Таблоид

Описание за таблоид

Таблоидната марка Thioguanine е синтезирана и разработена от Hitchings Elion и Associates в Wellcome Research Laboratories. Това е една от големи серии от пуринови аналози, които пречат на биосинтезата на нуклеиновата киселина и е открита активна срещу избрани човешки неопластични заболявания.

Тиогуанин, известен химически като 2-амино-17-дихидро-6 H -Purine-6-thione е аналог на съставляването на нуклеинова киселина гуанин и е тясно свързан структурно и функционално с Purinethol® (Mercaptopurine). Структурната му формула е:

Таблоидната марка Thioguanine се предлага в таблетки за устно приложение. Всяка таблетка с ток съдържа 40 mg тиогуанин, а неактивните съставки дъвка акация лактоза магнезиев стеарат картофено нишесте и стеаринова киселина.

Използване за таблоид

Остри нелимфоцитни левкемии

Таблоидната марка тиогуанин е показана за индукция на ремисия и лечение с консолидация на ремисия на остри нелимфоцитни левкемии. Въпреки това не се препоръчва за употреба по време на поддържаща терапия или подобни дългосрочни непрекъснати лечения поради високия риск от чернодробна токсичност (виж Предупреждения и Нежелани реакции ).

Реакцията на този агент зависи от възрастта на пациента (по -младите пациенти са по -добре от по -възрастните) и дали тиогуанинът се използва при по -рано лекувани или преди това нелекувани пациенти. Разчитането само на тиогуанин рядко е оправдано за първоначална ремисия индукция на остри нелимфоцитни левкемии, тъй като комбинация Химиотерапия Включването на тиогуанин води до по -честа индукция на ремисия и по -дълга продължителност на ремисия, отколкото само тиогуанин.

Други новообразувания

Таблоидната марка тиогуанин не е ефективна при хронична лимфоцитна левкемия на лимфома на Ходжкин множествен миелом или солидни тумори. Въпреки че тиогуанинът е един от няколкото агенти с активност при лечението на хроничната фаза на хроничната миелогенна левкемия се наблюдават повече обективни реакции при Myleran® (Busulfan) и следователно Busulfan обикновено се счита за предпочитано лекарство.

Дозировка за таблоид

Таблоидната марка Thioguanine се прилага перорално. Дозировката, която ще бъде толерирана и ефективна, варира в зависимост от етапа и вида на неопластичния процес, който се лекува. Тъй като обичайните терапии за възрастни и педиатрични остри нелимфоцитни левкемии включват използването на тиогуанин с други средства в комбинирани лекари, отговорни за прилагането на тези терапии, трябва да се преживеят при използването на рак химиотерапия и в избрания протокол.

Пациентите с хомозиготен дефицит на ензим TPMT или NUDT15 обикновено изискват 10% или по -малко от стандартната доза на тиогуанин. Намалете първоначалната доза при пациенти, за които е известно, че имат дефицит на хомозиготен TPMT или NUDT15. Повечето от пациентите с хетерозиготен дефицит на TPMT или NUDT15 толерират препоръчани дози от тиогуанин, но някои изискват намаляване на дозата въз основа на токсичности. Пациентите, които са хетерозиготни както за TPMT, така и за NUDT15, може да изискват по -съществено намаляване на дозата. Намалете дозата въз основа на поносимостта.

Деветдесет и шест (59%) от 163 педиатрични пациенти с нелекувана по-рано остра нелимфоцитна левкемия получиха пълна ремисия с протокол с множество лекарства, включително тиогуанин преднизон цитарабин циклофосфамид и винкристин. Ремисия се поддържа с ежедневни 4-дневни импулси на цитарабин и циклофосфамид и една доза винкристин на всеки 28 дни. Средната продължителност на ремисията е 11,5 месеца.

Петдесет и три процента от нелекуваните по-рано възрастни с остри нелимфоцитни левкемии са постигнали ремисия след използването на комбинацията от тиогуанин и цитарабин съгласно протокол, разработен в Мемориалния Център за рак на Слоан-Кетъринг. Беше постигната средна продължителност на ремисия от 8,8 месеца с режима на поддържане на множество лекарства, който включва тиогуанин.

При тези случаи, когато химиотерапията с едноагент с тиогуанин може да бъде подходяща, обичайната първоначална доза за педиатрични пациенти и възрастни е приблизително 2 mg/kg телесно тегло на ден. Ако след 4 седмици по тази доза няма клинично подобрение и няма депресия на левкоцита или тромбоцити, дозата може да се увеличи предпазливо до 3 mg/kg/ден. Общата дневна доза може да се дава наведнъж.

