Zovirax

Описание за Zovirax

Обобщена информация за продукта

Лекарствено вещество

Правилно име: Ацикловир

Химическо име: 9-[(2-хидроксиетокси) метил] гуанин

Друго име: Ациклогуанозин

Молекулярна формула: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Молекулна маса: 225.2 Структурна формула:

Физикохимични свойства: Ацикловирът е бял кристален прах с максимална разтворимост във вода от 1,3 mg/ml при 25 ° С.

Използване за Zovirax

Показания And Clinical Use

Zovirax® (ацикловир) е посочен за следните условия:

• Лечението на първоначалните епизоди на херпес genitalis.
• Потискането на необичайно честите рецидиви на херпес genitalis (6 или повече епизода годишно).
• Острата лечение на херпес зостер (херпес зостер) и варицела (варицела).

Резултатите от клиничните проучвания предполагат, че някои пациенти с повтарящи се генитални херпес могат да извлекат клинична полза от приложението на орален Zovirax®, ако са взети при първия признак на предстоящ епизод. Тези, които най -вероятно ще се възползват, са пациенти, които изпитват тежки продължителни рецидиви; Такава периодична терапия може да бъде по -подходяща от потискащата терапия, когато тези рецидиви са рядко.

Ранното лечение на острия херпес зостер (херпес зостер) при имунокомпетентни индивиди с орален Zovirax® води до намаляване на вирусното проливане; намалено време за изцеление; по -малко разпространение; и облекчаване на острата болка.

Лечението на варицела (варицела) при имунокомпетентни пациенти с перорален Zovirax® намалява общия брой лезии ускори прогресията на лезиите към натрошените и заздравени стадии и намалява броя на остатъчните хипопигментирани лезии. В допълнение Zovirax® намалява треската и конституционните симптоми, свързани с варицела.

Профилактичната употреба на ацикловир в варицела не е установена.

Гериатрия (≥ 65 години): Използването в гериатричната популация може да бъде свързана с различията в безопасността поради промени, свързани с възрастта в бъбречната функция, и кратка дискусия може да се намери в съответните раздели (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Педиатрия ( <2 Years Old): Няма данни.

Доза for Zovirax

Съображения за дозиране

• Дозата на Zovirax® (ацикловир) трябва да бъде намалена при пациенти с нарушена бъбречна функция.
• Терапията трябва да се инициира възможно най -скоро след диагностика на варицела или херпес зостер или при първия знак или симптоми на огнище на генитален херпес.
• Препоръчителната доза и продължителността на употребата зависи от индикацията.

Препоръчителна настройка на дозата и дозата

Лечение на първоначална инфекция на херпес genitalis: 200 mg (един 200 mg таблетка или една чаена лъжичка суспензия [5 ml]) на всеки 4 часа 5 пъти дневно за общо 1 g дневно в продължение на 10 дни. Терапията трябва да се започне възможно най -рано след появата на признаци и симптоми.

Потискаща терапия за повтарящ се херпес genitalis

Първоначалната препоръчителна доза е 200 mg (една таблетка с 200 mg или една чаена лъжичка суспензия [5 ml]) три пъти дневно. Това може да се увеличи, ако се случи пробив до доза от една таблетка с 200 mg или една чаена лъжичка [5 ml] суспензия пет пъти дневно. Ако е необходимо, може да се обмисли доза от 400 mg (две 200 mg таблетки или две чаени лъжички суспензия [10 ml]), дадена два пъти дневно. Препоръчва се периодично преоценка на необходимостта от терапия.

Прилагането на Zovirax® за периодична терапия е 200 mg (една таблетка с 200 mg или една чаена лъжичка [5 ml] суспензия) на всеки 4 часа 5 пъти дневно в продължение на 5 дни. Терапията трябва да се инициира при най -ранния знак или симптом (продрома) на рецидив.

Лечение на херпес зостер

800 mg перорален Zovirax® на всеки 4 часа 5 пъти дневно за 7 до 10 дни. Лечението трябва да се започне в рамките на 72 часа след началото на лезиите. В клиничните изпитвания най -голямата полза е възникнала, когато е започнало лечението в рамките на 48 часа след началото на лезиите.

Лечение на варицела

20 mg/kg (да не надвишавате 800 mg) орално 4 пъти дневно в продължение на 5 дни. Терапията трябва да се започне в рамките на 24 часа след появата на обрив.

Пациенти с остро или хронично бъбречно увреждане

Вниманието се препоръчва при прилагане на ацикловир на пациенти с нарушена бъбречна функция. Трябва да се поддържа адекватна хидратация.

Изчерпателни фармакокинетични проучвания са завършени след интравенозни инфузии на ацикловир при пациенти с бъбречно увреждане.

Въз основа на тези проучвания корекциите на дозата се препоръчват в таблица 5 за генитални херпеси и херпесни зостерни индикации.

Таблица 5: Модификация на дозата за бъбречно увреждане

Хемодиализа

За пациенти, които се нуждаят от хемодиализа, средният плазмен полуживот на ацикловир по време на хемодиализа е приблизително 5 часа. Това води до 60% намаление на плазмените концентрации след шестчасов период на диализа. Следователно графикът за дозиране на пациента трябва да бъде коригиран, така че след всяка диализа се прилага допълнителна доза.

Перитонеална диализа

Изглежда, че не е необходима доза добавка след регулиране на интервала на дозиране.

Пропуснато доза

Ако се пропусне доза Zovirax®, пациентът трябва да бъде посъветван да го приеме веднага щом той/тя си спомни и след това да продължи със следващата доза в подходящия интервал от време.

Колко се доставя

Съхранение и стабилност

Таблетките Zovirax® трябва да се съхраняват при контролирана стайна температура (15 до 25 ° C) на сухо място и защитени от светлина.

Суспензията на Zovirax® трябва да се съхранява при контролирана стайна температура (15 до 25 ° C).

Доза Forms Composition And Packaging

Окачване: Всяка чаена лъжичка (5 ml) суспензия Zovirax® съдържа 200 mg ацикловир, а немедициналните съставки бананов аромат целулозен глицерин метилпарабен пропилпарабен сорбитол ванилин и вода.

Таблетки: Всяка таблетка Zovirax® 200 съдържа 200 mg ацикловир, а немедициналните съставки целулозни индиготин лактоза магнезиев стеарат повидон и натриев нишестено гликолат.

Окачването на Zovirax® се предлага в бутилки от 125 ml* и 475 ml. Всяка чаена лъжичка (5 ml) суспензия с аромат на банан съдържа 200 mg ацикловир.

*125 ml бутилка не е налична в Канада

Таблетки Zovirax® 200 се предлагат в бутилки от 100 таблетки. Всяка синя щит с форма на скосене сгъстена таблетка съдържа 200 mg ацикловир и е отпечатана със Zovirax от едната страна и триъгълник на обратната страна.

Glaxosmithkline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Ревизиран: 10 ноември 2014 г.

Странични ефекти for Zovirax

Преглед на неблагоприятната лекарствена реакция

Най -честите нежелани реакции, свързани с използването на Zovirax® (Acyclovir), са главоболие и гадене.

Съобщава се и за неврологични странични ефекти и в редки случаи. Възрастни пациенти и пациенти с анамнеза за бъбречно увреждане са изложени на повишен риск от развитие на тези ефекти. В отчетените случаи тези реакции обикновено са обратими при прекратяване на лечението (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции Нежелани лекарствени реакции след пазара ).

Реакции на нежелани лекарства за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много специфични условия, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания, може да не отразяват скоростите, наблюдавани на практика и не трябва да се сравняват със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство. Информацията за нежеланата лекарствена реакция от клинични изпитвания е полезна за идентифициране на нежелани събития, свързани с лекарството, и за приблизителни проценти.

Лечение на херпес симплекс

Краткосрочно приложение (5-10 дни): Най-честите нежелани реакции, отчетени по време на клинични изпитвания за лечение на генитален херпес с орален Zovirax® при 298 пациенти, са изброени в таблица 1.

Таблица 1: Нежелани реакции, отчетени при клинични изпитвания за лечение на генитален херпес с ацикловир

Потискане на херпес симплекс

Дългосрочно приложение: Най-честите нежелани събития, отчетени в клинично изпитване за предотвратяване на рецидиви с непрекъснато приложение от 400 mg (две 200 mg капсули) 2 пъти дневно са изброени в таблица 2.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени в клинично изпитване за предотвратяване на рецидиви на генитален херпес с ацикловир

Доказателствата до клиничните изпитвания предполагат, че тежестта и честотата на нежеланите събития е малко вероятно да наложат прекратяване на терапията.

Херпес Зостер

Най -честите нежелани реакции, отчетени по време на три клинични изпитвания за лечение на херпес зостер (херпес зостер) с 800 mg перорален Zovirax® 5 пъти дневно в продължение на 7 или 10 дни или плацебо, са изброени в таблица 3.

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени при клинични изпитвания за лечение на херпес зостер

Варицела

Най -честите нежелани събития, отчетени по време на три клинични изпитвания за лечение на варицела с орален Zovirax® или плацебо, са изброени в таблица 4.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени при клинични изпитвания за лечение на варицела

По -рядко срещани клинични изпитвания нежелани лекарствени реакции ( <1%)

Други нежелани реакции, съобщени при по -малко от 1% от пациентите, получаващи Zovirax® във всяко клинично изпитване, включват: коремна болка анорексия запек замаяност Оток Умора Мутажност Ингвинална аденопатия Безсъние на краката Обезчестяване на кожната облицовка на облицовката на спазмодично движение на ръката и уртикария.

Ненормални хематологични и клинични находки на химията

Не са наблюдавани клинично значими промени в лабораторните стойности в клиничните изпитвания за лечение на варицела и зостер и за лечение и потискане на гениталния херпес с Zovirax®.

Нежелани лекарствени реакции след пазара

Следните събития са докладвани доброволно по време на употребата на Zovirax® в клиничната практика след пазара. Тези събития са избрани за включване поради тяхната честота на сериозността на отчитане на потенциалната причинно -следствена връзка с Zovirax® или комбинация от тези фактори. След нежеланите събития след пазара се съобщават спонтанно от популация с неизвестен размер, така че не могат да бъдат направени оценки на честотата.

