Тео-24

Описание за Тео-24

Теофилин

Теофилин is structurally classified as a methylxanthine. It occurs as a white odorless crystalline powder with a bitter taste. Anhydrous theophylline has the chemical name 1H-Purine-26-dione 37-dihydro-13-dimethyl- и is represented by the following structural formula:

Молекулната формула на безводен теофилин е c ₇ H ₈ N ₄ O ₂ с молекулно тегло 180,17.

Тео-24 (Теофилин безводна капсула) ® се предлага като капсули, предназначени за перорално приложение, съдържащи 100 mg 200 mg 300 mg или 400 mg безводен теофилин на капсула в състав с удължено освобождаване, който позволява 24-часов интервал на дозиране за подходящи пациенти. Неактивните съставки са годни за консумация мастило (което съдържа синтетичен черен железен оксид FD

Тео-24 (Теофилин безводна капсула) ® Капсули с удължено освобождаване отговарят на теста за освобождаване на лекарството 6, публикуван в текущата монография на USP за капсули с удължено освобождаване на теофилин.

Използва за Тео-24

Теофилин is indicated for the treatment of the symptoms и reversible airflow obstruction associated with chronic asthma и other chronic lung diseases e.g. Емфизем и chronic bronchitis.

Дозировка за Тео-24

Общи съображения

Тео-24, подобно на други продукти с удължено освобождаване, теофилин е предназначен за пациенти със сравнително непрекъснати или повтарящи се симптоми, които имат нужда да поддържат терапевтични серумни нива на теофилин. Той не е предназначен за пациенти, които изпитват остър епизод на бронхоспазъм (свързан с астма хроничен бронхит или емфизем). Такива пациенти изискват бързо облекчаване на симптомите и трябва да се лекуват с незабавно освобождаване или интравенозна теофилин препарат (или други бронходилататори), а не с продукти с удължено освобождаване.

Пациентите, които метаболизират теофилин с нормална или бавна скорост, са разумни кандидати за дозиране веднъж дневно с Theo-24. Пациентите, които метаболизират теофилинът бързо (например младите пушачи и някои възрастни, които не са пропушили) и които имат симптоми многократно в края на дозиращия интервал, ще изискват или увеличени дози, дадени веднъж на ден, или за предпочитане вероятно ще бъдат по-добре контролирани от график на дозиране на два пъти дневно. Тези пациенти, които се нуждаят от повишени дневни дози, са по-склонни да изпитат сравнително широки разлики в пиково прехвърляне и могат да бъдат кандидати за дозиране два пъти на ден с Тео-24.

Странични ефекти на метформин 1000 mg

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат това лекарство всяка сутрин приблизително по едно и също време и да не надвишават предписаната доза.

Последните проучвания предполагат, че дозирането на продуктите с удължено освобождаване през нощта (след вечерното хранене) води до серумни концентрации на теофилин, които не са идентични с тези, записани по време на будни часове и могат да се характеризират с ранно корито и забавени пикови нива. Изглежда, че това се случва дали лекарството е дадено като незабавно освобождаване с удължено освобождаване или интравенозен продукт. За да се избегне това явление, когато се предписват две дози на ден, се препоръчва втората доза да бъде дадена 10 до 12 часа след сутрешната доза и преди вечерното хранене.

Храна и стойка, заедно с промени, свързани с циркадния ритъм, могат да повлияят на скоростта на абсорбция и/или скоростта на клирънс на теофилин от дозата с удължено освобождаване, прилагани през нощта. Точната връзка на тези и други фактори към нощните концентрации на серум и клиничната значимост на такива открития изискват допълнително проучване. Следователно не се препоръчва theo-24 (когато се използва като продукт веднъж на ден) да се прилага през нощта.

Patients who require a relatively high dose of theophylline (i.e. a dose equal to or greater than 900 mg or 13 mg/kg whichever is less) should not take Theo-24 less than 1 hour before a high-fat-content meal since this may result in a significant increase in peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействия между лекарства/храни ).

Върховната концентрация на серумната теофилин в стационарно състояние е функция от дозата интервал на дозиране и скоростта на теофилин абсорбция и клирънс при отделния пациент. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10 - 20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g. 400 - 1600 mg/day in adults <60 years old и 10 - 36 mg/kg/day in children 1 - 9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe и effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either subtherapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/day in adults <60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be <10 mcg/mL in about 30% of patients 10 - 20 mcg/mL in about 50% и 20 - 30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

Преходните неблагоприятни ефекти, подобни на кофеин и прекомерните серумни концентрации в бавни метаболизатори, могат да бъдат избегнати при повечето пациенти, като се започне с достатъчно ниска доза и бавно увеличаване на дозата, ако се оценява, че е клинично показана на малки стъпки (виж таблица V). Увеличаването на дозата трябва да се прави само ако предишната доза се понася добре и на интервали от не по -малко от 3 дни, за да се позволи на серумните концентрации на теофилин да достигнат новото стабилно състояние. Регулирането на дозата трябва да се ръководи от измерване на концентрацията на серумната теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове и Доза и приложение Таблица VI). Доставчиците на здравни грижи трябва да инструктират пациентите и да се грижат за предоставянето на всякакви дозировка, която причинява неблагоприятни ефекти, за да се откажат от лекарствата, докато тези симптоми нямат и след това да се възобновят терапията при по -ниска по -рано поносима доза (виж Предупреждения ).

Ако симптомите на пациента са добре контролирани, няма очевидни неблагоприятни ефекти и няма интервенционни фактори, които могат да променят изискванията за дозиране (виж Предупреждения AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) Серумните теофилин концентрации трябва да се наблюдават на интервали от 6 месеца за бързо растящи деца и на годишни интервали за всички останали. При остро болни пациенти серумните концентрации на теофилин трябва да се наблюдават на чести интервали, напр. на всеки 24 часа.

Теофилин distributes poorly into body fat therefore mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight.

Таблица V съдържа схема за титруване на теофилин дозиране, препоръчана за пациенти в различни възрастови групи и клинични обстоятелства. Таблица VI съдържа препоръки за регулиране на дозата на теофилин въз основа на концентрациите на серумния теофилин. Прилагането на тези общи препоръки за дозиране на отделни пациенти трябва да отчита уникалните клинични характеристики на всеки пациент. Като цяло тези препоръки трябва да послужат като горна граница за корекция на дозата, за да се намали рискът от потенциално сериозни нежелани събития, свързани с неочаквани големи увеличения на концентрацията на серумната теофилин.

Таблица V: Иницииране и титруване на дозиране (като безводна теофилин).*

Таблица VI: Регулиране на дозата, ръководена от концентрацията на серумна теофилин.

