Воловен

Предупреждение

Смъртност
Бъбречна заместителна терапия

• При критично болни възрастни пациенти, включително пациенти със сепсис употреба на продукти от хидроксиетил нишесте (HES), включително Voluven®, увеличава риска от
  • Смъртност
  • Бъбречна заместителна терапия
• Не използвайте HES продукти, включително Voluven® при критично болни възрастни пациенти, включително пациенти със сепсис.

Описание за Voluven

Voluven® (6% хидроксиетил нишесте 130/0,4 при инжектиране на натриев хлорид от 0,9%) е ясно до леко опалесцентно безцветно до леко жълто стерилно непирогенен изотонен разтвор за интравенозно приложение, използвайки стерилно оборудване.

Всеки 100 ml от разтвора съдържа: 6 g хидроксиетил нишесте 130/0,4 и 900 mg натриев хлорид USP във вода за инжектиране USP.

В допълнение е добавен натриев хидроксид USP или хидрохлорна киселина USP за регулиране на крайното рН, така че крайният разтвор рН е 4,0 до 5,5.

Съставът на електролит е както следва (MEQ/L): Натрий 154 хлорид 154.

Изчислената осмоларност е 308 mosmol/L.

Хидроксиетиловото нишесте, съдържащо се във Voluven®, е синтетичен колоид за използване при подмяна на плазмения обем. Химичното наименование на хидроксиетил нишесте е поли (O-2-хидроксиетил) нишесте. The structural formula of hydroxyethyl starch is

R = -h -ch ₂ CH ₂ О.
R1 = -h -ch ₂ CH ₂ О. or glucose units

Voluven® е опакован в 500 ml гъвкави пластмасови контейнери ( безплатно Flex ^® ). Безплатно Flex ^® е гъвкав контейнер, изработен от съвместна полиолефин и е без PVC пластификатори лепила или латекс (без дехп латекс). The безплатно Flex ^® Контейнерът предлага система за затворен въздух и може да се използва с IV комплекти, които не са предвидени IV, които предотвратяват замърсяването на външния въздух. Безплатно Flex ^® е сгъваем и може да се използва в спешни случаи за инфузия на налягане.

Използване за Voluven

Voluven® (6% хидроксиетил нишесте 130/0,4 при инжектиране на натриев хлорид от 0,9%) е показано за лечение и профилактика на хиповолемия при възрастни и деца. Това не е заместител на червените кръвни клетки или коагулационните фактори в плазмата.

Дозировка за Волувен

Voluven® is administered by intravenous infusion only. Ежедневната доза и скоростта на инфузия зависят от загубата на кръв на пациента от поддържането или възстановяването на хемодинамиката и от хемодилюцията (ефект на разреждане). Voluven® може да се прилага повтарящо за няколко дни. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Първоначалните 10 до 20 ml трябва да се вливат бавно, поддържайки пациента при внимателно наблюдение поради възможни анафилактоидни реакции. [виж генерал ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Доза за възрастни

До 50 ml Voluven® на kg телесно тегло на ден (еквивалентно на 3 g хидроксиетил нишесте и 7,7 meq натрий на kg телесно тегло). Тази доза е еквивалентна на 3500 ml Voluven® за пациент със 70 kg.

Педиатрична доза

Дозировката при деца трябва да бъде адаптирана към отделните нужди на колоидния пациент, като се вземат предвид състоянието на заболяването, както и на хемодинамичния и хидратационния статус.

При 41 новородени на бебета ( <2 years) a mean dose of 16 ± 9 mL/kg was administered. In 31 children from 2 – 12 years of age a mean dose of 36 ± 11 mL/kg was administered. The dose in adolescents> 12 е същото като дозата за възрастни. [Вижте Педиатрична употреба ]

Упътвания за използване за Voluven®

• Проверете номера на партидата на състава на решението и датата на изтичане на изтичането Проверете контейнера за повреди или изтичане, ако се повредят, не се използват.
• Определете порта на синята инфузия (администрация).
• Използвайте помощта за отваряне, за да премахнете свръхзащитата.
• Откъснете синия корица, очевидна от подправите от безплатно Flex ^® инфузионен порт.
• Затворете ролковата скоба. Поставете скока, докато прозрачната пластмасова яка на порта не отговаря на рамо на шипа.
• Използвайте стандартен инфузионен комплект без предвидения.
• Затворен въздушен вход.
• Закачете чантата на стойка за инфузия. Натиснете камерата за капене, за да получите нивото на течността. Основен инфузионен комплект. Свържете и регулирайте дебита.

1. Не премахвайте безплатно Flex ^® IV контейнер от преустройството му до непосредствено преди употреба.
2. Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши.
3. Не администрирайте, освен ако разтворът не е ясно от частици и безплатно Flex ^® IV контейнер е невредим.
4. Voluven® трябва да се използва веднага след поставянето на административния набор.
5. Не отвеждайте.
6. Ако се прилага чрез инфузионно под налягане въздух, трябва да се изтегли или изгонен от торбата чрез пристанището за лекарства/администрация преди инфузия.
7. Прекратяване на инфузията, ако възникне нежелана реакция.
8. Препоръчва се административните набори да се променят поне веднъж на всеки 24 часа.
9. Само за единична употреба. Изхвърлете неизползваната част.