Общи: Болка на главоболие на треска и периферно оток.

Нервен: Замаяност Парестезия Агитация объркване Тремор Атаксия Дисартрия халюцинации Психотични симптоми Конвизии са сънливост енцефалопатия и кома. Тези събития обикновено са обратими и обикновено се съобщават при пациенти с бъбречно увреждане или с други предразполагащи фактори (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Храносмилане: Диария gastrointestinal distress и гадене.

Хематологични и лимфни: Анемия левкопения лимфаденопатия и тромбоцитопения.

Какво е генеричното за Flomax

Свръхчувствителност и кожа: Алопеция еритема Мултиформен синдром на Стивънс-Джонсън Токсични епидермални обриви на некролиза, включително фоточувствителност Pruritus urticaria dyspnoea ангиоедем и анафилаксия.

Хепатобилиарен тракт и панкреас: Доклади за обратима хипербилирубинемия и повишени ензими, свързани с черния дроб. Хепатит и жълтеница.

Musculeskeletal: Миалгия.

Специални сетива: Визуални аномалии.

Урогенитален: Повишен кръвен креатинин и азот на урея в кръвта (BUN). Съобщава се за остра бъбречна недостатъчност на бъбречната болка и хематурията. Бъбречната болка може да бъде свързана с бъбречна недостатъчност (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Лекарствени взаимодействия for Zovirax

Взаимодействия между лекарства

Не са идентифицирани клинично значими взаимодействия.

Ацикловирът се елиминира предимно непроменено в урината чрез активна бъбречна тръбна секреция. Всички лекарства, прилагани едновременно, които се конкурират с този механизъм, могат да увеличат плазмените концентрации на ацикловир. Пробенецид и циметидин увеличават площта под кривата (AUC) на ацикловир чрез този механизъм и намаляват бъбречния клирънс на ацикловир. По същия начин увеличаването на плазмените AUC на ацикловир и на неактивния метаболит на микофенолатния мофетил имуносупресорно агент, използван при пациенти с трансплантация, е показано, когато лекарствата са съвместни. Въпреки това не е необходимо регулиране на дозата поради широкия терапевтичен индекс на ацикловир.

Взаимодействия с лекарствена храна

Няма известно взаимодействие с храната (виж Действие и клинична фармакология Фармакокинетика ).

Взаимодействия между лекарството-херб

Взаимодействията с билкови продукти не са установени.

Лекарствени тестови взаимодействия

Взаимодействията с лабораторни тестове не са установени.

Предупреждения за Zovirax

Zovirax (Acyclovir) капсули таблетки и окачване са предназначени само за орално поглъщане. В някои случаи се наблюдава бъбречна недостатъчност, което води до смърт при терапията с ацикловир (виж Нежелани реакции : Наблюдава се по време на клиничната практика и Предоставяне ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving Ацикловир therapy.

Предпазни мерки за Zovirax

Доза adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (Ацикловир) to patients with renal impairment (see Доза и приложение ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (Ацикловир) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction и/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous Ацикловир. Adequate hydration should be maintained.

Херпес Зостер: Няма данни за лечението, инициирани повече от 72 часа след появата на зостерния обрив. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да инициират лечението възможно най -скоро след диагноза херпес зостер.

Генитални херпесни инфекции: Пациентите трябва да бъдат информирани, че Zovirax (ацикловир) не е лек за генитален херпес. Няма данни, оценяващи дали Zovirax (Acyclovir) ще предотврати предаването на инфекция на други. Тъй като гениталният херпес е полово предавано заболяване, пациентите трябва да избягват контакт с лезии или полов акт, когато са налице лезии и/или симптоми, за да се избегнат заразяващи партньори. Гениталният херпес също може да се предава при липса на симптоми чрез асимптоматично вирусно проливане. Ако е посочено медицинското управление на рецидив на генитален херпес, трябва да бъдат посъветвани да инициират терапия при първия признак или симптом на епизод.

Варицела: Варицела in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents и adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical варицела rash in the controlled studies и there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Данните, представени по-долу, включват препратки към пикови плазмени плазмени ацикловирни концентрации, наблюдавани при хора, лекувани с 800 mg, дадени перорално 5 пъти на ден (дозиране, подходящо за лечение на херпес зостер) или 200 mg, дадено перорално 5 пъти на ден (дозиране, подходящо за лечение на генитален херпес). Концентрациите на плазмените лекарства в проучвания върху животни се изразяват като множество от човешкото излагане на ацикловир в по -високите и по -ниските графици за дозиране (виж Клинична фармакология : Фармакокинетика ).

Ацикловир се тества в биологични анализи за живота при плъхове и мишки при единични дневни дози до 450 mg/kg, прилагани от Gavage. Няма статистически значима разлика в честотата на туморите между лекувани и контролни животни, нито ацикловир съкращава латентността на туморите. Максималните плазмени концентрации са 3 до 6 пъти човешки нива в биологичния анализ на мишката и 1 до 2 пъти човешки нива в биологичния анализ на плъхове.

Ацикловир е тестван в 16 in vitro и напразно Тестове за генетична токсичност. Ацикловир е положителен при 5 от анализите.

Ацикловир не нарушава плодовитостта или репродукцията при мишки (450 mg/kg/ден p.o.) или при плъхове (25 mg/kg/ден s.c.). При изследването на мишката плазмените нива са били от 9 до 18 пъти човешко ниво, докато в изследването на плъхове са били от 8 до 15 пъти човешко ниво. При по -високи дози (50 mg/kg/ден s.c.) при плъхове и зайци (11 до 22 и 16 до 31 пъти човешко ниво съответно) ефикасността на имплантацията, но не и размерът на отпадъците е намален. В пери- и следродно проучване на плъхове при 50 mg/kg/ден s.c. Имаше статистически значимо намаление на средния брой на груповите площи на общите места за имплантиране на корпорацията и живите плодове.

Не са наблюдавани аномалии на тестисите при кучета, дадени 50 mg/kg/ден IV в продължение на 1 месец (21 до 41 пъти човешки нива) или при кучета, дадени 60 mg/kg/ден орално за 1 година (6 до 12 пъти човешко ниво). Тестикуларната атрофия и асперматогенезата са наблюдавани при плъхове и кучета при по -високи нива на дозата.

Бременност

Тератогенни ефекти: Бременност Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. и IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 и 18 16 и 106 и 11 и 22 times respectively human levels.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Проспективен епидемиологичен регистър на употребата на ацикловир по време на бременност е създаден през 1984 г. и завършен през април 1999 г. Има 749 бременности, последвани при жени, изложени на системен ацикловир през първия триместър на бременността, което води до 756 резултати. Коефициентът на възникване на вродени дефекти се приближава, които се намират в общата популация. Въпреки това малкият размер на регистъра е недостатъчен за оценка на риска от по -рядко срещани дефекти или за разрешаване на надеждни или окончателни заключения относно безопасността на ацикловир при бременни жени и техните развиващи се плодове. Ацикловир трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Кърмещи майки

Концентрациите на ацикловир са документирани в кърмата при 2 жени след перорално приложение на зовиракс (ацикловир) и варират от 0,6 до 4,1 пъти съответстващи плазмени нива. Тези концентрации потенциално биха изложили кърменето на кърмене на доза ацикловир до 0,3 mg/kg/ден. Zovirax (ацикловир) трябва да се прилага на кърмеща майка с повишено внимание и само когато е посочено.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на пероралните състави на ацикловир при педиатрични пациенти не са установени на възраст по -млади от 2 години.

Гериатрична употреба

От 376 лица, които са получили Zovirax (ацикловир) в клинично проучване на лечението с херпес зостер при имунокомпетентни лица ¡ý50 на възраст 244 години са на 65 и повече, докато 111 са на 75 и повече години. Не са съобщени общи различия в ефективността за прекратяване на новото образуване на лезия или време за изцеление между гериатрични лица и по -млади възрастни субекти. Продължителността на болката след изцелението е по -дълга при пациенти на 65 и повече години. Повръщането на гадене и замаяност се съобщава по -често при възрастни лица. По -вероятно е пациентите в напреднала възраст да имат намалена бъбречна функция и да изискват намаляване на дозата. Възрастните пациенти също са по -склонни да имат бъбречни или нежелани събития на ЦНС. По отношение на неблагоприятните събития на ЦНС, наблюдавани по време на клиничната практика, се съобщава за сомнина приличие и кома и кома, се съобщават по -често при пациенти в напреднала възраст (вж. Клинична фармакология Нежелани реакции : Наблюдава се по време на клиничната практика и Доза и приложение ).

Информация за предозиране за Zovirax

За управление на предполагаемо предозиране с наркотици се свържете с вашия регионален център за контрол на отровата.

Активиран въглен може да се прилага за подпомагане на отстраняването на небсорбирано лекарство. Препоръчват се общи мерки за поддържане.

Ацикловир се абсорбира само отчасти в стомашно -чревния тракт. Пациентите са погълнали до 20 g ацикловир при един повод без неочаквани неблагоприятни ефекти. В клиничните проучвания най -високата плазмена концентрация, наблюдавана при един пациент при тези дози, е 10,0 µg/ml. Случайните многократни предози на перорален ацикловир за няколко дни са свързани със стомашно -чревни ефекти (като гадене и повръщане) и неврологични ефекти (главоболие и объркване).

Интравенозните дози, прилагани на хора, са били 1200 mg/m² (28 mg/kg) 3 пъти дневно за до 2 седмици. Пиковите плазмени концентрации са достигнали 80 µg/ml. Предоставянето на интравенозно ацикловир доведе до повишаване на серумната креатинина кръв урея азот и последваща бъбречна недостатъчност. Неврологичните ефекти, включително объркване на халюцинации, е описани в сътрудничество с интравенозно предозиране.

Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за признаци на токсичност. Хемодиализата значително засилва отстраняването на ацикловир от кръвта и следователно може да се счита за опция за управление в случай на симптоматично предозиране. Утаяването на ацикловир в бъбречните тубули може да възникне, ако разтворимостта (NULL,5 mg/ml) в интратубуларната течност е надвишена. В случай на бъбречна недостатъчност и анурия пациентът може да се възползва от хемодиализата, докато бъбречната функция не бъде възстановена (вижте Доза и приложение ).

