от 10446 инфузии (NULL,12%).

Един пациент е преживял промиване и гадене по време на първата си инфузия, която е намаляла при намаляване на скоростта на инфузия. Втори пациент е имал лека умора по време и след една инфузия, а трети пациент е имал серия от единадесет кървави носа с периодичност, свързана с инфузиите.

Протеинът в най -голяма концентрация в рекомбинат (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF е албумин (човек). Реакциите, свързани с интравенозно приложение на албумин, са изключително редки, въпреки че са съобщени гадене на треска или уртикария. Други алергични реакции теоретично биха могли да се срещнат при използването на този препарат за антихемофилен фактор. Виж Информация за пациенти .

Лекарствени взаимодействия за рекомбинация

Не е предоставена информация.

Предупреждения за рекомбинация

Няма.

Предпазни мерки за рекомбинация

Общи

Някои компоненти, използвани в опаковката на този продукт, съдържат естествен гумен латекс. Идентифицирането на дефекта на съсирването като дефицит на фактор VIII е от съществено значение, преди да се започне прилагането на рекомбинатен антихемофилен фактор (рекомбинант) (RAHF). Не може да се очаква полза от този продукт при лечение на други недостатъци.

Образуването на неутрализиращи инхибитори на антитела към фактор VIII е известно усложнение при управлението на индивиди с хемофилия А. Отчетеното разпространение на тези антитела при пациенти, получаващи плазмен, получен AHF, е 10-20% ^3-710-12 . Тези инхибитори са неизменно IgG имуноглобулини Фактор VIII Прокоагулантна инхибиторна активност на която се експресира като Bethesda единици (B.U.) на ml плазма или серум ^3-7 . През изследователския период никой от 69 -те преди това лекувани индивиди без инхибитор при влизане в изследването не е развил инхибитор. В нелекуваната по-рано група пациенти има 73 пациенти, отговарящи на условията с нива на фактор VIII, по-малки или равни на 2%, които са получили поне едно лечение с RAHF (средно дни 100 диапазон 3-821) и които са тествани за инхибитор след лечение с рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF. От тази група 23 индивиди са развили откриваем инхибитор (среден диапазон от 10 дни 3-69) и от тези 8 пациенти показват титър, по-голям от 10 B.U. Пациентите, лекувани с RAHF, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за разработването на антитела към RAHF чрез подходящи клинични наблюдения и лабораторни тестове.

Образуване на антитела към миши хамстер или говежди протеин

As RECOMBINATE (antihemophilic factor (recombinant)) rAHF contains trace amounts of mouse protein (maximum of 0.1 ng/IU rAHF) hamster protein (maximum of 1.5 ng CHO protein/IU rAHF) and bovine protein (maximum of 1 ng BSA/IU rAHF) the remote possibility exists that patients treated with this product may develop hypersensitivity to these нечовешки протеини от бозайници.

Лабораторни тестове

Въпреки че дозата може да бъде оценена чрез изчисленията, които следват, силно се препоръчва всеки път, когато е възможно, подходящи лабораторни тестове на плазмата на пациента на подходящи интервали, за да се гарантира, че са достигнати адекватни нива на AHF и се поддържат.

Ако плазменият AHF на пациента не успее да достигне очакваните нива или ако кървенето не се контролира след адекватна доза, трябва да се подозира наличието на инхибитор. Чрез извършване на подходящи лабораторни процедури наличието на инхибитор може да бъде демонстрирано и количествено определено по отношение на международните звена на AHF, неутрализирани от всеки ML плазма или от общия прогнозен обем на плазмата. Ако инхибиторът присъства на нива, по -малко от 10 BethesDA единици на ml приложение на допълнително AHF, може да неутрализира инхибитора. След това администрацията на допълнителни международни звена на AHF трябва да предизвика прогнозирания отговор. В тази ситуация е необходим контролът на нивата на AHF чрез лабораторен анализ.

Инхибиторните титри над 10 Bethesda единици на ml могат да направят контрол на хемостазата с AHF или невъзможен, или непрактичен поради необходимата много голяма доза. В допълнение, титърът на инхибитора може да се повиши след инфузия на AHF поради анамнестичен отговор на AHF антиген.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF се тества за мутагенност при дози, значително надвишаващи плазмените концентрации на RAHF in vitro и при дози до десет пъти повече от очакваната максимална клинична доза напразно и не причинява обратни мутации хромозомни аберации или увеличаване на микронуклеите в полихроматични еритроцити на костния мозък. Дългосрочните проучвания при животни не са проведени за оценка на канцерогенния потенциал.