Колко се доставя

DOAGE Форми и силни страни

500 мл безплатно Flex ^® Flexible plastic вtravenous solution contaвer are available. Each 100 mL contaвs 6 g hydroxyethyl starch 130/0.4 в isotonic sodium chloride вjection.

Съхранение и обработка

Voluven® (6% хидроксиетил нишесте 130/0,4 в 0,9% инжектиране на натриев хлорид) за интравенозна инфузия се доставя в следния първичен контейнер и размери на картонена кутия:

Чанта от полиолефин ( безплатно Flex ^® ) с презареждане: 500 ml

Кашон от 15 х 500 мл NDC 0409-1029-01
Кашон от 20 х 500 мл NDC 0409-1029-02

Съхранение

Съхранявайте при 15 ° до 25 ° C (59 ° до 77 ° F). Не замръзвайте.

ЛИТЕРАТУРА

1. Neff Ta Doelberg M Jungheinrich C et al. Повтаряща се инфузия на големи дози на новата хидроксиетил нишесте HES 130/0,4 при пациенти с тежко нараняване на главата. Anest Analg 2003; 96 (5): 1453–9.
2. Kozek-Langenecker S. Ефекти на хидроксиетил нишестени разтвори върху хемостазата. Анестезиология 2005; 103 (3): 654-60.
3. Standl T Lochbuehler H Galli C et al. HES 130/0.4 (Voluven®) или човешки албумин при деца, по-млади от 2 години, подложени на некардиална операция. Проспективно рандомизирано многоцентрово изпитване с отворен етикет. Eur J Anaesthesiol 2008; 25 (6): 437-45.
4. Jungheinrich C Neff T. Фармакокинетика на хидроксиетил нишесте. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
5. Jungheinrich C Scharpf r Wargenau M et al. Фармакокинетиката и поносимостта на интравенозна инфузия на новата хидроксиетил нишесте 130/0,4 (6% 500 ml) при леко до тежесто бъбречно увреждане. Анест Аналг 2002; 95 (3): 544 - 51.
6. Leuschner J Opitz J Winkler A Scharpf r Bepperling F. Съхранение на тъканите на ¹⁴ C-белязано с хидроксиетил нишесте (HES) 130/0,4 и HES 200/0,5 след многократно интравенозно приложение към плъхове. Лекарства R D 2003; 4 (6): 331-8.
7. Gandhi Sd Weiskopf RB Jungheinrich C et al. Обемна заместителна терапия по време на основна ортопедична хирургия с помощта на Voluven® (Hydroxyethyl Starch 130/0.4) или Hetastarch. Анестезиология 2007; 106 (6): 1120-7.
8. Perner a haase n guttormsen ab et al. Хидроксиетил нишесте 130/0,4 срещу ацетат на ринга при тежък сепсис. N Eng J с 2012; 367 (2): 124-34.
9. GuideT B Martinet O Boulain T et al. Оценка на хемодинамичната ефикасност и безопасността на 6% хидроксиетилстарк 130/0,4 срещу 0,9% заместване на флуидите на NaCl при пациенти с тежък сепсис: кристалното проучване. CRIT CARE 2012; 16 (3): R94.
10. Myburgh Ja Finfer S Bellomo R et al. Хидроксиетил нишесте или физиологичен разтвор за реанимация на течности в интензивното лечение. N Engl J Med 2012; 367 (20): 1901-11.

Произведено от: Област от: Fresenius Kabi Norge as P.O. Каре 430 No-1753 Handen Norway. Ревизиран: октомври 2013 г.

Странични ефекти за Voluven

Общ профил на нежелана реакция

Сериозни нежелани реакции, отчетени при клинични изпитвания, са засилена смъртност и нужда от бъбречна заместителна терапия при критично болни пациенти, включително сепсис.

Най -често срещаните нежелани реакции след прилагане на Voluven®, възникващи при повече от 1% от пациентите, са: сърбеж (сърбеж; ≥1% до <10%) elevation of serum amylase (≥1% до <10%; can вterfere with the diagnosis of pancreatitis) and dilutional effects that may result в decreased levels of coagulation factors and other plasma proteвs and в a decrease of хематокрит (≥1% до <10%).

Анафилактоидните реакции се появяват рядко в <0.1% after admвistration of hydroxyethyl starch solutions. Disturbances of blood coagulation beyond dilution effects can occur rarely в <0.1% dependвg on the dosage with the admвistration of hydroxyethyl starch solutions2.