Противопоказания за Zovirax

Zovirax® (Ацикловир) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to Ацикловир valАцикловир or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Доза Forms Композиция и опаковане раздел of the product monograph .

Клинична фармакология for Zovirax

Действие и клинична фармакология

Механизъм на действие

Zovirax® (Ацикловир) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for херпес simplex и varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex и varicella-zoster specified thymidine kinase transform Ацикловир to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to Ацикловир diphosphate и Ацикловир triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of и a substrate for херпесvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by Ацикловир triphosphate this occurs only at concentrations of Ацикловир triphosphate which are higher than those which inhibit the херпесvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in херпесvirus-infected cells и is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential in vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; и 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase и premature termination of DNA synthesis results in inhibition of херпес virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread и level of pathology и thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that Ацикловир prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent херпес due to inhibition of viral replication following reactivation.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на ацикловир след перорално приложение са оценени в 6 клинични проучвания, включващи 110 възрастни пациенти.

Абсорбция

В едно проучване на 35 имунокомпрометирани пациенти с херпес симплекс или варицела-зостерна инфекция, придаваща Zovirax® капсули в дози от 200 до 1000 mg на всеки 4 часа 6 пъти дневно в продължение на 5 дни, бионаличността се оценява на 15 до 20%. В това проучване са достигнати стационарните плазмени нива до втория ден на дозиране. Mean steady-state peak and trough concentrations following the last 200 mg dose were 0.49 μg/mL (0.47 to 0.54 μg/mL) and 0.31 μg/mL (0.18 to 0.41 μg/mL) respectively and following the last 800 mg dose were 2.8 μg/mL (2.3 to 3.1 μg/mL) and 1.8 μg/mL (1.3 to 2.5 μg/ml). In another study 20 immunocompetent patients with recurrent genital herpes simplex infections given ZOVIRAX® Capsules in dose of 800 mg every 6 hours 4 times daily for 5 days the mean steady-state peak and trough concentrations were 1.4 μg/mL (0.66 to 1.8 μg/mL) and 0.55 μg/mL (0.14 to 1.1 μg/mL).

В кръстосано проучване с многократна доза, при което 23 доброволци са получили Zovirax® като една капсула с 200 mg една таблетка 400 mg и една таблетка с 800 mg 6 пъти дневно абсорбцията намалява с увеличаване на дозата, а прогнозната бионаличност на ацикловир са съответно 20 15 и 10%. Смята се, че намаляването на бионаличността е функция на дозата, а не формата на дозата. Доказано е, че ацикловирът не е пропорционална доза в диапазона на дозиране от 200 до 800 mg. В това проучване стационарни пикови концентрации на ацикловир са 0,83 и 0,46 µg/ml 1.21 и 0,63 µg/ml и 1,61 и 0,83 µg/ml за схемите на дозата 200 400 и 800 mg.

В друго проучване в 6 доброволци влиянието на храната върху усвояването на ацикловир не е очевидно.

Еднократно проучване за бионаличност на устната доза при 23 нормални доброволци показа, че капсулите Zovirax® 200 mg са биоеквивалентни на 200 mg ацикловир във воден разтвор. В отделно проучване при 20 доброволци беше показано, че окачването на Zovirax® е биоеквивалентно на капсулите Zovirax®. В различно проучване за бионаличност с една доза/ биоеквивалентност при 24 доброволци един таблет Zovirax® 800 mg е доказано, че е биоеквивалент на четири капсули Zovirax® 200 mg.

Разпределение

Свързването на плазмения протеин е сравнително ниско (9 до 33%) и лекарствените взаимодействия, включващи изместване на мястото на свързване, не се очакват.

Елиминиране

След пероралното приложение средният плазмен полуживот на ацикловир при доброволци и пациенти с нормална бъбречна функция варира от 2,5 до 3,3 часа. Средната бъбречна екскреция на непроменени лекарства представлява 14,4% (NULL,6 до 19,8%) от орално приложената доза. Единственият уринарен метаболит (идентифициран чрез високоефективна течна хроматография) е 9-[(карбоксиметокси) метил] гуанин.

Специални популации и условия

Педиатрия

Като цяло фармакокинетиката на ацикловир при деца е подобна на възрастните. Средният полуживот след перорални дози от 300 и 600 mg/m² при деца на възраст от 7 месеца до 7 години е 2,6 часа (диапазон от 1,59 до 3,74 часа).

Устноly administered Ацикловир in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Гериатрия

При възрастни хора общият клирънс на тялото пада с увеличаване на възрастта, свързана с намаляване на креатининния клирънс, въпреки че има малка промяна в терминалния плазмен полуживот. Може да се изисква намаляване на дозата при гериатрични пациенти с намалена бъбречна функция (виж Доза и приложение ).

Бъбречна недостатъчност

Полуживотът и общият клирънс на тялото на ацикловир зависят от бъбречната функция.

Препоръчва се корекция на дозата за пациенти с намалена бъбречна функция (виж Доза и приложение ).

Клинични изпитвания

Първоначален генитален херпес

Двойните слепи плацебо контролирани проучвания показват, че орално прилаганият Zovirax® значително намалява продължителността на острата инфекция и продължителността на заздравяването на лезията. Продължителността на болката и образуването на ново лезия е намалена в някои групи пациенти.

Повтарящи се генитални херпеси

В проучване на пациенти, които са получавали Zovirax® 400 mg два пъти дневно в продължение на 3 години 45 52 и 63% от пациентите остават свободни от рецидиви съответно през първата втора и трета година. Серийните анализи на 3 -месечните проценти на рецидиви за пациентите показват, че 71 до 87% са без рецидиви през всяко тримесечие.

Херпес Зостер Infections

В двойно сляпо плацебо контролирано проучване на имунокомпетентни пациенти с локализирана кожна зостерна инфекция Zovirax® (800 mg 5 пъти дневно в продължение на 10 дни) съкращава времената до лезия за лечение на лезия и пълното прекратяване на болката и намалява продължителността на вирусното хвърляне и продължителността на образуването на ново лезия.

В подобно двойно сляпо плацебо контролирано проучване Zovirax® (800 mg 5 пъти дневно в продължение на 7 дни) съкращава времената, за да завърши лезия за лечение и прекратяване на болката и намалява продължителността на образуването на ново лезия.

североизточно пътуване

Лечението е започнало в рамките на 72 часа от началото на обрив и е най -ефективно, ако е започнало в рамките на първите 48 часа. Възрастните на възраст над 50 години показват по -голяма полза.

Варицела

Три рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания са проведени при 993 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години с варицела. Всички пациенти са били лекувани в рамките на 24 часа след началото на обрив. В две проучвания Zovirax® се прилага при 20 mg/kg четири пъти дневно (до 3200 mg на ден) в продължение на 5 дни. В третата пробна доза от 10 15 или 20 mg/kg се прилагат четири пъти дневно в продължение на 5 до 7 дни. Лечението с Zovirax® съкрати времето до 50% изцеление намалява максималният брой лезии намалява средния брой везикули намалява средния брой остатъчни лезии на 28 -ия ден и намалява дела на пациентите с анорексия на треска и летаргия през 2 -ия ден. Лечението с Zovirax® не засяга варицела зостер, специфичен за хуморален или клетъчен имунен реакции на Zovirax®, не засяга варицела зостер, специфичен за хуморален или клетъчен имунен реакция на Zovirax®, не засяга Varicella Zoster Virus, специфичен Humoral или Cloag Immune реакция на Zovirax®, не засяга Varicella Zoster Virus.

Подробна фармакология

Виж Действие и клинична фармакология.

Вирулогия

Количествената връзка между in vitro Чувствителността на вируса на херпес симплекс (HSV) и вирусите на варицела-зостер (VZV) към ацикловир и клиничният отговор на терапията не е установена при тестване на чувствителност към човека и вируса не е стандартизирана. Резултатите за тестване на чувствителност, изразени като концентрация на лекарство, необходима за инхибиране на 50% растежът на вируса в клетъчната култура (ID50) варира значително в зависимост от конкретния анализ, използван от използвания клетъчен тип и лабораторията, извършваща теста. ID50 на ацикловир срещу HSV-1 изолати може да варира от 0,02 µg/ml (намаляване на плаката в клетките на VERO) до 5,9-13,5 µg/ml (намаляване на плаката на зелените маймунски бъбреци [GMK] клетки). ID50 срещу HSV-2 варира от 0,01 до 9,9 µg/ml (намаляване на плаката съответно на VERO и GMK клетки).

Използването на метод за поемане на багрила в клетките на VERO, който дава стойности на ID50 приблизително 5 до 10 пъти по-високи от анализи за намаляване на плаката 1417 HSV изолати (553 HSV-1 и 864 HSV-2) от приблизително 500 пациенти са изследвани за период от 5 години. Тези анализи установяват, че 90% от HSV-1 изолатите са чувствителни към ≤ 0,9 µg/ml ацикловир и 50% от всички изолати са чувствителни към ≤ 0,2 µg/ml ацикловир. За HSV-2 изолатите 90% са чувствителни към ≤ 2,2 µg/ml, а 50% от всички изолати са чувствителни към ≤ 0,7 µg/ml ацикловир. Изолати със значително намалена чувствителност са открити при 44 пациенти. Трябва да се подчертае, че нито пациентите, нито изолатите са били избрани на случаен принцип и следователно не представляват общата популация. Повечето от по -малко чувствителните HSV клинични изолати са сравнително недостатъчни във вирусната тимидин киназа (TK). Съобщават се и щамове с промени във вирусна ТК или вирусна ДНК полимераза.

ID50 срещу VZV варира от 0,17-1,53 μg/ml (намаляване на добивите предобеласти от човека) до 1,85-3,98 μg/ml (Foci намаляване на човешкия ембрионни фибробласти [HEF]). Репродукцията на EBV генома се потиска от 50% в суперинфектирани Raji клетки или P3HR-1 лимфобластоидни клетки с 1,5 µg/ml ацикловир. Цитомегаловирус (CMV) е сравнително устойчив на ацикловир със стойности на ID50, вариращи от 2,3-17,6 µg/ml (HEF клетки за намаляване на плаката) до 1,82-56,8 µg/ml (DNA хибридизация HEF клетки). Не е известно, че латентното състояние на генома на който и да е от човешкия херпесвируси е чувствителен към ацикловир.

