Zanaflex

Описание за Zanaflex

Zanaflex® (тизанидин хидрохлорид) е централен алфа2-адренергичен агонист. Tizanidine HCl е бял до бял фин кристален прах, който е без мирис или със слаба характерна миризма. Тизанидинът е леко разтворим във вода и метанол; Разтворимостта във водата намалява с увеличаването на pH. Химическото му наименование е 5-хлоро-4- (2- имидазолин-2-иламино) -213-бензотиадиазол монохидрохлорид. Молекулярната формула на тизанидин е c ₉ H ₈ Cln ₅ S-HCl молекулното му тегло е 290.2, а структурната му формула е:

Zanaflex капсули® се доставят като 2 4 и 6 mg капсули за перорално приложение. Zanaflex Capsules® contain the active ingredient tizanidine hydrochloride (2.29 mg equivalent to 2 mg tizanidine base 4.58 mg equivalent to 4 mg tizanidine base and 6.87 mg equivalent to 6 mg tizanidine base) and the inactive ingredients hypromellose silicon dioxide sugar spheres titanium dioxide gelatin and оцветители.

Таблетките Zanaflex® се доставят като 4 mg таблетки за перорално приложение. Таблетките Zanaflex® съдържат активната съставка тизанидин хидрохлорид (NULL,58 mg, еквивалентна на 4 mg тизанидин основа) и неактивните съставки колоидни силициеви диоксид -стеаринова киселина микрокристална целулоза и безводна лактоза.

Използване за Zanaflex

Zanaflex е показан за лечение на спастичност при възрастни.

Дозировка за Zanaflex

Препоръчителна оценка и тестване преди и след започване на Zanaflex

Мониторинг на нивата на аминотрансфераза се препоръчва в началото и 1 месец след постигане на максимална доза [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Препоръчителна доза

Препоръчителната начална доза е 2 mg през устата на всеки 6 до 8 часа, колкото е необходимо, до максимум три дози за 24 часа.

Дозировката може постепенно да се увеличава на всеки 1 до 4 дни с 2 mg до 4 mg при всяка доза въз основа на клиничен отговор и поносимост. Максималната обща дневна доза е 36 mg. Единични дози по -големи от 16 mg не са проучени.

Странични ефекти Липитор Аторвастатин 40 mg

Има фармакокинетични разлики при прилагане на Zanaflex между федералното или гладното състояние [виж Клинична фармакология ]. Zanaflex may be taken with or without food; however consistent administration with respect to food is recommended to reduce variability in tizanidine plasma exposure.

Поради кратката продължителност на лечението с терапевтичен ефект със Zanaflex трябва да бъде запазено за тези ежедневни дейности и времена, когато облекчаването на спастичността е най -важно.

Препоръчителна доза In Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти с креатинин клирънс <25 mL/min use lower individual doses during titration. If higher doses are required the individual doses rather than dosing frequency should be increased [see Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Препоръчителна доза In Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане използват по -ниски индивидуални дози по време на титруване. Ако се изискват по -високи дози индивидуални дози, а не честота на дозиране, трябва да се увеличат [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Прекратяване на Zanaflex

При прекратяване на Zanaflex, особено при пациенти, които са получавали високи дози за дълги периоди или които могат да бъдат на съпътстващо лечение с наркотици, намаляват дозата с 2 mg до 4 mg на ден, за да се сведе до минимум риска от нежелани реакции на изтегляне [виж Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Превключване между/без храна и различни форми на дозата на тизанидин

Има фармакокинетични разлики, когато:

1. Превключване между прилагането на Zanaflex със или без храна
2. Превключване между дозата форми, ако се прилага с храна.

Ако тези ситуации се случват, наблюдавайте пациентите за терапевтичен ефект или нежелани реакции [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули

2 mg : Светло синьо непрозрачно тяло със светлосиня непрозрачна капачка с 2 mg, отпечатана върху капачката

4 mg : Бяло непрозрачно тяло със синя непрозрачна капачка с 4 mg, отпечатана върху капачката

6 mg : Синьо непрозрачно тяло с бяла ивица и синя непрозрачна капачка с 6 mg, отпечатана върху капачката

Таблетки

4 mg white uncoated tablets with a quadrisecting score on one side и debossed with A594 on the other side

Zanaflex капсули

Zanaflex (тизанидин) капсули са двустранни твърди желатинови черупки, съдържащи 2 mg 4 mg или 6 mg тизанидин в бутилки от 150 налични капсули, както следва:

