Zubsolv

Описание за Zubsolv

Zubsolv (бупренорфин и налоксон) Сублиращи таблетки са таблетки с аромат на бял ментол в овална форма за якост на дозата 0,7 mg/0,18 mg триъгълна форма за силата на дозата 1,4 mg /0,36 mg a d форма за якост на дозата 2,9 mg/0,71 mg a форма за якост на дозата 5,9 mg/0,71 mg a кръгла форма за якост на дозата 5,9 mg/0,71 mg a кръгла форма за якост на дозата 5,9 mg/0,71 mg форма за кръгла форма за якост на дозата. За силата на дозата 8,6 mg/2.1 mg и форма на капсула за якостта на дозата 11,4 mg/2,9 mg. Те се разрушават със съответната якост на дозата на бупренорфин. Те съдържат бупренорфин HCl и опиоиден частичен агонист и налоксон HCl дихидрат опиоиден антагонист в съотношение 4: 1 (съотношение на свободните бази). ZUBSOLV is intended for sublingual administration and is available in six dosage strengths 0.7 mg buprenorphine with 0.18 mg naloxone 1.4 mg buprenorphine with 0.36 mg naloxone 2.9 mg buprenorphine with 0.71 mg naloxone 5.7 mg buprenorphine with 1.4 mg naloxone 8.6 mg buprenorphine with 2.1 mg Налоксон и 11,4 mg бупренорфин с 2,9 mg налоксон. Всяка сублингвална таблетка също съдържа манитол лимонена киселина натриев цитрат микрокристален целулозен кроскармелоза натриев сукралоза ментол силициев диоксид и аромат на натриев стеарил фумарат и ментол.

Химически бупренорфин НС1 е (2S) -2- [17- (циклопропилметил) -45α-епокси-3-хидрокси-6-метокси-6α14-етано-14α-морфинан-7α-ил] -33-диметилбутан2-ол хидрохлорид. Той има следната химическа структура:

Бупренорфин HCl има молекулярна формула С ₂₉ H ₄₁ Не ₄ • HCl и молекулното тегло е 504.10. Това е бял или почти бял кристален прах, пестеливо разтворим във вода, свободно разтворима в метанол разтворим в алкохол и практически неразтворим в циклохексан.

Химически налоксон HCl дихидрат е 17-ALALL-45α-EPOXY-314-дихидроксиморфинан-6-един хидрохлорид дихидрат. Той има следната химическа структура:

Налоксон HCl дихидрат има молекулярна формула С ₁₉ H ₂₁ Не ₄ • HCL • 2H ₂ 0 и молекулното тегло е 399,87. Той е бял до леко бели прах и е свободно разтворим във вода разтворим в алкохол и практически неразтворим в толуен и етер.

Използване за Zubsolv

Zubsolv е показан за лечение на опиоидна зависимост. Zubsolv трябва да се използва като част от пълен план за лечение, който включва консултации и психосоциална подкрепа.

Дозировка за Zubsolv

Важна информация за дозата и администрацията

Разликата в бионаличността на Zubsolv в сравнение със Suboxone® Sublingual Tablet изисква различна сила на таблета, която да се даде на пациента. Една Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg сублингвална таблетка осигурява еквивалентна експозиция на бупренорфин на един субоксон 8 mg/2 mg сублингвална таблетка.

Лекарството трябва да бъде предписано при отчитане на честотата на посещенията. Предоставянето на множество зареждания не се препоръчва в началото на лечението или без подходящи последващи посещения на пациента.

Достъп на пациента до налоксон за спешно лечение на предозиране на опиоиди

Обсъдете наличието на налоксон за спешното лечение на предозиране с опиоиди с пациента и болногледача. Тъй като пациентите, лекувани за нарушение на употребата на опиоиди, имат потенциал за рецидив, излагащ на риск от предозиране с опиоиди, силно обмислят предписването на налоксон за спешното лечение на предозиране на опиоиди както при започване, така и подновяване на лечението със Zubsolv. Също така помислете за предписването на налоксон, ако пациентът има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти, изложени на риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Посъветвайте се с пациентите и полагащите грижи, че налоксонът може също да бъде приложен за известна или заподозряна предозиране със самия Zubsolv. Може да се наложи по -високи от нормалните дози и многократно приложение на налоксон поради продължителността на действието на Zubsolv и неговия афинитет към MU рецептора [виж Предоставяне ].

Информирайте пациентите и полагащите грижи за техните възможности за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуалното състояние на налоксон, разпределяне и предписване на изисквания или насоки (например по рецепта директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността) [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Индукция

Преди индукционното разглеждане трябва да се обмисли вида на опиоидната зависимост, т.е. дълго или дългодействащи опиоидни продукти от времето, тъй като последната употреба на опиоиди и степента или нивото на опиоидна зависимост.

Пациенти, зависими от хероин или други опиоидни продукти с кратко действие

Пациентите, зависими от хероин или други опиоидни продукти с кратко действие, могат да бъдат индуцирани или със Zubsolv, или със сублингвална монотерапия с бупренорфин. При започване на лечение първата доза Zubsolv трябва да се прилага, когато обективните признаци на умерено оттегляне на опиоиди изглеждат не по -малко от шест часа, след като пациентът последно използва опиоиди, за да се избегне утаяване на синдром на изтегляне на опиоиди.

Препоръчва се адекватна доза лечение, титрирана до клиничната ефективност, да бъде постигната възможно най -бързо. В някои проучвания твърде градината на индукция за няколко дни доведе до висок процент на отпадане на пациенти с бупренорфин по време на периода на индукция.

На 1 ден се препоръчва индукционна доза до 5,7 mg/1,4 mg Zubsolv. Клиницистите трябва да започнат с първоначална доза от 1,4 mg/0,36 mg Zubsolv. Останалата част от дозата от 1 ден до 4,2 mg/1,08 mg трябва да бъде разделена на дози от 1 до 2 таблетки от 1,4 mg/0,36 mg на интервали от 1,5 до 2 часа. Някои пациенти (например тези с скорошна експозиция на бупренорфин) могат да понасят до 3 х 1,4 mg/0,36 mg Zubsolv като една секунда доза.

На 2 ден се препоръчва единична дневна доза до 11,4 mg/2,9 mg Zubsolv.

Пациенти, зависими от метадон или дългодействащи опиоидни продукти

Пациентите, зависими от метадон или дългодействащи опиоидни продукти, могат да бъдат по-податливи на утаени и продължително оттегляне по време на индукция, отколкото тези на опиоидни продукти с кратко действие.

Продуктите за комбиниране на бупренорфин/налоксон не са оценени в адекватни и добре контролирани проучвания за индукция при пациенти, които са физически зависими от дългодействащи опиоидни продукти и налоксонът в тези комбинирани продукти се абсорбира в малки количества по сублингвален път и може да причини по-лошо утаено и удължено оттегляне. Поради тази причина се препоръчва монотерапия с бупренорфин при пациенти, приемащи опиоиди с продължителни действия, когато се използват съгласно одобрени инструкции за прилагане. След индукция пациентът може да бъде прехвърлен към Zubsolv веднъж дневно.