Съпротива

Продължителната експозиция на HSV на субинхибиторни концентрации (NULL,1 µg/ml) ацикловир в клетъчната култура доведе до появата на различни ацикловирни резистентни щамове. Смята се, че появата на резистентни щамове възниква чрез подбор на естествено срещащи се вируси със сравнително ниска чувствителност към ацикловир. Такива щамове са съобщени при изолати преди терапия от няколко клинични проучвания.

Описани са два механизма за резистентност, включващи вирусна тимидин киназа (необходима за активиране на ацикловир). Това са: (а) селекция от тимидин-киназа мутанти, които предизвикват малка или никаква ензимна активност след инфекция и (б) селекция от мутанти, притежаващи тимидин киназа с променена специфичност на субстрата, която е в състояние да фосфорилира естествения нуклеозиден тимидин, но не и ацикловир. По -голямата част от по -малко възникващи вируси in vitro са от типа с дефицит на тимидин-киназа, които имат намалена инфекциозност и патогенност и по-малка вероятност от предизвикване на латентност при животни.

Установено е обаче, че резистентната на ацикловир HSV инфекция при имуносупресиран получател на трансплантация на костен мозък на удължена терапия с ацикловир се дължи на клиничен изолат, който има нормална тимидин киназа, но променена ДНК полимераза. Този трети механизъм на резистентност, включващ ДНК полимераза на херпес симплекс, се дължи на селекцията на мутанти, кодиращи променен ензим, който е устойчив на инактивиране чрез ацикловир трифосфат.

Изглежда, че VZV проявява устойчивост на ацикловир чрез механизми, подобни на тези, наблюдавани в HSV.

Въпреки това ограниченото клинично изследване не разкри доказателства за значителна промяна в in vitro чувствителност на VZV с терапия с ацикловир Въпреки че резистентните мутанти на този вирус могат да бъдат изолирани in vitro по начин, аналогичен на HSV. Анализ на малък брой клинични изолати от пациенти, които са получили перорален ацикловир или плацебо за остря херпес зостер, предполага, че напразно Появата на устойчив VZV може да се появи рядко. Продължителното лечение на ацикловир на силно имунокомпрометирани пациенти със синдром на придобит имунодефицит и тежък VZV може да доведе до появата на резистентен вирус.

Възниква кръстосана резистентност към други антивируси in vitro в ацикловирски резистентни мутанти. HSV mutants which are resistant to acyclovir due to an absence of viral thymidine kinase are cross-resistant to other agents which are phosphorylated by herpesvirus thymidine kinase such as bromovinyldeoxyuridine ganciclovir and the 2'-fluoropyrimidine nucleosides such as 2'-флуоро-5-йодоарабинозил-цитозин (FIAC).

Клиничният отговор на лечението с ацикловир обикновено е добър за пациенти с нормален имунитет, от които HSV е намалил чувствителността към ацикловир, е възстановен преди или след терапията. Обаче някои групи пациенти като тежко имунокомпрометирани (особено получателите на трансплантация на костен мозък) и тези, подложени на хронични потискащи схеми, са идентифицирани като най -често свързани с появата на резистентни херпес симплекс щамове, които могат или не могат да придружават лоша реакция на лекарството. Трябва да се разпознае възможността за появата на по -малко чувствителни вируси при лечение на такива пациенти и мониторинг на чувствителността на клинични изолати от тези пациенти трябва да се насърчава.

В обобщение, количествената връзка между чувствителността на in vitro на HSV и VZV към ацикловир и клиничния отговор на терапията не е ясно установена при човека. Необходими са стандартизирани методи за тестване на чувствителност към вируса, за да се позволят по -прецизни корелации между чувствителността на вируса in vitro и клиничния отговор на терапията с ацикловир.

Токсикология

Проучвания за остра токсичност

Възрастни мишки и плъхове : Острата токсичност на пероралния ацикловир се определя, както е показано в таблица 6.

Таблица 6: Проучвания за остра токсичност

Неонатални незрели и възрастни плъхове

Групи от 10 мъжки и 10 женски CD на река Чарлз (Sprague-Dawley) получават единични големи дози (5 различни нива на доза) на разтвор (рН 11.0) на ацикловир чрез подкожна инжекция, когато са били 3 10 28 и 71 дни на възраст. Те се наблюдават в продължение на 14 дни след лечението и стойностите на LD50 се изчисляват по метода Litchfield и Wilcoxon (виж таблица 7 по -долу). Това проучване е направено, за да се определи дали възрастта при експозиция влияе върху острата токсичност на ацикловир; Няма доказателства, че младите плъхове са по -чувствителни от по -възрастните плъхове до острите токсични ефекти на ацикловир.

Таблица 7: LD50 при плъхове

Нямаше видима връзка между продължителността на преживяемостта след лечение и възрастта, на която е дадено лечение. Клиничните признаци за плъховете, лекувани на 3 и 10 дни, включват червени и лилави кожни мехури сини зони се разпадат белези некротични и разклонени кожи с отворени рани на тялото и алопеция. Намалена активност лакримация Затворени клепачи Червено-кафяв или кафяв материал около очите Носа и устата Атаксия Прострация на тялото Тремор петна от урина около корема или гениталната зона, натрити или некротични области, а алопеция се наблюдават при плъхове, лекувани на 28 и 71 дни.

Субхронично изследване на оралната токсичност

Мишки

Четири групи, всяка от които се състои от 28 мъжки и 28 мишки от река Чарлз река CD-1 (ICR), бяха орално дозирани от стомашна тръба в продължение на 33 дни със суспензии на ацикловир. Нивата на дневните дози са 0 50 150 и 450 mg/kg. Хематологичните и клиничните измервания на химията са направени на допълнителни 8 мъжки и 8 женски мишки на група (дозирани по същия начин) след първата и четвъртата седмица на дозиране и през третата седмица след дозата.

Концентрациите на плазмените лекарства се измерват в обединени проби от допълнителни 4 мъжки и 4 женски мишки на група в дози дни 1 15 и 30.

Въз основа на предварителните експерименти с плъхове и мишки, високата доза от 450 mg/kg е избрана за получаване на най -високите нива на плазмата на лекарството, постигнати практически по практически начин чрез перорално дозиране при видове гризачи. Средните концентрации на плазма на лекарството варират от приблизително 3,4 (при ниска доза) до 11,0 (при висока доза) μg/ml плазма един час след перорално дозиране.

Не са настъпили промени в хематологията на растежа на здравето и измерванията на клиничната химия, които определено могат да бъдат причислени към дозиране с ацикловир. Брутните и хистопатологични прегледи на 16 мъжки и 16 женски плъхове от групите с висока доза и контрола в края на дозата не показаха нищо забележително.

Проучвания за хронична токсичност

Проучване на оралната токсичност за живот при плъхове, дадени ацикловир чрез стомашна интубация

CD на Чарлз Ривър (Sprague-Dawley) Плъхове получиха суспензии на ацикловир чрез Gavage. Имаше 50 мъжки и 50 женски плъхове при всяко от следните нива на дозата: 0 50 150 и 450 mg/kg. След 30 и 52 седмици лечение 10 мъжки и 10 жени плъхове от всяка група бяха некопсирани. Останалите плъхове се дозират всеки ден, докато естествената смъртност не намали размера на групата до приблизително 20% от броя на животните от този пол, присъстващи в тестовите групи, когато е започнало изследването. Всички останали плъхове бяха убити и некропсирани, когато беше достигната 20% пресечена точка. Това беше през 110 -та седмица за мъжките плъхове и седмица 122 за женските плъхове. Тъканите от контролни плъхове и тези от групата с висока доза се оценяват чрез светлинна микроскопия. Тъканите от плъхове в групите с ниска и средна доза с маси възли или необичайни лезии също бяха изследвани чрез светлинна микроскопия. Фиксираните тъкани от плъхове, които бяха открити мъртви през първите 52 седмици от изследването, също бяха оценени чрез светлинна микроскопия.

Не са наблюдавани признаци на токсикоза. Плазмените проби се събират 1,5 часа след дозиране на 7 дни 90 209 369 771 (само за мъже) и 852 (само за жени). Средните плазмени нива, открити при мъже с висока доза (450 mg/kg/ден) в посочените по-горе времена, са следните: 1.54 1.63 1.39 1.60 и 1,70 µg/ml (6.84 7.26 6.17 7.10 и 7.56 μm). Съответните средни плазмени нива за женските високи дози за съответните времеви периоди са 1.76 2.38 2.12 1.71 и 1,81 μg/ml (7.82 10.58 9.44 7.62 и 8.03 μm). Плазмените нива както при мъже, така и при жени при всички нива на дозата след една година лечение обикновено са сравними с плазмените нива, получени при по -ранни проби. Стойностите за лабораторни тестове, включително хематологична клинична химия и офталмоскопия, са в рамките на нормалния диапазон. Нямаше индуцирани от лекарства брутни или микроскопични лезии и няма доказателства, че ацикловир са повлияли на преживяемостта.

Проучване за перорална канцерогенност през целия живот при плъхове

Няма признаци на токсикоза в CD на река Чарлз (Sprague-Dawley) плъхове (100 плъхове/пол/доза група), дадени ацикловир чрез перорално измерване при 50 150 и 450 mg/kg в проучване на пероралната канцерогенност. Средните плазмени нива, получени при мъже с висока доза 1,5 часа след дозиране при различни времена на вземане на проби по време на изследването, са следните: 1.54 1.63 1.39 1.60 и 1,70 μg/ml (6.84 7.26 6.17 7.10 и 7.56 μm) съответно на 7 90 209 369 и 771. Съответните средни стойности за жените с висока доза са 1.76 2.38 2.12 1.71 и 1,81 μg/ml (7.82 10.58 9.44 7.62 и 8.03 μm) съответно на 7 90 209 369 и 852.

Стойности за клинични лабораторни тестове, включително хематология Клинична химия Уринал на урината на телесното тегло, консумация на храна и офталмоскопия, са в рамките на нормални диапазони. Нямаше индуцирани от лекарства брутни или микроскопични лезии и няма доказателства, че ацикловир са повлияли на темпоралните модели на оцеляване на честотата на тумора или броя на тумора за доброкачествени или злокачествени новообразувания.