Колко се доставя

Тео-24 (теофилин безводен) се доставя в капсули с удължено освобождаване, съдържащи 100 200 300 или 400 mg безводен теофилин.

Тео-24 100 mg Капсулите са оранжеви непрозрачни и естествени с маркировки theo-24 100 mg ap и 2832, доставени като:

Тео-24 200 mg Капсулите са оранжеви непрозрачни и ясни с маркировки theo-24 200 mg ap и 2842, доставени като:

Тео-24 300 mg Капсулите са шведски оранжеви и естествени с маркировки theo-24 300 mg ap и 2852, доставени като:

Тео-24 400 mg Капсулите са розови непрозрачни и естествени с маркировка theo-24 400 mg ap и 2902, доставени като:

Съхранение

Съхранявайте под 77 ° F (25 ° C).

Разпределено от: Endo Pharmaceuticals Inc. Malvern PA 19355. Произведено от: Neolpharma Inc. Caguas PR 00725. Ревизиран ноември 2016 г.

Странични ефекти for Theo-24

Нежеланите реакции, свързани с теофилин, обикновено са леки, когато са пиковите серумни концентрации на теофилин <20 mcg/mL и mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting главоболие и insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias и intractable seizures which can be lethal (see Предоставяне ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial

дози (например> 300 mg/ден при възрастни и> 12 mg/kg/ден при деца след 1 година). По време на започване на терапията с теофилин неблагоприятни ефекти, подобни на кофеин Иницииране на теофилин терапия при ниска доза с последващо бавно титруване към предварително определена максимална доза, свързана с възрастта Доза и приложение Таблица V). При малък процент от пациентите ( <3% of children и <10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10 - 20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy и the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Други нежелани реакции, които са докладвани при концентрации на серумен теофилин <20 mcg/mL include диария раздразнителност Неспокойствие fine skeletal muscle треморs и transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia и flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations <20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy и did not result in neurological residua).

Таблица IV: прояви на теофилин токсичност.*

Лекарствени взаимодействия for Theo-24

Взаимодействия между лекарства/лекарства

Теофилин interacts with a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic i.e. alterations in the therapeutic response to theophylline or another drug or occurrence of adverse effects without a change in serum theophylline concentration. More frequently however the interaction is pharmacokinetic i.e. the rate of theophylline clearance is altered by another drug resulting in increased or decreased serum theophylline concentrations. Теофилин only rarely alters the pharmacokinetics of other drugs.

Лекарствата, изброени в таблица II, имат потенциал да произвеждат клинично значими фармакодинамични или фармакокинетични взаимодействия с теофилин. Информацията в колоната „ефект“ на таблица II предполага, че взаимодействащото лекарство се добавя към режим на теофилин в стабилно състояние. Ако се инициира теофилин при пациент, който вече приема лекарство, което инхибира теофилиновия клирънс (например циметидин еритромицин), дозата на теофилин, необходима за постигане на терапевтичен серумен теофилин, ще бъде по -малка. И обратно, ако теофилинът се инициира при пациент, който вече приема лекарство, което засилва теофилиновия клирънс (например рифампин), дозата на теофилин, необходима за постигане на терапевтичен серумен концентрация на теофилин, ще бъде по -голяма. Прекратяването на съпътстващо лекарство, което увеличава теофилиновия клирънс, ще доведе до натрупване на теофилин до потенциално токсични нива, освен ако теофилиновата доза не бъде намалена по подходящ начин. Прекратяването на съпътстващо лекарство, което инхибира теофилиновия клирънс, ще доведе до намалени серумни концентрации на теофилин, освен ако дозата на теофилин не се увеличи по подходящ начин.

Лекарствата, изброени в таблица III, или са документирани, че не взаимодействат с теофилин, или не създават клинично значимо взаимодействие (т.е. <15% change in theophylline clearance).

Списъкът на лекарствата в таблица II е актуален от юни 2004 г. Списъкът на лекарствата в таблица III е актуален от 2 януари 1996 г. Новите взаимодействия непрекъснато се отчитат за теофилин, особено при нови химически образувания. Здравният специалист не трябва да приема, че лекарството не взаимодейства с теофилин, ако не е посочено в таблица II. Преди добавянето на новодостъпно лекарство при пациент, получаващо теофилин, трябва да се консултира пакета на новото лекарство и/или медицинската литература, за да се определи дали е съобщено за взаимодействие между новото лекарство и теофилин.

Таблица II. Клинично значими лекарствени взаимодействия с теофилин*.

Таблица III: Лекарства, които са документирани да не взаимодействат с теофилин или лекарства, които не произвеждат клинично значимо взаимодействие с теофилин.*

Взаимодействия между лекарства/храни

Приемането на Тео-24 по-малко от един час преди хранене с високо съдържание на мазнини като 8 унции пълномаслено мляко 2 пържени яйца 2 ленти за бекон 2 унции кафяви картофи и 2 филийки намазани тост (около 985 калории, включително приблизително 71 g мазнини), може да доведе до значително увеличаване на пиковото ниво на серум и в степента на абсорбция на теофията в сравнение с прилагането на бързото състояние. В някои случаи (особено при дози от 900 mg или повече, взети по-малко от един час преди хранене с високо съдържание на мазнини) серумните теофилинни нива могат да надвишат нивото на 20 mcg/ml, над което е по-вероятно да се появи теофилин токсичност.

Ефектът на други лекарства върху измерванията на теофилиновата серумна концентрация

Повечето серумни теофилин анализи при клинична употреба са имуноанализи, които са специфични за теофилин. Други ксантини като кофеин дифилин и пентоксифилин не се откриват чрез тези анализи. Някои лекарства (напр. Цефазолин цефалотин) обаче могат да пречат на определени HPLC техники. Метаболитите на кофеин и ксантин при новородени или пациенти с бъбречна дисфункция могат да причинят отчитането от някои методи на офис на сух реагент да е по -високо от действителната концентрация на серумната теофилин.

Предупреждения for Theo-24

Едновременна болест

Теофилин should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

• Активна пептична язва болест
• Нарушения за припадъци
• Сърдечни аритмии (без да се включват брадиархитмии)

Условия, които намаляват клирънс на теофилин

Има няколко лесно разпознаваеми причини за намален клирънс на теофилин. Ако общата дневна доза не се намали по подходящ начин в присъствието на тези рискови фактори, може да се появи тежка и потенциално фатална теофилинова токсичност. Трябва да се обмисли внимателно ползите и рисковете от употребата на теофилин и необходимостта от по -интензивен мониторинг на серумните концентрации на теофилин при пациенти със следните рискови фактори:

Възраст

• Новородени (срок и преждевременно)
• Деца <1 year
• Възрастни (> 60 години)

Едновременни заболявания

• Остър белодробен оток
• Застойна сърдечна недостатъчност
• Кор-
• Треска; ≥102 ° F за 24 часа или повече; или по -малко температурни повишения за по -дълги периоди
• Хипотиреоидизъм
• Чернодробно заболяване; Цироза остър хепатит
• Намалена бъбречна функция при кърмачета <3 months of age
• Сепсис с многоорган
• Шок

Прекратяване на тютюнопушенето

Лекарствени взаимодействия

Добавяне на лекарство, което инхибира теофилиновия метаболизъм (например циметидин еритромицин такрин) или спиране на едновременно приложено лекарство, което засилва теофилиновия метаболизъм (напр. Карбамазепин рифампин) (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия Таблица II).

Когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност

Всеки път, когато пациент, получавал теофилин, развива гадене или повръщане, особено повтарящо се повръщане или други признаци или симптоми, съответстващи на теоксията на теофилин (дори ако може да се подозира друга причина) допълнителни дози теофилин трябва да бъдат задържани и серумната концентрация на теофилин, измерени незабавно. Пациентите трябва отказват последващи дози, докато симптомите не бъдат разрешени по това време медицинският специалист може Инструктирайте пациента да възобнови лекарството в по -ниска доза (виж Доза и приложение Насоки за дозиране Таблица VI).

Дозата се увеличава

Увеличаването на дозата на теофилин не трябва да се осъществява в отговор на остро обостряне на симптомите на хронично белодробно заболяване, тъй като теофилинът осигурява малко допълнителна полза от вдишаните бета2 -селективни агонисти и системно прилага кортикостероиди при това обстоятелство и увеличава риска от неблагоприятни ефекти. Трябва да се измерва пиковата стационарна серумна концентрация на теофилин преди увеличаване на дозата в отговор на постоянни хронични симптоми, за да се установи дали увеличаването на дозата е безопасно. Преди да увеличи теофилиновата доза въз основа на ниска серумна концентрация, медицинският специалист трябва да обмисли дали кръвната проба е получена в подходящ момент във връзка с дозата и дали пациентът се е придържал към предписания режим (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове ).

Тъй като скоростта на теофилиновия клирънс може да зависи от дозата (т.е. серумните концентрации в стационарно състояние могат да се увеличат непропорционално до увеличаването на дозата), увеличаването на дозата въз основа на измерването на субтерапевтичната серумна концентрация трябва да бъде консервативно. Като цяло ограничаващите увеличения на дозата до около 25% от предишната обща дневна доза ще намалят риска от непредвидено прекомерно увеличение на концентрацията на серумната теофилин (виж Доза и приложение Таблица VI).

Предпазни мерки for Theo-24

Общи

Внимателното разглеждане на различните взаимодействащи лекарства и физиологични състояния, които могат да променят клирънс на теофилин и да изискват коригиране на дозата, трябва да възникнат преди започване на теофилин терапия преди увеличаване на теофилиновата доза и по време на проследяване (виж Предупреждения ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low и if tolerated increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations и the patient's clinical response (see Доза и приложение Таблица V).

Мониторинг на концентрациите на серумния теофилин:

Серумните измервания на концентрацията на теофилин са лесно достъпни и трябва да се използват, за да се определи дали дозата е подходяща. По -специално концентрацията на серумната теофилин трябва да се измерва, както следва:

Какъв вид лекарство е нитроглицерин

1. При започване на терапия за насочване на окончателното регулиране на дозата след титруване.
2. Преди да направите увеличаване на дозата, за да се определи дали серумната концентрация е субтерапевтична при пациент, който продължава да бъде симптоматичен.
3. Всеки път, когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност.
4. Всеки път, когато има ново заболяване, влошаване на хронично заболяване или промяна в режима на лечение на пациента, който може да промени клирънс на теофилин (напр. Треска> 102 ° F, поддържана за ≥24 часа хепатит или лекарства, изброени в таблица II, се добавят или преустановяват).

За да се насочи увеличаване на дозата, кръвната проба трябва да бъде получена по време на очакваната пикова серумна концентрация на теофилин; 12 часа след доза в стационарно състояние (очакваният пиков серумен теофилин концентрационен диапазон е между 5 Â 15 mcg/ml). За повечето пациенти ще бъде постигнато стационарно състояние след 3 дни дозиране, когато не са пропуснати дози не са добавени допълнителни дози и нито една от дозите не са взети на неравностойни интервали. Концентрацията на корито (т.е. в края на интервала на дозиране) не осигурява допълнителна полезна информация и може да доведе до неподходящо увеличение на дозата, тъй като пиковата серумна концентрация на теофилин може да бъде два или повече пъти по-голяма от концентрацията на корито с формулиране на удължено освобождаване. Ако серумната проба се изтегли повече или по -малко от дванадесет (12) часа след дозата, резултатите трябва да се интерпретират с повишено внимание, тъй като концентрацията може да не отразява концентрацията на пика. За разлика от това, когато присъстват признаци или симптоми на теофилин токсичност, трябва да се получат серумната проба възможно най -скоро анализирана незабавно и резултатът, докладван на медицинския специалист без забавяне. При пациенти, при които се подозира намалено свързване на протеини (напр. Жени от цироза през третия триместър на бременността) концентрацията на несвързани теофилин трябва да бъде измерена и дозата да се коригира, за да се постигне несвързана концентрация от 6 - 12 mcg/mL.

Концентрациите на слюнката на теофилин не могат да се използват надеждно за регулиране на дозата без специални техники.

Ефекти върху лабораторните тестове

As a result of its pharmacological effects theophylline at serum concentrations within the 10 - 20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%) uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL) free fatty acids (from a mean of 451 μEq/L to 800 μEq/L total cholesterol (from a mean of 140 срещу 160 mg/dl) HDL (от средна стойност от 36 до 50 mg/dl) съотношение HDL/LDL (от средно 0,5 до 0,7) и отделяне на кортизол в урина (от средно 44 до 63 mcg/24 часа). (144 преди 131 след една седмица и 142 ng/dl след 4 седмици теофилин).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Проведени са дългосрочни проучвания за карциногенност при мишки (перорални дози 30 - 150 mg/kg) и плъхове (перорални дози 5 - 75 mg/kg). Резултатите са висящи.

Теофилин has been studied in Ames salmonella in vivo и in vitro cytogenetics micronucleus и Chinese hamster ovary test systems и has not been shown to be genotoxic.

