Tribenzor

Предупреждение

Фетална токсичност

• Когато се открие бременността, преустановете племенното възможно най -скоро.
• Лекарствата, които действат директно върху ренин-ангиотензиновата система, могат да причинят нараняване и смърт на развиващия се плод.

Описание за Tribenzor

Tribenzor, предоставен като таблет за перорално приложение, е фиксирана комбинация от олмесартански медоксомил (ARB) амлодипин (CCB) и хидрохлоротиазид (тиазиден диуретик).

Olmesartan Medoxomil A Prodrug се хидролизира към Олмесартан по време на абсорбция от стомашно -чревния тракт.

Олмесартанският медоксомилен компонент на Tribenzor е химически описан като 23-дихидрокси-2-бутенил 4- (1-хидрокси-1-метилетил) -2-пропил-1- [P- (O-1H-тетразол-5ylphenyl) бензил] имидазол-5-карбоксилатен циклик 23-карбонат. Емпиричната му формула е c ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

Амлодипинният компонент на Tribenzor е химически описан като 3-етил-5метил (±) -2-[(2-аминоетокси) метил] -4- (2-хлорофенил) -14-дихидро-6-метил-35-пиридинекарбоксилатен монобензоненсулфонат. Емпиричната му формула е c ₂₀ H ₂₅ Хранене ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ С. С.

Хидрохлоротиазидният компонент на Tribenzor е химически описан като 6-хлоро-34-дихидро-2H-124-бензо-тиазидиазин-7-сулфонамид 11-диоксид. Това ₇ H ₈ Хранене ₃ O ₄ S ₂ .

Структурната формула за олмесартанския медоксомил е:

Структурната формула за амлодипин безилат е:

Структурната формула за хидрохлоротиазид е:

Tribenzor съдържа олмесартански медоксомил, бял до светло жълтеникаво-бял прах или кристален прах амлодипин безилат бял до бял кристален прах и хидрохлотиазид бял или практически бял кристален прах. Молекулните тегла на олмесартанския медоксомил амлодипин безилат и хидрохлоротиазид са съответно 558.6 567.1 и 297.7. Олмесартанският медоксомил е практически неразтворим във вода и пестеливо разтворим в метанол. Амлодипинът бесилат е леко разтворим във вода и пестеливо разтворим в етанол. Хидрохлоротиазидът е леко разтворим във вода, но свободно разтворим в разтвор на натриев хидроксид.

Всяка таблетка от Tribenzor също съдържа следните неактивни съставки: силицифицирана микрокристална целулозна прегелатинизирана нишестено кроскармелоза натриев и магнезиев стеарат. The color coating contains polyvinyl alcohol macrogol/polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc iron oxide yellow (20 /5 /12.5 mg 40 /5 /12.5 mg 40 /5 /25 mg 40 /10 /12.5 mg and 40 /10 /25 mg tablets) iron oxide red (20 /5 /12.5 mg 40 /10 /12.5 mg and 40 /10 /25 mg Таблетки) и черно железен оксид (20 /5 /12.5 mg таблетки).

Използване за Tribenzor

Tribenzor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the riskof fatal and nonfatal cardiovascular (CV) events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating riskreduction with Tribenzor.

Контролът на високото кръвно налягане трябва да бъде част от цялостно управление на сърдечно -съдовия риск, включително като подходящо управление на липидите за управление на диабет, антитромботична терапия за спиране на тютюнопушенето и ограничен прием на натрий. Много пациенти ще изискват повече от едно лекарство за постигане на цели за кръвно налягане. Форспецифични съвети относно целите и ръководството Вижте публикувани насоки като тези на Националната оценка за откриване на национална програма за профилактика на Националната комисия и лечение на високо кръвно налягане (JNC).

Многобройни антихипертензивни лекарства от различни фармакологични класове и с различни механизми на действие са показани в рандомизирани контролирани изпитвания Toreduce сърдечно -съдова заболеваемост и смъртност и може да се заключи, че това е значително намаляване на кръвното налягане, а не някакво друго фармакологично свойство на лекарствата, които значително са отговорни за тези ползи. Най -голямата и най -последователна полза за сърдечно -съдови резултати е намаляване на риска от инсулт, но намалява редовно инмиокардния инфаркт и сърдечно -съдовата смъртност.

Повишеното систолно или диастолно налягане причинява повишен сърдечно -съдов риск и абсолютното увеличаване на риска на mmHg е по -голямо при по -високо кръвно налягане, така че равномерното намаляване на тежка хипертония може да осигури съществена полза. Относителното намаляване на риска от намаляване на кръвното налягане е сходно при популациите, които са с центъра на абсолютния риск, така че абсолютната полза е по -голяма при пациенти, които са изложени на по -висок риск, независимо от тяхната хипертония (например пациенти с диабет орхиперлипидемия) и се очаква такива пациенти да се възползват от по -агресивно лечение до по -ниска цел на кръвното налягане.

Някои антихипертензивни лекарства имат по -малки ефекти на кръвното налягане (като монотерапия) при пациенти с черни, а много антихипертензивни лекарства имат допълнителни одобрени и ефекти (напр. Върху сърдечната недостатъчност на ангина или диабетното бъбречно заболяване). Тези съображения могат да ръководят селекцията на терапията.

Ограничения на употребата

Това фиксирано комбинирано лекарство не е показано за първоначалната терапия на хипертония.

Дозировка за Tribenzor

Доза веднъж дневно. Дозировката може да бъде увеличена на интервали от 2 седмици, ако е необходимо. Максималната препоръчителна доза Tribenzor е 40/10/25 mg.

Изборът на доза трябва да бъде индивидуализиран въз основа на предишната терапия.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Таблетките на Tribenzor се предлагат в следните комбинации от сила:

Съхранение и обработка

Таблетките на Tribenzor съдържат олмесартански медоксомил амлодипин безилат в доза, еквивалентна на 5 или 10 mg амлодипин и хидрохлоротиазид в описаните силни страни.

Tribenzor Таблетките се диференцират по цвят/размер на таблета и се разрушават с индивидуален код на таблета на продукта от едната страна. Таблетките на Tribenzor се доставят за ораладминация в следните конфигурации на здравината и пакета:

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

На пазара на Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Ревизиран: февруари 2022 г.

Странични ефекти for Tribenzor

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат сравнени директно торати в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Tribenzor

В контролираното изпитване на пациенти с трибуни са рандомизирани на трибунзор (олмесартански медоксомил/амлодипин/хидрохлоротиазид 40/10/25 mg) олмесартанмедоксомил/амлодипин 40/10 mg olmesartan medoxomil/хидрохлоротиазид 40/25 mg amlolodipin 10/25 mg. Субектите, които са получили терапия с триплекомбинация, са лекувани между две и четири седмици с една от трите двойни комбинирани терапии. Данните за безопасността от това проучване са получени при 574 -пациенти с хипертония, които са получили Tribenzor в продължение на 8 седмици.

Честотата на нежеланите реакции беше сходна между пациентите с мъже и жени <65 years of age и patients ≥65 years of age patients with и without diabetesи Black и non-Black patients. Discontinuations because of adverse events occurred in 4% of patients treated with Tribenzor 40/10/25 mg compared to 1% ofpatients treated with olmesartan medoxomil/amlodipine 40/10 mg 2% of patients treated with olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg и 2% of patientstreated with amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. The most common reason for discontinuation with Tribenzor was замаяност (1%).