Повечето от сравнително малкото плъхове са открити мъртви или морибунд през първите 52 седмици от това проучване претърпяха дозирани злополуки, както се доказва от следсмъртните резултати от перфорация на хранопровода, причинявайки плеврална пневмония или медиастинит.

Проучване за перорална канцерогенност през целия живот при мишки

Няма признаци на токсикоза в мишки CD-1 (ICR) (ICR) (115 мишки/пол/група доза), дадена ацикловир чрез перорално гаваж при 50 150 и 450 mg/kg/ден в уросено канцерогенност. Средните плазмени нива, получени при мъже с висока доза 1,5 часа след дозиране при различни времена на вземане на проби по време на изследването, са следните: 2.83 3.17 и 1,82 μg/ml (12.59 14.10 и 8.10 µm) съответно на 90 365 и 541. Съответните средни стойности за жените с висока доза са 9,81 5,85 и 4,0 µg/ml (NULL,60 26,0 и 17,79 μm).

Стойностите за клинични лабораторни тестове, включително хематология, телесното тегло и консумацията на храна бяха в рамките на нормални диапазони. Нямаше индуцирани от лекарства брутни или микроскопични лезии. Женските мишки, дадени 150 и 450 mg/kg ацикловир, оцеляват значително по -дълго от контролните женски мишки; Оцеляването на лекуваните мъже е сравнима с преживяемостта на контролните мъже. Моделите на честотата на тумора и броя на тумора за доброкачествени или злокачествени новообразувания не са повлияни от лечение с ацикловир.

Хронично 12-месечно изследване на оралната токсичност при кучета

Кучетата с чистокръвен бигъл получават 0 15 45 или 150 mg/kg/ден ацикловир всеки ден за първите две седмици на едногодишно проучване. Във всяка тестова група имаше 9 мъже и 9 женски кучета. Кучетата получиха желатинови капсули, които съдържат подходящата доза. Те бяха лекувани T.I.D. Следователно дозите, прилагани във всеки от три еднакво разположени дози периоди, са 0 5 15 и 50 mg/kg. Нивата на дозата от 45 и 150 mg/kg предизвикват диарията на диария, намаляват консумацията на храна и загубата на тегло както при мъжки, така и при женски кучета през първите две седмици на изследването. Поради тази причина през третата седмица от проучването беше взето решение за намаляване на нивата на средната и високата доза до 30 и 60 mg/kg/ден (10 и 20 mg/kg T.I.D.). Ниската доза от 15 mg/kg/ден (5 mg/kg T.I.D.) беше непроменена. Кучетата, дадени 60 mg/kg/ден, от време на време повръщат и от време на време имат диария, но се справиха добре за продължителността на теста и стойностите за наддаване на телесно тегло и консумация на храна, бяха сравними с контролните стойности.

По време на токсикозата, индуцирана от по-големите дози ацикловирни плазмени нива на лекарството, вероятно са били много високи (както е показано от първоначалните средни стойности от 24,0 µg/ml (NULL,6 μm) за мъже с висока доза и 17,4 µg/ml (NULL,2 µm) за жени с висока доза). Когато се измерват на 15-ия ден плазмени нива на ацикловир при кучета с високи дози (150 mg/kg/ден) все още са много високи, но те намаляват по-късно, когато дозите са намалени. Стойностите за плазмените нива след 12 месеца лечение обикновено са сравними със стойностите, регистрирани след 1 3 и 6 месеца лечение. По този начин нямаше индикации за засилен метаболизъм на ацикловир в резултат на хронично лечение.

През 13-та седмица някои от мъжки и женски кучета както на нивата на средата, така и на високите дози, имаха следните признаци: нежност в ерозията на предните ножици и разрушаване и разхлабване на ноктите. Регенерацията на изгубените нокти започна няколко седмици по -късно. Ноктите, регенерирани с 6 месеца (когато 3 мъже и 3 жени от всяка група са били убити за временна жертва) и до края на изследването са с общо качество. Никога не е имало признаци на ефект върху лапи или нокти при кучета в групата с ниски дози (15 mg/kg/ден).

Прието е, че нараняването на кориалния епител, който произвежда кератин на ноктите, може да доведе до арестувано производство на кератин и производство на анормален кератин. Преходната токсикоза, индуцирана от големите дози (45 и 150 mg/kg/ден) на ацикловир, даден през първите две седмици на изследването, може да е повлиял на кориалния епител. Ако е имало преходен ефект върху кориалния епител (вероятно свързан с директни ефекти или вторично спрямо заболяването, предизвикано от лекарства през първите две седмици на изследването), по-късно загубата на нокътя може да бъде продължение. Не са наблюдавани забележими ефекти върху други произвеждащи кератин или съдържащи кератин тъкани. Трябва да се подчертае, че промените в ноктите изглежда са свързани с преходна токсикоза, индуцирана от нива на доза от 50 и 150 mg/kg/ден, тествани през първите две седмици на изследването, а не на нивата на дозата от 30 и 60 mg/kg/ден впоследствие.

Няма важни промени, предизвикани от лекарства в стойностите за серумни биохимични тестове, аринални тестове и електрокардиографски тестове, извършени на подходящи интервали по време на това проучване. Стойностите за серумен албумин и общият протеин са леко намалени при кучета, третирани при 30 и 60 mg/kg/ден в продължение на 6 и 12 месеца. Въпреки това всички стойности за тези параметри остават в граници, приети като нормални.

С изключение на остатъчните промени в стария кератин по върховете на ноктите, няма признаци на свързани с лечението ефекти в нито една от тъканите, изследвани чрез светлинна микроскопия. Нито са имали значими промени в стойностите за органите, претеглени при некропсия. По този начин нивата на дозата до 60 mg/kg/ден се понасят добре за една година. Нивото на дозата на дозата на дозата на ацикловир е 15 mg/kg/ден (5 mg/kg T.I.D.); Въпреки това единствените неблагоприятни ефекти при 30 или 60 mg/kg/ден са промени в ноктите и подходите (30 и 60 mg/kg/ден) и леки стомашно -чревни знаци (60 mg/kg/ден).

Изследвания за репродукция

Тератология - плъхове

Ацикловир се прилага на бременна A.R.S. Sprague-Dawley женски плъхове чрез подкожна инжекция по време на периода на органогенеза (ден 6 до 15 ден на гестацията) при нива на дозата 0,0 6,0 12,5 и 25,0 mg/kg телесно тегло два пъти дневно.

Критериите, оценени за сложен ефект, включват майчинско тегло на теглото на теглото на теглото на теглото и процентите на оцеляване на поведението Очите промени на бременността и данни за възпроизвеждане. Оценява се и жизнеспособността и развитието на потомството.

В допълнение към горните измервания, обозначени с животни, бяха жертвани 1 час след първата доза на 15 ден, за да се съберат проби от амниотична течност на майчината кръв и плода за измерване на концентрацията на лекарството. Средните стойности от тези проби са изброени в таблица 8.

Таблица 8: Концентрации на ацикловир в тератологично проучване при плъхове

Стойностите, получени за плазма, биха представлявали около 30% от първоначалните плазмени нива, както се оценява от плазмения полуживот при гризачи.

Не са забелязани ефекти, които се дължат на прилагането на ацикловир при сравнения на стойностите на телесното тегло на майката и процентът на преживяемост на поведението бременност или ефективността на имплантацията. В допълнение не са забелязани разлики, свързани с съединението, при оценките на пола и развитието на размера на плода.

Въпреки че случаите на резорбция и жизнеспособност на плода са в рамките на нормалната променливост във всички групи, малко по-големи случаи на резорби, са забелязани при животни с високи дози, жертвани на 15 и 19 дни на бременност; Въпреки това, ясните тенденции, свързани с дозата, не се появяват.

Следователно ацикловир не се счита за тератогенен или ембриотоксичен, когато се прилага на плъхове при нива до 50,0 mg/kg телесно тегло на ден по време на органогенезата.

Тератология - зайци

Тератологично проучване е направено при бели зайци в Нова Зеландия, използвайки по същество същия експериментален дизайн, както при плъховете, с изключение на това, че дозирането е от 6 до 18 -ти ден от бременността. Също така събиране на амниотична течност и проби от майчина кръв се наблюдава на 18 -ия ден, а не на 15 -ия ден.

При всяка доза не са наблюдавани признаци на майчинска токсичност, но има статистически значим (P <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control и treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Концентрациите на ацикловир се откриват в проби от плазма и амниотична течност, както и в хомогенати на феталните тъкани. Всички проби бяха взети един час след първата доза на 18 ден от бременността. Концентрациите на лекарството в амниотичната течност са значително по -високи от тези на плазмата (виж таблица 9).

Таблица 9: Концентрации на ацикловир в тератологично проучване при зайци

Възпроизвеждане - плодовитост

Показано е, че ацикловирът не нарушава плодовитостта или възпроизвеждането в групи от 15 мъжки и 30 женски мишки в двукосоносивно проучване на плодовитостта. Мишките в това изследване са дадени ацикловир чрез стомашна интубация при нива на доза от 50 150 и 450 mg/kg/ден. Мъжките са дозирани в продължение на 64 последователни дни преди чифтосването и жените в продължение на 21 дни преди чифтосването.

В проучване на плодовитостта на плъхове, при което групи от 20 мъжки и 20 женски плъхове са дадени 0 12,5 25,0 и 50,0 mg/kg/ден чрез подкожен инжекционен ацикловир, е показано, че не оказват влияние върху чифтосването или плодовитостта. Мъжките са дозирани за 60 дни преди чифтосването и до приключване на графика им за чифтосване. Женските плъхове са дозирани в продължение на 14 дни преди чифтосването и до 7 -ти ден от бременността. При 50 mg/kg/ден s.c. Имаше статистически значимо увеличение на загубата след имплантация, но нямаше съпътстващо намаляване на размера на отпадъците.

При 25 женски зайци, лекувани подкожно с 50 mg/kg/ден ацикловир на дни от 6 до 18 от гестацията, се наблюдава статистически значимо намаляване на ефективността на имплантацията, но без съпътстващо намаляване на размера на постелята. Имаше и свързано с дозата увеличение на броя на плода със свръхчислени ребра във всички лекувани с лекарства групи. Това увеличение не е свързано с дозата, когато се изследва честотата на свръхчислените ребра на отпадъци.