Поддръжка

• Дозировката на Zubsolv от 3 -ия ден нататък трябва да се коригира прогресивно с стъпки/понижения от 2,9 mg/0,71 mg или по -ниска от бупренорфин/налоксон до ниво, което държи пациента при лечение и потиска признаците и симптомите за изтегляне на опиоиди.
• След индукция на лечение към препоръчителната доза от 11,4 mg/2,9 mg бупренорфин/налоксон на ден дозирането трябва да бъде допълнително коригирано въз основа на отделния пациент и клиничния отговор. Поддържащата доза на Zubsolv обикновено е в диапазона от 2,9 mg/0,71 mg бупренорфин/налоксон до 17,2 mg/4,2 mg бупренорфин/налоксон на ден. Дозировки по -високи от 17,2 mg/4,2 mg бупренорфин/налоксон дневно не са изследвани в рандомизирани клинични изпитвания, но могат да бъдат подходящи за някои пациенти.
• При определяне на количеството на рецепта за неподдържано прилагане разгледайте нивото на стабилност на пациента, сигурността на неговата домашна ситуация и други фактори, които могат да повлияят на способността за управление на доставките на лекарства за вземане на дома.
• Няма максимална препоръчителна продължителност на поддържащото лечение. Пациентите могат да изискват лечение за неопределено време и трябва да продължат толкова дълго, колкото пациентите се възползват и използването на Zubsolv допринася за целите на предвиденото лечение.

Метод на администриране

Zubsolv трябва да се прилага цяло. Не режете дъвчене или поглъщане Zubsolv. Посъветвайте се с пациентите да не ядат или пият нищо, докато таблетът не бъде напълно разтворен. Zubsolv трябва да се поставя под езика, докато се разтвори. Времето за разтваряне на Zubsolv варира между индивидите и наблюдаваното средно време за разтваряне е 5 минути. За дозировки, изискващи повече от една сублингвална таблетка, поставете всички таблетки на различни места под езика едновременно. Пациентите трябва да държат таблетките под езика, докато се разтворят; Поглъщането на таблетките намалява бионаличността на лекарството. За да се гарантира съгласуваност в бионаличността, пациентите трябва да следват същия начин на дозиране с продължителна употреба на продукта.

Ако е предпочитан последователен начин на приложение, пациентите трябва да следват същия начин на дозиране, за да гарантират последователност в бионаличността.

Правилната техника на приложение трябва да бъде демонстрирана на пациента.

Посъветвайте пациентите да направят следното, след като продуктът напълно се разтвори в устната лигавица: отпийте от глътка вода нежно около зъбите и венците и поглъщате. Посъветвайте пациентите да изчакат поне един час след приемане на Zubsolv, преди да мият зъбите [виж Предупреждения и предпазни мерки Опит за постмаркетиране Информация за пациенти и the Ръководство за лекарства ].

Клиничен надзор

Лечението трябва да се започне с надзорно приложение, преминаващо към неподдържано приложение, тъй като пациентът позволява клиничната стабилност. Zubsolv е обект на отклоняване и злоупотреба. При определяне на количеството на рецепта за неподдържано прилагане разгледайте нивото на стабилност на пациента, сигурността на неговата домашна ситуация и други фактори, които вероятно ще повлияят на способността за управление на доставките на лекарства за вземане на дома “

В идеалния случай пациентите трябва да се наблюдават на разумни интервали (например поне седмично през първия месец на лечение) въз основа на индивидуалните обстоятелства на пациента. Лекарството трябва да бъде предписано при отчитане на честотата на посещенията. Предоставянето на множество зареждания не се препоръчва в началото на лечението или без подходящи последващи посещения на пациента. Периодичната оценка е необходима, за да се определи спазването на ефективността на дозирането на плана за лечение и общия напредък на пациента.

След като бъде постигната стабилна доза и оценката на пациента (например скрининг на лекарството за урина) не показва, че употребата на незаконна употреба на наркотици може да бъде подходяща за последващи последващи посещения, може да е подходяща. Един веднъж месечен график за посещение може да бъде разумен за пациентите на стабилна доза лекарства, които постигат напредък към целите на лечението си. Продължаването или модификацията на фармакотерапията трябва да се основава на оценката на доставчика на здравни грижи за резултатите от лечението и целите като:

1. Липса на лекарствена токсичност
2. Липса на медицински или поведенчески неблагоприятни ефекти
3. Отговорно боравене с лекарства от пациента
4. Спазването на пациента с всички елементи на плана за лечение (включително ориентирана към възстановяване дейности Психотерапия и/или други психосоциални модалности)
5. Въздържание от незаконна употреба на наркотици (включително проблемна употреба на алкохол и/или бензодиазепин)

Ако целите на лечението не бъдат постигнати, доставчикът на здравни грижи трябва да преоцени целесъобразността на продължаването на настоящото лечение.

Нестабилни пациенти

Доставчиците на здравни услуги ще трябва да решат кога не могат да осигурят по -нататъшно управление на конкретни пациенти. Например някои пациенти могат да злоупотребяват или да зависят от различни лекарства или да не реагират на психосоциална интервенция, така че доставчикът на здравни грижи да не смята, че има опит да управлява пациента. В такива случаи доставчикът на здравни услуги може да иска да прецени дали да насочи пациента към специалист или по -интензивна среда за поведенческо лечение. Решенията трябва да се основават на план за лечение, установен и съгласен с пациента в началото на лечението.

Пациентите, които продължават да злоупотребяват с злоупотреба или отклоняват бупренорфинови продукти или други опиоиди, трябва да бъдат снабдени или насочени към по -интензивно и структурирано лечение.

Прекратяване на лечението

Решението за прекратяване на терапията със Zubsolv след период на поддържане трябва да бъде взето като част от цялостен план за лечение. Посъветвайте се с пациентите за потенциала да се рецидивират към употребата на незаконни наркотици след прекратяване на лечението с подпомагане на опиоидните агонисти/частично агонисти. Пациенти с конус, за да се избегне появата на признаци и симптоми на отнемане [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Превключване между суближала на суближала на Zubsolv и други продукти за комбиниране на бупренорфин/налоксон

За пациентите, които се превключват между Zubsolv и други бупренорфин/налоксонски продукти, може да са необходими корекции на дозата на дозата. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за свръхлечение, както и за оттегляне или други признаци на недостатъчно дозиране.

Разликите в бионаличността на Zubsolv в сравнение с таблета Suboxone изискват различните ярки на таблетите да се дават на пациента. Една Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg сублингвална таблетка осигурява еквивалентна експозиция на бупренорфин на един субоксон 8 mg/2 mg сублингвална таблетка.