2 mg капсулите имат светло синьо непрозрачно тяло със светлосиня непрозрачна капачка с 2 mg, отпечатана върху капачката: NDC 83107-001-15
4 mg капсулите имат бяло непрозрачно тяло със синя непрозрачна капачка с 4 mg, отпечатана върху капачката: NDC 83107-002-15
6 mg капсулите имат синьо непрозрачно тяло с бяла ивица и синя непрозрачна капачка с 6 mg, отпечатана върху капсулите: NDC 83107-003-15

Таблетки Zanaflex

Zanaflex (тизанидин) таблетки са без покритие, съдържащи 4 mg тизанидин в бутилки от 150 таблетки. Таблетките имат четирисекционен резултат от едната страна и се разрушават с A594 от другата страна: NDC 83107-004-15.

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени между 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Разпределете контейнери с устойчиво на деца затваряне.

за какво е хапчета от червена боровинка

Произведено за: Legacy Pharma Inc. Джорджтаун Гранд Кайман KY1-9012. Ревизиран: ноември 2024 г.

Странични ефекти for Zanaflex

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в други раздели на информацията за предписване:

• Хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Навреждане на черния дроб [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Седация [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Халуциноза/Психотични симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Нежелани реакции на оттегляне [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със процента в клиничните проучвания на друго лекарство и не могат да отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Безопасността на Zanaflex е оценена в три двойно-сляпо рандомизирани плацебо-контролирани клинични проучвания [виж Клинични изследвания ]. Two studies were conducted in patients with Множествена склероза и one in patients with spinal cord injury. Each study had a 13-week active treatment period which included a 3-week titration phase to the maximum tolerated dose up to 36 mg/day in three divided doses a 9-week plateau phase where the dose of tizanidine was held constant и a 1-week dose tapering period. In all 264 patients received tizanidine и 261 patients received placebo. Across the three studies approximately 51% of patients were women и the median dose during the plateau phase ranged from 20 to 28 mg/day.

Най-често срещаните нежелани реакции (> 10% от пациентите, лекувани със Zanaflex), съобщават при клинични проучвания с множество дози, контролирани от 264 пациенти със спастичност, са сънливост на сухота в устата/седация атения (умора на слабостта и/или умора) и замаяност. Три четвърти от пациентите оцениха реакциите като леки до умерени и една четвърт от пациентите оцениха реакциите като тежки. Тези нежелани реакции изглежда са свързани с дозата.

Таблица 1 изброява нежелани реакции, които са съобщени при по-големи от 2% от пациентите при три многократни дозови плацебо-контролирани проучвания, които са получавали Zanaflex, където честотата в групата Zanaflex е по-голяма от плацебо групата.

Таблица 1: Множество дозови плацебо-контролирани проучвания-отстъпни реакции, отчетени при> 2% от пациентите, лекувани с таблетки Zanaflex и честота, по-голяма от плацебо

В еднократно плацебо-контролирано проучване с единична доза, включващо 142 пациенти със спастичност поради множествена склероза (проучване 1) [виж Клинични изследвания ] Пациентите бяха попитани конкретно дали са изпитали някоя от четирите най -често срещани нежелани реакции: астения от сухота в устата (сънливост) (умора и/или умора) и замаяност) и замаяност. В допълнение се наблюдават хипотония и брадикардия. Появата на тези реакции е обобщена в таблица 2. Други събития като цяло бяха отчетени със скорост 2% или по -малко.

Таблица 2: Плацебо-контролирано изследване с единична доза-съобщават за комунални нежелани реакции

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на Zanaflex. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечни разстройства: Вентрикуларна тахикардия намалява кръвното налягане

Хепатобилиарни нарушения: Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ] Хепатит

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Артралгия

Нарушения на нервната система: Конвулсия парестезия тремор мускулни спазми

Психиатрични разстройства: Халюцинации [виж Предупреждения и предпазни мерки ] депресия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Анафилактична реакция на Стивънс Джонсън [виж Предупреждения и предпазни мерки ] Ексфолиативен дерматит обрив

Лекарствени взаимодействия for Zanaflex

Силни CYP1A2 инхибитори

Едновременната употреба на Zanaflex със силни цитохром Р450 1A2 (CYP1A2) инхибитори (например флувоксамин ципрофлоксацин) е противопоказано. Промените във фармакокинетиката на тизанидин, когато се прилагат със силен CYP1A2 инхибитор, водят до значително намалено кръвно налягане повишена сънливост и повишено психомоторно увреждане [виж Противопоказания и Клинична фармакология ].