Замайването беше една от най -често отчетените нежелани реакции с честота от 1,4% до 3,6% при пациенти, продължаващи на двойна комбинирана терапия в сравнение с 5,8% до 8,9% при лица, които преминаха към Tribenzor.

Другите най -чести нежелани реакции, които се появяват при поне 2% от субектите, са представени в таблицата по -долу:

Таблица 1

Съобщава се за синкоп от 1% от субектите на Tribenzor в сравнение с 0,5% или по -малко за останалите лечебни групи.

Olmesartan Medoxomil

Олмесартанският медоксомил е оценен за безопасност при повече от 3825 пациенти/лица, включително повече от 3275 пациенти, лекувани за хипертония в контролирани изпитвания. Този опит включва около 900 пациенти, лекувани поне 6 месеца и повече от 525 лекувани в продължение на поне 1 година. Лечението с олмесартански медоксомил е добре оправено с честота на нежелани реакции, подобни на тази, наблюдавана при плацебо. Нежеланите реакции обикновено са леки преходни и без връзка с дозата на олмесартанския медоксомил.

Амлодипин

Амлодипин has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.С. С. и foreign clinical trials.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на отделните компоненти на Tribenzor. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Olmesartan Medoxomil . Следните нежелани реакции са докладвани при опит след маркетинг:

Тяло като цяло : Астения ангиоедем анафилактични реакции Периферни оток на периферния оток

Можете ли да смесите бенадрил и амоксицилин

Стомашно -чревен : повръщане на диария ентеропатия, подобна на смърт [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Метаболитни и хранителни разстройства : Хиперкалемия

Мускулно -скелетна : Рабдомиолиза

Урогенитална система : остра бъбречна недостатъчност повишава креатининът на кръвта

Кожа и придатъци : alopecia pruritus urticaria

Данните от едно контролирано изпитване и епидемиологично проучване предполагат, че олмесартанът с висока доза може да увеличи риска от сърдечно-съдов (CV) при пациенти с диабет, но данните от тях не са категорични. Рандомизираното плацебо-контролирано проучване с двойно слепи (рандомизирано олмесартан и диабет микроалбуминуриапревенция N = 4447) изследва използването на олмесартан 40 mg дневно срещу плацебо при пациенти с диабет тип 2 за коефициент на коефициент на CV. Изпитването отговаря на основната си крайна точка, забавено настъпването на микроалбуминурия, но Олмесартан няма благоприятен ефект върху спад на ингломерулната скорост на филтрация (GFR). There was a finding of increased CV mortality (adjudicated sudden cardiac death fatal myocardial infarction fatal strokerevascularization death) in the olmesartan group compared to the placebo group (15 olmesartan vs. 3 placebo HR 4.9 95% confidence interval [CI] 1.4 17) but therisk of non-fatal myocardial infarction was lower with olmesartan (HR 0.64 95% CI 0,35 1.18).

Епидемиологичното проучване включва пациенти на 65 години и повече с обща експозиция от> 300000 пациенти. В подгрупата на пациенти с диабет, получаващи висок досеолмесартан (40 mg/d) в продължение на> 6 месеца, изглежда, че има повишен риск от смърт (HR 2.0 95% CI 1.1 3.8) в сравнение с подобни пациенти, приемащи други ангиотенсинрецепторни блокери. За разлика от това, употребата на олмесартан с висока доза при пациенти с недиабетик изглежда е свързана с намален риск от смърт (HR 0,46 95% CI 0,24 0,86) в сравнение с подобни пациенти, приемащи други блокери на ангиотензин рецептори. Не са наблюдавани разлики между групите, получаващи по -ниски дози Olmesartancompared в други ангиотензин блокери или тези, които получават терапия за <6 months.

Като цяло тези данни предизвикват загриженост за възможен повишен риск от CV, свързан с използването на олмесартан с висока доза при пациенти с диабет. Съществуват обаче загриженост за достоверността на откриването на повишен риск от CV по-специално наблюдението в голямото епидемиологично проучване за полза за оцеляване при недиабетици с великолепна от неблагоприятната констатация при диабетиците.

Амлодипин . Следното събитие след маркетинг е съобщено рядко, когато причинно-следствената връзка е несигурна: гинекомастия. При маркетинг опит в опит jaunice и чернодробен ензим (най-вече в съответствие с холестаза или хепатит) в някои случаи, достатъчно тежка, за да се изисква хоспитализация, се съобщава за инсоциация с използването на амлодипин. Отчитането на постмаркетинг също разкри възможна връзка между екстрапирамидално разстройство и амлодипин.

Хидрохлоротиазид

Немеланомен рак на кожата

Хидрохлоротиазид is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantlyfor squamous cell carcinoma (SCC) и in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1additional case per 16000 patients per year и for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC casefor every 6700 patients per year.

Лекарствени взаимодействия for Tribenzor

Лекарствени взаимодействия With Olmesartan Medoxomil

Нестероидни противовъзпалителни средства, включително селективни циклооксигеназа-2 инхибитори (COX-2 инхибитори)

При пациенти, които са изчерпани с обем в напреднала възраст (включително тези на диуретична терапия) или с компрометирана бъбречна функция съвместно прилагане на НСПВС, включително селективни инхибитори на COX-2 с ангиотензин II рецептористи, включително олмесартански медоксомил. Тези ефекти обикновено са обратими. Монитор бъбречна функция периодично при пациенти, получаващи олмесартански медоксомил и терапия с НСПВС.

Антихипертензивният ефект на ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително олмесартански медоксомил, може да бъде атенюиран от НСПВС, включително селективни COX-2inhibitors.

Двойна блокада на системата Renin-Angiotensin (RAS)

Двойната блокада на RAS с блокери на ангиотензин рецептори ACE инхибитори или Aliskiren е свързана в рамките на предизвикани рискове от хиперкалиемия на хипотония и промени в бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност) в сравнение с монотерапията. Повечето пациенти, които получават комбинацията на два RAS инхибитори, не получават допълнителна полза в сравнение с монотерапията. Като цяло избягвайте комбинираната употреба на RAS инхибитори. Бъбречна функция на кръвното налягане в близост и електролитите при пациенти на Tribenzor и други средства, които засягат RAS.

Не съвместно администрирате Aliskiren с Tribenzor при пациенти с диабет [виж Противопоказания ]. Avoid use of aliskiren with Tribenzor in patients with renalimpairment (GFR <60 ml/min).

Използвайте с хидрохлорид на Colesevelam

Едновременното приложение на секвестриращото секвениране на жлъчни киселини Colesevelam хидрохлорид намалява системната експозиция и концентрацията на пикплазмата на олмесартан. Прилагането на Олмесартан най -малко 4 часа преди хидрохлоридът на Colesevelam намалява ефекта на взаимодействие с лекарството. Помислете за администриране на Олмесартан най -малко 4 часа преди дозата на хидрохлорид Colesevelam [виж Клинична фармакология ].

Литий

Съобщава се за увеличаване на серумните концентрации на литий и литиевата токсичност със съпътстваща употреба на олмесартански или тиазидни диуретици. Наблюдавайте литиевове при пациенти, получаващи Tribenzor и литий.

Лекарствени взаимодействия With Амлодипин

Симвастатин

Съвместното прилагане на симвастатин с амлодипин увеличава системната експозиция на симвастатин. Ограничете дозата на симвастатин при пациенти на амлодипинето 20 mg дневно. [Вижте Клинична фармакология ].