В 14 -седмично проучване за непрекъснато развъждане теофилин, прилаган на чифтосват двойки B6C3F мишки при перорални дози от 120 270 и 500 mg/kg (приблизително 1,0 - 3,0 пъти по -голяма от човешката доза на база mg/m²) Увреждане на плодородието, което се развива от намаления на броя на кутиите на живи на листа, намалява на номера на намаления на намаления на листните двойки на базата на листи на базата на билка на базата на билка на базата на листа на базата на листи и увеличаване на косира на намаленото намаляване на намаленията на намаленията на намаления на намаления на лист на лист на листия на базата на лигавицата на намаленото намаляване на намаленията на намаленията на намаленията на намаления на намаления на листа на базата на листа на косиране на намалените намаления на намаленията на намаленията на намаления на чифта на чифта на базата на фура Период на бременност при високата доза, както и намалява в дела на малките, родени живи в средната и високата доза. В 13 -седмични изследвания на токсичността теофилинът се прилага на F344 плъхове и B6C3F1 мишки при перорални дози от 40 - 300 mg/kg (приблизително 2,0 пъти повече от човешката доза на база mg/m²). При високата доза системна токсичност се наблюдава и при двата вида, включително намаляване на тегло на тестисите.

Бременност

Категория в

В проучвания, в които бременни мишки плъхове и зайци са дозирани по време на периода на органогенеза, теофилин произвежда тератогенни ефекти.

В проучвания с мишки една единична интраперитонеална доза при и над 100 mg/kg (приблизително равна на максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база Mg/m²) по време на органогенезата произвежда цепнато небце и цифрови аномалии. Micromelia micrognathia clubfoot подкожен хематом отворени клепачи и ембриолеталност са наблюдавани при дози, които са приблизително 2 пъти по -високи от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m².

В проучване с плъхове, дозирани от зачеване чрез органогенеза, перорална доза от 150 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база Mg/m²) произвежда цифрови аномалии. Наблюдава се ембриолеталността с подкожна доза от 200 mg/kg/ден (приблизително 4 пъти повече от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m²).

В проучване, в което бременните зайци са дозирани по време на органогенеза, интравенозна доза от 60 mg/kg/ден (приблизително 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна орална доза за възрастни на база Mg/m²), което е причинило смъртта на един DOE и клинични признаци при други, произвеждайки изцеден небсет и е емролетален. Дози при и над 15 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна перорална доза за възрастни на база mg/m²) повишават честотата на скелетните вариации.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Теофилинът трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Кърмещи майки

Теофилин is excreted into breast milk и may cause раздразнителност or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10 - 20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10 - 20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Педиатрична употреба

Теофилин is safe и effective for the approved indications in pediatric patients (see Показания и употреба ). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see Клинична фармакология Таблица I. Предупреждения и Доза и приложение Таблица V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year particular attention to dosage selection и frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Гериатрична употреба

Възрастните пациенти са изложени на значително по -голям риск от изпитване на сериозна токсичност от теофилин от по -младите пациенти поради фармакокинетични и фармакодинамични промени, свързани със стареенето. Разчистването на теофилин намалява средно 30% при здрави възрастни възрастни (> 60 години) в сравнение със здрави млади възрастни. Теофилинният клирънс може да бъде допълнително намален от съпътстващи заболявания, разпространени при възрастни хора, които по -нататъшно нарушават клирънса на това лекарство и имат потенциал да повишат серумните нива и потенциалната токсичност. Тези състояния включват нарушена бъбречна функция хронична обструктивна белодробна болест Застойна сърдечна недостатъчност чернодробна болест и повишено разпространение на употребата на определени лекарства (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия ) с потенциал за фармакокинетично и фармакодинамично взаимодействие. Свързването на протеина може да бъде намалено при възрастни хора, което води до повишена част от общата серумна концентрация на теофилин във фармакологично активната несвързана форма. Възрастните пациенти също изглеждат по -чувствителни към токсичните ефекти на теофилин след хронично предозиране, отколкото по -младите пациенти. При пациенти в напреднала възраст са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Мониторинг на концентрациите на серумния теофилин и Доза и приложение ). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic и the peak steady-state serum theophylline concentration is <10 mcg/mL (see Доза и приложение ). Теофилин doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Информация за предозиране за Тео-24

Общи

Хроничността и моделът на предозиране на теофилин значително влияе върху клиничните прояви на управление на токсичност и резултат. Има две общи презентации: (1) остро предозиране т.е. поглъщане на единична голяма прекомерна доза (> 10 mg/kg), както се случва в контекста на опит за самоубийство или изолирана грешка в лекарството и (2) Хронично предозиране т.е. поглъщане на многократни дози, които са прекомерни за скоростта на теофилиновия клирънс на пациента. Най -честите причини за хронично теофилин предозиране включват грешка при предоставяне на пациенти или грижи при дозиране на здравни професионални предписвания на прекомерна доза или нормална доза в присъствието на фактори, за които се знае, че намалява скоростта на теофилиновия клирънс и увеличаването на дозата в отговор на обосмиране на симптомите, без първо да се измерва концентрацията на теофилин на серума.

Тежката токсичност от предозиране на теофилин е сравнително рядко събитие. В една организация за поддържане на здравето честотата на приемането на болници за хронично предозиране на теофилин е била около 1 на 1000 лица години експозиция. В друго проучване сред 6000 кръвни проби, получени за измерване на серумната концентрация на теофилин по някаква причина от пациенти, лекувани в спешно отделение 7%, са били в диапазона 20-30 mcg/ml, а 3% са> 30 mcg/ml. Приблизително две трети от пациентите със серумни концентрации на теофилин в обхвата на 20-30 mcg/ml имат една или повече прояви на токсичност, докато> 90% от пациентите със серумни теофилин концентрации> 30 mcg/mL са били клинично опиянени. По същия начин в други доклади сериозна токсичност от теофилин се наблюдава главно при серумни концентрации> 30 mcg/ml.

Няколко проучвания са описали клиничните прояви на предозиране на теофилин и се опитват да определят факторите, които прогнозират животозастрашаващата токсичност. Като цяло пациентите, които изпитват остро предозиране, са по -малко склонни да изпитват припадъци, отколкото пациенти, които са преживели хронично предозиране, освен ако концентрацията на пиковата серумна теофилин не е> 100 mcg/ml. След хронично предозиране, генерализирани припадъци, животозастрашаващи сърдечни аритмии и смърт могат да възникнат при серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml. Тежестта на токсичността след хронично предозиране е по -силно свързана с възрастта на пациента, отколкото концентрацията на пиковата серумна теофилин; Пациентите> 60 години са изложени на най -голям риск от тежка токсичност и смъртност след хронично предозиране. Съществуващото или едновременно заболяване може също да увеличи значително чувствителността на пациента до определена токсична проява, напр. Пациентите с неврологични разстройства имат повишен риск от припадъци, а пациентите със сърдечно заболяване имат повишен риск от сърдечна аритмия за дадена серумна концентрация на теофилин в сравнение с пациентите без основното заболяване.

Честотата на различни отчетени прояви на предозиране с теофилин според режима на предозиране са изброени в таблица IV.