При превключване между якостта на дозата на субоксон и силата на дозата на Zubsolv съответните силови страни на дозата са:

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Zubsolv Сублингвалната таблетка се доставя в шест силни дозировки:

• Бупренорфин 0,7 mg /налоксон 0,18 mg таблетки с бяла овална форма, отпечатани с .7
• Бупренорфин 1,4 mg /налоксон 0,36 mg бяла триъгълна форма таблетки, отпечатани с 1.4
• Бупренорфин 2,9 mg /налоксон 0,71 mg бяла d форма таблетки, отпечатани с 2.9
• Бупренорфин 5,7 mg /налоксон 1,4 mg бяла кръгла форма таблетки, отпечатани с 5.7
• Бупренорфин 8,6 mg /налоксон 2.1 mg Таблетки с форма на бяла диамант, отпечатани с 8.6
• Бупренорфин 11,4 mg /налоксон 2,9 mg таблетки с форма на бяла капсула, отпечатани с 11.4

Съхранение и обработка

Zubsolv Сублингвалните таблетки са с аромат на ментол бели таблетки, доставени в алуминиеви/алуминиеви детски устойчиви дози блистерни пакети. Zubsolv се предлага в шест силови страни, отпечатани в съответната им якост на бупренорфин

• Бупренорфин 0,7 mg /налоксон 0,18 mg овална форма, отпечатана с .7
• Бупренорфин 1,4 mg /налоксон 0,36 mg триъгълна форма, отпечатана с 1.4
• Бупренорфин 2,9 mg /налоксон 0,71 mg d форма, отпечатана с 2,9
• Бупренорфин 5,7 mg /налоксон 1,4 mg кръгла форма, отпечатана с 5,7
• Бупренорфин 8,6 mg /налоксон 2.1 mg диамантена форма, отпечатана с 8.6
• Бупренорфин 11,4 mg /налоксон 2,9 mg капсула форма, отпечатана с 11,4

NDC 54123-907-30 (бупренорфин 0,7 mg /налоксон 0,18 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия
NDC 54123-914-30 (бупренорфин 1,4 mg /налоксон 0,36 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия
NDC 54123-929-30 (бупренорфин 2,9 mg /налоксон 0,71 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия
NDC 54123-957-30 (бупренорфин 5,7 mg /налоксон 1,4 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия
NDC 54123-986-30 (бупренорфин 8,6 mg /налоксон 2.1 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия
NDC 54123-114-30 (бупренорфин 11,4 mg /налоксон 2,9 mg) сублингвална таблетка-3x10 таблетки на картонена кутия

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]

Съхранявайте Zubsolv сигурно и изхвърлете правилно [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Произведено за и разпространено от: Orexo US Inc. Morristown NJ 07960 USA. Ревизиран: май 2025 г.

Странични ефекти for Zubsolv

Следните сериозни нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Злоупотреба с зависимостта и злоупотреба [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Респираторна и ЦНС депресия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Синдром на отказ от неонатален опиоид [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Надбъбречна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Оттегляне на опиоиди [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Чернодробни събития на хепатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Ортостатична хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Повишаване на налягането на цереброспиналната течност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Повишаване на интрахоледохалното налягане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Zubsolv for use as initial treatment was evaluated in two clinical trials that had identical blinded two-day induction phases comparing Zubsolv to generic Бупренорфин. On the first day subjects received an initial dose of Zubsolv 1.4 mg/0.36 mg or generic Бупренорфин 2 mg followed by Zubsolv 4.2 mg/1.08 mg or generic Бупренорфин 6 mg 1.5 hours later. In total safety data were available for 538 opioid-dependent subjects exposed to Zubsolv (Бупренорфин/Налоксон) sublingual tablets when used for initial treatment.

Таблица 1: Нежелани реакции при ≥ 5% от пациентите по време на фазата на индукция по системен орган и предпочитан термин (популация за безопасност)

Безопасността на бупренорфин/налоксон за дългосрочна употреба (до 16 седмици лечение) е оценена в предишни проучвания при 497-зависими от опиоиди лица. Проспективната оценка на бупренорфин/налоксон беше подкрепена от клинични изпитвания с помощта на бупренорфинови таблетки без налоксон и други изпитвания, използващи бупренорфинови сублинг -разтвори. В общите данни за безопасността бяха достъпни от 3214 лица, зависими от опиоиди, изложени на бупренорфин при дози в обхвата, използвани при лечението на опиоидна зависимост. Вижте таблица 2.

Таблица 2: Нежелани събития> 5% от групата на тялото и лечение в 4-седмично проучване

Профилът на нежеланите събития на бупренорфин също се характеризира в контролираното от дозата изследване на разтвора на бупренорфин в редица дози за четири месеца лечение. Таблица 3 показва нежелани събития, отчетени от поне 5% от субектите във всяка група доза в контролираното от дозата проучване.

Таблица 3: Нежелани събития (≥ 5%) от телесна система и група за лечение в 16-седмично проучване

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на бупренорфин и налоксон на налоксон. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени причинно -следствената връзка с експозицията на лекарства.

Най-често съобщаваното нежелано събитие след пазара, което не се наблюдава при клинични изпитвания, е периферният оток.

Синдром на Серотон: Случаи на синдром на серотонин По време на съпътстваща употреба на опиоиди е съобщено за потенциално животозастрашаващо състояние със серотонинергични лекарства.

Надбъбречна недостатъчност: Съобщава се за случаи на надбъбречна недостатъчност при употреба на опиоиди по -често след по -голяма от един месец употреба.

Анафилаксия: Съобщава се за анафилаксия със съставки, съдържащи се в Zubsolv.

Дефицит на андроген: Случаи на дефицит на андроген са възникнали при хронична употреба на опиоиди [виж Клинична фармакология ].

Локални реакции: Дентален разпад (включително фрактура на зъбния зъб и загуба на зъби) Глосодиния Гласит орална лигавична еритема на еритема и стоматит.

Хипогликемия: Съобщава се за случаи на хипогликемия при пациенти, приемащи опиоиди. Повечето доклади са били при пациенти с поне един предразполагащ рисков фактор (например диабет).

Лекарствени взаимодействия for Zubsolv

Таблица 4 включва клинично значими лекарствени взаимодействия със Zubsolv.

Таблица 4: Клинично значими лекарствени взаимодействия

Предупреждения за Zubsolv

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Zubsolv

Злоупотреба с зависимостта и злоупотреба

Zubsolv contains Бупренорфин a schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids legal or illicit. Prescribe и dispense Бупренорфин with appropriate precautions to minimize risk of misuse abuse or diversion и ensure appropriate protection from theft including in the home. Clinical monitoring appropriate to the patient's level of stability is essential. Multiple refills should not be prescribed early in treatment or without appropriate patient follow-up visits [see Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Риск от животозастрашаваща дихателна и централна нервна система (ЦНС) депресия

Бупренорфинът е свързан с животозастрашаваща респираторна депресия и смърт. Много, но не всички доклади след маркетинг относно кома и смърт, включваха злоупотреба чрез саморазположение или са били свързани със съпътстващата употреба на бупренорфин и бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол. Предупреждавайте пациентите за потенциалната опасност от самонадеяние на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, докато са под лечение със Zubsolv [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия ].

Използвайте Zubsolv с повишено внимание при пациенти с компрометирана респираторна функция (например хронична обструктивна белодробна болест cor pulmonale намалена респираторен резерв Хипоксия хиперкапния или съществуваща респираторна депресия).

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и да подчертаете важността на обаждането на 911 или да получите спешна медицинска помощ веднага в случай на известна или заподозряна предозиране [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Опиоидите могат да причинят нарушения на дишането, свързани със съня сънна апнея (CSA) и свързана със съня хипоксемия. Използването на опиоиди увеличава риска от CSA по начин, зависим от дозата. При пациенти, които се представят с CSA, обмислят намаляване на дозата на опиоиди, използвайки най -добрите практики за опиоиден конус [виж Доза и приложение ].