Дозировката на използвания тиогуанин не зависи от това дали пациентът получава Zyloprim (алопуринол); Това е в противоречие с намаляването на дозата, което е задължително, когато пуринетол (меркаптопурин) или имуран (азатиоприн) се дава едновременно с алопуринол.

Трябва да се вземат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарства. Публикувани са няколко насоки по този въпрос. ^1-8

Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчани в указанията, са необходими или подходящи.

Колко се доставя

Биконвекс кръгла бяла до бяла таблетка с едната страна отпечатана T40 и с лента за оценка, а другата странична равнина: в бутилки от 25 таблетки ( NDC 80725-630-25).

Съхранявайте при 15 ° до 25 ° C (59 ° до 77 ° F) на сухо място.

ЛИТЕРАТУРА

1. Комитет за клинична практика на ONS. Насоки и препоръки за рак химиотерапия за практика. Pittsburgh PA: Онкологично общество за медицински сестри; 1999: 32-41.

2. Препоръки за безопасно боравене с парентерални антинеопластични лекарства. Вашингтон DC: Отдел по безопасност Клиничен център за фармация и сестрински служби за рак Национални институти по здравни и човешки услуги 1992 г. Американската служба за здравни и човешки услуги Публикация за обществени здравни служби NIH 92-2621.

3. Съвет на AMA по научни въпроси. Насоки за обработка на парентерална антинеопластика. Джама. 1985; 253: 1590-1591.

4. Национална комисия за изследване по цитотоксична експозиция. Препоръки за обработка на цитотоксични средства. 1987 г. Предлага се от председателя на Националната комисия за изследване на Louis P. Jeffrey по цитотоксична експозиция. Масачузетс колеж по фармация и съюзнически здравни науки 179 Лонгвуд Авеню Бостън МА 02115.

5. Клинично онкологично общество на Австралия. Насоки и препоръки за безопасно боравене с антинеопластични средства. Med J Australia. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB Frank R Mass T. Безопасно боравене с химиотерапевтични средства: Доклад от Медицинския център Mount Sinai. CA-A рак J за Clin. 1983; 33: 258-263.

7. Американско дружество на болничните фармацевти. Бюлетин за техническа помощ на ASHP при обработка на цитотоксични и опасни лекарства. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Контрол на професионалната експозиция на опасни лекарства. (Насоки на OSHA работни практики.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Разпространено от: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Ревизиран: Февруари 2023 г.

Странични ефекти за таблоид

За да съобщите за заподозрени нежелани реакции, свържете се с Waylis Therapeutics LLC без такси на 1-888-514-4727 или FDA на 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch.

Най -честата нежелана реакция на тиогуанин е миелосупресията. Индуцирането на пълна ремисия на остра миелогенна левкемия обикновено изисква комбинирана химиотерапия в дозировки, които произвеждат хипоплазия на мозъка. Тъй като консолидирането и поддържането на ремисия също се осъществяват от режими с множество лекарства, чиито компоненти причиняват миелосупресия паситопения, се наблюдава при почти всички пациенти. Дозировките и графиците трябва да бъдат коригирани, за да се предотврати животозастрашаващите цитопении, когато се наблюдават тези нежелани реакции.

Хиперурикемията често се среща при пациенти, получаващи тиогуанин, като следствие от бърз клетъчен лизис, придружаващ антинеопластичния ефект. Неблагоприятните ефекти могат да бъдат сведени до минимум чрез повишена хидратация алкализиране на урината и профилактично приложение на инхибитор на ксантин оксидаза като Zyloprim® (алопуринол). За разлика от пуринетол (меркаптопурин) и Imuran® (азатиоприн) тиогуанинът може да продължи в обичайната доза, когато алопуринол се използва съвместно за инхибиране на образуването на пикочна киселина. По -рядките нежелани реакции включват гадене, повръщайки анорексия и стоматит. Съобщава се за чревна некроза и перфорация при пациенти, които са получили химиотерапия с много лекарства, включително тиогуанин.

Чернодробни ефекти

Чернодробната токсичност, свързана със съдовата ендотелна увреждане, се съобщава, когато тиогуанинът се използва при поддържане или подобна дългосрочна непрекъсната терапия, която не се препоръчва (виж Предупреждения и Доза и приложение ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention и ascites) or signs и symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia и esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase и gamma glutamyl transferase и жълтеница може да се появи и. Хистопатологичните характеристики, свързани с тази токсичност, включват хепатопортална склероза нодуларна регенеративна хиперплазия хепатит и перипортална фиброза.