Имуносупресори

Амлодипин may increase the systemic exposure of cyclosporine or tacrolimus when co-administered. Frequent monitoring of trough blood levelsof cyclosporine и tacrolimus is recommended и adjust the dose when appropriate [Вижте Клинична фармакология ].

CYP3A инхибитори

Съвместното прилагане на амлодипин с инхибитори на CYP3A (умерена и силна) води до повишена системна експозиция на амлодипин и може да се изисква намаляване наозата. Монитор за симптоми на хипотония и оток, когато амлодипинът е прилаган съвместно с CYP3A инхибитори, за да се определи необходимостта от дозировка.

CYP3A индуктори

Няма информация за количествените ефекти на индукторите на CYP3A върху амлодипин. Кръвното налягане трябва да се следи тясно, когатомлодипинът се прилага съвместно с индукторите на CYP3A.

Лекарствени взаимодействия With Хидрохлоротиазид

Когато се прилага едновременно, следните лекарства могат да взаимодействат с тиазидните диуретици:

Антидиабетни лекарства (орални агенти и инсулин)

Доза adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Холестирамин и колестиполни смоли

Абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена при наличие на анионни обменни смоли. Единичната доза на или на холестираминеора Colestipol смоли свързват хидрохлоротиазида и намаляват абсорбцията му от стомашно -чревния тракт съответно до 85% и 43%.

Кортикостероиди ACTH

Засилено изчерпване на електролитите, особено хипокалиемия.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

При някои пациенти прилагането на нестероидно противовъзпалително средство може да намали диуретичните натриуретични андантихипертензивни ефекти на диуретиците, които се отнасят до калий и тиазид. Следователно, когато хидрохлоротиазидните таблетки и нестероидните противовъзпалителни средства се използват едновременно, пациентите трябва да се наблюдават отблизо, за да се определи дали се получава желаният ефект на диуретика.

Предупреждения за Tribenzor

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Tribenzor

Фетална токсичност

Olmesartan Medoxomil

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during thesecond и third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function и increases fetal и neonatal morbidity и death. Resulting oligohydramnios can be associatedwith fetal lung hypoplasia и skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure и death. Whenpregnancy is detected discontinue Tribenzor as soon as possible [Вижте Използване в конкретни популации ].

Хидрохлоротиазид

Тиазидите пресичат плацентарната бариера и се появяват в кръв от връв.

Нежеланите реакции включват фетална или неонатална жълтеница и тромбоцитопения [виж Използване в конкретни популации ].

Хипотония при пациенти, изчерпани с обем или сол

Olmesartan Medoxomil

При пациенти с активирана система за ренин-ангиотензин като обемни и/или пациенти, изчерпани със сол (например тези, които се лекуват с висока доза диуретици), може да се очаква симптоматична хипотония след започване на лечение с олмесартански медоксомил. Започване на лечение с Tribenzor под затваряне на затваряне. Ако се появи хипотония, поставете пациента в легнало положение и ако е необходимо, дайте интравенозна инфузия на нормален физиологичен разтвор. Преходниятхипотензивният отговор не е противопоказание за по -нататъшно лечение, което обикновено може да бъде продължено без затруднения, след като кръвното налягане се стабилизира.

Амлодипин

Симптоматичната хипотония е възможна, особено при пациенти с тежка аортна стеноза. Поради постепенното начало на действието остра хипотония е неялно вероятност.

Повишена ангина и/или инфаркт на миокарда

Амлодипин

Пациентите, по -специално тези с тежка обструктивна болест на коронарната артерия, могат да развият повишена продължителност на честотата или тежест на ангина или акутемиокарден инфаркт при започване на блокерна терапия на калциев канал или по време на увеличаване на дозата. Механизмът на този ефект не е изяснен.

Нарушена бъбречна функция

Tribenzor

Отчита се с нарушена бъбречна функция при 2,1% от субектите, получаващи плесенс в сравнение с 0,2% до 1,3% от субектите, получаващи двойна комбинирана терапия на олмесартандоксомил и амлодипин олмесартан медоксомил и хидрохлоротиазид или амлодипин и хидрохлоротиазид.

Ако прогресивното бъбречно увреждане стане очевидно, помислете за отказ или прекратяване на Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Промените в бъбречната функция се появяват при някои индивиди, лекувани с олмесартански медоксомил като следствие от инхибиране на ренин-ангиотензин-алдостеронната система. При пациенти, чиято бъбречна функция може да зависи от активността на ренин-ангиотензин-алдостерон системата (например пациенти с тежка недостатъчна недостатъчност на сърцето) с АСЕ инхибитори и ангиотензин рецепторни антагонисти е свързана с олигурия или прогресираща азотемия и (рядко) с акутеренална недостатъчност и/или смърт. Подобни ефекти могат да възникнат при пациенти, лекувани с Tribenzor поради компонента на olmesartan медоксомил [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

In studies of ACE inhibitors in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis increases in serum creatinine or blood urea nitrogen (BUN) have been reported.There has been no long-term use of olmesartan medoxomil in patients with unilateral or bilateral renal artery stenosis but similar effects would be expected withTribenzor because of the olmesartan medoxomil component.

Хидрохлоротиазид

Тиазидите могат да утаят азотемия при пациенти с бъбречно заболяване. Кумулативните ефекти на лекарството могат да се развият при пациенти с нарушена бъбрек.

Пациенти с чернодробно увреждане

Амлодипин

Тъй като амлодипинът се метаболизира широко от черния дроб, а полуживотът на плазмения елиминиране (Т) е 56 часа при пациенти със силно нарушено чернодробнофункционално титрат бавно, когато се прилага на пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Електролит и метаболитни дисбаланси

Tribenzor contains hydrochlorothiazide which can cause hypokalemia hyponatremia и hypomagnesemia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which may bedifficult to treat despite Калий repletion. Tribenzor also contains olmesartan a drug that affects the RAС. С. Drugs that inhibit the RAS can also cause hyperkalemia.

Хидрохлоротиазид may alter glucose tolerance и raise serum levels of cholesterol и triglycerides.

Може да се появи хиперурикемия или откровена подагра може да бъде утаена при пациенти, получаващи тиазидна терапия.

Хидрохлоротиазид decreases urinary calcium excretion и may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Пациенти с постматектомия

Антихипертензивните ефекти на лекарството могат да бъдат засилени при пациента след симпактомия.

Системен лупус еритематозус

Хидрохлоротиазид

Съобщава се, че тиазидните диуретици причиняват обостряне или активиране на системен лупус еритематозус.

Остра късогледство и глаукома на вторичния ъгъл

Хидрохлоротиазид a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia и acute angle-closure глаукома. Symptoms include acuteonset of decreased visual acuity or ocular pain и typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure глаукома can lead topermanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to beconsidered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure глаукома may include a history of sulfonamide or penicillinallergy.

Ентеропатия, подобна на Sprue

Olmesartan Medoxomil . Съобщава се за тежка хронична диария със значителна загуба на тегло при пациенти, приемащи олмесартански месеци до години след започване на лекарства. Интензивни биопсии на пациенти често демонстрираха вилозна атрофия. Ако пациентът развие тези симптоми по време на лечение с Олмесартан, изключете други етиологии. Консумирайте прекратяването на Tribenzor в случаите, когато не е идентифицирана друга етиология.