Достъп на пациента до налоксон за спешно лечение на предозиране на опиоиди

Обсъдете наличието на налоксон за спешното лечение на предозиране с опиоиди с пациента и болногледача.

Тъй като пациентите, лекувани за нарушение на употребата на опиоиди, имат потенциал за рецидив, излагащ на риск от предозиране с опиоиди, силно обмислят предписването на налоксон за спешното лечение на предозиране на опиоиди както при започване, така и подновяване на лечението със Zubsolv. Също така помислете за предписването на налоксон, ако пациентът има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти, изложени на риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди [виж Доза и приложение ].

Посъветвайте се с пациентите и полагащите грижи, че налоксонът може също да бъде приложен за известна или заподозряна предозиране със самия Zubsolv. Може да се наложи по -високи от нормалните дози и многократно приложение на налоксон поради продължителността на действието на Zubsolv и неговия афинитет към MU рецептора [виж Предоставяне ].

Информирайте пациентите и полагащите грижи за техните възможности за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуалното състояние на налоксон и предписване на изисквания или насоки (например по лекарско предписание директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността).

diclofenac sod ec 50 mg раздел

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и ако се предписва налоксон как да се лекува с налоксон. Подчертайте важността на обаждането на 911 или получаването на спешна медицинска помощ, дори ако се прилага налоксон [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Управление на рисковете от едновременна употреба на бензодиазепини или други депресанти на ЦНС

Едновременната употреба на бупренорфин и бензодиазепини или други депресанти на ЦНС увеличава риска от нежелани реакции, включително предозиране и смърт. Лечението, подпомагано от медикаменти, обаче, че не трябва да се отказва категорично на пациенти, приемащи тези лекарства. Забраняването или създаването на бариери пред лечението може да представлява още по -голям риск от заболеваемост и смъртност поради разстройството на употребата на опиоиди.

Като рутинна част от ориентацията към лечението с бупренорфин обучават пациентите за рисковете от съпътстваща употреба на бензодиазепини седативни опиоидни аналгетици и алкохол.

Разработете стратегии за управление на използването на предписани или незаконни бензодиазепини или други депресанти на ЦНС при започване на лечение с бупренорфин или ако това се оказва проблем по време на лечението. Може да се изискват корекции на процедурите за индукция и допълнителен мониторинг. Няма доказателства в подкрепа на ограниченията на дозата или произволни капачки на бупренорфин като стратегия за справяне с употребата на бензодиазепин при пациенти, лекувани с бупренорфин. Ако обаче пациентът е успокоен по време на забавяне на дозирането на бупренорфин или пропусне дозата на бупренорфин, ако е подходящо.

Прекратяването на бензодиазепините или други депресанти на ЦНС е предпочитано в повечето случаи на едновременно употреба. В някои случаи може да е подходящо наблюдение на по -високо ниво на грижа за конуса. В други постепенно намалява пациент от предписан бензодиазепин или друг депресант на ЦНС или намалява до най -ниската ефективна доза може да бъде подходящ.

За пациенти при лечение с бупренорфин бензодиазепините не са лечение на избор за тревожност или безсъние. Преди съвместно подписване на бензодиазепини гарантират, че пациентите са диагностицирани по подходящ начин и обмислят алтернативни лекарства и нефармакологични лечения за справяне с тревожност или безсъние. Уверете се, че други доставчици на здравни грижи, предписващи бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, са наясно с лечението с бупренорфин на пациента и координира грижите, за да сведе до минимум рисковете, свързани със съпътстващата употреба.

Ако едновременната употреба е оправдана, силно помислете за предписване на налоксон за спешно лечение на предозиране с опиоиди, както се препоръчва за всички пациенти при лечение с бупренорфин за нарушение на употребата на опиоиди [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Освен това предприемат мерки, за да потвърдите, че пациентите приемат лекарствата си, както е предписано, и не се отклоняват или допълват с незаконни лекарства. Токсикологичният скрининг трябва да се тества за предписани и незаконни бензодиазепини [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неволно педиатрична експозиция

Бупренорфинът може да причини фатална респираторна депресия при деца, които случайно са изложени на нея. Съхранявайте Бупренорфин, съдържащ лекарства безопасно извън гледката и обхвата на децата и унищожете по подходящ начин всякакви неизползвани лекарства [виж Информация за консултирането на пациентите ].

Синдром на изтегляне на неонатален опиоид

Синдромът на изтегляне на опиоиди с неонатал (сега) е очакван и лечим резултат от продължителна употреба на опиоиди по време на бременност, независимо дали тази употреба е медицински разрешена или незаконна. За разлика от синдрома на изтегляне на опиоиди при възрастни сега може да бъде животозастрашаващ, ако не бъде признат и лекуван при новородените. Здравните специалисти трябва да наблюдават новородените за признаци на сега и да управляват съответно [виж Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте се бременни жени, получаващи лечение с опиоидни пристрастяване със Zubsolv за риска от синдром на новородени опиоиди и гарантирайте, че ще има подходящо лечение [виж Използване в конкретни популации ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued or relapsing illicit opioid use и is associated with poor pregnancy outcomes. Therefore prescribers should discuss the importance и benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Надбъбречна недостатъчност

Съобщава се за случаи на надбъбречна недостатъчност при употреба на опиоиди по -често след по -голяма от един месец употреба. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms и signs including гадене повръщане anorexia умора слабост замаяност и Ниско кръвно налягане . Ако се подозира, че надбъбречната недостатъчност потвърди диагнозата с диагностично тестване възможно най -скоро. Ако се диагностицира надбъбречната недостатъчност, лекувайте с физиологични заместващи дози кортикостероиди. Отбийте пациента от опиоида, за да позволи на надбъбречната функция да се възстанови и да продължи кортикостероидната лечение, докато надбъбречната функция не се възстанови. Други опиоиди могат да бъдат изпробвани, тъй като някои случаи съобщават за използване на различен опиоид без рецидив на надбъбречната недостатъчност. Наличната информация не идентифицира конкретни опиоиди като по -склонни да се свързва с надбъбречната недостатъчност.

Риск от оттегляне на опиоиди с рязко прекратяване

Бупренорфинът е частичен агонист на рецептора на Му-опиоиди, а хроничното приложение произвежда физическа зависимост от типа опиоиди, характеризиращ се със признаци на оттегляне и симптоми при рязко прекратяване или бърз конус. Синдромът на отнемане обикновено е по -лек, отколкото се вижда с пълни агонисти и може да бъде забавен в началото. При прекратяване на Zubsolv постепенно стеснява дозата [виж Доза и приложение ].