Умерени или слаби CYP1A2 инхибитори

Трябва да се избягва едновременната употреба на Zanaflex с умерени или слаби CYP1A2 инхибитори (например Zileuton Antiarthmics [амиодарон мексилетин пропафенон и верапамил] циметидин фамотидин. Ако едновременната употреба е клинично необходима и нежелани реакции като хипотония брадикардия или прекомерна сънливост се появяват намалете дозата на zanaflex или прекратяват терапията на Zanaflex [виж Клинична фармакология ].

Устни контрацептиви

Не се препоръчва едновременно използване на Zanaflex с перорални контрацептиви. Ако обаче едновременната употреба е клинично необходима и нежелани реакции като хипотония брадикардия или прекомерна сънливост се появяват намалете или прекратяват терапията на Zanaflex [виж Клинична фармакология ].

Алкохол и други депресанти на ЦНС

Алкохолът увеличава излагането на тизанидин след прилагане на Zanaflex. Това е свързано с увеличаване на нежеланите реакции на Zanaflex.

Едновременната употреба на Zanaflex с депресанти на ЦНС (например алкохолни бензодиазепини опиоиди трициклични антидепресанти) може да причини адитивни депресанти на ЦНС, включително седация. Наблюдавайте пациентите, които приемат Zanaflex с друг депресант на ЦНС за симптоми на излишна седация [виж Клинична фармакология ].

α2-адренергични агонисти

Едновременната употреба на Zanaflex с други α2-адренергични агонисти не се препоръчва, тъй като хипотензивните ефекти могат да бъдат кумулативни [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Антихипертензивни лекарства

Едновременната употреба на zanaflex с антихипертензивни лекарства може да причини адитивни хипотензивни ефекти [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Monitor patients who take Zanaflex with antihypertensive medications for хипотония.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Zanaflex съдържа тизанидин, който не е контролирано вещество.

Злоупотреба

Злоупотреба is the intentional non-therapeutic use of a drug even once for its desirable psychological or physiological effects. Злоупотреба potential was not evaluated in human studies. Rats were able to distinguish tizanidine from saline in a stиard discrimination paradigm after training but failed to generalize the effects of morphine cocaine diazepam or phenobarbital to tizanidine.

Зависимост

Физическата зависимост е състояние, което се развива в резултат на физиологична адаптация в отговор на многократна употреба на лекарства, проявена чрез признаци на оттегляне и симптоми след рязко прекратяване или значително намаляване на дозата на лекарството. Тизанидинът е тясно свързан с клонидин, който често се злоупотребява в комбинация с наркотици и е известно, че причинява симптоми на отскок при рязко изтегляне. Съобщава се за случаи на симптоми на отскок при внезапно оттегляне на тизанидин. Докладите на случаите предполагат, че тези пациенти също злоупотребяват с наркотици. Симптомите на оттегляне включват хипертония тахикардия хипертония тремор и тревожност. Симптомите на оттегляне са по -склонни да възникнат в случаите, когато високите дози се използват специално за продължителни периоди или при съпътстваща употреба на наркотици. Ако терапията трябва да бъде прекратена, дозата трябва да бъде намалена бавно, за да се сведе до минимум риска от симптоми на оттегляне [виж Доза и приложение ].

Показано е, че маймуните се самоуправляват тизанидин по зависим от дозата начин и рязко прекратяване на тизанидин произвежда преходни признаци на оттегляне в дози> 35 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза на база mg/m². Тези преходни знаци за оттегляне (повишено изтръпване на тялото на локомоцията и отвратително поведение към наблюдателя) не са обърнати от прилагането на налоксон.

Предупреждения за Zanaflex

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Zanaflex

Хипотония

Тизанидинът е α2-адренергичен агонист, който може да доведе до хипотония. Съобщава се за Syncope в обстановката за маркетинг. Вероятно шансът за значителна хипотония може да бъде сведен до минимум чрез титруване на дозата и чрез фокусиране на вниманието върху признаците и симптомите на хипотонията преди развитието на дозата. В допълнение пациентите, преминаващи от легнало в фиксирана изправена позиция, могат да бъдат изложени на повишен риск от хипотония и ортостатични ефекти.