Нежелани реакции в клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство или друга популация на пациенти и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Лекарства за кръвно налягане Лизиноприл странични ефекти

По време на клиничното развитие общо 899 лица са получили хидроксиетил нишесте 130/0,4 лекарствено вещество, съдържащо се във Voluven® при различни концентрации (2% 4% 6% или 10%) и при кумулативни дози от няколко ml до 66 L ¹ . От тези 899 лица 602 са изложени на Voluven® (т.е. 6% хидроксиетил нишесте 130/0,4). Средната продължителност на лечението с хидроксиетил нишесте 130/0,4 е 3,7 ± 3,1 дни Средните кумулативни дози са 3185 ± 3498 ml, а най-дългият период на проследяване е 90 дни.

При 100 лица, подложени на избирателна ортопедична хирургия, Voluven® се прилага при 49 лица и хетастарх (6% хидроксиетил нишесте при 0,9% инжектиране на натриев хлорид) при 51 лица за интраоперативна обемна заместване на заместване ⁷ . Средните обеми на инфузия са 1613 ± 778 ml за Voluven® и 1584 ± 958 ml за хетастарх.

Нежелани реакции, наблюдавани при поне 1% от субектите: в изпитването за ортопедична хирургия, проведено в САЩ, не са забелязани значителни разлики в сериозните нежелани реакции като цяло между двете лечебни оръжия. Възможна връзка с Voluven® е съобщена в пет случая сред три лица (APTT повишен PT продължителен кръвоизлив на рани анемия Pruritus). Възможна връзка с хетастарх се съобщава при пет лица (три случая на коагулопатия; два случая на сърбеж). Трите случая на коагулопатия в групата на хетастарх са били сериозни и са възникнали при лица, получаващи повече от белязаната доза на тавана (20 ml/kg), за които е известно, че увеличава риска от кървене, докато в групата на Voluven® не се наблюдава сериозна коагулопатия. Тъй като EBL за двете оръжия за лечение не е статистически различно (95% доверителен интервал включва единство), разликата, наблюдавана за фактор VIII (виж таблица 1 по -долу), трябва да се тълкува с повишено внимание. Изследователският анализ на общия обем на еритроцитите се трансфузиран (NULL,0 ml/kg срещу 13,8 ml/kg voluven® спрямо хетастарх съответно) също трябва да се гледа с повишено внимание.

Таблица 1: Променливи за безопасност за изпитването за ортопедична хирургия, проведено в САЩ

Профил на безопасност на Voluven® поне толкова благоприятен, колкото за пентастарх, също беше демонстриран в проучвания, при които Voluven® се прилага при дози по -високи (до 50 ml/kg или 3 g/kg), отколкото при пентастарх (до 33 ml/kg или 2 g/kg) в клинични условия, където се прилагат големи или повтарящи се дози.

Три рандомизирани контролирани проучвания (RCT) последват критично болни възрастни пациенти, лекувани с различни HES продукти в продължение на 90 дни.

Едно проучване (n = 804) при тежки пациенти с сепсис, използващи HES продукт, който не е лицензиран в САЩ, отчита повишена смъртност (относителен риск 1,17; 95% CI 1,01 до 1,36; P = 0,03) и RRT (относителен риск 1,35; 95% CI 1,01 до 1,80; P = 0,04) в HES лечение на рамото ⁸ .

Друго проучване (n = 196), използващо Voluven® при тежки пациенти с сепсис, съобщава, че няма разлика в смъртността (относителен риск 1,20; 95% CI 0,83 до 1,74; P = 0,33) и тенденция за RRT (относителен риск 1,83; 95% CI 0,93 до 3,59; P = 0,06) при HES пациенти ⁹ .

Трето изпитване (n = 7000), използващо Voluven® в хетерогенна популация от критично болни пациенти, приети в ICU, не съобщава за разлика в смъртността (относителен риск 1,06; 95% CI 0,96 до 1,18; P = 0,26), но увеличена употреба на RRT (относителен риск 1,21; 95% CI 1,00 до 1,45; P = 0,04) при HES на HES ¹⁰ .

Опит за постмаркетиране

Тъй като нежеланите реакции се отчитат доброволно след одобрение от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени честотата или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на продукта.

Сред много рядко се срещат сериозни нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с реакции на Voluven® анафилактична/анафилактоид/свръхчувствителност или хипотония/шок/срив на кръвообращението.

Следните нежелани реакции са идентифицирани и докладвани по време на употребата след одобрение на различни HES продукти при критично болни възрастни пациенти, включително пациенти със сепсис:

Смъртност

Бъбречна: Необходимост от бъбречна заместителна терапия.

Лекарствени взаимодействия за Voluven

Безопасността и съвместимостта на други добавки не са установени.

Предупреждения за Волувен

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Волувен

Анафилактоидни реакции

Съобщават се за анафилактоидни реакции (леки грипни симптоми, некарнален оток на Брейдикардия Тахикардия, некарнален белодробен оток) с разтвори, съдържащи хидроксиетил нишесте. Ако възникне реакция на свръхчувствителност, прилагането на лекарството трябва да бъде прекратена незабавно и трябва да се предприемат подходящи мерки за лечение и поддържащи мерки, докато симптомите не бъдат разрешени. [Вижте Нежелани реакции ]

Бъбречна дисфункция

Избягвайте използването при пациенти с съществуваща бъбречна дисфункция.