Риск от чернодробни събития на хепатит

Случаи на цитолитичен хепатит и хепатит с жълтеница са наблюдавани при лица, получаващи бупренорфин в клинични изпитвания и чрез доклади за нежелани събития след маркетинг. Спектърът на аномалии варира от преходни асимптоматични повишения в чернодробните трансаминази до съобщенията на случаите за смърт на чернодробна недостатъчност на чернодробната некроза и синдрома на чернодробната енцефалопатия. В много случаи наличието на съществуващи инфекции на чернодробните ензими с хепатит В или вируса на хепатит С, съпътстващо използването на други потенциално хепатотоксични лекарства и текущата употреба на инжектиране на лекарства може да е играла причинител или принос. В други случаи бяха налични недостатъчни данни за определяне на етиологията на аномалията. Оттеглянето на бупренорфин доведе до подобряване на остър хепатит в някои случаи; В други случаи обаче не е необходимо намаляване на дозата. Възможността съществува, че Бупренорфин е имал причинителна или допринасяща роля в развитието на чернодробната аномалия в някои случаи. Препоръчва се тестове за чернодробна функция преди започване на лечението, за да се установи базова линия. Препоръчва се и периодично наблюдение на чернодробната функция по време на лечението. Препоръчва се биологична и етиологична оценка, когато се подозира чернодробно събитие. В зависимост от случая Zubsolv може да се наложи внимателно да бъде прекратен, за да се предотвратят признаците на оттегляне и симптомите и връщането от страна на пациента към незаконна употреба на наркотици и трябва да се започне строго наблюдение на пациента.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за случаи на свръхчувствителност към продукти, съдържащи бупренорфин и налоксон, както в клинични изпитвания, така и в опит след маркетинг. Случаи на бронхоспазъм ангионевротичен оток и анафилактика шок са докладвани. Най -често срещаните признаци и симптоми включват обриви кошери и сърбежи. История на свръхчувствителност към бупренорфин или налоксон е противопоказание за използването на Zubsolv.

Утаяване на признаци и симптоми за изтегляне на опиоиди

Тъй като съдържа налоксон Zubsolv, вероятно ще произвежда признаци на оттегляне и симптоми, ако се злоупотребява с парентерално от индивиди, зависими от пълни опиоидни агонисти, като хероин морфин или метадон. Поради частичните агонистични свойства на бупренорфин Zubsolv може да ускори признаците и симптомите на изтегляне на опиоиди при такива лица, ако се прилага сублингвално, преди агонистките ефекти на опиоида да утихнат.

Риск от предозиране при опиоидни наивни пациенти

Съобщава се за смърт на опиоидни наивни индивиди, които са получили 2 mg доза бупренорфин като сублингвален таблет за аналгезия. Zubsolv не е подходящ като аналгетик.

Използвайте при пациенти с нарушена чернодробна функция

Продуктите на бупренорфин/налоксон не се препоръчват при пациенти с тежко чернодробно увреждане и може да не са подходящи за пациенти с умерено чернодробно увреждане. Дозите на бупренорфин и налоксон в този комбиниран продукт с фиксирана доза не могат да бъдат индивидуално титрувани и чернодробните увреждания водят до намален клирънс на налоксон в много по-голяма степен от бупренорфина. Следователно пациентите с тежко чернодробно увреждане ще бъдат изложени на значително по -високи нива на налоксон от пациентите с нормална чернодробна функция. Това може да доведе до повишен риск от утаено оттегляне в началото на лечението (индукция) и може да попречи на ефикасността на Бупренорфин през цялото лечение. При пациенти с умерено чернодробно увреждане диференциалното намаляване на налоксоновия клирънс в сравнение с бупренорфиновия клирънс не е толкова голямо, колкото при лица с тежко чернодробно увреждане. Въпреки това продуктите на бупренорфин/налоксон не се препоръчват за започване на лечение (индукция) при пациенти с умерено чернодробно увреждане поради повишения риск от утаено оттегляне. Продуктите на бупренорфин/налоксон могат да се използват с повишено внимание за поддържащо лечение при пациенти с умерено чернодробно увреждане, които са започнали лечение върху бупренорфинов продукт без налоксон. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да се съобразява с възможността налоксон да се намеси в ефикасността на Бупренорфин [виж Използване в конкретни популации ].

Нежелани събития на зъбите

Случаи на зъбен кариес са докладвани някои тежки (т.е. загуба на зъби на зъб) след използването на продукти, съдържащи трансмукоза, съдържащи бупренорфин. Съобщаваните събития включват кухини зъбни разпадащи зъбни абсцеси/инфекция Rampant Craies Curise Erosion Erosion Fligings изпада, а в някои случаи общата загуба на зъби. Лечението на тези събития включваше извличане на зъб Корен канал за зъбна хирургия, както и други възстановителни процедури (т.е. пълнежи корони за импланти на импланти). Съобщава се за множество случаи при лица без никаква предишна история на зъбни проблеми.

Обърнете се към пациентите до службите за стоматологична помощ и ги насърчавайте да провеждат редовни стоматологични прегледи, докато приемат Zubsolv. Образовайте пациентите да потърсят стоматологична помощ и стратегии за поддържане или подобряване на здравето на устната кухина, докато се лекуват с продукти, съдържащи транс трансмикоза, съдържащи бупренорфин. Стратегиите включват, но не се ограничават до нежно изплакване на зъбите и венците с вода и след това преглъщането, след като Зубсолв е напълно разтворен в устната лигавица. Посъветвайте пациентите да изчакат поне един час след приемане на Zubsolv, преди да мият зъбите [виж Дозиране и администриране Информация за пациенти Ръководство за лекарства ].

QTC удължаване

Дълбоките QT проучвания с бупренорфинови продукти показват удължаване на QT ≤15 msec. Този ефект на удължаване на QTC изглежда не се медиира от HERG канали. Въз основа на тези две открития Бупренорфинът е малко вероятно да бъде про-архитмичен, когато се използва самостоятелно при пациенти без рискови фактори. Рискът от комбиниране на бупренорфин с други QT удължаващи агенти не е известен.

Помислете за тези наблюдения в клиничните решения, когато предпишете Zubsolv на пациенти с рискови фактори като хипокалемия Bradycardia скорошно конверсия от предсърдно мъждене застойна сърдечна недостатъчност Дигитална терапия Изходно ниво на удължаване на QT Субклиничен дълъг QT синдром или тежка хипомагнезиемия.

Нарушаване на способността за шофиране или експлоатация на машини

Zubsolv may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving a car or operating machinery especially during treatment induction и dose adjustment. Caution patients about driving or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that Zubsolv therapy does not adversely affect his or her ability to engage in such activities.

Ортостатична хипотония

Подобно на други опиоиди Zubsolv може да доведе до ортостатик хипотония при амбулаторни пациенти.

Повишаване на налягането на цереброспиналната течност

Бупренорфин като други опиоиди може да повиши налягането на цереброспиналната течност и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с интракраниални лезии на увреждане на главата и други обстоятелства, когато цереброспиналното налягане може да се увеличи. Бупренорфинът може да доведе до миоза и промени в нивото на съзнанието, които могат да попречат на оценката на пациента.

Повишаване на интрахоледохалното налягане

Доказано е, че бупренорфинът повишава интрахеледохалното налягане, както и други опиоиди и по този начин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с дисфункция на жлъчния тракт.

Ефекти при остри коремни състояния

Както при други опиоиди, бупренорфинът може да затъмни диагнозата или клиничния ход на пациенти с остри коремни състояния.