Монитор за хипотония, когато Zanaflex се използва при пациенти, получаващи едновременна антихипертензивна терапия. Не се препоръчва Zanaflex да се използва с други α2-адренергични агонисти. Съобщава се за клинично значима хипотония (намаляване както на систолното, така и на диастолното налягане) със съпътстващо приложение или на флувоксамин, или на ципрофлоксацин и единични дози от 4 mg Zanaflex. Следователно съпътстващата употреба на Zanaflex с флувоксамин или с ципрофлоксацин мощни инхибитори на CYP1A2 е противопоказано [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Риск от увреждане на черния дроб

Zanaflex може да причини хепатоцелуларно увреждане на черния дроб. Zanaflex трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане. Мониторинг на нивата на аминотрансфераза се препоръчва за изходно ниво и 1 месец след постигане на максимална доза или ако се подозира чернодробно нараняване [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Седация

Zanaflex може да причини седация, която може да пречи на ежедневната активност. В проучванията за множествена доза разпространението на пациенти със седация достигна своя връх след първата седмица на титруване и след това остава стабилно за продължителността на фазата на поддържане на изследването. Ефектите на депресанти на ЦНС на Zanaflex с алкохол и други депресанти на ЦНС (например бензодиазепини опиоиди трициклични антидепресанти) могат да бъдат адитивни. Наблюдавайте пациентите, които приемат Zanaflex с друг депресант на ЦНС за симптоми на излишна седация [виж Лекарствени взаимодействия ].

Халуциноза/Психотични симптоми

Употребата на Zanaflex е свързана с халюцинации. Съобщава се за образувани визуални халюцинации или заблуди при 5 от 170 пациенти (3%) в две клинични проучвания, контролирани от Северна Америка. Повечето от пациентите са били наясно, че събитията са нереални. Един пациент разви психоза във връзка с халюцинациите. Един пациент сред тези 5 продължава да има проблеми в продължение на поне 2 седмици след прекратяването на тизанидин. Помислете за прекратяване на Zanaflex при пациенти, които развиват халюцинации.

Как ви кара да се чувствате Дилаудид

Взаимодействие с CYP1A2 инхибитори

Поради потенциалните лекарствени взаимодействия Zanaflex е противопоказано при пациенти, приемащи мощни CYP1A2 инхибитори като флувоксамин или ципрофлоксацин. Adverse reactions such as hypotension bradycardia or excessive drowsiness can occur when Zanaflex is taken with other CYP1A2 inhibitors such as zileuton fluoroquinolones other than ciprofloxacin (which is contraindicated) antiarrhythmics (amiodarone mexiletine propafenone) cimetidine famotidine oral contraceptives acyclovir and тиклопидин). Едновременната употреба трябва да се избягва, освен ако необходимостта от терапия на Zanaflex не е клинично очевидна. В такъв случай употреба с повишено внимание [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Реакции на свръхчувствителност

Zanaflex може да причини анафилаксия. Съобщават се признаци и симптоми, включително респираторни компромиси на уртикария и ангиоедем на гърлото и езика. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежки алергични реакции и да бъдат инструктирани да преустановят Zanaflex и да търсят незабавна медицинска помощ, ако тези признаци и симптоми се появят [виж Противопоказания ].

Повишен риск от нежелани реакции при пациенти с бъбречно увреждане

Zanaflex трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <25 mL/min) as clearance is reduced by more than 50%. In these patients during titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of the common adverse events (сухота в устата somnolence asthenia и замаяност) as indicators of potential overdose [see Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Нежелани реакции на оттегляне

Нежеланите реакции на оттегляне включват тахикардия на хипертония на отскок и хипертония. За да се сведе до минимум риска от тези реакции, особено при пациенти, които са получавали високи дози (20 до 28 mg дневно) за дълги периоди от време (9 седмици или повече) или които могат да бъдат на съпътстващо лечение с наркотици, дозата трябва да бъде намалена бавно (2 до 4 mg на ден) [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Тизанидинът се прилага на мишки в продължение на 78 седмици при перорални дози до 16 mg/kg/ден, което е 2 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза човешка (MRHD) от 36 mg/ден на базата на телесна повърхност (mg/m²). Тизанидинът се прилага на плъхове в продължение на 104 седмици при перорални дози до 9 mg/kg/ден, което е 2,5 пъти по -голямо от MRHD на база mg/m². Няма увеличаване на туморите при нито един вид.

Мутагенеза

Тизанидинът е отрицателен при in vitro (бактериална обратна мутация [AMES] генна мутация на бозайници и тест за хромозомна аберация в клетките на бозайниците) и in vivo (микронуклеус и цитогенетика на костен мозък).