Чернодробната токсичност по време на краткосрочна циклична терапия се представя като венооклузивно заболяване. Обръщане на признаци и симптоми на тази чернодробна токсичност се съобщава при оттегляне на краткосрочна или дългосрочна непрекъсната терапия.

Съобщава се за центролобуларна чернодробна некроза в няколко случая; Въпреки това докладите са объркани от употребата на високи дози от тиогуанин други химиотерапевтични средства и орални контрацептиви и хронична злоупотреба с алкохол.

Лекарствени взаимодействия за таблоид

Обикновено има пълна кръстосана резистентност между пуринетол (меркаптопурин) и таблоидна марка тиогуанин.

Тъй като има in vitro доказателства, че аминозалицилатните производни (например олсалазинов мезалазин или сулфасалазин) инхибират ензима TPMT, те трябва да се прилагат с повишено внимание на пациенти, получаващи едновременна тиогуанинова терапия (виж Предупреждения ).

Предупреждения for Tabloid

Тъй като лекарствата, използвани в химиотерапията на рака, са потенциално опасни, се препоръчва само лекари да са изпитани с рисковете на тиогуанина и да знаят в естествената история на остри нелимфоцитни левкемии, прилагащи това лекарство.

Тиогуанинът не се препоръчва за поддържаща терапия или подобни дългосрочни непрекъснати лечения поради високия риск от чернодробна токсичност, свързан със съдова ендотелна увреждане (виж Доза и приложение и Нежелани реакции ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic левкемия и in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention и ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia и oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis и periportal fibrosis.

Тиогуаниновата терапия трябва да бъде прекратена при пациенти с данни за чернодробна токсичност като обръщане на признаци и симптоми на чернодробна токсичност са съобщени след оттегляне.

Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with неутропения и splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

Най-последователната токсичност, свързана с дозата, е потискането на костния мозък. Това може да се прояви чрез анемия левкопения тромбоцитопения или каквато и да е комбинация от тях. Всяка от тези открития може също да отразява прогресията на основното заболяване. Тъй като тиогуанинът може да има забавен ефект, важно е да се изтегли временно лекарствата при първия признак на ненормално голямо падане във всеки от образуваните елементи на кръвта.

Има индивиди с наследствен дефицит на ензима тиопуринова метилтрансфераза (TPMT), които могат да бъдат необичайно чувствителни към миелосупресивните ефекти на тиогуанина и предразположени към развитие на бързо потискане на костния мозък след започване на лечението. Може да се наложи значително намаляване на дозата, за да се избегне развитието на животозастрашаващо потискане на костния мозък при тези пациенти.

Предписаните трябва да са наясно, че някои лаборатории предлагат тестване за дефицит на TPMT. Тъй като потискането на костния мозък може да бъде свързано с фактори, различни от TPMT дефицит на TPMT, може да не идентифицира всички пациенти, изложени на риск от тежка токсичност. Следователно е важно внимателното наблюдение на клиничните и хематологичните параметри. Потискането на костния мозък може да се изостри чрез съвместно приложение с лекарства, които инхибират TPMT като олсалазин месалазин или сулфасалазин.

Странични ефекти на таблетките на Ginkgo Biloba

Препоръчва се оценка на Хемоглобин Концентрацията или хематокритът общият брой на белите кръвни клетки и броя на диференциала и количествения брой на тромбоцитите се получават често, докато пациентът е на терапия с тиогуани. В случаите, когато причината за колебанията в образуваните елементи в периферната кръв е неясно изследване на костния мозък може да бъде полезна за оценка на състоянието на мозъка. Решението за увеличаване на намаляването Продължение или прекратяване на дадена доза на тиогуанин трябва да се основава не само на абсолютните хематологични стойности, но и на бързината, с която се появяват промени. В много случаи, особено по време на фазата на индукция на остра левкемия, ще трябва да се извършва пълната кръвна картина, за да се оцени ефекта от терапията. Дозировката на тиогуанин може да се наложи да бъде намалена, когато този агент се комбинира с други лекарства, чиято първична токсичност е миелосупресия.