При 15 женски зайци се лекуват интравенозно с 50 mg/kg/ден ацикловир в дни от 6 до 18 от бременността, няма ефект нито върху ефективността на имплантацията, нито върху размера на отпадъците.

В пери- и следродилно проучване на плъхове (20 женски плъхове на група) ацикловир се дава подкожно при 0 12,5 25 и 50 mg/kg/ден от 17 дни гестация до 21 дни след раждането. При 50 mg/kg/ден s.c. Имаше статистически значимо намаляване на средния брой на групата на общите места за имплантиране на корпорацията и живите плодове в поколението F1. Въпреки че не е статистически значим, има и свързано с дозата намаление на средния брой на групата на живи плодове и места за имплантация при 12,5 mg/kg/ден и 25 mg/kg/ден s.c.

В проучване за намиране на доза с 5 женски зайци интравенозното приложение на ацикловир в доза от 100 mg/kg/ден от 6 до 8 от бременността дозата, за която се знае, че причинява обструктивна нефропатия, причинява значително увеличаване на резорите на плода и съответното намаляване на размера на отпадъците. При максимално поносима интравенозна доза от 50 mg/kg/ден при зайци няма репродуктивни ефекти, свързани с лекарства.

В изследване на субхроничната токсичност, при което групи от 20 мъжки и 20 женски плъхове са получили интраперитонеални дози ацикловир при 0 20 80 или 320 mg/kg/ден в продължение на един месец и последвано за едномесечен период след дозата, е имало тестикуларна атрофия. Някои хистологични доказателства за възстановяване на производството на сперма са очевидни 30 дни след дозата, но това беше недостатъчно време за демонстриране на пълна обратимост.

Групи от 25 мъжки и 25 женски плъхове са прилагани интраперитонеални дози ацикловир при 0 5 20 или 80 mg/kg/ден в продължение на 6 месеца. Десет мъжки и 10 женски плъхове във всяка група бяха продължени от 13 седмици. Тестикуларната атрофия е ограничена до плъхове с висока доза, дадени 80 mg/kg/ден в продължение на 6 месеца. Данните за теглото на органите и светлинната микроскопия определят пълната обратимост на атрофията на тестисите до края на периода на възстановяване след дозата.

В 31-дневно проучване на кучета (16 мъже и 16 жени на група), където ацикловир се прилага интравенозно при нива от 50 100 и 200 mg/kg/ден тестиси са били нормални при кучета при 50 mg/kg. Дози от 100 или 200 mg/kg/ден причиняват смърт на някои кучета поради цитостатични ефекти (костен мозък и стомашно -чревен епител) и аспермични тестиси или тестиси с разпръснати аспемични тубули. Не може да се изключи, че промяната на тестисите може да е била основна, но подобни промени могат да се наблюдават вторични от тежък стрес при кучетата на морибунд.

Проучвания за токсичност за развитие

Неонатални плъхове - субхронично проучване

Ацикловир, разтворен в 0,4% стерилен физиологичен разтвор, се дава чрез подкожна инжекция към CD на река Чарлз (Sprague-Dawley) неонатални плъхове в продължение на 19 последователни дни, започващи от 3-ия ден след раждането. Тестваните нива на дозата са 0 5 20 и 80 mg/kg телесно тегло. Имаше 12 носилки (всяка от които се състои от 5 мъже и 5 женски новородени, които кърмят естествения язовир) на всяко ниво на дозата. Язовирите не са били лекувани. Новородените са отстранени от всяка група за некропсия и микроскопична оценка на голямо разнообразие от тъкани, включително очи и множество секции на мозъка, след като са били лекувани за 5 12 или 19 дни и след 3-седмичен период без лекарство (по това време са били на възраст 45 дни). Хематологичните (Hemoglolobin Packed Cell Volume RBC WBC и диференциалните клетки) и тестовете за клинична химия (BUN) се извършват след 16 дни лечение и повтарящи се 18 дни след като се дава последната (19 -та) доза.

Кръвта се събира от някои новородени 30 минути след лечението на 1 ден на 9 -ия ден и в края на дозата за определяне на концентрациите на ацикловир в плазмата. Най-голямата концентрация на ацикловир в плазмата е 99,1 µg/ml (NULL,5 µM), открита в обединена плазма, събрана от 6 женски високодоза (80 mg/kg) новородени 30 минути след като е дадена първата доза. Лечението с ацикловир не увеличава смъртността в неонаталния период.

Плъхs in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- и high-dose group male и female neonates during the treatment period. Плъхs in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) и female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts и loops of Henle in kidney разделs taken from high-dose neonates after 19 days of treatment и examined by light microscopy. This was the only time period (и the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level и 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Очните прегледи и светлинната микроскопия не разкриват неблагоприятни ефекти върху очното развитие. Трябва да се подчертае, че няма морфологични или функционални доказателства за неблагоприятни ефекти върху развитието на мозъка или други части от централната нервна система. По този начин ацикловирът е ясно различен от цитозиновия арабинозид, за който се съобщава, че произвежда видна мозъчна и ретинална дисплазия при неонатални плъхове.

Мутагенност и други краткосрочни проучвания

Ацикловир е тестван за мутагенна потенциал в редица in vitro и напразно Системи: 10 ноември 2014 г. Страница 27 от 38

Микробен

Ацикловир е тестван за мутагенна активност в анализа на плочата на салмонела на AMES; В модификация на преинкубацията на анализа на AMES; В Rosenkrantz E. coli pola /pola-dNA анализ на възстановяване; и в еукариота S. cerevisiae D-4. Всички проучвания са проведени както в присъствието, така и в отсъствието на екзогенна метаболитна активация на бозайници. Ацикловир не дава положителни отговори в никоя от тези системи.

Предишните изследвания на салмонела бяха разширени до изключително високи концентрации, за да се постигне токсичност. Не се наблюдават положителни ефекти нито в присъствието, нито в отсъствие на екзогенна метаболитна активация на бозайници при концентрации на ацикловир до 300 mg/плака или 80 mg/ml.

Системи на бозайници

Acyclovir was tested for mutagenic activity in cultured L5178Y mouse lymphoma cells heterozygous at the thymidine kinase (TK) locus by measuring the forward mutation rate to TK-deficiency (TK /- → TK-/-; additional studies were performed at the HGPRT locus and at the Ouabain-resistance marker in these same cells. All studies were performed in the presence and При отсъствие на екзогенна метаболитна активация на бозайниците са получени с и без метаболитно активиране.

Неудобни резултати без видима реакция, свързана с дозата, са получени, когато е изследвана мутагенност на ацикловир във всеки от 3 локуса (APRT HGPRT и уабаин-резистентност) в клетките на яйчниците на китайски хамстер (CHO) както в присъствието, така и в липсата на екзогенна метаболитна активация.

Ацикловир при концентрация от 50 µg/ml (222 µM) за 72-часова експозиция е показано, че предизвиква статистически значимо увеличаване на честотата на морфологично трансформираните огнища в резултат на лечение на BALB/C-3T3 клетки in vitro при липса на екзогенна метаболитна активация. Показано е, че морфологично трансформираните огнища нарастват като тумори след трансплантация в имуносупресирани мишки от отбиване. Туморните тъкани са диагностицирани като недиференцирани саркоми или лимфосаркоми.

Ацикловир при концентрации между 8 и 64 µg/ml за експозиция от 18 часа не индуцира никакви морфологично преобразувани огнища сред C3H/10T ½ клетки, третирани in vitro при липса на екзогенна метаболитна активация.

Ацикловир при концентрации от 62,5 и 125 µg/ml за 48-часова експозиция не предизвиква никакви хромозомни аберации в култивирани човешки лимфоцити при липса на екзогенна метаболитна активация. При по -високи концентрации 250 и 500 µg/ml за 48 часа експозиция ацикловир причиняват значително увеличение на честотата на счупване на хромозома. Имаше и значително намаляване на дозата на митотичния индекс с излагане на ацикловир.

Ацикловир при дози от 25 и 50 mg/kg/ден i.p. В продължение на 5 последователни дни не предизвикват доминиращ смъртоносен ефект при мъжки BKA (CPLP) мишки. Освен това няма данни за доминиращ смъртоносен ефект върху мъжките и женските мишки на река Чарлз река (ICR), лекувани перорално при нива на дозата от 50 150 и 450 mg/kg/ден, както е обобщено за изследването за възпроизвеждане/плодовитост от две поколение.

Ацикловир при единични интраперитонеални дози от 25 50 и 100 mg/kg не успява да индуцира хромозомни аберации в клетките на костния мозък на китайските хамстери, когато се изследва 24 часа след дозирането. При по -високи нефротоксични дози (500 и 1000 mg/kg) се наблюдава бластогенен ефект. (Интраперитонеална доза от 500 mg/kg произвежда средни пикови плазмени нива в китайски хамстери от 611 µg/ml (NULL,72 mm), което е 680 пъти по -висока от горната граница на плазмените нива на пик на човека по време на перорално дозиране от 200 mg Q4H).

Ацикловир при единични интравенозни дози от 25 50 и 100 mg/kg не успява да индуцира хромозомни аберации в клетките на костния мозък на мъжки и женски плъхове, когато се изследва на 6 24 и 48 часа след лечението.

По този начин всички тези проучвания показват, че ацикловирът не причинява мутации с едно ген, но е в състояние да счупи хромозоми.

Имунотоксикологични изследвания

Ацикловир беше подложен на редица in vitro и напразно immunological tests.

На две напразно Тестовете лимфоцитно-медиирана цитотоксичност и неутрофил хемотаксис ацикловир не показват инхибиторни ефекти при концентрации до 135 µg/ml (600 µM). Съединението инхибира образуването на розетка приблизително 50% при 0,9 µg/ml (4 µM).

В четири напразно Тестовете при мишки, които измерват клетъчно-медиирания имунитет (комплемента-зависима клетъчна цитотоксичност, независима клетъчна цитотоксичност, забавена свръхчувствителност и присадка спрямо реакция на гостоприемник) ацикловир не показват инхибиторни ефекти при единични дози до 200 mg/kg, дадени на 2-ия ден след антигенно стимулиране.