Увреждане на плодовитостта

Оралното приложение на тизанидин на плъхове преди и по време на чифтосване и продължаване по време на ранна бременност при жените води до намаляване на плодовитостта при мъжки и женски плъхове съответно при дози 30 и 10 mg/kg/ден. Не се наблюдава ефект върху плодовитостта при дози 10 (мъжки) и 3 (женски) mg/kg/ден, които са приблизително 3 пъти и подобни на MRHD съответно на база mg/m².

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни данни за риска от развитие, свързани с употребата на Zanaflex при бременни жени. При изследвания на животни приложението на тизанидин по време на бременност доведе до токсичност в развитието (ембриофетална и следродилна смъртност на потомството и дефицит на растеж) при дози по -малко от използваните клинично, които не са свързани с майчината токсичност (виж Данни за животните ).

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% - 4% и 15% - 20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Данни

Данни за животните

Пероралното приложение на тизанидин (NULL,3 до 100 mg/kg/ден) на бременни плъхове през периода на органогенеза е довело до ембриофетална и следродилна смъртност на потомството и намаляване на телесното тегло при дози 30 mg/kg/ден и по -горе. Токсичността на майката се наблюдава при най -високата тествана доза. Дозата без ефект за ембриофетална токсичност за развитие при плъхове (3 mg/kg/ден) е подобна на максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) от 36 mg/ден на базата на телесна повърхност (mg/m²).

Орално приложение на тизанидин (1 до 100 mg/kg/ден) на бременни зайци през периода на органогенеза е довело до ембриофетална и следродилна смъртност на потомството при всички дози. Токсичността на майката се наблюдава при най -високата тествана доза. Пероралното приложение на тизанидин (10 и 30 mg/kg/ден) по време на перинаталния период на бременност (2-6 дни преди раждането) доведе до повишена следродилна смъртност на потомството и в двете дози. Не е идентифицирана доза без ефект за ембриофетална токсичност за развитие при заек. Тестваната с най -ниска доза (1 mg/kg/ден) е по -малка от MRHD на базата на mg/m².

В проучване преди и следродилното развитие при перорално приложение на тизанидин (3 до 30 mg/kg/ден) доведе до повишена следродилна смъртност на потомството. Не е идентифицирана доза без ефект за токсичност за развитие преди и следродилна и следродилна и следродилна. Тестваната с най -ниска доза (3 mg/kg/ден) е подобна на MRHD съответно на база Mg/m².

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на тизанидин в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко от човека. Проучванията върху животни съобщават за наличието на тизанидин в млякото на кърмещи животни.

Хидроко/ацетам 5

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Zanaflex и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Zanaflex или от основното състояние на майката.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при хората върху ефекта на Zanaflex върху женския или мъжкия репродуктивен потенциал. Устното прилагане на тизанидин към мъжки и женски плъхове доведе до неблагоприятни ефекти върху плодовитостта [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Известно е, че Zanaflex е значително екскретиран от бъбрека и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като възрастните пациенти са по -склонни да имат намалена грижа за бъбречната функция, трябва да се поемат при подбор на дозата и може да е полезно да се следи бъбречната функция.

Клиничните проучвания на Zanaflex не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите лица. Сравнение на кръстосано проучване на фармакокинетични данни след прилагане на единична доза от 6 mg Zanaflex показа, че по-младите лица са изчистили лекарството четири пъти по-бързо от възрастните лица. При възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <25 mL/min) tizanidine clearance is reduced by more than 50% compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect. During titration the individual doses should be reduced. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. Monitor elderly patients because they may have an increased risk for adverse reactions associated with Zanaflex.

Нарушена бъбречна функция

Известно е, че Zanaflex е значително екскретиран от бъбрека и рискът от нежелани реакции към това лекарство може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. При пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <25 mL/min) clearance was reduced by more than 50%. In these patients individual doses should be reduced during titration. If higher doses are required individual doses rather than dosing frequency should be increased. These patients should be monitored closely for the onset or increase in severity of Zanaflex common adverse events (сухота в устата somnolence asthenia и замаяност) as indicators of potential overdosage [see Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Нарушена чернодробна функция

Влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на тизанидин не е оценено. Тъй като тизанидинът се метаболизира широко в чернодробното чернодробно увреждане, се очаква да има значително влияние върху фармакокинетиката на тизанидин [виж Дозиране и администриране Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Zanaflex

Преглед на базата данни за наблюдение на безопасността разкри случаи на умишлено и случайно предозиране на Zanaflex. Някои от случаите доведоха до смърт, а много от умишлените предозиви са с множество лекарства, включително депресанти на ЦНС. Клиничните прояви на предозиране на тизанидин са в съответствие с неговата известна фармакология. В по -голямата част от случаите се наблюдава намаляване на сензориума, включително объркване на летаргията и кома. Наблюдава се и депресирана сърдечна функция, включително най -често брадикардия и хипотония. Респираторната депресия е друга често срещана характеристика на предозиране на тизанидин.