Неклинична токсикология

Обосновката за NO или ограничена нова токсичност от тройната комбинация на олмесартанския медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид вече е установена на базата на профила на безопасност на отделните съединения или двойните комбинации. За да се изясни токсикологичният профил за тримесечен тримесечен многократна доза токсичност, беше проведен при плъхове и резултатите показаха, че комбинираното приложение на олмесартанския медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид, който не е имал никакъв съществуващ токсичност на отделните средства

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени канцерогенни мутагенни или плодородители с комбинацията от олмесартански медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид. Въпреки това са проведени тези проучвания само за олмесартански медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид.

Olmesartan Medoxomil

Олмесартан не е бил канцерогенен, когато се прилага от диетично приложение на плъхове до 2 години. Най -високата тествана доза (2000 mg/kg/ден) е била на база Mg/m² около 480 пъти по -голяма от MRHD от 40 mg/ден. Две канцерогенни проучвания, проведени при мишки 6-месечно Gavage проучване в мишката на нокаута на PP53 и 6-месечно проучване на диетично прилагане в HRAS2 трансгенната мишка при дози до 1000 mg/kg/ден (на база Mg/m² около 120 времеви MRHD от 40 mg/ден) разкриват, че не са доказателни данни от 40 mghd от 40 mg/ден) разкриват, че не са доказателни данни от 40 mghd от 40 mg/ден) разкриват, че не са данни за карциногенни MRHD от 40 mg/ден) разкриват, че не са данни за карциногенни MRHD от 40 mg/ден) разкриват, че не са доказателни данни от 40 mghd.

Както Олмесартанският медоксомил, така и Олмесартан тестваха отрицателно в тест за трансформация на ембриона на хамстери in vitro и не показват данни за генетична токсичност в теста на AMES (бактериална мутагенност). Въпреки това е показано, че и двете индуцират хромозомни аберации в култивирани клетки in vitro (китайски хамстер белодробен) и тествани за мутации на тимидин киназа в in vitro мишовия лимфомен анализ. Olmesartan медоксомил тества отрицателно in vivo за мутации в мутамус в бъбрека и за кластогенност в костен мозък на мишката (тест за микронуклеус) при перорални дози до 2000 mg/kg (Olmesartan не е тестван).

Плодовитостта на плъховете не се влияе чрез прилагане на олмесартан при нива на дозата до 1000 mg/kg/ден (240 пъти по -голям от MRHD от 40 mg/ден на база mg/m²) в Astudy, при който дозирането е започнато 2 (жени) или 9 (мъжки) седмици преди чифтосване. (Изчисления въз основа на пациент с 60 kg.)

Амлодипин

Плъхове и мишки, лекувани с малеат на амлодипин в диетата до 2 години при концентрации, изчислени за осигуряване на дневни нива на доза на амлодипин 0,51,25 и 2,5 mg/kg/ден, не показват данни за канцерогенен ефект на лекарството. За мишката най -високата доза е на база Mg/m², подобна на MRHD OfAmlodipine 10 mg/ден. За плъховете най -високата доза е на база Mg/m² около два пъти по -голяма от MRHD (изчисления въз основа на пациент с 60 kg).

Проучванията за мутагенност, проведени с амлодипин малеат, не разкриват ефекти, свързани с лекарството, нито на нивото на гена, нито на хромозома.

Няма ефект върху плодовитостта на плъховете, лекувани перорално с амлодипин малеат (мъже в продължение на 64 дни и жени в продължение на 14 дни преди чифтосване) при дози амлодипин до 10 mg/kg/ден (около 10 пъти по -голям от MRHD от 10 mg/ден на база mg/m²).

Хидрохлоротиазид

Двугодишни изследвания за хранене при мишки и плъхове, проведени под егидата на Националната програма за токсикология (NTP), не са разкрили никакви доказателства за акарциногенен потенциал на хидрохлоротиазид при женски мишки (при дози до приблизително 600 mg/kg/ден) или при мъжки и женски плъхове). Тези дози при мишки и плъхове са съответно около 117 и 39 пъти MRHD от 25 mg/ден на база mg/m². (Изчисления, базирани на пациент с 60 kg.) NTP обаче открива еднократни доказателства за хепатокарциногенност при мъжки мишки.

Хидрохлоротиазид was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium Щамове TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 и TA 1538 ORIN на теста за яйчници на китайски хамстер (Cho) за хромозомни аберации. Той също не беше генотоксично in vivo в анализи, използвайки хромозоми на миши зародишни клетки на китайскиямстмарски хромозоми или в Drosophila Свързан за секс рецесивен смъртоносен ген. Положителни резултати от теста са получени в in vitro Cho Sister Chromatid Exchange (кластогенност) анализ на миши лимфомния клетъчен анализ (мутагенност) и ASSAY и THE Aspergillus nidulans Тест за недисфункция.

Хидрохлоротиазид had no adverse effects on the fertility of mice и rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to100 и 4 mg/kg respectively prior to mating и throughout gestation. These doses in mice и rats are about 19 и 1.5 times respectively the MRHD of 25 mg/dayon a mg/m² basis. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second и third trimesters ofpregnancy reduces fetal renal function и increases fetal и neonatal morbidity и death [Вижте Клинични съображения ].Most epidemiologic studies examining fetalabnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from otherantihypertensive agents.

Когато се открие бременността, преустановете племенното възможно най -скоро. Consider alternative antihypertensive therapy during pregnancy.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вродени дефекти или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният основен риск от основни вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите печалби е съответно 2% 4% и 15% € 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Хипертонията при бременност увеличава риска от майката от преди еклампсия гестационен диабет преждевременна доставка и усложнения за доставяне (например нужда от цезареаза и кръвоизлив след раждане). Хипертонията увеличава риска от плода за вътрематочно ограничаване на растежа и вътрематочна смърт. Бременните жени с хипертония трябва да бъдат внимателно наблюдавани и управлявани съответно.

Фетални/неонатални нежелани реакции

Olmesartan Medoxomil

Олигохидрамнио при бременни жени, които употребяват лекарства, засягащи ренин-ангиотензиновата система през втория и третия триместър на бременността, могат да доведат до следното: намалена бъбречна функция на плода, водеща до анурия и бъбречна недостатъчност на феталната белодробна хипоплазия скелетни деформации, включително хипоплазия на черепа хипоплазия и смърт.

Извършвайте серийни ултразвукови прегледи, за да оцените вътрешноамниотичната среда. Тестването на плода може да бъде подходящо въз основа на седмицата на бременността. Пациентите и физиците трябва да са наясно, че олигохидрамниите може да не се появят, докато плодът е получил необратимо нараняване.

Наблюдавайте отблизо бебетата с история на излагане на матката на Олмесартан за хипотония олигурия и хиперкалиемия. При новородени с анамнеза за инструменти за експозиция на матката, ако се появят олигурия или хипотония, използвайте мерки за поддържане на адекватно кръвно налягане и бъбречна перфузия. Обменните трансфузии или диализа могат да бъдат обезпокоени като средство за обръщане на хипотония и поддържане на бъбречната функция [виж Използване в конкретни популации ].