Информация за консултирането на пациентите

Съхранение и изхвърляне

Поради рисковете, свързани с злоупотребата с случайно поглъщане и злоупотреба, съветват пациентите да съхраняват Zubsolv сигурно извън полезрението и обхвата на деца и на място, което не е достъпно от други, включително посетители в дома [виж Предупреждения и предпазни мерки Злоупотреба с наркотици и зависимост ]. Inform patients that leaving Zubsolv unsecured can pose a deadly risk to others in the home.

Посъветвайте пациентите и полагащите грижи, че когато лекарствата вече не са необходими, те трябва да бъдат изхвърлени незабавно. Нежеланият или неизползван Zubsolv трябва да се изхвърли чрез промиване на неизползваните лекарства в тоалетната, ако опцията за връщане на лекарството не е лесно достъпна. Информирайте пациентите, че могат да посетят www.fda.gov/drugdisposal за пълен списък на лекарствата, препоръчани за изхвърляне чрез зачервяване, както и допълнителна информация за изхвърляне на неизползвани лекарства.

Посъветвайте се с пациентите да четат одобреното от FDA етикетиране на пациента. ( Ръководство за лекарства )

Безопасна употреба

Преди да започнете лечение със Zubsolv, обяснете точките, изброени по -долу, на болногледачите и пациентите. Инструктирайте пациентите да четат Ръководството за лекарства всеки път, когато Zubsolv се освободи, тъй като може да има нова информация.

• Zubsolv must be administered whole. Advise patients not to cut chew or swallow Zubsolv.
• Информирайте пациентите и полагащите грижи, че могат да възникнат потенциално фатални адитивни ефекти, ако Zubsolv се използва с бензодиазепини или други депресанти на ЦНС, включително алкохол. Съветвайте пациентите, че такива лекарства не трябва да се използват едновременно, освен ако не се контролират от доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия ].
• Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят респираторната депресия и да подчертаете важността на обаждането на 911 или да получите спешна медицинска помощ веднага в случай на известна или заподозряна предозиране [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Достъпът на пациентите до налоксон за спешно лечение на предозиране с опиоиди, тъй като пациентите, лекувани за нарушение на употребата на опиоиди, са изложени на риск от рецидив, обсъждат значението на достъп до налоксон с пациента и болногледача. Също така обсъдете значението на достъп до налоксон, ако има членове на домакинството (включително деца) или други близки контакти, изложени на риск от случайно поглъщане или предозиране с опиоиди.

Информирайте пациентите и полагащите грижи за възможностите за получаване на налоксон, както е разрешено от индивидуално състояние на налоксон и предписване на изисквания или насоки (например по лекарско предписание директно от фармацевт или като част от програма, базирана в общността).

Обучете пациентите и полагащите грижи как да разпознаят признаците и симптомите на предозиране с опиоиди.

Обяснете на пациентите и полагащите грижи, че ефектите на налоксон са временни и че те трябва да се обадят на 911 или да получат спешна медицинска помощ веднага във всички случаи на известна или съмнение за предозиране на опиоиди, дори ако се прилага налоксон. Повторното приложение може да е необходимо, особено за предозиране с Zubsolv, тъй като налоксонът често не е ефективен при дозите, налични за достъп до достъп до пациент [доза и приложение (2.2) Предупреждения и предпазни мерки (5.2) Предупреждение (10)].

Ако се предписва налоксон, посъветвайте и пациентите и полагащите грижи:

• Как да се лекува с налоксон в случай на предозиране с опиоиди
• Да разкажем на семейството и приятелите си за техния налоксон и да го запази на място, където семейството и приятелите могат лесно да имат достъп до него при спешни случаи
• Да прочетете информацията за пациента (или друг образователен материал), който ще дойде с техния налоксон. Подчертайте важността на това преди да се случи спешна ситуация на опиоиди, така че пациентът и болногледачът да знае какво да прави.
• Посъветвайте се с пациентите, че Zubsolv съдържа опиоид, който може да бъде цел за хора, които злоупотребяват с лекарства, отпускани по лекарско предписание или улични лекарства, за да запазят таблетките си на безопасно място и да ги предпазят от кражба.
• Инструктирайте пациентите да държат Zubsolv на сигурно място извън гледката и обхвата на децата. Случайното или умишлено поглъщане от дете може да причини респираторна депресия, която може да доведе до смърт. Посъветвайте пациентите да потърсят медицинска помощ незабавно, ако детето е изложено на Zubsolv.
• Информирайте пациентите, че опиоидите могат да причинят рядко, но потенциално животозастрашаващо състояние в резултат на съпътстващото приложение на серотонинергични лекарства. Предупреждавайте пациентите за симптомите на синдрома на серотонин и да потърсят медицинска помощ веднага, ако се развият симптомите. Инструктирайте пациентите да информират своите доставчици на здравни грижи, ако приемат или планират да приемат серотонинергични лекарства [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Информирайте пациентите, че опиоидите могат да причинят надбъбречна недостатъчност потенциално животозастрашаващо състояние. Надбъбречната недостатъчност може да има неспецифични симптоми и признаци като гадене, повръщайки анорексия умора слабост замаяност и ниско кръвно налягане. Посъветвайте пациентите да потърсят медицинска помощ, ако изпитват съзвездие от тези симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте пациентите никога да не дават Zubsolv на никой друг, дори ако той или тя има същите признаци и симптоми. Може да причини вреда или смърт.
• Посъветвайте пациентите, че продажбата или раздаването на това лекарство е против закона.
• Посъветвайте се пациентите, че след Zubsolv напълно се е разтворила в устната лигавица, за да отпие от глътка вода, която я забива леко около зъбите и венците си и преглъща. Посъветвайте пациентите да изчакат поне един час след приемане на Zubsolv, преди да мият зъбите [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Обърнете се към пациентите до службите за стоматологична помощ и ги насърчавайте да провеждат редовни стоматологични прегледи, докато приемат Zubsolv. Инструктирайте пациентите да информират зъболекаря си, че са започнали терапия на Zubsolv [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Внимавайте пациентите, че Zubsolv могат да нарушат умствените или физическите способности, необходими за изпълнение на потенциално опасни задачи като машини за шофиране или експлоатация. Трябва да се внимава особено по време на индукция на лекарството и корекция на дозата и докато хората не са сигурни, че бупренорфинната терапия не влияе неблагоприятно върху способността им да участват в подобни дейности [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте се с пациентите да не променят дозата на Zubsolv, без да се консултират със своя доставчик на здравни грижи.
• Посъветвайте пациентите да приемат Zubsolv веднъж на ден след индукция.
• Посъветвайте пациентите, че ако пропуснат доза Zubsolv, те трябва да го приемат веднага щом си спомнят. Ако е почти време за следващата доза, те трябва да пропуснат пропусната доза и да вземат следващата доза в редовното време.
• Информирайте пациентите, че Zubsolv може да причини зависимост от лекарството и че признаците на оттегляне и симптомите могат да възникнат при прекратяване на лекарствата.
• Посъветвайте пациентите, които искат да преустановят лечението с бупренорфин за опиоидна зависимост, трябва да бъде посъветван да работят в тясно сътрудничество с техния доставчик на здравни грижи по стеснен график и да ги информирате за потенциала за рецидив на незаконна употреба на лекарства, свързано с прекратяване на опиоидните агонисти/частично агонистично лечение.
• Съветвайте пациентите, които подобно на други опиоиди Zubsolv, могат да доведат до ортостатична хипотония при амбулаторни индивиди [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако се предписват други лекарства, отпускани по лекарско предписание Лекарствени взаимодействия ].
• Съветвайте жените, че ако са бременни, докато се лекуват с Zubsolv, бебето може да има признаци на оттегляне при раждането и това оттегляне е лечимо [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].
• Посъветвайте жените, които кърмят да наблюдават бебето за сънливост и затруднено дишане [виж Използване в конкретни популации ].
• Информирайте пациентите, че хроничната употреба на опиоиди може да причини намалена плодовитост. Не е известно дали тези ефекти върху плодовитостта са обратими [виж Нежелани реакции ].
• Посъветвайте се с пациентите да информират членовете на семейството си, че в случай на спешни случаи лекуващият доставчик на здравни грижи или служителите на спешното отделение трябва да бъдат информирани, че пациентът е физически зависим от опиоид и че пациентът се лекува с Zubsolv.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Бупренорфин/Налоксон-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the recommended human sublingual dose of 16 mg Бупренорфин via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Бупренорфин via Zubsolv.