Прекъснете използването на Voluven® при първия признак на бъбречно нараняване.

Продължете да следите бъбречната функция при хоспитализирани пациенти в продължение на поне 90 дни, тъй като се съобщава за употреба на RRT до 90 дни след прилагането на HES продукти.

Коагулопатия

Следете състоянието на коагулацията на пациентите, подложени на операция на открито сърце във връзка с кардиопулмонален байпас, тъй като се съобщава за излишно кървене с HES разтвори в тази популация. Преустановете използването на Voluven® при първия признак на коагулопатия.

Течно равновесие

Избягвайте претоварването на течността; Регулирайте дозата при пациенти със сърдечна или бъбречна дисфункция.

Състоянието на течността и скоростта на инфузия трябва да се оценяват редовно по време на лечението, особено при пациенти със сърдечна недостатъчност или тежка дисфункция на бъбреците.

В случаите на тежка дехидратация трябва да се даде първо кристалоиден разтвор. Като цяло трябва да се прилага достатъчно течност, за да се избегне дехидратация.

Мониторинг: Лабораторни тестове

Клиничната оценка и периодичните лабораторни определяния са необходими за наблюдение на баланса на течността серумни електролитни концентрации на бъбреците киселинни баланси и параметри на коагулацията по време на продължителна парентерална терапия или винаги, когато състоянието на пациента изисква подобна оценка. Наблюдавайте чернодробната функция при пациенти, получаващи HES продукти, включително Voluven®.

Намеса в лабораторни тестове

Повишените серумни нива на амилаза могат да се наблюдават временно след прилагане на продукта и могат да попречат на диагнозата на панкреатит.

При високи дози, разреждащите ефекти могат да доведат до намалени нива на коагулационни фактори и други плазмени протеини и намаляване на хематокрита.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочните проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на Voluven® не са проведени. Не са наблюдавани мутагенни ефекти при хидроксиетил нишесте 130/0,4 10% разтвор при следните тестове за мутагенна активност: Salmonella typhimurium Тест за обратна мутация ( in vitro ) клетки на бозайници в in vitro Оценка на анализа на генната мутация на кластогенната активност в култивирани човешки периферни лимфоцити ( in vitro ) Цитогенетичен тест за костния мозък при плъхове Sprague-Dawley.

Изследванията на плодовитостта върху пряко изложени животни не са проведени.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category C. Воловен® has been shown to cause embryocidal or other adverse effects в rats and rabbits when given в doses 1.7 times the human dose.

Типът на хидроксиетил нишесте, присъстващ във Voluven®, няма тератогенни свойства при плъхове или зайци. При 5 g/kg телесно тегло на ден, прилагано като болус инжекционен фетален забавяния и ембриолетални ефекти, се наблюдават съответно при плъхове и зайци. При плъхове болус инжектиране на тази доза по време на бременност и лактация намалява телесното тегло на потомството и индуцира забавяне на развитието. Всички неблагоприятни ефекти бяха наблюдавани изключително при токсични дози на майката поради претоварване на течностите. [Вижте Фармакология на животните и/или токсикология Токсикология ]

Изследванията на плодовитостта върху пряко изложени животни не са проведени.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Voluven® трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Труд и доставка

Информацията за използването на Voluven® по време на труд или доставка не е известна. Използвайте, ако е ясно необходимо.

ципрофлоксацин 750 mg два пъти на ден

Кърмещи майки

Не е известно дали това лекарство се отделя в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко трябва да се упражняват, когато Voluven® се прилага на медицинска сестра.

Педиатрична употреба

В едно изпитание новородени и бебета <2 years of age undergoвg elective surgery were randomized to receive Воловен® (N=41) or 5% albumв (N=41). Средната dose of Воловен® admвistered was 16 ± 9 mL/kg.

При допълнително изпитване деца от 2 - 12 години, подложени на сърдечна хирургия, бяха рандомизирани за получаване на Voluven® (n = 31) или 5% албумин (n = 30). Прилаганата средна доза е 36 ± 11 ml/kg.

Използването на Voluven® при юноши> 12 години се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания на Voluven® при възрастни.