Хидрохлоротиазид

Тиазидите могат да преминат плацентата и концентрациите, достигнати в пъпната вена, се приближават до тези в плазмата на майката. Хидрохлоротиазид като други диуретици отменя плацентарната хипоперфузия. Той се натрупва в амниотичната течност с отчетени концентрации до 19 пъти, които в плазмата на пъпната вена. Използването на тиазиди по време на бременността е свързано с риск от фетална или неонатална жълтеница или тромбоцитопения. Тъй като те не предотвратяват или променят хода на прееклампсия, тези лекарства не трябва да се използват за лечение на хипертония при бременни жени. Използването на HCTZ за други индикации (например сърдечно заболяване) трябва да се избягва.

Данни

Данни за животните

Не са проведени репродуктивни проучвания с комбинацията от олмесартански медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид. Въпреки това тези проучвания са били инконструирани само за олмесартански медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид и олмесартански медоксомил и хидрохлоротиазид заедно.

Olmesartan Medoxomil

Не са наблюдавани тератогенни ефекти, когато олмесартанският медоксомил се прилага на бременни плъхове при перорални дози до 1000 mg/kg/ден (240 пъти повече от максималната доза на човека [MRHD] върху mg/m 2basis) или бременни зайци при орални дози до 1 mg/kg/ден (половина mrhd на MG/m 2 по -висока; Дозите не могат да бъдат оценени за ефекти върху развитието на плода, тъй като те са смъртоносни за ИС). При плъхове значително намаляване на теглото на теглото и наддаването на тегло се наблюдава значително при дози, ≥1,6 mg/kg/ден и закъснения в основните етапи в развитието (забавено отделяне на ухото аурикуларно изригване на по-ниски нарязани налагания на коремната коса спускане на тестовете и отделяне на миглите) и дозата се увеличават на Doses ≥ 18 mg/kg/ден. NO наблюдаваният ефект за токсичност за развитие при плъхове е 0,3 mg/kg/ден около една десета от MRHD от 40 mg/ден.

Olmesartan Medoxomil And Хидрохлоротиазид

No teratogenic effects were observed when 1.6:1 combinations of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were administered to pregnant mice at oral doses upto 1625 mg/kg/day (122 times the MRHD on a mg/m 2basis) or pregnant rats up to 1625 mg/kg/day (243 times the MRHD on a mg/m 2BASIS) или бременни зайци atoral дози до 1 mg/kg/ден (NULL,3 пъти повече от MRHD на mg/m 2Basis). При плъхове обаче телесното тегло на плода при 1625 mg/kg/ден (токсична понякога смъртоносна доза в тедамите) са значително по -ниски от контролните. Дозата на NO наблюдавана ефект за токсичност за развитие при плъхове е 162,5 mg/kg/ден около 24 пъти на mg/m 2basis themrhd от 40 mg олмесартански медоксомил/25 mg хидрохлоротиазид/ден. (Изчисления въз основа на пациент с 60 kg.)

Амлодипин

No evidence of teratogenicity or other embryo/fetal toxicity was found when pregnant rats and rabbits were treated orally with amlodipine maleate at doses of up to 10mg amlodipine/kg/day (respectively about 10 and 20 times the maximum recommended human dose of 10 mg amlodipine on a mg/m 2basis) during their respectiveperiods of major organogenesis (calculations based on тегло на пациента от 60 кг). Въпреки това размерът на отпадъците е значително намален (с около 50%) и броят на интраотеринната смърт е значително увеличен (около 5 пъти) при плъхове, получаващи малеат на амлодипин в доза, еквивалентна на 10 mg амлодипин/kg/ден за 14 дни, за да се оферира и по време на чифтосване и гестация. Доказано е, че амлодипинният малеат удължава както гестационния период, така и продължителността на труда при плъхове при тази доза.

Хидрохлоротиазид

Не са наблюдавани тератогенни ефекти, когато хидрохлоротиазидът се прилага на мишки и плъхове чрез гаватиране при дози съответно до 3000 и 1000 mg/kg/ден (около 600 и 400 пъти по -голям от MRHD) в гестационни дни от 6 до 15.

Лактация

Обобщение на риска

Има ограничена информация относно присъствието Tribenzor в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Амлодипинът ихидрохлоротиазид присъстват в човешкото мляко. Олмесартан присъства в млякото на плъхове [виж Данни ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant advise anursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Tribenzor.

Данни

Наличието на олмесартан в мляко се наблюдава след едно перорално приложение от 5 mg/kg [14c] олмесартански медоксомил към кърмещи плъхове.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Tribenzor при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Tribenzor

При контролирано клинично изпитване 123 пациенти с хипертония, лекувани с Tribenzor, са на възраст ≥65 години, а 18 пациенти са на възраст ≥75 години. При тези популации на пациентите не са наблюдавани тарифиференции в ефикасността или безопасността на Tribenzor; Въпреки това не може да се изключи по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди. Препоръчителната първоначална доза на амлодипин при пациенти на възраст ≥ 75 години е 2,5 mg доза, която не е налична с Tribenzor.

Чернодробно увреждане

Няма проучвания на Tribenzor при пациенти с чернодробна недостатъчност, но както амлодипинът, така и олмесартанският медоксомил показват умерено увеличение на експозицията при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчителната първоначална доза амлодипин при пациенти с тежко чернодробно увреждане е 2,5 mg доза, която не е налична с Tribenzor [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Амлодипин

Амлодипин is extensively metabolized by the liver и the plasma elimination half-life (t½) is 56 hours in patients with severely impaired hepaticfunction.

Olmesartan Medoxomil

Увеличаването на AUC 0-∞ и пиковата плазмена концентрация (CMAX) за олмесартан се наблюдава при умерено чернодробно увреждане в сравнение с тотоза в съвпадащи контроли с увеличаване на AUC от около 60%.

Хидрохлоротиазид

При пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване незначителни промени в баланса на течностите и електролитите могат да утаят чернодробната кома.

Бъбречно увреждане

Няма проучвания на Tribenzor при пациенти с бъбречно увреждане. Избягвайте употребата при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min).

Olmesartan Medoxomil

Пациентите с бъбречна недостатъчност имат повишени серумни концентрации на олмесартан в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. След повторното повторно повторно натрупване AUC е приблизително утроен при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <20 mL/min). No initial dosage adjustment isrecommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoinghemodialysis has not been studied.

Амлодипин

Фармакокинетиката на амлодипин не се влияе значително от бъбречното увреждане.

Хидрохлоротиазид

Тиазидът трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно заболяване. При пациенти с бъбречно заболяване тиазидите могат да утаяват азотемия. Кумулативните ефекти на лекарството могат да се развият при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Черни пациенти

От общия брой на пациентите, които са получили Tribenzor в рандомизирано проучване 29% (184/627), са черни. Tribenzor е ефективен за понижаване както на систолното, така и на диастолното налягане при чернокожи пациенти (обикновено нискоренинска популация) в същата степен, както при пациентите, които не са черни.

Информация за предозиране за Tribenzor

Няма информация за предозиране с Tribenzor при хората.

Olmesartan Medoxomil

Налични са ограничени данни, свързани с предозиране при хора. Най -вероятните прояви на предозиране биха били хипотония и тахикардия; Брадикардия може да се срещне, ако се появи парасимпатична (вагална) стимулация. Ако симптоматичната хипотония трябва да се появи, поддържащото лечение трябва да бъде определено. Диализируемостта на Олмесартан не е известна.

Амлодипин

Единични перорални дози от амлодипин малеат, еквивалентни на 40 mg амлодипин/kg и 100 mg амлодипин/kg при мишки и плъхове, съответно причиняват смъртни случаи. Единирални амлодипин малеатни дози, еквивалентни на 4 или повече mg амлодипин/kg или по -високи при кучета (11 или повече пъти по -голямо от препоръчителната доза на човека на база mg/m²) причиняват подчертана периферна вазодилатация и хипотония.