Канцерогенност

Проучване на канцерогенността на бупренорфин/налоксон (съотношение 4: 1 на свободните бази) е извършено при плъхове Alderley Park. Бупренорфин/налоксон се прилага в диетата в дози от приблизително 7 mg/kg/ден 31 mg/kg/ден и 123 mg/kg/ден в продължение на 104 седмици (прогнозната експозиция е приблизително 4 18 и 44 пъти повече от препоръчителната човешка сублингвална доза въз основа на бупренорфин AUC сравнения). Статистически значимо увеличение на аденомите на клетките на Лейдиг се наблюдава във всички дозови групи. Не са забелязани други тумори, свързани с лекарството.

Канцерогенност studies of Бупренорфин were conducted in Sprague-Dawley rats и CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6 mg/kg/day 5.5 mg/kg/day и 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4 3 и 35 times the recommended human sublingual dose) for 27 months. As in the Бупренорфин/Налоксон carcinogenicity study in rat statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice Бупренорфин was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human sublingual dose).

Мутагенност

Комбинацията от 4: 1 от бупренорфин и налоксон не е мутагенна в анализ на бактериална мутация (AMES тест), използвайки четири щама на S. typhimurium и два щама на E. coli. Комбинацията не е кластогенна в in vitro цитогенетичен анализ в човешки лимфоцити или в IV микронуклеус тест при плъхове.

Бупренорфинът е изследван в серия от тестове, използващи генни хромозоми и ДНК взаимодействия както в прокариотичната, така и в еукариотната система. Резултатите са отрицателни в дрождите (S. cerevisiae) за рекомбинантни генни конвертирани или напред мутации; Отрицателен в анализ на Bacillus subtilis rec отрицателен за кластогенност в клетките на костен мозък и сперматогония на CHO клетки и отрицателни в миши лимфома L5178y анализ.

Резултатите са двусмислени в теста на AMES: отрицателни в проучвания в две лаборатории, но положителни за мутация на изместване на рамката при висока доза (5 mg/плоча) в трето проучване. Резултатите са положителни в теста за оцеляване на зелено туит (E. coli) в тест за инхибиране на синтеза на ДНК (DSI) с тестикуларна тъкан от мишки както за in vivo, така и за in vitro включване на [ ³ H] тимидин и положителен в тест за непланиран ДНК синтез (UDS), използвайки тестикуларни клетки от мишки.

Увреждане на плодовитостта

Диетичното приложение на бупренорфин при плъхове при нива на доза от 500 ppm или по -голямо (еквивалентно на приблизително 47 mg/kg/ден или по -голямо; прогнозната експозиция приблизително 28 пъти по -голяма от препоръчителната човешка сублингвална доза) доведе до намаляване на плодовитостта, демонстрирана от намалена женска концепция. Диетична доза от 100 ppm (еквивалентна на приблизително 10 mg/kg/ден; прогнозната експозиция приблизително 6 пъти по -голяма от препоръчителната човешка сублингвална доза) няма неблагоприятен ефект върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Данните за използването на бупренорфин една от активните съставки в Zubsolv при бременност са ограничени; Тези данни обаче не показват повишен риск от основни малформации, конкретно поради експозицията на бупренорфин. Има ограничени данни от рандомизирани клинични изпитвания при жени, поддържани на бупренорфин, които не са проектирани по подходящ начин за оценка на риска от големи малформации [виж Данни ]. Observational studies have reported on congenital malformations among Бупренорфин-exposed pregnancies but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to Бупренорфин exposure [see Данни ]. The extremely limited data on sublingual Налоксон exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk.

Репродуктивните и развитието на проучванията при плъхове и зайци идентифицират нежелани събития при клинично значими и по -високи дози. Ембриофеталната смърт се наблюдава както при плъхове, така и при зайци, прилагани бупренорфин по време на периода на органогенеза при дози приблизително 6 и 0,3 пъти съответно човешката сублингвална доза от 16 mg/ден бупренорфин. Проучванията преди и следродирането на плъхове демонстрират повишена смърт на неоната при 0,3 пъти и повече и по-горе и дистокия при приблизително 3 пъти по-голяма от човешката сублингвална доза от 16 mg/ден на бупренорфин. Не се наблюдават ясни тератогенни ефекти, когато бупренорфинът се прилага по време на органогенеза с диапазон от дози, еквивалентни на или по -голям от човешката сублингвална доза от 16 mg/ден на бупренорфин. Въпреки това, увеличаването на скелетните аномалии се отбелязва при плъхове и зайци, прилагани бупренорфин дневно по време на органогенеза при дози приблизително 0,6 и приблизително равни на човешката сублингвална доза съответно 16 mg/ден бупренорфин. В няколко проучвания са наблюдавани и някои събития като Acephalus и Omphalocele, но тези открития не са ясно свързани с лечението [виж Данни ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от вроден дефект загуба или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и ембрио-фетален риск

Нелекуваната опиоидна зависимост при бременност е свързана с неблагоприятни акушерски резултати, като ниско тегло при раждане преждевременно раждане и смърт на плода. В допълнение нелекуваната опиоидна зависимост често води до продължителна или рецидивираща незаконна употреба на опиоиди.

Регулиране на дозата по време на бременност и следродилен период

Корекция на дозата на бупренорфин, като използване на по -високи дози, може да се наложи по време на бременност, дори ако пациентът се поддържа в стабилна доза преди бременността. Дозирането трябва да се основава на индивидуални признаци на отговор и оттегляне и симптоми трябва да се следи отблизо и дозата да се коригира при необходимост.

Фетални/неонатални нежелани реакции

Синдромът на отказ от неонатален опиоид може да се появи при новородени бебета на майки, които получават лечение със Zubsolv.

Синдромът на отказ от неонатален опиоид представлява като хиперактивност на раздразнителност и анормален модел на сън с висок кадър на плач тремор повръщане диария и/или неуспех да се наддаде на тегло. Признаци за неонатално оттегляне обикновено се срещат през първите дни след раждането. Продължителността и тежестта на синдрома на изтегляне на опиоиди от неонатал може да варират. Наблюдавайте новородените за признаци на синдром на отказ от неонатален опиоид и управлявайте съответно [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Труд или доставка

Жените, зависими от опиоиди, на терапия за поддържане на бупренорфин, може да изисква допълнителна аналгезия по време на раждането.