Дозировката при деца трябва да бъде адаптирана към индивидуалните нужди на колоидите на пациентите, като се вземат предвид основата на болестта на хемодинамиката и състоянието на хидратация. [Вижте Педиатрична доза ]

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничните проучвания на Voluven® (n = 471) 32% са на възраст ≥ 65 години, докато 7% са ≥ 75 години. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Бъбречно увреждане

Voluven® се отделя главно от бъбреците и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Скоростта на инфузия на обема и изхода на урината трябва да се следи отблизо. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена грижа за бъбречната функция, трябва да се внимава при селекция на дозата. [Вижте Фармакокинетика ]

Информация за предозиране за Voluven

Предоставянето може да доведе до претоварване на кръвоносната система (например белодробен оток). В този случай инфузията трябва да бъде спряна незабавно и ако е необходимо, трябва да се приложи диуретик. [виж генерал ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

• Не използвайте хидроксиетил нишесте (HES) продукти, включително Voluven® при критично болни възрастни пациенти, включително пациенти със сепсис поради повишен риск от смъртност и бъбречна заместителна терапия.
• Не използвайте HES продукти, включително Voluven® при пациенти с тежко чернодробно заболяване.
• Не използвайте HES продукти, включително Voluven® при пациенти с известна свръхчувствителност към хидроксиетил нишесте. [виж генерал ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Не използвайте HES продукти в клинични условия с претоварване на обема.
• Не използвайте HES продукти при пациенти с съществуваща коагулация или нарушения на кървенето.
• Не използвайте HES продукти при пациенти с бъбречна недостатъчност с олигурия или анурия, които не са свързани с хиповолемия.
• Не използвайте HES продукти при пациенти, получаващи диализно лечение.
• Не използвайте HES продукти при пациенти с тежка хипернатриемия или тежка хиперхлоремия.
• Не използвайте HES продукти при пациенти с вътречерепно кървене.

Клинична фармакология for Воловен

Механизъм на действие

Voluven® съдържа хидроксиетил нишесте в колоиден разтвор, който разширява плазмения обем, когато се прилага интравенозно. Този ефект зависи от средното молекулно тегло (130000 далтони; обхват 110000 - 150000 далтони) Моларното заместване от хидроксиетилни групи (NULL,4; диапазон 0,38 - 0,45) върху глюкозни единици на нишестето Моделът на хидроксиетил заместване (С ₂ /C ₆ съотношение) от приблизително 9: 1 и концентрацията (6%), както и скоростта на дозата и инфузията.

Хидроксиетиловото нишесте е производно на тънко кипящо восъчно царевично нишесте, което се състои главно от глюкозен полимер (амилопектин), съставен предимно от α-1-4 свързани глюкозни единици с няколко α-1-6-клона. Заместването на хидроксиетиловите групи върху глюкозните единици на полимера намалява нормалното разграждане на амилопектин чрез α-амилаза в тялото. Ниско моларното заместване (NULL,4) е основният фармакологичен детерминант за благоприятните ефекти на Voluven® върху фармакокинетиката Итраваскуларен обем и хемодилуцията ⁴ . За да се опишат характеристиките на молекулното тегло и моларното заместване на хидроксиетиловото нишесте във Voluven®, съединението е обозначено като хидроксиетил нишесте 130/0,4.

Фармакодинамика

След изоволемичен обмен на кръв с 500 ml Voluven® при здрави доброволци кръвен обем се поддържа поне 6 часа.

Фармакокинетика

Фармакокинетичният профил на хидроксиетил нишесте е сложен и до голяма степен зависи от моларното му заместване, както и от молекулното му тегло ⁴ . Когато се прилагат интравенозно молекули, по-малки от бъбречния праг (60000-70000 далтони), лесно и бързо се екскретира в урината, докато молекулите с по-високо молекулно тегло се метаболизират чрез плазма α-амилаза преди екскрецията по бъбречния път.

Средната напразно Молекулното тегло на Voluven® в плазмата е 70000 - 80000 далтони непосредствено след инфузия и остава над бъбречния праг през целия период на лечение.

След интравенозно приложение от 500 ml Voluven® до здрави доброволци плазмени нива на Voluven® остават при 75% от пиковата концентрация на 30 минути след инфузия и намаляват до 14% за 6 часа след инфузия. Плазмените нива на Voluven® се връщат към изходните нива 24 часа след инфузия. Обемът на плазмения клирънс на разпределение и елиминиране на полуживота на Voluven® при здрави доброволци след прилагането на IV от 500 ml е съответно 31,4 ml/min 5,9 литра и 12 часа. Приблизително 62 % от Voluven® се отделя като хидроксиетил нишестено молекули в урината в рамките на 72 часа.

Фармакокинетиката на Voluven® е подобна след единична и множество дози. Не се наблюдава значително плазмено натрупване след ежедневно прилагане на 500 ml 10% разтвор, съдържащ хидроксиетил нишесте 130/0,4 за период от 10 дни. Приблизително 70% от Voluven® се отделя като хидроксиетил нишестено молекули в урина в рамките на 72 часа.