Може да се очаква, че прекомерното дозиране ще причини прекомерна периферна вазодилатация с подчертана хипотония и евентуално рефлекторна тахикардия. При хората преживяват спрямо предозиране на амлодипин е ограничен.

Ако трябва да се установи масивно предозиране, трябва да се установи активен сърдечен и дихателен мониторинг. Честите измервания на кръвното налягане са от съществено значение. Трябва да се извършва сърдечно -съдова опора, включително повишаване на крайниците и разумното прилагане на течности трябва да се започне. Ако хипотонията остане реагираща на тези консервативни мерки, администрирането на вазопресори (като фенилефрин) трябва да се обмисли с внимание към циркулиращия обем ануринния изход. Интравенозният калциев глюконат може да помогне да се обърнат ефектите на блокадата на влизане в калций. Тъй като амлодипинът е високо протеинов, свързан с хемодиализа, няма вероятност да бъде от полза.

Хидрохлоротиазид

Най -често срещаните признаци и симптоми на предозиране, наблюдавани при хора, са тези, причинени от изчерпване на електролитите (хипокалемия хипохлоремиахипонатриемия) и дехидратация в резултат на прекомерна диуреза. Ако дигиталисът също е прилаган хипокалиемия, може да подчертае сърдечните аритмии. Не е установено Degreeto, който хидрохлоротиазидът се отстранява чрез хемодиализа. Оралният LD50 на хидрохлоротиазид е по-голям от 10 g/kg както при мишки, така и при плъхове повече от 1000 пъти най-високата препоръчителна човешка доза.

Противопоказания за Tribenzor

Поради компонента на хидрохлоротиазидния компонент е противопоказано при пациенти с анурия свръхчувствителност към всеки компонент или свръхчувствителност към други лекарства, получени отулфонамид.

Не съвместно администрирате Aliskiren с Tribenzor при пациенти с диабет [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Tribenzor

Механизъм на действие

Активните съставки на Tribenzor са насочени към три отделни механизма, участващи в регулирането на кръвното налягане. По -специално амлодипинът блокира контрактилните ефекти на калций върху сърдечните и съдовите клетки на гладката мускулатура; Олмесартан медоксомил блокира вазоконстрикцията и натриевите задържащи ефекти на ангиотензин II върху сърдечно -съдовата гладка мускулна надбъбречна и бъбречна клетки; и хидрохлоротиазидът директно насърчава отделянето на натрий и хлорид в бъбрека, водещ до намаляване на инитрававаскуларния обем. За по -подробно описание на механизмите на действие за всеки отделен компонент вижте по -долу.

Olmesartan Medoxomil

Ангиотензин II се образува от ангиотензин I в реакция, катализирана от АСЕ кининаза II. Ангиотензин II е основният пресор агент на системата на теренин-ангиотензин с ефекти, които включват стимулация на вазоконстрикция на синтеза и освобождаване на сърдечна стимулация на алдостерон и бъбречна реабсорбция на содий. Олмесартан блокира вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II, като селективно блокира свързването на ангиотензин II с 1рецептора в съдов гладък. Следователно неговото действие е независимо от пътищата за синтеза на ангиотензин II.

AT2 рецептор се намира и в много тъкани, но не е известно, че този рецептор е свързан със сърдечно -съдова хомеостаза. Olmesartan има повече от 12500-кадър афинитет към AT1 рецептора, отколкото към AT2 рецептора.

Блокадата на ренин-ангиотензиновата система с АСЕ инхибитори, които инхибират биосинтезата на ангиотензин II от ангиотензин I, е механизъм на много лекарства, използвани за лечение на хипертония. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращи ензими също инхибират разграждането на реакция на брадикинин А, също катализирана от АСЕ. Тъй като Олмесартан не инхибира АСЕ (кининаза II), това не влияе на отговора на брадикинин. Дали тази разлика има клинична значимост, все още не е известна.

Блокадата на рецептора на ангиотензин II инхибира отрицателната регулаторна обратна връзка на ангиотензин II върху секрецията на ренин, но получената повишена плазмена активност на ренин и циркулиращи нива на ангиотензин II не преодоляват ефекта на олмесартана върху кръвното налягане.

Амлодипин

Амлодипин is a dihydropyridine блокер на калциевия канал that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle и cardiacmuscle. Experimental data suggests that amlodipine binds to both dihydropyridine и nonhydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle иvascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Амлодипин inhibits calcium ioninflux across cell membranes selectively with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detectedin vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pHrange amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6) и its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association иdissociation with the receptor binding site resulting in a gradual onset of effect.

Амлодипин is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance и reduction in bloodpressure.

Хидрохлоротиазид

Хидрохлоротиазид is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretionof sodium и chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases inplasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary Калий loss и decreases in serum Калий. The renin-aldosterone link is mediatedby angiotensin II so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the Калий loss associated with these diuretics.

Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидите не е напълно разбран.

Фармакодинамика

Tribenzor has been shown to be effective in lowering blood pressure. The three components of Tribenzor (olmesartan medoxomil amlodipine и hydrochlorothiazide)lower the blood pressure through complementary mechanisms each working at a separate site и blocking different effects or pathways. The pharmacodynamics ofeach individual component is described below.

Olmesartan Medoxomil

Олмесартанските медоксомилни дози от 2,5 до 40 mg инхибират ефектите на пресока на инфузия на ангиотензин I. Продължителността на инхибиторния ефект е релирала до доза с дози олмесартански медоксомил> 40 mg, давайки> 90% инхибиране на 24 часа.

Плазмените концентрации на ангиотензин I и ангиотензин II и плазмената активност на ренин (PRA) се увеличават след единично и многократно прилагане на олмесартански медоксомил ToHeHealthy Субекти и хипертонични пациенти. Многократното прилагане на до 80 mg олмесартански медоксомил оказа минимално влияние върху нивата на алдостерон и няма ефект на калий на серума.

Амлодипин

След прилагане на терапевтични дози на пациенти с хипертония амлодипин произвежда вазодилатация, което води до намаляване на легналото и налягане на кръвното налягане. Тези намаления на кръвното налягане не са придружени от значителна промяна в сърдечната честота или плазмените нива на катехоламин с хроничнодозиране.

С хронична веднъж дневното перорално приложение антихипертензивната ефективност се поддържа поне 24 часа. Плазмените концентрации корелират с ефекта и при двете пациенти в младите хора. Големината на намаляване на кръвното налягане с амлодипин също е свързана с височината на повишаване на предварителното лечение; По този начин индивидите, които са в мащабна хипертония (диастолно налягане 105-114 mmHg), имат около 50% по-голям отговор от пациентите с лека хипертония (диастолно налягане 90-104 mmHg). Лонмотензивните пациенти не са имали клинично значима промяна в кръвното налягане (1/-2 mmHg).

При хипертонични пациенти с нормална бъбречна функция терапевтичните дози на амлодипин водят до намаляване на бъбречната съдова резистентност и увеличаване на скоростта на гломерулна филтрация и ефективен бъбречен плазмен поток без промяна във фракцията на филтрация или протеинурия.