Миелосупресията често е неизбежна по време на фазата на индукция на остри нелимфоцитни левкемии при възрастни, ако индукцията на ремисия трябва да бъде успешна. Дали това изисква модификация или прекратяване на дозата зависи както от реакцията на основното заболяване, така и от внимателното внимание на поддържащите съоръжения (гранулоцити и трансфузии на тромбоцити), които могат да бъдат налични. Животващите инфекции и кървене са наблюдавани като последици от индуцирана от тиогуанин гранулоцитопения и тромбоцитопения.

Ефектът на тиогуанин върху имунокомпетентността на пациентите е неизвестен.

Бременност

Лекарства като тиогуанин са потенциални мутагени и тератогени. Тиогуанинът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Показано е, че тиогуанинът е тератогенна при плъхове, когато се прилага в дози 5 пъти по -голяма от човешката доза. Когато се дава на плъховете на 4 -ти и 5 -ия бременност, 13% от оцелелите плаценти не съдържат плодове, а 19% от потомството са неправилни или зашеметени. Забелязаните малформации включват генерализирани дефекти на черепната отока и общата скелетна хипоплазия хидроцефалски вентрален херния Situs inversus и непълно развитие на крайниците. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемане на лекарството, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода. Жените с потенциал за раждане на дете трябва да бъдат посъветвани, за да не забременеят.

Предпазни мерки for Tabloid

Общи

Въпреки че първичната токсичност на тиогуанин е миелосупресия, понякога се наблюдават други токсичности, особено когато тиогуанинът се използва в комбинация с други химиотерапевтични средства на рака.

Съобщават се за няколко случая на жълтеница при пациенти с левкемия, получаващи тиогуанин. Сред тях са 2 възрастни пациенти от мъжки пол и 4 педиатрични пациенти с остра миелогенна левкемия и възрастен мъж с остра лимфоцитна левкемия, развила чернодробна венооклузивна болест, докато получават химиотерапия за своята левкемия. Шест пациенти са получили цитарабин преди лечението с тиогуанин, а някои получават друга химиотерапия в допълнение към тиогуанин, когато са станали симптоматични. Докато чернодробната венооклузивна болест не се съобщава при пациенти, лекувани само с тиогуанин, се препоръчва тиогуанинът да бъде задържан, ако има данни за токсичен хепатит или жлъчна стаза и да бъдат инициирани подходящи клинични и лабораторни изследвания. Влошаването на проучванията на чернодробната функция по време на терапията с тиогуанин трябва да предизвика прекратяване на лечението и търсене на обяснение на хепатотоксичността.

Прилагането на живи ваксини при имунокомпрометирани пациенти трябва да се избягва.

Лабораторни тестове

Предписаните трябва да са наясно, че някои лаборатории предлагат тестване за дефицит на TPMT (виж Предупреждения ).

Препоръчително е да се наблюдават тестовете за чернодробна функция (серумен трансаминази алкална фосфатаза билирубин) на седмични интервали, когато за първи път започва терапия и на месечни интервали след това. Може да е препоръчително да се извършват тестове за чернодробна функция по-често при пациенти с известно съществуващо чернодробно заболяване или при пациенти, които получават тиогуанин и други хепатотоксични лекарства. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да преустановят тиогуанина, ако е открита клинична жълтеница (виж Предупреждения ).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

С оглед на неговото действие върху клетъчната ДНК тиогуанин е потенциално мутагенно и канцерогенно и трябва да се обмисли теоретичния риск от карциногенеза, когато се прилага тиогуанин (виж Предупреждения ).

Бременност

Тератогенни ефекти

Виж Предупреждения раздел.

Лактация

Не е известно дали това лекарство се отделя в човешкото мляко. Поради потенциала за туморогенност, показан за тиогуанин, трябва да се вземе решение дали да се преустанови медицинската сестра или да се преустанови лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Виж Доза и приложение раздел.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на тиогуанин не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Информация за предозиране за таблоид

Признаците и симптомите на предозиране могат да бъдат незабавни като гадене, повръщайки хипотония и диафореза на неразположението; или забавено като миелосупресия и азотемия. Не е известно дали тиогуанинът е диализируем. Смята се, че хемодиализата е с пределна употреба поради бързото вътреклетъчно включване на тиогуанин в активни метаболити с дълга персистиране. Устният Ld ₅₀ от тиогуанин се определя на 823 mg/kg ± 50,73 mg/kg и 740 mg/kg ± 45,24 mg/kg съответно за мъжки и женски плъхове. Симптомите на предозиране могат да възникнат след една доза от 2,0 до 3,0 mg/kg тиогуанин. До 35 mg/kg са дадени в една перорална доза с обратима миелосупресия. Няма известен фармакологичен антагонист на тиогуанин. Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно, ако по време на лечението възникне нежелана токсичност. Тежката хематологична токсичност може да изисква поддържаща терапия с трансфузии на тромбоцити за кървене и гранулоцитни трансфузии и антибиотици, ако сепсисът е документиран. Ако пациентът се наблюдава веднага след случайно предозиране на лекарството, може да е полезно да се предизвика емезис.