Четири дневни дози от 100 mg/kg/ден нямат значителен ефект върху плаките на Jerne Hemolysin или циркулиращото антитяло на 7 -ия ден след антигенна стимулация. Когато плаките на jerne Hemolysin и титрите на антитела бяха изследвани четири дни след антигенното предизвикателство и един ден след последната доза на лекарството 100 mg/kg показа само лек потискащ ефект. Въпреки това 200 mg/kg произвеждат известна загуба на тегло (-2,2 g) умерено намаляване на броя на плаките на Jerne Hemolysin (PFC/далака са намалени до 33% от контролната PFC/107 WBC до 46,5% от контрола). Въпреки това имаше само малко намаление на циркулиращия хемаглутинин титър (от 8,3 до 6,5) и циркулиращия хемолизинов титър (от 9,5 до 8,3) при 200 mg/kg.

В експерименти при мишки, предназначени да тестват дали ацикловир ще потенцира имуносупресивния ефект на азатиоприн върху образуването на антитела, беше установено, че ефектите на двете лекарства не са повече от добавка. Само 200 mg/kg доза ацикловир показва повишено потискане на реакцията на антитела, когато се прилага в комбинация с азатиоприн при дози над 25 mg/kg.

Проведени са проучвания за оценка на влиянието на ацикловир in vitro върху човешката лимфоцитна функция. Инхибиторните ефекти върху бластогенезата се наблюдават само при анализи, изследващи пиковите концентрации на мощни митогени фитохемаглутинин (PHA) и конканавалин А (CON A) и само при концентрации на лекарство над 50 µg/ml (222 µM) и са много по -малко с Monilia и тетанус. Имаше много малък ефект върху цитотоксичността или производството на LIF, с изключение на концентрации от 200 µg/ml (890 µM), където вече е доказано, че има директен цитотоксичен ефект. Тези инхибиторни концентрации са далеч над очакваните нива от дози, избрани за клинично приложение и над 1000 пъти по-висока от концентрацията, необходима за инхибиране на херпесвирусното умножение in vitro .

Измерва се ефектът на ацикловир върху човешките клетки. Концентрация от 11,2 - 22,5 µg/ml (50-100 µM) инхибира разделението на фибробластите до променлива степен в зависимост от експерименталния дизайн и сливането на монослоя. Големината на този ефект е по -малка от тази, причинена от аденин арабинозид или левкоцитен интерферон при човека, когато тези три антивирусни агента са сравнени при клинично значими концентрации. Ацикловир също инхибира включването на тимидин от мононуклеарни клетки на периферната кръв, стимулирани от PHA или три различни херпесвирусни антигени. С тези клетки се наблюдава линейна крива на отговор на дозата и тяхната пролиферация се инхибира 50% с 22,5 µg/ml (100 µM) ацикловир. Инхибирането се упражнява върху Т-клетъчната пролиферация без очевиден ефект върху освобождаването на лимфокини или върху функцията на моноцитите.

Ваксината за коремен тиф ви разболява

Трябва също така да се отбележи, че няма данни за неблагоприятни ефекти върху имунната система в подробните субхронични и хронични тестове за животни, обхванати по -рано в това обобщение, с изключение на прекалено високи дози (50 до 100 mg/kg B.I.D.) при кучета, където е възникнала маркирана лимфоидна хипоплазия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Balfour HH Jr. Kelly JM Suarez CS Heussner RC Englund Ja Crane Dd et al. Лечение на ацикловир на варицела при иначе здрави деца. J Pediatr 1990; 116 (4): 633-639.

2. Balfour HH Jr. Rotbart Ha Feldman S Dunkle LM Feder HM Jr. Prober CG et al. Лечение на ацикловир на варицела при иначе здрави юноши. Съвместната група за изследване на ацикловир варицела. J Pediatr 1992; 120 (4 pt 1): 627-633.

3. Barry DW Blum Mr. Антивирусен Лекарства: Ацикловир в последните постижения в клиничната фармакология. Turner P Shand DG (eds) Churchill Livingstone Edinburgh 1983.

4. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Вирусна резистентност в клиничната практика: Обобщение на петгодишния опит с ацикловир. Фармакологични и клинични подходи към херпесвируси и вируси Химиотерапия AISO Япония 10-13 септември 1984 г.

5. Barry DW Nusinoff-Lehrman S Ellis Mn Biron Kk Furman Pa. Клиничен опит на вирусна резистентност. Scand J Infect Dis Suppl 1985; 47: 155-164.

6. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Вирусна резистентност в клиничната практика: Обобщение на петгодишния опит с ацикловир. Протоколи от Международния симпозиум за фармакологични и клинични подтикват към херпес вируси и вирусна химиотерапия Elsever Amsterdam 1985; 269-270.

7. Biron Kk Elion GB. Ефект на ацикловир, комбиниран с други антихерпетични средства върху вируса на варицела зостер in vitro . Am J Med 1982; 73 (1A): 54-57.

8. Boelaert J Schurgers M Daneels R Van Landuyt HW Weatherley BC. Множествена доза фармакокинетика на интравенозен ацикловир при пациенти на непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (1): 69-76.

9. Bryson YJ Dillon M Lovett M Acuna G Taylor S Cherry JD et al. Лечение на първите епизоди на инфекция с генитален херпес симплекс с перорален ацикловир. Рандомизирано двойно-сляпо контролирано проучване при нормални лица. N Engl J Med 1983; 308 (16): 916-921.

10. Burns Wh Saral R Santos Gw Laskin ol Lietman PS McLaren C et al. Изолиране и характеристика на резистентния херпес симплекс вирус след терапия с ацикловир. Lancet 1982; 1 (8269): 421-423.

11. Christophers J Sutton Rn. Характеристика на резистентните на ацикловир и -чувствителен клиничен херпес симплекс вирус изолати от имунокомпрометиран пациент. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (3): 389-398.

12. Cole NL Balfour HH Jr. Varicella-Zoster Virus не става по-устойчив на ацикловир по време на терапията. J заразяват dis 1986; 153 (3): 605-608.

13. Collins P Bauer DJ. Дейността in vitro Срещу херпес вирус на 9- (2-хидрокситоксиметил) гуанин (ациклогуанозин) нов антивирусен агент. J Antimicrob Chemother 1979; 5 (4): 431-436.

14. Collins P oliver nm. Мониторинг на чувствителността на изолатите на вируса на херпес симплекс от пациенти, получаващи ацикловир. J Antimicrob Chemother 1986; 18 Suppl B: 103-112.

15. Collins P. Вирусна чувствителност след въвеждането на ацикловир. Am J Med 1988; 85 (2a): 129-134.

16. Collins p larder ba oliver nm kemp s smith iw darby G. Характеристика на мутант на ДНК полимераза на вируса на херпес симплекс от силно имунокомпрометиран пациент, получаващ ацикловир. J Gen Virol 1989; 70 (Pt 2): 375-382.

17. Crumpacker CS Schnipper Le Zaia Ja Levin MJ. Инхибиране на растежа чрез ациклогуанозин на херпесвирусите, изолирани от човешки инфекции. Антимикробни агенти Chemother 1979; 15 (5): 642-645.

18. Crumpacker CS Schnipper le Marlowe Si Kowalsky Pn Hershey BJ Levin MJ. Резистентност към антивирусни лекарства на херпес симплекс вирус, изолирана от пациент, лекуван с ацикловир. N Engl J Med 1982; 306 (6): 343-346.

19. Darby G Inglis MM Larder Ba. Механизми на резистентност към нуклеозидни аналогови инхибитори на вируса на херпес симплекс. 6 -ти int Congr Virol 1984; (Резюме

20. De Clercq e Descamps J Verhelst G Walker Rt Jones as Torrence Pf et al. Сравнителна ефикасност на лекарствата за антихерпи срещу различни щамове на вируса на херпес симплекс. J заразяват dis 1980; 141 (5): 563-574.

21. De Clercq E. Сравнителна ефикасност на лекарствата за антихерпи в различни клетъчни линии. Антимикробни агенти Chemother 1982; 21 (4): 661-663.

22. Dekker C Ellis Mn McLaren C Hunter G Rogers J Barry DW. Вирусна резистентност в клиничната практика. J Antimicrob Chemother 1983; 12 Suppl B: 137-152.

23. Douglas JM Davis LG Remington ML Paulsen CA Perrin EB Goodman P et al. Двойно сляпо плацебо-контролирано изпитване с ефект на хронично прилаган орален ацикловир върху производството на сперма при мъже с често повтарящи се генитални херпеси. J заразяват дис 1988 март; 157: 588-93.

24. Douglas JM Critchlow C Benedetti J Mertz GJ Connor JD Hintz Ma et al. Двойно сляпо проучване на перорален ацикловир за потискане на рецидивите на инфекция с вируса на генитален херпес симплекс. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1551-1556.

25. Dunkle LM Arvin Am Whitley RJ Rotbart Ha Feder HM Jr. Feldman S et al. Контролирано изпитване на ацикловир за варицела при нормални деца. N Engl J Med 1991; 325 (22): 1539-1544.

26. Ellis Mn Keller PM Martin Jl Strauss Se Nusinoff-Lehrman S etal. Характеристика на клиничен изолат HSV-2, съдържащ ACV-устойчив мутант, който произвежда тимидин киназа с променена специфичност на субстрата. Девети семинар Int Inter Herpesvirus Сиатъл Вашингтон 24-29 август 1984 г.

27. Ellis Mn Keller PM Fyfe JA Martin JL Rooney JF Straus Se et al. Клиничен изолат на херпес симплекс вирус тип 2, който индуцира тимидин киназа с променена специфичност на субстрата. Антимикробни агенти Chemother 1987; 31 (7): 1117-1125.

28. Englund Ja Zimmerman Me Swierkosz EM Goodman Jl Scholl Dr Balfour HH Jr. Herpes Simplex Virus, устойчив на ацикловир. Проучване в Център за третично обслужване. Ann Intern Med 1990; 112 (6): 416-422.

29. Erlich ks Jacobson Ma Koehler Je Follansbee Se Drennan Dp Gooze L et al. Терапия на Foscarnet за тежки устойчиви на ацикловир инфекции на вируса на херпес симплекс тип 2 при пациенти със синдрома на придобита имунодефицит (СПИН). Неконтролиран процес. Ann Intern Med 1989; 110 (9): 710-713.