Както при други блокери на калциеви канали Хемодинамични измервания на сърдечната функция в покой и по време на тренировка (или крачка) при пациенти с нормална камерна функционалност, лекувани с амлодипин, обикновено демонстрират малко увеличение на сърдечния индекс без значително влияние върху DP/DT или върху диастолното налягане или обема на лявата камера. В хемодинамичните проучвания амлодипинът не е свързан с отрицателен инотропният ефект, когато се прилага в терапевтичния обхват на дозата, доза животни и човек, дори когато се прилагат съвместно с бета-блокери към човека. Подобни открития обаче са наблюдавани при нормални или добре компенсирани пациенти със сърдечна недостатъчност със агенти, притежаващи значителни отрицателни инотропни ефекти.

Амлодипин does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administeredin combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Хидрохлоротиазид

След перорално приложение на хидрохлоротиазидна диуреза започва в рамките на 2 часа пикове за около 4 часа и продължава около 6 до 12 часа.

Лекарствени взаимодействия

Алкохолни барбитурати или наркотици

Може да възникне потенциране на ортостатична хипотония.

Релаксанти на скелетни мускули недеполяризиране (например тубокурарин)

Възможна повишена отзивчивост към мускулния релаксант.

Фармакокинетика

Tribenzor

След перорално приложение на Tribenzor при нормални здрави възрастни пикови плазмени концентрации на олмесартански амлодипин и хидрохлоротиазид се достигат съответно около 1,5 до 3 часа 6 до 8 часа и 1,5 до 2 часа. Скоростта и степента на абсорбция на олмесартан медоксомил амлодипин и хидрохлоротиазид от племето са същите като прилаганите като отделните форми на дозиране. Храната не влияе на бионаличността на Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil is rapidly и completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinaltract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the C maxof olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Fooddoes not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Амлодипин

След перорално приложение на терапевтични дози на абсорбция на амлодипин произвежда пикови плазмени концентрации между 6 и 12 часа. AbsoluteBioavalability се изчислява между 64% и 90%.

Хидрохлоротиазид

Когато са спазени плазмени нива най-малко 24 часа, плазменият полуживот е наблюдаван да варира между 5,6 и 14,8 часа.

Разпределение

Olmesartan Medoxomil

Обемът на разпределение на олмесартан е приблизително 17 L. Olmesartan е силно свързан с плазмените протеини (99%) и не прониква в кръвните клетки. Свързването на протеина е постоянно при плазмените концентрации на олмесартан доста над диапазона, постигнат с препоръчителни дози.

При плъхове Олмесартан е кръстосал кръвно-мозъчната бариера лошо, ако изобщо. Олмесартан премина през плацентарната бариера при плъхове и беше разпределен на плода. Олмесартан се разпали да мляко при ниски нива при плъхове.

Амлодипин

Ex Vivo проучвания показват, че приблизително 93% от циркулиращото лекарство е обвързано с плазмените протеини при пациенти с хипертония. Стационарните плазмени нива на амлодипин се достигат след 7 до 8 дни последователни дневни дози.

Хидрохлоротиазид

Хидрохлоротиазид crosses the placental but not the blood-brain barrier и is excreted in breast milk.

Метаболизъм и екскреция

Olmesartan Medoxomil

След бързото и пълно превръщане на олмесартанския медоксомил в Олмесартан по време на усвояването на практика няма по -нататъшен олмесартан. Общият плазмен клирънс на олмесартан е 1,3 L/h с бъбречен клирънс 0,6 L/h. Приблизително 35% до 50% от абсорбираната доза се отрежда с урина, докато останалата част се елиминира в изпражненията през жлъчката.

Изглежда, че Олмесартан е елиминиран по двуфазен начин с терминална елиминация полуживот от приблизително 13 часа. Олмесартан показва линейни фармакокинетици, следващи единични дози до 320 mg и множество перорални дози до 80 mg. Стационарните нива на олмесартан се постигат в рамките на 3 до 5 дни, а нококумулирането в плазмата се появява при дозиране веднъж дневно.

Амлодипин

Амлодипин is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminalelimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound и 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Хидрохлоротиазид

Хидрохлоротиазид is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24hours.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Olmesartan Medoxomil

Фармакокинетиката на олмесартанския медоксомил е проучена при възрастни хора (≥65 години). Общите максимални плазмени концентрации на Олмесартан са сходни при млади възрастни и възрастни хора. Скромното натрупване на Олмесартан се наблюдава при възрастни хора с многократно дозиране; AUC SS τwas с 33% по -високо при пациенти в напреднала възраст, съответстващи на приблизително 30% намаление на CLR.

Амлодипин

Възрастните пациенти имат намален клирънс на амлодипин с резултат от увеличаване на AUC от приблизително 40% до 60% и по -ниска първоначална доза може да бъде осигурена.

Мъжки и жени пациенти

Фармакокинетичният анализ на популацията показва, че полът няма ефект върху разрешаването на Олмесартан и амлодипин. Женските пациенти са имали приблизително 20%по -малки клирънс на хидрохлоротиазид в сравнение с пациентите от мъжете.

Olmesartan Medoxomil

Незначителни разлики са наблюдавани при фармакокинетиката на олмесартанския медоксомил при жени в сравнение с мъжете. Площ под кривата и c maxwere с 10% до 15% по -висока при жените, отколкото при мъжете.

Пациенти с бъбречно увреждане

Olmesartan Medoxomil

При пациенти с бъбречна недостатъчност серумните концентрации на олмесартан са повишени в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. След повторното повторно повторно повторно повдигане на AUC е приблизително утроен при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartanmedoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Амлодипин

Фармакокинетиката на амлодипин не се влияе значително от бъбречното увреждане.

Пациенти с чернодробно увреждане

Olmesartan Medoxomil

Увеличаване на AUC 0-∞ и c maxwere, наблюдавано при пациенти с умерено чернодробно увреждане в сравнение с тези в съвпадащи контроли с прекратяване на AUC от около 60%.

Амлодипин

Пациентите с чернодробна недостатъчност имат намален клирънс на амлодипин с резултат на увеличение на AUC от приблизително 40% до 60%.

Сърдечна недостатъчност

Амлодипин

Пациентите със сърдечна недостатъчност са намалили клирънса на амлодипин с резултат на увеличаване на AUC от приблизително 40% до 60%.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Симвастатин

Съвместното прилагане на множество дози от 10 mg амлодипин с 80 mg симвастатин води до 77% увеличение на експозицията на симвастатин в сравнение с тосимвастатин самостоятелно. [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

CYP3A инхибитори

Съвместното прилагане на 180 mg дневна доза дилтиазем с 5 mg амлодипин при пациенти с хипертония в напреднала възраст доведе до увеличаване на 60% увеличение на системната експозиция на имлодипин. Еритромицинното съвместно прилагане при здрави доброволци не промени значително системната експозиция на амлодипин. Въпреки това силниибиторите на CYP3A (например итраконазол кларитромицин) могат да увеличат плазмените концентрации на амлодипин в по -голяма степен [виж Лекарствени взаимодействия ].

Циклоспорин

В проспективно проучване при пациенти с бъбречна трансплантация е наблюдавано средно 40% увеличение на нивата на циклоспорин през циклоспорина в присъствието на амлодипин. [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Колесевелам

Съпътстващото приложение на 40 mg олмесартански медоксомил и 3750 mg Colesevelam хидрохлорид при здрави индивиди доведоха до 28% намаление на Incmax и 39% намаляване на AUC на Olmesartan. По -малки ефекти 4% и 15% намаляване на CMAX и AUC съответно се наблюдават, когато Olmesartan Medoxomilwas се прилага 4 часа преди колесевелам хидрохлорид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Циметидин

Съвместното приложение на амлодипин с циметидин не променя фармакокинетиката на амлодипина.