Бъбречно увреждане

След едно интравенозно приложение на Voluven® (500 ml) при лица с различна степен на бъбречна дисфункция AUC и клирънс на Voluven® се увеличават със 73% и намаляват с 42% при пациенти съответно с креатинин клирънс <50 mL/min as compared to subjects with creatinine clearance> 50 ml/min. Въпреки това терминалната концентрация на полуживот и пикова хидроксиетил нишесте не се влияе от бъбречно увреждане. Плазмените нива на Voluven® се върнаха на изходните нива 24 часа след инфузия. Приблизително 59 % и 51 % от Voluven® бяха екскретирани като молекули на хидроксиетил нишесте в урина в рамките на 72 часа при лица с креатинин клирънс ≥30 ml/min и <30 mL/mв respectively ⁵ .

Няма данни за използването на Voluven® при субекти, подложени на хемодиализа.

Не са налични фармакокинетични данни при пациенти с чернодробна недостатъчност или при педиатрични или гериатрични пациенти. Ефектите от пола или расата върху фармакокинетиката на Voluven® не са проучени.

Хапчета за инсулин за диабет тип 2

Фармакология на животните и/или токсикология

Токсикология

Тримесечни повторни инфузионни токсикологични изследвания са проведени при плъхове и кучета, при които три групи животни се прилагат ежедневна интравенозна инфузия в продължение на три часа. Изследвани са обемни обеми от 60 или 90 ml/kg телесно тегло на хидроксиетил нишесте 130/0,4 (10% разтвор) или 90 ml/kg 0,9% инжектиране на натриев хлорид. Наблюдаваната токсичност след повторна инфузия на хидроксиетил нишесте е в съответствие с онкотичните свойства на разтвора, което води до хиперволемия при животните. Нямаше ефекти, свързани с пола върху токсичността след повторно приложение на хидроксиетил нишесте 130/0,4 при плъхове или кучета.

При репродукционни изследвания при плъхове и зайци хидроксиетил нишесте 130/0,4 (10% разтвор) нямат тератогенни свойства. Ембриолеталните ефекти са наблюдавани при зайци при 5 g/kg телесно тегло/ден. При плъхове болус инжектирането на тази доза по време на бременност и лактация намалява телесното тегло на потомството и индуцира забавяне на развитието. При язовирите се наблюдават признаци на течно претоварване. Хидроксиетил нишесте 130/0.4 (10% разтвор) не е имал ефект в проучвания, оценяващи антигенността на сенсибилизацията на кожата и съвместимостта на кръвта.

Фармакология

Фармакодинамичният ефект на Voluven® се изследва при хеморагични шок Модел при съзнателни плъхове и модел на хемодилуция при кучета. И в двете проучвания контролната група получи пентастарх (6% хидроксиетил нишесте 200/0,5).

Voluven® е толкова ефективен, колкото и пентастархът при поддържането на кардиопулмонална функция по време на изоволемично хемодилюция при кучета на бийгъл. В тричасовия период на проследяване не е необходимо допълнително приложение на колоид.

Няма разлики в дългосрочната преживяемост на плъхове след едно прилагане на разтвори на Voluven® и пентастарх след индуциран хеморагичен шок (67% и 50% загуба на кръв). В 67% индуцираната група за кървене, получаваща Voluven® (n = 6), процентът на оцеляване е 83%, което е в нормалния диапазон за този тип експерименти. В съответната оцеляването на групата на пентастарх е 100%. Инфузията на лактат на Рингър доведе до 50% преживяемост след 50% загуба на кръв и 0% преживяемост след 67% загуба на кръв.

След множество интравенозни инфузии от 0,7 g на kg телесно тегло на ден от 10% хидроксиетил нишесте 130/0,4 или 10% хидроксиетил нишесте 200/0,5 разтвор през 18 последователни дни плазмената концентрация на хидроксиетил нишесте при плъхове, лекувани с хидроксиетил нишека 130/0,4 200/0,5. Хидроксиетил нишесте 130/0,4 се елиминира по -бързо от хидроксиетил нишесте 200/0,5. И в двете групи ясни признаци на съхранение на хидроксиетил нишесте бяха открити в лимфни възли и далак. Наблюдавани са множество празни вакуоли в макрофагите. В черния дроб и бъбреците е открита само минимална клетъчна вакуолизация. Хистохимичните разлики между групите не са наблюдавани.

Проучване с 10% радиомаркиран ¹⁴ С-хидроксиетил нишесте 130/0,4 и 10% ¹⁴ C-хидроксиетил нишесте 200/0,5 разтвори се провежда ⁶ . При животни, третирани с хидроксиетил нишесте 130/0,4 радиоактивност, намалява от 4,3% от общата приложена доза (NULL,6 g хидроксиетил нишесте 130/0,4 на животно) на ден 3 до 0,65% на ден 52. При животни, третирани с хидроксиетил нишека 200/0,5 The ¹⁴ С-активността намалява от 7,7% от общата приложена доза (NULL,7 g хидроксиетил нишесте 200/0,5 на животно) на ден 3 до 2,45% на 52-ия ден. Тези резултати потвърждават по-бързото елиминиране и по-ниското устойчивост на хидроксиетил нишесте 130/0,4 в тъкан.