Педиатрична употреба

Рекомбинатният антихемофилен фактор (рекомбинант) (RAHF) е подходящ за употреба при деца от всички възрасти, включително новороденото. Изследванията за безопасност и ефикасност са проведени както при по -рано лекувани (n = 23), така и при нелекувани преди това (n = 75) деца. (Вижте Клинична фармакология и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Бременност

Бременност Category C. Animal reproduction studies have not been conducted with Antihemophilic Factor (Recombinant). It is not known whether Antihemophilic Factor (Recombinant) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Antihemophilic Factor (Recombinant) should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

ЛИТЕРАТУРА

Ползи за калиев глюконат и странични ефекти

3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C Haschke F Kundi M Niessner H Lechner K: Честота на инхибиторите при пациенти с тежка и умерена хемофилия А лекувано с фактор VIII концентрати. Am J Hematology 24: 241-245 1987

4. Penner Ja Kelly PE: Управление на пациенти с фактор VIII или IX инхибитори. SEM тромб хемостаза 1: 386-399 1975

5. Ehrenforth S Kreuz W Scharer I et al: Честота на развитието на фактор VIII и фактор IX инхибитори при хемофилики. Lancet 339: 594-598

6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D и др : Естествената история на фактор VIII инхибитори при пациенти с хемофилия А: Национално кооперативно проучване. II. Наблюдения върху първоначалното развитие на фактор VIII: С инхибитори. Кръв 71: 344-348 1988

7. Addiego Je Jr. Gomperts и Liu S и др : Лечение на хемофилия А с силно пречистен фактор VIII концентрат, приготвен чрез анти-FVIIIC имуноафинитетна хроматография. Тромбоза и хемостаза 67: 19-27 1992

8. Abildgaard cf Simone JV Corrigan JJ и др : Лечение на хемофилия с глицин-утаен фактор VIII. New Eng J Med 275: 471-475 1966

9. Schimpf k Rothman P Zimmermann K: Фактор VII DR Dosis В профилактика на хемофилия A; Проучване на Furtet в Proc Xith Cong W.F.H. 1976 стр. 363-36

10. Gill FM: Естествената история на фактор VIII инхибитори при пациенти с хемофилия A. Hoyer LW (ED) Фактор VIII инхибитори N.Y. AR LISS 1984 стр. 19-29

11. RASI v Ikkala E: Хемофилики с фактор VIII инхибитори във Финландия: честота на разпространение и резултат. BR J Haematol 76: 369-371 1990

12. Lusher JM Salzman PM: Вирусна безопасност и развитие на инхибиторите, свързани с фактор VIIIC ултра пречистени от плазмата при хемофилики, преобладаващи неекспонирани до фактор VIIIC концентрати. Семинари по хематология 27: 1-7 1990

Информация за предозиране за рекомбинация

Не е предоставена информация.

Противопоказания за рекомбинация

Известната свръхчувствителност към миши хамстер или говежди протеин може да бъде противопоказание за използването на антихемофилен фактор (рекомбинант) (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Клинична фармакология for Recombinate

AHF е специфичният фактор на съсирването, дефицит при пациенти с хемофилия А (Класическа хемофилия). Хемофилия А е генетично нарушение на кървенето, характеризиращо се с кръвоизливи, които могат да възникнат спонтанно или след незначителна травма. Прилагането на рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF осигурява повишаване на плазмените нива на AHF и може временно да коригира дефекта на коагулацията при тези пациенти. Фармакокинетичните проучвания на шестдесет и девет (69) пациенти разкриват, че средният циркулиращ половин живот на RAHF е 14,6 ± 4,9 часа (n = 67), което не е статистически значително различно от получената от плазмата плазма, получена от плазмата Хемофил М антихемофилен фактор (човек) (AHF) (PDAHF). Средният половин живот на Хемофил Хемофил M AHF Основна възстановяване на 101,7 ± 31,6 IU/DL (n = 61). Изчисленото съотношение на действителното и очакваното възстановяване с RAHF (NULL,2 ± 48,9%) не е средно средно от Хемофил M AHF (NULL,4 ± 16,4%).

Клиничното проучване на RAHF при лекувани по -рано пациенти (индивиди с хемофилия А, които са били лекувани с AHF, получена от плазма), се основава на наблюдения, направени на изследване от 69 пациенти. Тези индивиди са получили кумулативни количества фактор VIII, вариращи от 20914 до 1383063 IU за 48-месечно проучване. Patie nts получиха общо 17700 инфузии на обща стойност 28090769 IU RAHF.

Тези пациенти са били успешно лекувани за епизоди на кървене на база търсене, а също и за предотвратяване на кървене (профилактика). Спонтанните епизоди на кървене успешно се управляват, включват хемартрози меки тъкани и мускулни кървене. Управлението на хемостазата също се оценява при операции. По време на това проучване са извършени общо 24 процедури за 13 пациенти. Те включват незначителни (например извличане на зъби) и основни (например двустранни остеотомии торакотомия и чернодробна трансплантация). Хемостазата се поддържа периоперативно и следоперативно с индивидуализирана заместител на AHF.

Изследване на RAHF при нелекувани по -рано пациенти също е проведено като част от продължаващо проучване. Изследващата група се състои от седемдесет и девет (79) пациенти, от които седемдесет и шест (76) са получили поне една инфузия на RAHF. Към днешна дата тази кохорта е дадена 12209 инфузии на обща стойност над 11277043 IU RAHF. Хемостазата се управлява по подходящ начин в спонтанни епизоди на кървене Вътрекраниален кръвоизлив и хирургични процедури.

Информация за пациента за рекомбинация

Пациентът и лекарят трябва да обсъдят рисковете и ползите от този продукт.

Въпреки че реакциите на свръхчувствителност на алергичен тип не са наблюдавани при всеки пациент, получаващ рекомбинатен (антихемофилен фактор (рекомбинант)) RAHF при изследване, теоретично е възможна такива реакции. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включително обобщена на кошери уртикария стягане на хипотонията на гърдите и анафилаксията. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да преустановят употребата на продукта и да се свържат с техния лекар, ако се появят тези симптоми.