Други прояви на теофилиновата токсичност включват увеличаване на серумния калциев креатин киназа миоглобин и броят на левкоцитите намалява се в серумния фосфат и магнезиев остър миокарден инфаркт и задържане на урина при мъже с обструктивна уропатия.

Пристъпите, свързани със серумните концентрации на теофилин> 30 mcg/ml, често са устойчиви на антиконвулсантна терапия и могат да доведат до необратимо мозъчно увреждане, ако не и бързо контролирани. Смъртта от теофилиновата токсичност най -често е второстепенна спрямо кардиореспираторното спиране и/или хипоксичната енцефалопатия след продължителни обобщени припадъци или неразрешими сърдечни аритмии, причиняващи хемодинамичен компромис.

Управление на предозиране

Общи препоръки за пациенти със симптоми на теофилин предозиране или серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml (Забележка: Серумните концентрации на теофилин могат да продължат да се увеличават след представяне на пациента за медицинска помощ.)

1. Докато едновременно сключвате лечение, свържете се с регионален център за отрова, за да получите актуализирана информация и съвети относно индивидуализирането на препоръките, които следват.
2. Поддържаща грижа за института, включително създаване на интравенозна поддръжка на достъпа на дихателните пътища и електрокардиографски мониторинг.
3. Лечението на припадъци поради високата заболеваемост и смъртността, свързани с лечението с припадъци, предизвикани от теофилин, трябва да бъде бързо и агресивно. Антиконвулсантната терапия трябва да се инициира с интравенозен бензодиазепин, напр. Диазепам с стъпки от 0,1 - 0,2 mg/kg на всеки 1 - 3 минути, докато припадъците се прекратят. Повтарящите се припадъци трябва да се лекуват с натоварваща доза фенобарбитал (20 mg/kg, вливат се за 30 - 60 минути). Доклади за случаи на предозиране с теофилин при хора и проучвания на животни предполагат, че фенитоинът е неефективен при прекратяване на пристъпите, предизвикани от теофилин. Дозите бензодиазепини и фенобарбитал, необходими за прекратяване на индуцираните от теофилин припадъци, са близки до дозите, които могат да причинят тежка респираторна депресия или респираторен арест; Следователно медицинският специалист трябва да бъде готов да осигури асистирана вентилация. Възрастни пациенти и пациенти с ХОББ могат да бъдат по -податливи на респираторните депресантни ефекти на антиконвулсанти. Може да се изисква индуцирана от барбитурат кома или прилагане на обща анестезия за прекратяване на повтарящи се пристъпи или епилептик на статуса. Общата анестезия трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предозиране с теофилин, тъй като флуорираните летливи анестетици могат да сенсибилизират миокарда към ендогенни катехоламини, освободени от теофилин. Изглежда, че Enflurane е по -малко вероятно да бъде свързан с този ефект, отколкото Halothane и следователно може да бъде по -безопасен. Само невромускулните блокиращи агенти не трябва да се използват за прекратяване на пристъпите, тъй като те премахват мускулно -скелетните прояви, без да прекратят активността на пристъпите в мозъка.
4. Предвиждайте нужда от антиконвулсанти при пациенти с предозиране с теофилин, които са изложени на висок риск от индуцирани от теофилин припадъци, напр. Пациенти с остри предозиви и серумни концентрации на теофилин> 100 mcg/ml или хронично предозиране при пациенти> 60 години със серумни концентрации на теофилин> 30 mcg/ml трябва да се очаква необходимостта от антиконвулсантна терапия. Бензодиазепин като Diazepam трябва да бъде изтеглен в спринцовка и да се съхранява в леглото на пациента и медицинския персонал, квалифициран за лечение на припадъци, трябва да бъде незабавно наличен. При избрани пациенти с висок риск от разглеждане на припадъци, предизвикани от теофилин, трябва да се обмисли прилагането на профилактична антиконвулсантна терапия. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g. transfer of a high risk patient from one health care facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g. a neonate where dialysis may not be technically осъществим или пациент с повръщане неотговаряне на антиеметиците, който не е в състояние да понася въглища с многократна доза, активиран с орален начин). При изследвания на животни Профилактичното приложение на фенобарбитал, но не и фенитоин, е показано, че забавя появата на обобщени пристъпи, предизвикани от теофилин и за увеличаване на дозата на теофилин, необходима за предизвикване на припадъци (т.е. значително увеличава LD50). Въпреки че няма контролирани проучвания при хора, натоварваща доза интравенозен фенобарбитал (20 mg/kg, вливат се за 60 минути) може да забави или предотврати животозастрашаващите припадъци при пациенти с висок риск, докато усилията за засилване на теофилиновия клирънс продължават. Фенобарбитал може да причини респираторна депресия, особено при пациенти в напреднала възраст и пациенти с ХОББ.
5. Лечението на сърдечна аритмия синус тахикардия и прости камерни преждевременни удари не са предвестници на животозастрашаващи аритмии, те не се нуждаят от лечение при липса на хемодинамичен компромис и те решават с намаляващи серумни концентрации на теофилин. Други аритмии, особено тези, свързани с хемодинамичен компромис, трябва да се лекуват с антиаритмична терапия, подходяща за вида на аритмията.
6. Стомашно -чревен decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g и repeat at least once 1 †2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold и frequently cause dystonic reactions. A single dose of Сорбитол may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol however should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid и electrolyte abnormalities particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal и Сорбитол should be avoided in young children и after the first dose in adolescents и adults since they do not allow for individualization of charcoal и Сорбитол dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion и even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose и significantly decrease the retention и the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Серумен теофилин Концентрация Мониторинг Концентрацията на серумната теофилин трябва да бъде измерена веднага при представяне 2 - 4 часа по -късно и след това на достатъчни интервали, напр. на всеки 4 часа, за да ръководи решенията за лечение и да се оцени ефективността на терапията. Серумните теофилинни концентрации могат да продължат да се увеличават след представяне на пациента за медицинска помощ в резултат на продължителна абсорбция на теофилин от стомашно -чревния тракт. Серийният мониторинг на серумните концентрации на теофилин трябва да продължи, докато не стане ясно, че концентрацията вече не се повишава и се е върнал на нетоксични нива.
8. Общи monitoring procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation и continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes и glucose should be measured on presentation и at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid и electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Мониторингът и лечението трябва да продължат, докато серумната концентрация не намалее под 20 mcg/ml.
9. Подобряване на клирънс на теофилин с многократна орално активиран въглен (напр. 0,5 g/kg до 20 g на всеки два часа) увеличава клирънса на теофилин, най-малко двойно чрез адсорбция на теофилин, секретиран в стомашно-чревни течности. Въргът трябва да се задържа в и да преминава през стомашно -чревния тракт, за да бъде ефективен; Следователно Emesis трябва да се контролира чрез прилагане на подходящи антиеметици. Алтернативно въгленът може да се прилага непрекъснато чрез назогастрална тръба във връзка с подходяща антиеметика. Единична доза сорбитол може да се прилага с активирания въглен за насърчаване на изпражненията за улесняване на клирънса на адсорбирания теофилин от стомашно -чревния тракт. Само сорбитолът не засилва клирънса на теофилин и трябва да се дозира с повишено внимание, за да се предотврати прекомерно изпращане, което може да бъде Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).