Клинични изследвания

Voluven® was studied in controlled clinical trials among adult and pediatric subjects undergoing various types of surgery (orthopedic urologic cardiac) in which hypovolemia is treated (pre- intra- and postoperative) or prevented (autologous blood donation acute normovolemic hemodilution hypervolemic hemodilution before cardiac surgery). Изследвани са и възрастни субекти в отделения за интензивно лечение. Безопасността и ефикасността на Voluven® бяха сравнени с други колоидни плазмени заместители [пентастарх (6% хидроксиетил нишесте 200/0,5) хетастарх (6% хидроксиетил нишесте 450/0.7) гелатинов разтвор или човешки серумен албумин]. Периоперативното прилагане на течности на Voluven® варира от 500 до 4500 ml/ден при хирургични лица и кумулативно от 6 до 66 L при интензивни леки след травматично увреждане на мозъка.

Изпитване за ортопедична хирургия

Проспективно контролирано рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово изпитване на 100 лица, подложени на избирателна ортопедична хирургия, беше проведено в САЩ, оценяващи Voluven® (n = 49) в сравнение с хетастарх (6% хидроксиетил нишесте в инжектиране на натриев хлорид) (n = 51) за интраоперативна обемна терапия7. Основната променлива ефикасност общият обем на колоидния разтвор, необходим за интраоперативна заместителна терапия, е еквивалентна за двете групи за лечение. Средният обем влязъл е 1613 ± 778 ml за Voluven® и 1584 ± 958,4 ml за хетастарх. Съотношението Voluven®/Hetastarch се оценява като 1,024 с 95% доверителен интервал (NULL,84 1,25), който беше включен в диапазона на еквивалентност на (NULL,55 1,82), предварително определен в протокола на изследването. Това показва, че Voluven® и Hetastarch имат подобна ефикасност като интраоперативна обемна заместителна терапия при основна ортопедична хирургия.

Втора цел на изпитанието беше да се покаже превъзходство за безопасност между Voluven® и Hetastarch. Четири крайни точки на безопасността бяха дефинирани проспективно и сравнени последователно (за да се запази скоростта на грешка тип-1, т.е. наблюдение на разлика, когато всъщност няма такава). За протокол Ако няма разлика между оръжията за лечение за първата крайна точка на безопасността (EBL), останалите крайни точки трябва да се считат за проучвателни анализи, изискващи допълнителни проучвания за потвърждение. [Вижте Нежелани реакции в Клинични изпитвания ]

Няма статистически значима разлика между двете лечебни групи по отношение на крайните крайни точки на вторичната ефикасност на хемодинамичната стабилност телесна температура Хемодинамични параметри Кръвно налягане Централно венозно налягане Фибриноген и броя на тромбоцитите.

В допълнение към изпитанието в САЩ бяха проведени три изпитания без САЩ с основната цел за показване на еквивалентност (въз основа на средна разлика, а не на средно съотношение, както в американското проучване) между Voluven® и пентастарх при поддържане или възстановяване на хемодинамичните параметри. Най-големият от трите изпитвания (n = 100) отговаря на предварително определената граница (-500 ml 500 ml), но двете по-малки проучвания (n = 52 и n = 59) не го направиха.

В проучвателни анализи ефектът на Voluven® върху параметрите на коагулацията (фактор на фактор VIII на фактор VIII и ристоцетин) е показано като значително по-нисък от пентастарх в една или повече времеви точки (изпитания, които не са в САЩ). Тези находки са в съответствие с по -ниското моларно заместване по -ниско средно молекулно тегло и по -тясно разпределение на молекулното тегло на Voluven® в сравнение с пентастарх, което води до по -ниско напразно Молекулно тегло и повишено елиминиране от циркулацията.

Тежко изпитване на сепсис

Рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово изследване на лица с тежък сепсис ≥ 18 години сравнява Voluven® (n = 100) спрямо нормален физиологичен разтвор (n = 96), влято в продължение на максимум 4 дни за лечение на хиповолемия9. Основната крайна точка беше обемът на изследваното лекарство (ML), необходим за постигане на първоначална хемодинамична стабилизация (HDS), дефинирана като MAP ≥ 65 mmHg CVP 8-12 mmHg изход на урина ≥ 2 ml/kg за 4 часа и централна венозна кислородна наситеност ≥ 70%, поддържана в продължение на четири часа, без увеличаване на скоростта на инфузия на вазопресиране. Параметрите за безопасност включват честотата на остра бъбречна недостатъчност Проспективно дефинирана като нужда от бъбречна заместителна терапия (RRT) или удвояване на изходния серумен креатинин в определен момент през 90-дневния период на наблюдение. Бяха оценени и критерии за Akin и пушка.

Основните характеристики за двете лечебни оръжия са били 24,0% срещу 18,8% за вътреабдоминален сепсис 53,0% срещу 60,4% за белодробен сепсис и 8,0% срещу 14,6% за урогенитален сепсис Voluven® спрямо нормалния физиологичен разтвор съответно.