Ако се случи предозиране, гарантира адекватността на дихателния път и наблюдава сърдечно -съдовата и дихателната функция. Диализата вероятно не е ефективен метод за отстраняване на тизанидин от тялото [виж Описание ]. In general symptoms resolve within one to three days following discontinuation of tizanidine и administration of appropriate therapy. Because of the similar mechanism of action symptoms и management of tizanidine overdose are similar to that following clonidine overdose. For the most recent information concerning the management of overdose contact a poison control center.

Противопоказания за Zanaflex

Zanaflex е противопоказано при пациенти:

• Вземане на силни CYP1A2 инхибитори [виж Лекарствени взаимодействия ].
• с история на свръхчувствителност към тизанидин или съставките в Zanaflex. Симптомите включват анафилаксия и ангиоедем [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Zanaflex

Механизъм на действие

Тизанидинът е централен алфа-2-адренергичен рецептор агонист и вероятно намалява спастичността чрез увеличаване на пресинаптичното инхибиране на моторните неврони. Ефектите на тизанидин са най -големи върху полисинаптичните пътища. Смята се, че общият ефект от тези действия намалява улесняването на гръбначните моторни неврони.

Фармакодинамика

Ефектите на депресията на ЦНС на тизанидин и алкохол са добавки [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Фармакокинетика

Тизанидинът има линейна фармакокинетика през дозите, изследвани при клинично развитие [1 mg (половината от препоръчителната доза) до 20 mg].

Zanaflex капсули и таблетки са биоеквивалентни един на друг при условия на гладуване, но не и при условия на хранене (виж Абсорбция Ефект от храната ).

Абсорбция

Следването на перорално приложение тизанидинът по същество е напълно абсорбиран. Абсолютната перорална бионаличност на тизанидин е приблизително 40% (CV = 24%) поради обширен чернодробен метаболизъм от първи път.

Ефект от храната

Съществуват фармакокинетични разлики между капсули Zanaflex и таблетки Zanaflex по отношение на приложение с храна.

Единична доза от две 4 mg таблетки или две 4 mg капсули се прилага при условия на хранене и на гладно при открита рандомизирано кросоувър изследване в отворен етикет, от които 81 са допустими за статистическия анализ. Фармакокинетиката при условия на хранене е различна, отколкото при условия на гладно и варира в зависимост от дозата.

Таблетки Or Капсули -Fasting

• TMAX беше 1,0 часа след дозирането
• T ½ беше приблизително 2 часа.

Таблетки -Fed

• Средната CMAX е увеличена с приблизително 30%
• Средната TMAX се увеличава с 25 минути до 1 час и 25 минути.
• Степента на абсорбция е увеличена приблизително 30%

Капсули -Fed

• Средната CMAX е намалена с 20% (следователно приблизително 66% CMAX за таблета, когато се прилага с храна)
• Средната TMAX се увеличава 2 до 3 часа
• Степента на абсорбция е увеличена приблизително 10% (следователно приблизително 80% от сумата, абсорбирано от таблета, прилагана с храна)

Съдържание на капсула, поръсено върху ябълка

В сравнение с прилагането на непокътната капсула, докато гладува:

• CMAX и AUC се увеличават с 15%от 20%
• Tmax беше намален с 15 минути

Фигура 1: Средна концентрация на тизанидин спрямо времеви профили за таблетки и капсули Zanaflex (2 × 4 mg) при условия на гладно и хранене

Разпределение

Тизанидинът е широко разпространен в цялото тяло със среден стационарен обем на разпределение от 2,4 L/kg (CV = 21%) след интравенозно приложение при здрави възрастни доброволци. Тизанидинът е приблизително 30% обвързан с плазмени протеини.

Елиминиране

Метаболизъм

Tizanidine има полуживот от приблизително 2,5 часа (CV = 33%). Приблизително 95% от прилаганата доза се метаболизира. Първичният цитохром Р450 изоензим, участващ в метаболизма на тизанидин, е CYP1A2. Не е известно, че метаболитите на тизанидин са активни; Полуживотът им варира от 20 до 40 часа.