Конкретни препоръки

Остро предозиране

1. Серумна концентрация> 20 <30 mcg/mL
   1. Администрирайте единична доза орален активен въглен.
   2. Следете пациента и получете серумна концентрация на теофилин за 2 - 4 часа, за да гарантирате, че концентрацията не се увеличава.
2. Серумна концентрация> 30 <100 mcg/mL
   1. Администрирайте множество дози, активирани с орален въглен и мерки за контрол на емезиса.
   2. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2 - 4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по -нататъшни решения за лечение.
   3. Институт за отстраняване на екстракорпора, ако припадъци или сърдечни аритмии не могат да бъдат адекватно контролирани (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
3. Серумна концентрация> 100 mcg/ml
   1. Помислете за профилактична антиконвулсантна терапия.
   2. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   3. Помислете за отстраняване на екстракорпора, дори ако пациентът не е изпитал припадък (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
   4. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2 - 4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по -нататъшни решения за лечение.

Хронично предозиране

1. Серумна концентрация> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Администрирайте единична доза орален активен въглен.
   2. Следете пациента и получете серумна концентрация на теофилин за 2 - 4 часа, за да гарантирате, че концентрацията не се увеличава.
2. Серумна концентрация> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   2. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2 - 4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по -нататъшни решения за лечение.
   3. Институт за отстраняване на екстракорпора, ако припадъци или сърдечни аритмии не могат да бъдат адекватно контролирани (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
3. Серумна концентрация> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Помислете за профилактична антиконвулсантна терапия.
   2. Администрирайте многократно орално активиран въглен и мерки за контрол на емизията.
   3. Помислете за отстраняване на екстракорпора, дори ако пациентът не е изпитал припадък (виж Предоставяне Екстракорпорално отстраняване ).
   4. Следете пациента и получавайте серийни концентрации на теофилин на всеки 2 - 4 часа, за да прецените ефективността на терапията и да ръководите по -нататъшни решения за лечение.

Екстракорпорално отстраняване

Увеличаването на скоростта на клирънс на теофилин чрез екстракорпорални методи може бързо да намали серумните концентрации, но рисковете от процедурата трябва да бъдат претеглени спрямо потенциалната полза. Хемоперфузията на въглен е най -ефективният метод за отстраняване на екстракорпорално увеличаване на теофилиновия клирънс до шест пъти, но сериозни усложнения, включително хипотония хипокалцемия консумация на тромбоцити и диатези за кървене. Хемодиализата е също толкова ефективна, колкото въглен с многократна доза, и има по-малък риск от сериозни усложнения от хемоперфузия на въглен. Хемодиализата трябва да се счита за алтернатива, когато хемоперфузията на дървени въглища не е осъществима и орален въглен с многократна доза е неефективен поради неразрешим емезис. Серумните концентрации на теофилин могат да отскочат 5 - 10 mcg/ml след прекратяване на хемоперфузия на въглен или хемодиализа поради преразпределение на теофилин от тъканното отделение. Перитонеалната диализа е неефективна за отстраняване на теофилин; Обменните трансфузии при новородени са минимално ефективни.

Противопоказания за Тео-24

Тео-24 е противопоказано при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към теофилин или други компоненти в продукта.

Клинична фармакология for Theo-24

Механизъм на действие

Теофилин has two distinct actions in the airways of patients with reversible obstruction: smooth muscle relaxation (i.e. bronchodilation) и suppression of the response of the airways to stimuli (i.e. nonbronchodilator prophylactic effects). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III и to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of the adverse effects associated with theophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g. hypotension tachycardia главоболие и emesis) и adenosine receptor antagonism (e.g. alterations in cerebral blood flow).

Теофилин increases the force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake through an adenosine-mediated channel.

Връзка към серумната концентрация-ефект

Бронходилатацията възниква в диапазона на концентрация на серумната теофилин от 5 - 20 mcg/ml. В повечето проучвания е установено клинично важно подобрение на контрола на симптомите, за да се изискват пикови серумни концентрации на теофилин> 10 mcg/ml, но пациентите с леко заболяване могат да се възползват от по -ниски концентрации. При серумните концентрации на теофилин> 20 mcg/ml както честотата, така и тежестта на нежеланите реакции се увеличават. Като цяло поддържането на пикови серумни концентрации на теофилин между 10 и 15 mcg/ml ще постигне по -голямата част от потенциалната терапевтична полза на лекарството, като в същото време ще сведе до минимум риска от сериозни нежелани събития.

Фармакокинетика

Преглед

Теофилин is rapidly и completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Теофилин does not undergo any appreciable pre-systemic elimination distributes freely into fat-free tissues и is extensively metabolized in the liver.

Фармакокинетиката на теофилин варира значително сред подобни пациенти и не може да бъде предвидена от възрастово полово телесно тегло или други демографски характеристики. В допълнение, някои едновременни заболявания и промени в нормалната физиология (виж таблица I) и съвместно прилагане на други лекарства (виж таблица II) могат значително да променят фармакокинетичните характеристики на теофилин. В някои проучвания се съобщава и за променливостта на субекта в метаболизма, особено при остро болни пациенти. Ето защо се препоръчва концентрациите на серумния теофилин да се измерват често при остро болни пациенти (например на интервали от 24 часа) и периодично при пациенти, получаващи дългосрочна терапия, напр. На интервали от 6-12 месеца. Трябва да се правят по -чести измервания при наличие на всяко състояние, което може значително да промени клирънс на теофилин (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове ).

Таблица I.: Mean и range of total body clearance и half-life of theophylline related to age и altered physiological states.*

Абсорбция

Теофилин is rapidly и completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5 - 15 mcg/mL) can be expected 1 - 2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

Тео-24® капсулите съдържат стотици покрити мъниста от теофилин. Всяко мънисто е индивидуална система за доставка на разширено предаване. След разтваряне на капсулите тези мъниста се отделят и разпределят в стомашно -чревния тракт, като по този начин минимизират вероятността от високи локални концентрации на теофилин на всяко конкретно място.