Противопоказания за таблоид

Тиогуанинът не трябва да се използва при пациенти, чието заболяване е показало предишна резистентност към това лекарство. При животни и хора обикновено има пълна кръстосана помощ между пуринетол (мекаптопурин) и марка таблоида тиогуанин.

Клинична фармакология for Tabloid

Клиничните проучвания показват, че абсорбцията на орална доза тиогуанин при хора е непълна и променлива средно приблизително 30% от прилаганата доза (диапазон: 14% до 46%). След устно прилагане на ³⁵ Общата плазмена радиоактивност S-6-Thioguanine достигна максимум на 8 часа и намаля бавно след това. Родителското лекарство представлява само много малка част от общата плазмена радиоактивност по всяко време на практика неоткриваема през целия период на измервания.

Устното прилагане на радиомаркиран тиогуанин разкрива само следи количества родителски лекарства в урината. Въпреки това, метилиран метаболит 2-амино-6-метилтиопурин (MTG) изглежда много рано се повиши до максимум 6 до 8 часа след прилагането на лекарството и все още се отделя след 12 до 22 часа.

Радиомаркиран сулфат се появи малко по -късно от MTG, но беше основният метаболит след 8 часа. В урината са открити тиоунова киселина и някои неидентифицирани продукти в малки количества. Интравенозно приложение на ³⁵ S-6-Thioguanine разкри средно време на полураздаване на плазмата от 80 минути (диапазон: 25 до 240 минути), когато съединението е дадено в единични дози от 65 до 300 mg/m². Въпреки че първоначалните плазмени нива на тиогуанин корелират с нивото на дозата, няма връзка между плазменото време на полу-дисапиране и дозата.

Тиогуанинът е включен в ДНК и РНК на клетките на костния мозък на човека. Проучвания с интравенозно ³⁵ S-6-Thioguanine показват, че количеството на тиогуанин, включено в нуклеинови киселини, е повече от 100 пъти по-голямо след 5 дневни дози, отколкото след една доза. С 5-дозата график от половината до почти целия гуанин в остатъчната ДНК беше заменен с тиогуанин. Проучвания за разпределение на тъканите на ³⁵ S-6- тиогуанин при мишки показа само следи от радиоактивност в мозъка след перорално приложение. “

Мониторингът на плазмените нива на тиогуанин по време на терапията е със съмнителна стойност. Има технически затруднения при определяне на плазмените концентрации, които рядко са по -големи от 1 до 2 mcg/ml след терапевтична перорална доза. По-значително тиогуанинът влиза бързо в анаболните и катаболните пътища за пурини, а активните вътреклетъчни метаболити имат значително по-дълъг полуживот от родителското лекарство. Биохимичните ефекти на една доза тиогуанин са очевидни дълго след като родителското лекарство е изчезнало от плазмата. Поради този бърз метаболизъм на тиогуанин до активни вътреклетъчни производни хемодиализата не се очаква значително да намали токсичността на лекарството.

Тиогуанинът се конкурира с хипоксантин и гуанин за ензима хипоксантингуанин фосфорибозилтрансфераза (HGPRTASE) и сам по себе си се превръща в 6-тиогуанилова киселина (TGMP). Този нуклеотид достига високи вътреклетъчни концентрации при терапевтични дози. TGMP се намесва в няколко точки със синтеза на гуанин нуклеотиди. Той инхибира биосинтезата на De novo purine чрез инхибиране на псевдо-обратна връзка на глутамин -5-фосфорибозилпирофосфат амидотрансфераза-първият ензим, уникален за De novo пътя за пурин рибонуклеотиден синтез. TGMP също инхибира превръщането на инозинова киселина (IMP) в ксантилова киселина (XMP) чрез конкуренция за ензима IMP дехидрогеназа. По едно време се смята, че TGMP е значителен инхибитор на ATP: GMP фосфотрансфераза (гуанилатна киназа), но последните резултати показват, че това не е така.