30. Erlich KS Mills J Chatis P Mertz GJ Busch Df Follansbee Se et al. Устойчиви на ацикловир инфекции на вируса на херпес симплекс при пациенти със синдрома на придобита имунодефицит. N Engl J Med 1989; 320 (5): 293-296.

31. Поле HJ Darby G Wildy P. Изолиране и характеристика на устойчиви на ацикловир мутанти на вируса на херпес симплекс. J Gen Virol 1980; 49 (1): 115-124.

32. Поле HJ. Проблемът с индуцираната от лекарството резистентност при вируси при проблеми с антивирусната терапия. Stuart-Harris Ch Oxford J (eds) Academic Press London 1983.

33. Fyfe K. Модели на рецидиви на генитален херпес след прекратяване на повече от 5 години хронично потискане на ацикловир. Viii int conf aids/iii std wrld cong 1992; (B240).

34. Huff JC Bean B Balfour HH Jr. Laskin ol Connor JD Corey L et al. Терапия на херпес зостер с перорален ацикловир. Am J Med 1988; 85 (2a): 84-89.

35. Jacobson Ma Berger tg Fikrig S Becherer P Moohr JW Stanat Sc et al. Ацикловир-резистентна инфекция с вируса на Varicella Zoster след хронична перорална терапия с ацикловир при пациенти със синдрома на придобита имунодефицит (СПИН). Ann Intern Med 1990; 112 (3): 187-191.

36. Kaplowitz LG Baker D Gelb l Blythe J Hale R Frost P et al. Продължително непрекъснато лечение с ацикловир на нормални възрастни с често повтаряща се генитална инфекция с херпес симплекс вирус. Изследващата група Acyclovir. JAMA 1991; 265 (6): 747-751.

37. Krasny HC Liao sh de Miranda P Laskin ol Whelton A Lietman PS. Влияние на хемодиализа върху ацикловирската фармакокинетика при пациенти с Хронична бъбречна недостатъчност . Am J Med 1982; 73 (1A): 202-204.

38. Kurtz T. Безопасност и ефикасност на дългосрочно потискащо цикловирно лечение на често повтарящи се генитални херпеси: Резултати от година 5. 30 -ти intersci Conf Antimicrob Agents Chemother 1990; 270.

39. Laskin ol Longstreth Ja Whelton A Krasny HC Keeney re Rocco L et al. Ефект на бъбречната недостатъчност върху фармакокинетиката на ацикловир. Am J Med 1982; 73 (1A): 197-201.

40. Lau RJ Emery Mg Galinsky Re. Неочаквано натрупване на ацикловир в кърмата с оценка на излагането на бебета. Obstet Gynecol 1987; 69 (3 Pt 2): 468-471.

41. Lehrman Sn Douglas JM Corey L Barry DW. Повтарящият се генитален херпес и потискаща перорална ацикловирна терапия. Връзка между клиничния резултат и чувствителността на лекарството in vitro. Ann Intern Med 1986; 104 (6): 786-790.

42. Marlowe S Douglas J Corey L Schnipper L Crumpacker C. Чувствителност на HSV генитални изолати след перорален ацикловир. 24-ти междуссищ Conf Antimicrob AG Chemother Washington DC 8-10 октомври 1984 г.

43. Mattison HR Reichman RC Benedetti J Bolgiano D Davis LG Bailey-Farchione A et al. Двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване, сравняващо дългосрочно потискащо с краткосрочна перорална ацикловирна терапия за лечение на повтарящи се генитални херпеси. Am J Med 1988; 85 (2a): 20-25.

44. McLaren C Sibrack CD BARRY DW. Спектър на чувствителност на ацикловир на клиничните изолати на вируса на херпес симплекс. Am J Med 1982; 73 (1A): 376-379.

45. McLaren C Ellis Mn Hunter GA. Колориметричен анализ за измерване на чувствителността на вирусите на херпес симплекс към антивирусни средства. Антивирусен Res 1983; 3 (4): 223-234.

46. ​​McLaren C Corey L Покрит C Barry DW. In vitro Чувствителност към ацикловир при генитални херпес симплекс вируси от пациенти, лекувани с ацикловир. J заразяват Dis 1983; 148 (5): 868-875.

47. Mertz GJ Critchlow CW Benedetti J Reichman RC Dolin R Connor J et al. Двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване на перорален ацикловир при инфекция с вирус на генитален херпес от първи епизод. JAMA 1984; 252 (9): 1147-1151.

48. Mertz GJ Jones CC Mills J Fife Kh Lemon SM Stapleton Jt et al. Дългосрочно потискане на ацикловир на често повтаряща се генитална инфекция с херпес симплекс. Многоцентрово двойно-сляпо изпитване. JAMA 1988; 260 (2): 201-206.

49. Mertz GJ Eron L Kaufman R Goldberg L Raab B Conant M et al. Продължително непрекъснато срещу периодично лечение с ацикловир за орално ацикловир при нормални възрастни с често повтаряща се генитална инфекция с херпес симплекс. Am J Med 1988; 85 (2a): 14-19.

50. Meyer Lj de Miranda P Sheth N Spruance S. Ацикловир в човешкото кърма. Am J Obstet Gynecol 1988; 158 (3 pt 1): 586-588.

51. Mindel a Weller IV Faherty A Sutherland S Hindley D Fiddian Ap et al. Профилактичен перорален ацикловир при повтарящи се генитални херпеси. Lancet 1984; 2 (8394): 57-59.

52. Morton P Thomson An. Орален ацикловир при лечението на херпес зостер в общата практика. N Z Med J 1989; 102 (863): 93-95.

53. Naib Zm Nahmias aj Josey We Zaki SA. Връзка на цитохистопатологията на гениталната херпесвирусна инфекция с цервикалната анаплазия. Рак Res 1973; 33 (6): 1452-1463.

54. Nilsen ae aasen t halsos am kinge br tjotta ea wikstrom k et al. Ефикасност на пероралния ацикловир при лечение на начален и повтарящ се генитален херпес. Lancet 1982; 2 (8298): 571-573.

Как изглежда Xanax XR

55. Nusinoff-Lehrman S Hunter G Rogers J Corey L Davis G. The in vitro Ацикловир sensitivity of херпесvirus shed by patients receiving suppressive oral therapy. 24th Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother Washington DC October 8-10 1984;(Abstract #1015).

56. O'Brien JJ Campoli-Richards DM. Ацикловир. Актуализиран преглед на неговата антивирусна активност фармакокинетични свойства и терапевтична ефикасност. Лекарства 1989; 37 (3): 233-309.

57. Pahwa S Biron K Lim W Swenson P Kaplan MH Sadick N et al. Непрекъснато варицела-зостерна инфекция, свързана с ацикловирната резистентност при дете със СПИН. JAMA 1988; 260 (19): 2879-2882.

58. Parker AC Craig Ji Collins P Oliver N Smith I. Ацикловир резистентна инфекция с вируса на херпес симплекс поради променена ДНК полимераза. Lancet 1987; 2 (8573): 1461.

59. Parris DS Harrington Je. В клиничните изолати съществуват варианти на вируса на вируса на херпес симплекс до високи концентрации на ацикловир. Антимикробни агенти Chemother 1982; 22 (1): 71-77.

60. Preblud Sr Arbeter Am Proctor Ea Starr Se Plotkin SA. Възприемчивост на ваксинните щамове на вируса на варицела-зостер към антивирусни съединения. Антимикробни агенти Chemother 1984; 25 (4): 417-421.

61. Reichman RC Badger GJ Mertz GJ Corey L Richman DD Connor JD et al. Лечение на повтарящи се генитални инфекции на херпес симплекс с перорален ацикловир. Контролирано изпитване. JAMA 1984; 251 (16): 2103-2107.

62. SHAH GM Winer RL Krasny HC. Ацикловирна фармакокинетика при пациент на непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа. Am J Bidney Dis 1986; 7 (6): 507-510.

63. Sibrack Cd Gutman Lt Wilfert CM McLaren C St Clair MH Keller PM et al. Патогенност на резистентния към ацикловир херпес симплекс вирус 1 от имунодефицитно дете. J заразяват Dis 1982; 146 (5): 673-682.

64. Straus Se Seidlin M Takiff H Jacobs D Bowen D Smith Ha. Перорален ацикловир за потискане на повтарящите се инфекции на вируса на херпес симплекс при имунодефицитни пациенти. Ann Intern Med 1984; 100 (4): 522-524.

65. Straus Se Takiff He Seidlin M Bachrach S Lininger L Digiovanna JJ et al. Потискане на често повтарящите се генитални херпеси. Плацебо-контролирано двойно-сляпо изпитване на перорален ацикловир. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1545-1550.

66. Straus Se Croen Kd Sawyer MH Freifeld Ag Felser JM Dale JK et al. Ацикловир потискане на често повтарящи се генитални херпеси. Ефикасност и намаляваща нужда през последователни години на лечение. JAMA 1988; 260 (15): 2227-2230.

67. Vinckier F Boogaerts M de Clerk D de Clercq E. Хронична херпетична инфекция при имунокомпрометиран пациент: доклад за случай. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45 (8): 723-728.

68. Wade JC Newton B McLaren C Flournoy n Keeney re Meyers JD. Интравенозна ацикловир за лечение на инфекция на вируса на мукокутанния херпес симплекс след трансплантация на мозък: двойно сляпо проучване. Ann Intern Med 1982; 96 (3): 265-269.

69. Wade JC McLaren C Meyers JD. Честота и значимост на резистентния на ацикловир вирус на херпес симплекс, изолирани от пациенти с трансплантация на мозък, получаващи множество курсове на лечение с ацикловир. J заразяват Dis 1983; 148 (6): 1077-1082.

Информация за пациента за Zovirax

Пациентите са инструктирани да се консултират със своя лекар, ако изпитват тежки или обезпокоителни нежелани реакции, те забременяват или възнамеряват да забременеят, те възнамеряват да кърмят, докато приемат перорално прилагане на зовиракс (ацикловир) или имат други въпроси.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да поддържат адекватна хидратация.