В 6-дневно проучване с многократна доза, включващо 18 лица (със скорост на клирънс на теофилин между 0,57 и 1,02 ml/kg/min), които са постигнали за една нощ и 2 часа след сутрешната доза theo-24®, дадени веднъж дневно в доза от 1500 mg, произвеждат серумни нива на теофилин, които варират между 5,7 mcg/ml и 22 mcg/ml. Средните минимални и максимални стойности са съответно 11,6 mcg/ml и 18,1 mcg/ml със средна разлика в пиковата част от 6,5 mcg/ml. Средният процент колебание [(Cmax  € cmin/cmin) × 100] е равен на 80%. 24-часово проучване с една доза показа приблизително пропорционално повишаване на серумните нива, тъй като дозата се увеличава от 600 на 1500 mg.

Приемането на Тео-24® с хранене с високо съдържание на мазнини може да доведе до значително повишаване на пиковото серумно ниво и до степента на абсорбция на теофилин в сравнение с приложението в състояние на гладно (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействия между лекарства/храни ).

След еднократно приложение (8 mg/kg) на Theo-24® до 20 нормални лица, които са постигнали за една нощ и 2 часа след сутрешно дозиране на пикови серумни теофилин концентрации от 4,8 ± 1,5 (SD) MCG/mL, са получени на 13,3 ± 4,7 (SD). Количеството на абсорбираната доза е приблизително 13% за 3 часа 31% за 6 часа 55% при 12 часа 70% за 16 часа и 88% на 24 часа. Степента на теофилин бионаличност от Theo-24® беше сравнима с най-широко използвания 12-часов продукт с удължено освобождаване, когато и двата продукта се прилагат на всеки 12 часа.

Разпределение

След като теофилин влезе в системната циркулация около 40% е обвързано с плазмения протеин предимно албумин. Несвързаният теофилин разпределя по цялата вода на тялото, но се разпределя слабо в телесните мазнини. Очевидният обем на разпределение на теофилин е приблизително 0,45 L/kg (диапазон 0,3 - 0,7 l/kg) въз основа на идеалното телесно тегло. Теофилинът преминава свободно през плацентата в кърмата и в цереброспиналната течност (CSF). Концентрациите на слюнката теофилин приблизително несвързани серумни концентрации, но не са надеждни за рутинен или терапевтичен мониторинг, освен ако не се използват специални техники. Увеличаване на обема на разпределението на теофилин предимно поради намаляване на свързването на плазмения протеин се наблюдава при преждевременни пациенти с новородени с чернодробна цироза, некоригирана ацидемия, възрастните хора и при жените през третия триместър на бременността. В такива случаи пациентът може да покаже признаци на токсичност при общи (свързани несвързани) серумни концентрации на теофилин в терапевтичния диапазон (10 - 20 mcg/ml) поради повишени концентрации на фармакологично активното несвързано лекарство. По същия начин пациентът с намалено теафилин свързване може да има субтерапевтична обща концентрация на лекарството, докато фармакологично активната неблагодарна концентрация е в терапевтичния диапазон. Ако се измерва само общата серумна концентрация на теофилин, това може да доведе до ненужно и потенциално опасно увеличение на дозата. При пациенти с намалено измерване на протеиновото свързване на несвързана серумна концентрация на теофилин осигурява по -надеждно средство за регулиране на дозата, отколкото измерването на общата концентрация на серумната теофилин. Като цяло концентрациите на несвързани теофилин трябва да се поддържат в диапазона от 6 - 12 mcg/ml.

Метаболизъм

Следването на перорално дозиране теофилин не претърпява измеримо елиминиране на първо пропаст. При възрастни и деца след една година приблизително 90% от дозата се метаболизира в черния дроб. Биотрансформацията се осъществява чрез деметилиране до 1-метилксантин и 3-метилксантин и хидроксилиране до 13-диметилурова киселина. 1-метилксантин се допълнително хидроксилиран от ксантин оксидаза до 1-метилуринова киселина. Около 6% от теофилиновата доза е N-метилирана към кофеин. Теофилин деметилиране до 3-метилксантин се катализира от цитохром P-450 1A2, докато цитохромите P-450 2E1 и P-450 3A3 катализират хидроксилирането до 13-диметилуринова киселина. Деметилирането до 1-метилксантин изглежда е катализирано или чрез цитохром P-450 1A2, или от тясно свързан цитохром. При новородени пътя на N-деметилиране отсъства, докато функцията на пътя на хидроксилиране е значително дефицитна. Активността на тези пътища бавно се увеличава до максимални нива с една година.

Кофеинът и 3-метилксантинът са единствените теофилин метаболити с фармакологична активност. 3- Метилксантинът има приблизително една десета фармакологичната активност на теофилин и серумни концентрации при възрастни с нормална бъбречна функция са <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3- methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration и thus exert a pharmacologic effect.

Както N-деметилирането, така и хидроксилирането на теофилин биотрансформация са ограничени за капацитет. Поради широката променливост на интерсубекта на скоростта на теофилиновия метаболизъм нелинейността на елиминирането може да започне при някои пациенти при серумни теофилин концентрации <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Доза и приложение Таблица VI). Accurate prediction of dosedependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Екскреция

При новородени приблизително 50% от теофилиновата доза се отделя непроменена в урината. Отвъд първите три месеца от живота приблизително 10% от теофилиновата доза се отделя непроменена в урината. Останалата част се отделя в урината главно като 13 -диметилурова киселина (35 - 40%) 1 -метилуринова киселина (20 - 25%) и 3 -метилксантин (15 - 20%). Тъй като малкият теофилин се отделя непроменено в урината и тъй като активните метаболити на теофилин (т.е. кофеин 3-метилксантин) не се натрупват до клинично значими нива, дори при възрастни при възрастни в краен стадий. За разлика от това, голямата част от теофилиновата доза, екскретирана в урината, тъй като непроменен теофилин и кофеин при новородени изисква внимателно внимание към намаляване на дозата и често наблюдение на серумните теофилин концентрации при новородени с намалена бъбречна функция (виж Предупреждения ).

Серумни концентрации в стабилно състояние

След множество дози теофилин стабилно състояние се достига за 30 Â 65 часа (средно 40 часа) при възрастни. При стабилно състояние на режим на доза с 6-часови интервали очакваната средна концентрация на корито е приблизително 60% от средната пикова концентрация, като се приеме средна теофилин полуживот от 8 часа. Разликата между концентрациите на пикови и корита е по -голяма при пациенти с по -бърз теофилин клирънс. При пациенти с висок теофилин клирънс и полуживот от около 4-5 часа като деца на възраст от 1 до 9 години концентрацията на серумния теофилин може да бъде само 30% от пика с 6-часов интервал на дозиране. При тези пациенти формулировката на бавно освобождаване би позволила по -дълъг интервал на дозиране (8 - 12 часа) с по -малка разлика в пика/корито.