Субектите, постигащи HDS (n = 88 срещу 86), изискват по -малко Voluven® в сравнение с контрола: 1379 ml ± 886 (Voluven®) срещу 1709 ± 1164 ml (нормален физиологичен разтвор), представляващи средна разлика от 331 ml (95% доверителен интервал: -640 ml до -21 ml). Необходимо е по -малко време от началото на изследваното лекарство до постигането на HDS в групата Voluven® в сравнение с нормалната солена група (NULL,8 часа ± 10,1 часа спрямо 14,3 часа ± 11,1 часа; средно ± SD).

A След това Анализът на чувствителността беше извършен за определяне на броя на субектите, които не постигат HDS, в резултат на промяна, направена в дефиницията на протокола на HDS след записването, е започнала, т.е. от изискването на всичките четири хемодинамични критерия до изискване на нормализиране на MAP и два от трите останали критерии за хемодимика. Подход 1 използва оригиналната дефиниция на HDS за субекти, записани преди промяната на протокола, и преработената дефиниция на HDS за субекти, записани впоследствие; Подход 2 използва ревизираната дефиниция на HDS за всички записани субекти. Повече субекти на Voluven®, отколкото контролните субекти са декларирани за постигнати HDS, въпреки че не всички изисквания за HDS са изпълнени (виж таблица 2).

Таблица 2: След това Анализ на чувствителност

Броят на лечението възникващи сериозни нежелани събития (SAE) и броят на възникващите SAE на лечението, водещи до смърт в Voluven® и нормални разбрани за физиологичен разтвор през 90-дневния период на наблюдение, са съответно 53 срещу 44 и 38 спрямо 32.

Острите резултати от нараняване на бъбреците (Akin и Rifle Classifications) бяха сравними между групите (виж таблица 3 по -долу). Броят на субектите, подложени на RRT, е 21 срещу 11 за 90-дневния период на наблюдение и 17 срещу 8 за първите 7 дни на лечение. Средната продължителност на RRT е 9,1 дни в рамото Voluven® срещу 4,3 дни в нормалната физиологична ръка.

Кривите на Kaplan-Meier за време до RRT (Фигура 1 по-долу) показват тенденция срещу Voluven® (p = 0,06 Logrank тест) [виж Нежелани реакции ].

Таблица 3: Оценка на субектите съгласно Akin Classification

Класификацията на Akin се основава на серумните стойности на креатинина и бъбречната заместителна терапия. Критериите за изход на урина бяха игнорирани. Процентите се основават на броя на оценяваните субекти (М), т.е. броя на субектите, за които може да се определи сравнителна оценка.

Фигура 1: Кривите на Kaplan-Meier за време до RRT

В рандомизирано контролирано изпитване сред хетерогенна популация на ICU при възрастни (n = 7000), което включва субекти със сепсис, както и субекти на травма и следоперативна избирателна хирургия, които Voluven® се сравнява срещу 0,9% NaCl за обемна заместителна терапия ¹⁰ . Основната крайна точка беше смъртта в рамките на 90 дни. Вторичните крайни точки включват нараняване на бъбречния риск (пушка-R) (пушка-I) и повреда (пушка-F) до 7-ия ден от излагането на продукта и използването на RRT в рамките на 90 дни. Смъртността не е значително различна като цяло [597 от 3315 (18%) Voluven® субекти срещу 566 от 3336 (17%) контролни субекти; P = 0,26] или в шест предварително дефинирани подгрупи, включително пациенти със сепсис. Пушката-Р се е появила при 54% (Voluven®) и 57,3% (NULL,9% NaCl P = 0,007) пушка-I е възникнала при 34,6% и 38,0% от субектите (P = 0,005), а пушката е възникнала съответно при 10,4% и 9,2% от лицата (P = 0,12). RRT се използва при 235 (NULL,0%) субекти на Voluven® в сравнение с 196 (NULL,8%) нормални физиологични субекти (относителен риск 1,21; 95%CI 1,00 до 1,45; P = 0,04; P = 0,05 след корекция за изходната линия). Не се съобщава за загуба на бъбречна функция или краен стадий бъбречно заболяване (пушка-L и пушка-E). [Вижте Нежелани реакции в Клинични изпитвания ]

В друг RCT, извършен при 804 тежки пациенти на сепсис, използващи различен HES тип HES 130/0.42 при инжектиране на ацетат на Ringer (не е одобрен в САЩ) смъртност при пациенти с тежък сепсис, лекуван с HES 130/0.42, е по -висок (относителен риск 1,17; 95% CI 1.01 до 1,36; P = 0,03), а честотата на пациентите, които са получили RRT; 95% CI 1,01 до 1,80; ⁸ . [Вижте Нежелани реакции в Клинични изпитвания ]

Информация за пациента за Voluven

Тъй като този продукт не се използва директно от пациентите с консултации на пациентите или инструкции за употреба от пациенти, не се счита за необходимо.