Тиогуаниловата киселина се превръща допълнително в ди- и трифосфати тиогуанозин дифосфат (TGDP) и тиогуанозин трифосфат (TGTP) (както и техните 2'-дезоксирибозилни анализи) от същите ензими, които метаболизират гуанските нуклеотиди. Тиогуаниновите нуклеотиди са включени както в РНК, така и в ДНК чрез Ââ

По този начин тиогуанинът има множество метаболитни ефекти и понастоящем не е възможно да се определи един основен сайт на действие. Неговите инхибиторни свойства на тумора могат да се дължат на едно или повече от ефектите му върху (а) инхибиране на обратната връзка на синтеза на праровина; (б) инхибиране на пуринови нуклеотидни взаимовръзки; или (в) включване в ДНК и РНК. Нетната последица от неговите действия е последователна блокада на синтеза и използването на пуриновите нуклеотиди.

Катаболизмът на тиогуанин и неговите метаболити е сложен и показва значителни разлики между хората и мишката. Както при хора, така и при мишки след перорално приложение на ³⁵ S-6-Thioguanine урината не съдържа почти не откриваем непокътнат тиогуанин. Докато десенинирането и последващото окисляване до тиорунова киселина се срещат само в малка степен при хората, това е основният път при мишки. Продуктът от дезаминиране от гуаназа 6-тиоксантин е неактивен с незначителна антитуморна активност. Този път на тиогуанин инактивиране не зависи от действието на ксантин оксидаза и инхибитор на този ензим (като алопуринол) няма да блокира детоксикацията на тиогуанин, въпреки че неактивната 6-тиоксантин обикновено се окислява. При хората метилирането на тиогуанин е много по -обширно, отколкото при мишката. Продуктът на метилиране 2-амино-6-метилтиопурин също е значително по-малко активен и по-малко токсичен от тиогуанин и образуването му също не се влияе от наличието на алопуринол. Значителни количества неорганичен сулфат също се намират както в миши, така и в човешка урина, вероятно произтичащи от по -нататъшен метаболизъм на метилираните производни.

При някои животински тумори резистентността към ефекта на тиогуанина корелира със загубата на HGPRTASE активност и произтичащата от това неспособност да се превърне тиогуанин в тиогуанилова киселина. Въпреки това, други механизми за резистентност като повишен катаболизъм на TGMP от неспецифична фосфатаза могат да действат. Въпреки че не е неизменно, обичайно е да се намери кръстосана резистентност между тиогуанин и нейния близък аналогов пуринетол (Меркаптопурин).

Метаболизъм и генетичен полиморфизъм

Няколко публикувани проучвания показват, че пациентите с намалена TPMT или NUDT15 активност, получаващи обичайни дози меркаптопурин, натрупват прекомерни клетъчни концентрации на активни 6-TGN и са изложени на по-висок риск от тежка миелосупресия. В проучване на 1028 деца с целия приблизително поносим обхват на дозата на меркаптопурин за пациенти с дефицит на TPMT и/или NUDT15 при поддържаща терапия с меркаптопурин (като процент от планираната доза) е следният: хетерозиготен или за TPMT или NUDT15 50-90%; хетерозиготни както за TPMT, така и за NUDT15 30-50%; хомозиготен или за TPMT, или за NUDT15 5-10%.

Approximately 0.3% (1:300) of patients of European or African ancestry have two lossof- function alleles of the TPMT gene and have little or no TPMT activity (homozygous deficient or poor metabolizers) and approximately 10% of patients have one loss-offunction TPMT allele leading to intermediate TPMT activity (heterozygous deficient or intermediate metabolizers). TPMT*2 TPMT*3A и TPMT*3C алели представляват около 95% от хората с намалени нива на TPMT активност. Дефицитът на NUDT15 се открива в <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene и approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 и *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Помислете за цялата клинична информация, когато интерпретирате резултатите от фенотипни тестове, използвани за определяне на нивото на тиопуринови нуклеотиди или TPMT активност в еритроцитите, тъй като някои съвместни лекарства могат да повлияят на измерването на активността на TPMT в кръвта и кръвта от скорошни трансфузии.

Информация за пациента за таблоид

Пациентите трябва да бъдат информирани, че основните токсичности на тиогуанин са свързани с хепатотоксичност на миелосупресията и стомашно -чревна токсичност. Пациентите никога не трябва да се оставят да приемат лекарството без медицински надзор и трябва да бъдат посъветвани да се консултират с лекаря си, ако изпитват треска възпалено гърло жълтеница гадене повръщане signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.