Специални популации

(Виж таблица I за средното число и стойностите на полуживота)

Гериатричен

Разчистването на теофилин намалява средно 30% при здрави възрастни възрастни (> 60 години) в сравнение със здрави млади възрастни. При пациенти в напреднала възраст са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж Предупреждения ).

Педиатрия

Разчистването на теофилин е много ниско при новородени (виж Предупреждения ). Теофилин clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age и then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months и in adults. Careful attention to dosage selection и monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Предупреждения и Доза и приложение ).

Пол

Пол differences in theophylline clearance are relatively small и unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20 ^th Ден на менструалния цикъл и през третия триместър на бременността.

Състезание

Фармакокинетичните разлики в клирънс на теофилин поради раса не са проучени.

Бъбречна недостатъчност

Само малка фракция, напр. Около 10% от прилаганата теофилин доза се отделя непроменена в урината на деца на възраст над три месеца и възрастни. Тъй като малкият теофилин се отделя непроменено в урината и тъй като активните метаболити на теофилин (т.е. кофеин 3-метилксантин) не се натрупват до клинично значими нива, дори при възрастни при възрастни в краен стадий. За разлика от това приблизително 50% от прилаганата теофилин доза се отделя непроменена в урината при новородени. В новородените са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин с намалена бъбречна функция (виж Предупреждения ).

Чернодробна недостатъчност

Теофилин clearance is decreased by 50% or more in patients with hepatic insufficiency (e.g. cirrhosis остър хепатит холестаза). Careful attention to dose reduction и frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with reduced hepatic function (see Предупреждения ).

Застойна сърдечна недостатъчност (CHF)

Теофилин clearance is decreased by 50% or more in patients with CHF. The extent of reduction in theophylline clearance in patients with CHF appears to be directly correlated to the severity of the cardiac disease. Since theophylline clearance is independent of liver blood flow the reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function rather than reduced perfusion. Careful attention to dose reduction и frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with CHF (see Предупреждения ).

Пушачи

Тютюнопушенето на тютюн и марихуана увеличава клирънса на теофилин чрез индуциране на метаболитни пътища. Показано е, че клирънсът на теофилин се увеличава с приблизително 50% при пушачи на тютюн за млади възрастни и с приблизително 80% при пушачите на тютюн за възрастни хора в сравнение с субектите, които не пушат. Показано е също, че пасивната експозиция на дим увеличава клирънс на теофилин с до 50%. Въздържанието от тютюнопушенето на тютюн за една седмица причинява намаляване на приблизително 40% при клирънс на теофилин. При пациенти са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин при пациенти, които спират да пушат (виж Предупреждения ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Треска

Треска, независимо от основната му причина, може да намали клирънса на теофилин. Величината и продължителността на треската изглежда са пряко свързани със степента на намаляване на теофилиновия клирънс. Липсват прецизни данни, но вероятно е необходима температура от 39 ° C (102 ° F) за най -малко 24 часа, за да се доведе до клинично значимо увеличение на концентрациите на серумния теофилин. Децата с бърза скорост на клирънс на теофилин (т.е. тези, които се нуждаят от доза, която е значително по -голяма от средната [напр.> 22 mg/kg/ден], за да се постигне терапевтичен пиков серумен теофилин концентрация, когато афебрил) могат да бъдат изложени на по -голям риск от токсични ефекти от намален клирънс по време на устойчива треска. При пациенти са необходими внимателно внимание към намаляването на дозата и честото наблюдение на концентрациите на серумния теофилин при пациенти с продължителна треска (виж Предупреждения ).

Разни

Други фактори, свързани с намаления теофилин клирънс, включват третия триместър на бременността сепсис с множествена органна недостатъчност и хипотиреоидизъм. При пациенти с някое от тези състояния са необходими внимателно внимание към намаляване на дозата и често наблюдение на концентрациите на серумния теофилин (виж Предупреждения ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Хипертиреоидism и кистозна фиброза .

Клинични изследвания

При пациенти с хронична астма, включително пациенти с тежка астма, изискващи инхалаторни кортикостероиди или редуващи се перорални кортикостероиди, много клинични проучвания показват, че теофилинът намалява честотата и тежестта на симптомите, включително нощни обостряния и намалява „при необходимост„ употребата на инхалирани бета2 агонисти “. Доказано е също, че теофилинът намалява необходимостта от кратки курсове на ежедневен орален преднизон за облекчаване на обострянията на запушване на дихателните пътища, които не отговарят на бронходилататори в астматиката.

При пациенти с хронична обструктивна белодробна болест клиничните проучвания показват, че теофилинът намалява диспнеята въздух, улавящ работата на дишането и подобрява контрактилитета на диафрагмалните мускули с малко или никакво подобряване на измерванията на белодробните функции.

Информация за пациента за Тео-24

Пациентът (или родител/предоставяне на грижи) трябва да бъде инструктиран да търси медицински съвет, когато гадене повръща постоянно главоболие безсъние или бърз сърдечен ритъм се появява по време на лечение с теофилин, дори ако се подозира друга причина. Пациентът трябва да бъде инструктиран да се свърже с техния здравен специалист, ако развие ново заболяване, особено ако е придружено от постоянна треска, ако изпитва влошаване на хронично заболяване, ако започне или спре да пуши цигари или марихуана или ако друг здравен специалист добавя ново лекарство или прекратява предписаното предварително лекарство. Пациентите трябва да бъдат информирани, че теофилин взаимодейства с голямо разнообразие от лекарства (виж таблица II). Диетичната добавка на св. Йоан кант (Hypericum perforatum) не трябва да се приема едновременно с теофилин, тъй като може да доведе до намалени нива на теофилин. Ако пациентите вече приемат мъстника на Сейнт Джон и теофилин, те трябва да се консултират със своя здравен специалист, преди да спрат кантара на Сейнт Джон, тъй като техните концентрации на теофилин могат да се повишат, когато това се извърши, което води до токсичност. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да информират всички здравни специалисти, участващи в грижите си, че поемат теофилин, особено когато се добавя лекарство или изтриване от лечението им. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не променят дозата на дозата или честотата на администрацията, без първо да се консултират със своя здравен специалист. Ако се пропусне доза, пациентът трябва да бъде инструктиран да вземе следващата доза в обикновено планираното време и да не се опитва да компенсира пропуснатата доза.

Може ли някой да е алергичен към епинефрин

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат това лекарство всяка сутрин приблизително по едно и също време и да не надвишават предписаната доза.

Пациентите, които се нуждаят от сравнително висока доза теофилин, трябва да бъдат информирани за важни съображения, свързани с времето на прилагане на лекарството и съдържанието на хранене (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Взаимодействия между лекарства/храни ; и Доза и приложение ).