Екскреция

Следвайки единично и многократно устно дозиране на ¹⁴ С-тизанидин Средно 60% и 20% от общата радиоактивност се възстановява съответно в урината и изпражненията.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Не е проведено специфично фармакокинетично проучване за изследване на възрастовите ефекти. Сравнение на кръстосано проучване на фармакокинетични данни след прилагане на единична доза от 6 mg Zanaflex показа, че по -младите лица са изчистили лекарството четири пъти по -бързо от възрастните лица [виж Използване в конкретни популации ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на тизанидин не е оценено. Тъй като тизанидинът се метаболизира широко в чернодробното чернодробно увреждане, се очаква да има значително влияние върху фармакокинетиката на тизанидин [виж Използване в конкретни популации ].

Пациенти с бъбречно увреждане

Клирънсът на тизанидин се намалява с повече от 50% при пациенти в напреднала възраст с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <25 mL/min) compared to healthy elderly subjects; this would be expected to lead to a longer duration of clinical effect [see Използване в конкретни популации ].

Ефекти на пола

Не е проведено специфично фармакокинетично проучване, за да се изследват ефектите на пола. Ретроспективен анализ на фармакокинетични данни след прилагане на единична и множество дози от 4 mg Zanaflex обаче показва, че полът няма ефект върху фармакокинетиката на тизанидин.

Лекарствени взаимодействия

CYP1A2 инхибитори

Ефектите от съвместното приложение на флувоксамин или ципрофлоксацин както силни CYP1A2 инхибитори върху фармакокинетиката на единична 4 mg доза Zanaflex са изследвани при 10 здрави индивида. CMAX AUC и полуживот на тизанидин се увеличават съответно с 12-кратно 33-кратно и 3-кратно с съвместно приложение на флувоксамин. CMAX и AUC на тизанидин се увеличават съответно със 7-кратен и 10 пъти с съвместна депанект на ципрофлоксацин [виж Противопоказания ].

Няма клинични проучвания, оценяващи ефектите на други инхибитори на CYP1A2 върху тизанидин [виж Лекарствени взаимодействия ].

In vitro изследвания на цитохром p450 изоензими, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че нито тизанидин, нито основните метаболити вероятно ще повлияят на метаболизма на други лекарства, метаболизирани от цитохром Р450 изоензими.

Устни контрацептиви

Не е проведено специфично фармакокинетично проучване за изследване на взаимодействието между перорални контрацептиви и Zanaflex. Ретроспективен анализ на фармакокинетичните данни на популацията след прилагане на единична и множествена доза от 4 mg Zanaflex обаче показва, че жените едновременно приемат перорални контрацептиви имат 50% по -нисък клирънс на тизанидин в сравнение с жените, които не са на перорални контрацептиви [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ацетаминофен

Тизанидин забави Tmax на ацетаминофен с 16 минути. Ацетаминофенът не влияе на фармакокинетиката на тизанидин.

Алкохол

Алкохол increased the AUC и Cmax of tizanidine by approximately 20% и 15% respectively [see Лекарствени взаимодействия ].

Клинични изследвания

Ефикасността на Zanaflex за лечение на спастичност е демонстрирана в две адекватни и добре контролирани проучвания при пациенти с множествена склероза или увреждане на гръбначния мозък (проучвания 1 и 2).

Еднодозово проучване при пациенти с множествена склероза със спастичност

В проучване 1 140 пациенти със спастичност, причинена от множествена склероза, са рандомизирани да получават единични перорални дози от 8 mg или 16 mg Zanaflex или плацебо. Пациентите и оценителите бяха заслепени за присвояване на лечение и бяха положени усилия за намаляване на вероятността оценителите да осъзнаят косвено присвояване на лечението (напр. Те не предоставят пряка грижа за пациентите и им беше забранено да задават въпроси относно страничните ефекти).