Сок от грейпфрут

Съвместното приложение на 240 ml сок от грейпфрут с единична перорална доза амлодипин 10 mg при 20 здрави доброволци няма значително влияние върху тефармакокинетиката на амлодипин.

Maalox ® (Antacid)

Съвместното приложение на Antacid Maalox ® с единична доза амлодипин не оказва значително влияние върху фармакокинетиката на амлодипина.

Силденафил

Единична доза 100 mg силденафил при лица с есенциална хипертония не оказва влияние върху фармакокинетичните параметри на амлодипин. Когато в комбинация се използва Amlodipinand Sildenafil, всеки агент независимо упражнява собствения си ефект на понижаване на кръвното налягане.

Аторвастатин

Съвместното прилагане на множество 10 mg дози амлодипин с 80 mg аторвастатин доведе до значителна промяна в фармакокинетичните параметри на стационарно състояние на аторвастатин.

Дигоксин

Съвместното приложение на амлодипин с дигоксин не промени серумните нива на дигоксин или бъбречен клирънс на дигоксин при нормални доброволци.

Не са съобщени значителни лекарствени взаимодействия в проучвания, при които олмесартанският медоксомил е бил съвместно с дигоксин при здрави доброволци.

Етанол (алкохол)

Единичните и множествените 10 mg дози амлодипин нямат значително влияние върху фармакокинетиката на етанола.

Варфарин

Съвместното прилагане на амлодипин с варфарин не промени времето за реакция на варфарин протромбин. Не са съобщени значителни лекарствени взаимодействия, при които олмесартанският медоксомил е бил съвместен с варфарин при здрави доброволци.

Антиациди

Бионаличността на олмесартанския медоксомил не се променя значително от съвместното приложение на антиациди [Al (OH) 3/mg (OH) 2].

Клинични изследвания

Tribenzor

Антихипертензивната ефективност на Tribenzor е проучена в двойно сляпо активно контролирано проучване при пациенти с хипертония. Общо 2492 пациенти с хипертония (средно изходно кръвно налягане 169/101 mmHg) са получили олмесартански медоксомил/амлодипин/хидрохлоротиазид 40/10/25 mg (627 пациенти) Olmesartanmedoxomil/амлодипин 40/10 mg (628 пациенти) Olmesartan Mescomil 40/10 mg (628 пациенти) olmesartan mecooxomil/хидрохлоротиазиат 40/10/10/25 mg (627 пациенти) Olmesartanmedoxomil/амлодипин 40/10 mg (628 пациенти) Olmesartan Mescomil 40/10 mg (628 пациенти) Olmesartan Mescomil/HyhrohloroTiAsid MG (637 пациенти) или амлодипин/хидрохлоротиазид 10/25 mg (600 пациенти). Всеки обект беше рандомизиран на една от трите комбинации от двойна терапия в продължение на две до четири седмици. След това пациентите бяха рандомизирани, за да продължат с двойната терапия, която получават или да получат тройна терапия. Общо 53% от пациентите са били мъже, 19% са 65 години или повече 67% са бели 30% са черни, а 15% са диабетични.

След 8 седмици лечение тройната комбинирана терапия доведе до по -големи намаления както на систолното, така и на диастолното кръвно налягане (P <0.0001) compared to each ofthe 3 dual combination therapies. The full blood pressure lowering effects were attained within 2 weeks after a change in dose.

Намаляването на седеното кръвно налягане, което се дължи на добавянето на единично лекарство с висока доза към всяка комбинация от двойни лекарства с висока доза, е показано в таблица 2.

Таблица 2: Допълнителни намаления на кръвното налягане върху TribenzorCorcared с високи дози до високи дози двойни комбинирани лекарства

Нямаше очевидни разлики по отношение на седнало диастолично кръвно налягане (SEDBP) или седнало систолно кръвно налягане (SESBP) намаление на черно и не-чернокожи, лекувани с Tribenzor [виж Използване в конкретни популации ].

Нямаше очевидни разлики по отношение на намаленията на SEDBP или SESBP при пациенти с диабет и недиабетици, лекувани с Tribenzor.

Общо 440 пациенти са участвали в частта за наблюдение на амбулаторното кръвно налягане в изследването. През 24-часовия период се наблюдава по-голямо намаляване на диастолното и систолно амбулаторно кръвно налягане за олмесартан медоксомил/амлодипин/хидрохлоротиазид 40/10/25 mg в сравнение с всяка от двойните комбинирани терапии (виж фигура 1 и фигура 2).

Фигура 1: Средно амбулаторно диастолно кръвно налягане в крайната точка чрез лечение и час

Фигура 2: Средно амбулаторно систолно кръвно налягане в крайната точка чрез лечение и час

Ефектите на понижаване на кръвното налягане на по -ниските дози на Tribenzor (Olmesartan Medoxomil/Amlodipine/Hydrochlorothiazide 20/5/12.5 mg 40/5/12.5 mg40/10/12,5 mg и 40/5/25 mg).

Очаква се всички силови страни на дозата на тройната комбинация да осигурят превъзходни ефекти на понижаване на кръвното налягане в сравнение със съответните им компоненти за моно и двойно комбиниране. Очаква се редът на понижаването на кръвното налягане между различните силови страни на Tribenzor (OlmesartanMedoxomil /Amlodipine /Hydrochlorothiazide) да бъде 20/5 /12,5 mg <40/5/12.5 mg < (40/10/12.5 mg ≈ 40/5/25 mg) < 40/10/25 mg.

Няма изпитвания на Tribenzor, демонстриращи намаления на сърдечно -съдовия риск при пациенти с хипертония, но поне един фармакологично подобен лекарство е разработило подобни ползи.

Информация за пациента за Tribenzor

Бременност

Кажете на женски пациенти на възраст за раждане за последствията от излагането на трибута по време на бременност. Обсъдете възможностите за лечение с Planning за жени, за да забременеете. Кажете на пациентите да съобщават за бременности на своите лекари възможно най -скоро [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветвайте жените за кърмене да не кърмят по време на лечението с Tribenzor [виж Използване в конкретни популации ].

Симптоматична хипотония

Посъветвайте се с пациентите, че лекотата може да се появи особено през първите дни на терапията и че тя трябва да бъде докладвана на предписващия физиец. Кажете на пациентите, че ако се появи синкоп, Tribenzor трябва да бъде прекратен, докато лекарят не бъде консултиран. Кажете на пациентите, че неадекватната течност, инсулационна диария на изпотяване или повръщане, може да доведе до прекомерно падане на кръвното налягане със същите последици от лекотата и възможния синкоп.

Немеланомен рак на кожата

Инструктирайте пациентите, приемащи хидрохлоротиазид, да предпазват кожата от слънцето и да претърпят редовен скрининг на рак на кожата.

Добавки с калий

Посъветвайте се с пациентите да не използват добавки с калий или заместители на солта, съдържащи калий, без да се консултират с техния доставчик на здравни грижи.

Остра късогледство и глаукома на вторичния ъгъл

Посъветвайте се с пациентите да преустановят Tribenzor и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако изпитват симптоми на акутирана късогледство или вторичен ъгъл-затваряне глаукома [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].