Отговорът се оценява чрез физикален преглед; Мускулният тонус беше оценен по 5-точкова скала (оценка на Ашърт), както следва:

• 0 = нормален мускулен тонус
• 1 = лек спастичен улов
• 2 = по -подчертана мускулна устойчивост
• 3 = значително увеличение на тона, което затруднява движението на пасивно
• 4 = мускул, обездвижен от спастичност

Бяха събрани и броя на спазма. Оценките са направени на 1 2 3 и 6 часа след лечението. Статистически значимото намаляване на оценката на Ashworth за Zanaflex в сравнение с плацебо е открито на 1 2 и 3 часа след лечението. Фигура 2 по -долу показва сравнение на средната промяна в мускулния тонус от изходното ниво, измерена по скалата на Ашърт. Най -голямото намаляване на мускулния тонус беше 1 до 2 часа след лечението. До 6 часа след лечението на мускулния тонус в групите от 8 mg и 16 mg Zanaflex е неразличим от мускулния тонус при пациенти, които са получили плацебо. В рамките на даден подобрение на пациента в мускулния тонус е свързано с плазмената концентрация. Плазмените концентрации са променливи от пациент до пациент при дадена доза. Въпреки че 16 mg предизвикват по -голям ефект нежелани реакции, включително хипотония, са по -чести и по -тежки, отколкото в 8 mg групата. Няма разлики в броя на спазмите, възникващи във всяка група.

Фигура 2: Средната промяна на мускулния тонус от единична доза от изходното ниво, измерена от скалата на Ашърт ± 95% доверителен интервал (отрицателният резултат на Ашърт означава подобрение на мускулния тонус от изходното ниво)

Седемседмично проучване при пациенти с увреждане на гръбначния мозък със спастичност

В 7-седмично проучване (проучване 2) 118 пациенти със спастичност, вторично спрямо увреждане на гръбначния мозък, са рандомизирани или на плацебо, или на Zanaflex. Стъпки, подобни на тези, взети в първото проучване, бяха използвани, за да се гарантира целостта на ослепяването.

Пациентите са титрувани за 3 седмици до максимално поносима доза или 36 mg дневно, дадени в три неравномерни дози (например 10 mg, дадени сутрин и следобед и 16 mg, дадени през нощта). След това пациентите се поддържат върху максимално поносимата си доза в продължение на 4 допълнителни седмици (т.е. фаза на поддържане). По време на поддръжката на фазовия мускулен тонус се оценява по скалата на Ашърт в рамките на 2,5 часа след сутрешната или следобедната доза. Броят на дневните спазми се регистрира ежедневно от пациенти.

най-добрите места за престой в Ню Йорк

В крайна точка (протоколът, определен от времето на оценка на резултатите), се наблюдава статистически значимо намаляване на мускулния тонус и честотата на спазмите в групата, третирана с Zanaflex в сравнение с плацебо. Намаляването на мускулния тонус не е свързано с намаляване на мускулната сила (желателен резултат), но също така не доведе до някакво последователно предимство на пациентите, лекувани с Zanaflex, за мерки за ежедневна дейност. Фигура 3 по -долу показва сравнение на средната промяна в мускулния тонус от изходното ниво, измерена по скалата на Ашърт.

Фигура 3: Седемседмично изследване Средна промяна в мускулния тонус 0,5 € 2,5 часа след дозиране, измерена по скалата на Ашърт ± 95% доверителен интервал (отрицателният резултат на Ашърт означава подобрение на мускулния тонус от изходното ниво)

Информация за пациента за Zanaflex

Сериозни лекарствени взаимодействия

Посъветвайте се с пациентите, че не трябва да приемат Zanaflex, ако приемат флувоксамин или ципрофлоксацин поради повишения риск от сериозни нежелани реакции, включително тежко понижаване на кръвното налягане и седация. Инструктирайте пациентите да информират своите доставчици на здравни грижи, когато започнат или спрат да приемат лекарства поради рисковете, свързани с взаимодействието между Zanaflex и други лекарства [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Дозиране и прилагане на Zanaflex

Кажете на пациентите да приемат Zanaflex точно както е предписано (последователно или със или без храна) и да не превключват между таблетки и капсули [виж Доза и приложение ]. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex because rebound hypertension и tachycardia may occur [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипотония

Предупреждават пациентите, че могат да изпитат хипотония и to be careful when changing from a lying or sitting to a stиing position [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Седация

Кажете на пациентите, че Zanaflex може да ги накара да станат успокоени или сънливи и те трябва да бъдат внимателни, когато извършват дейности, които изискват бдителност, като шофиране на превозно средство или експлоатационна машина [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen benzodiazepines) or substances (e.g. алкохол) that act as CNS depressants.

Напомнете на пациентите, че ако те зависят от тяхната спастичност, за да поддържат стойката и баланса в локомоцията или винаги, когато се използва спастичност, за да се получи повишена функция, трябва да се използва Zanaflex намалява спастичността и предпазливостта.

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на тежки алергични реакции и ги инструктирайте да преустановят Zanaflex и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако тези признаци и симптоми се появят [виж Предупреждения и предпазни мерки ].