Данни

Човешки данни

Проведени са проучвания за оценка на неонаталните резултати при жени, изложени на бупренорфин по време на бременност. Ограничените данни от изпитванията за наблюдение на сериите и докладите за случаи за употребата на бупренорфин при бременност не показват повишен риск от основни малформации, конкретно поради бупренорфин. Няколко фактора могат да усложнят интерпретацията на проучванията на децата на жени, които приемат бупренорфин по време на бременност, включително употреба на майката на незаконни наркотици късно представяне за пренатална грижа Инфекция Лошо спазване на лошото хранене и психосоциалните обстоятелства. Тълкуването на данните се усложнява допълнително от липсата на информация за нетретирани опиоидни бременни жени, които биха били най-подходящата група за сравнение. По-скоро жените на друга форма на лечение, подпомагано от опиоиди, или жените в общата популация обикновено се използват като група за сравнение. Въпреки това жените в тези групи за сравнение могат да се различават от предписаните от жените продукти, съдържащи бупренорфин по отношение на майчините фактори, които могат да доведат до лоши резултати от бременността.

В многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано контролирано изпитване [лечение на опиоиди на майката: човешки експериментални изследвания (майка)], проектирани предимно за оценка на неонатални ефекти на оттегляне на опиоиди Опиоид-зависими бременни жени, бяха рандомизирани на бупренорфин (n = 86) или метадон (n = 89) лечение с запис в средна гестационна възраст от 18,7 седмици в двете групи. Общо 28 от 86 жени в групата на Бупренорфин (33%) и 16 от 89 -те жени в метадоновата група (18%) са прекратили лечението преди края на бременността.

Сред жените, които са останали на лечение до раждане, няма разлика между третирани с бупренорфин групи и метадон, третирани с метадон, в броя на новородените, изискващи лечение на Nows или в пиковата тежест на сега. Неоновите, изложени на бупренорфин, изискват по-малко морфин (средна обща доза 1,1 mg срещу 10,4 mg) са имали по-кратък болничен престой (NULL,0 дни срещу 17,5 дни) и по-кратка продължителност на лечението за сега (NULL,1 дни срещу 9,9 дни) в сравнение с метадоновата група. Няма разлики между групите в други първични резултати (неонатална обиколка на главата) или вторични резултати (тегло и дължина при преждевременно при раждане гестационна възраст при раждане при раждане и 1-минутна и 5-минутна оценка на APGAR) или в процента на майката или неонаталната нежелани събития. Резултатите сред майките, които са прекратили лечението преди раждането и може да са се възползвали от незаконна употреба на опиоиди, не са известни. Поради дисбаланса в степента на прекратяване между групите бупренорфин и метадон, резултатите от изследването са трудни за тълкуване.

Данни за животните

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other Бупренорфин/Налоксон-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the human sublingual dose of 16 mg Бупренорфин via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg Бупренорфин via Zubsolv.

Ефектите върху развитието на ембрио-феталните са изследвани при плъхове Sprague-Dawley и руски бели зайци след перорални (1: 1) и интрамускулни (IM) (3: 2) прилагане на смеси от бупренорфин и налоксон през периода на органонеза. След перорално приложение към плъхове не са наблюдавани тератогенни ефекти при дози на бупренорфин до 250 mg/kg/ден (прогнозна експозиция приблизително 150 пъти повече от човешката сублингвална доза от 16 mg) в присъствието на майчината токсичност (смъртност). След перорално приложение към зайци не са наблюдавани тератогенни ефекти при дози на бупренорфин до 40 mg/kg/ден (прогнозна експозиция приблизително 50 пъти повече от човешката сублингвална доза от 16 mg) при липса на ясна токсичност на майката. Не са наблюдавани окончателни тератогенни ефекти, свързани с лекарството, при плъхове и зайци при дози на IM до 30 mg/kg/ден (изчислена експозиция приблизително 20 пъти и 35 пъти съответно човешката сублингвална доза от 16 mg). Токсичността на майката, което води до смъртност, се отбелязва в тези проучвания както при плъхове, така и при зайци. Ацефал се наблюдава при един заек на плода от групата с ниски дози и омфалоцеле се наблюдава при два заешки плодове от една и съща котила в групата на средната доза; Не са наблюдавани открития при плода от групата с високи дози. Токсичността на майката се наблюдава в групата с високи дози, но не и при по-ниските дози, където са наблюдавани откритията. След перорално приложение на бупренорфин към плъхове, свързани с дозата, загубите след имплантация, доказани от увеличаването на броя на ранните резорби с последващи намаления на броя на плода, са наблюдавани при дози от 10 mg/kg/ден или по-голяма (оценена експозиция приблизително 6 пъти по-голяма от човешката доза от 16 mg). В заешкия загиналите загуби след имплантация са настъпили при перорална доза от 40 mg/kg/ден. След прилагането на IM при плъховете и загубите на зайци след имплантация, както се доказва от намаляване на живите плодове и увеличаването на резорлите, възникнали при 30 mg/kg/ден.

Бупренорфинът не е тератогенен при плъхове или зайци след IM или подкожни (SC) дози до 5 mg/kg/ден (прогнозната експозиция е приблизително 3 и 6 пъти съответно човешката сублингвална доза от 16 mg) след IV дози до 0,8 mg/kg/ден (оценена експозиция, приблизително 0,5 пъти и равна на съответно на човешката доза от 16 mg) след IV дози съответно до 0,8 mg/kg/ден (приблизителна експозиция, приблизително 0,5 пъти до 0,8 mg/kg/ден (приблизителна експозиция, е приблизително 0,5 пъти и равна на съответно човешката доза от 16 mg) след IV дози съответно до 0,8 mg/kg/ден (приблизително излагане Устните дози до 160 mg/kg/ден при плъхове (прогнозната експозиция е приблизително 95 пъти по -голяма от човешката доза от 16 mg) и 25 mg/kg/ден при зайци (прогнозната експозиция е приблизително 30 пъти по -голяма от човешката сублинг -доза от 16 mg). Значително увеличение на скелетните аномалии (напр. Допълнителни гръдни прешлени или торако-лумбални ребра) са забелязани при плъхове след прилагане на SC от 1 mg/kg/ден и нагоре (прогнозната експозиция е била приблизително 0,6 пъти по-голяма от човешката сублингвална доза от 16 mg), но не е наблюдавано при орални дози до 160 mg/kg/ден. Увеличаването на скелетните аномалии при зайци след прилагане на IM от 5 mg/kg/ден (прогнозната експозиция е приблизително 6 пъти по -голяма от човешката дневна сублингвална доза от 16 mg) при липса на майчинска токсичност или орално прилагане на 1 mg/kg/ден или по -голямо (изчисленото излагане е приблизително равна на човешката доза от 16 mg) не е приблизително равна.

При зайци бупренорфин произвежда статистически значими загуби от предварително имплантация при перорални дози от 1 mg/kg/ден или по-големи и след имплантационни загуби, които са статистически значими при IV дози от 0,2 mg/kg/ден или по-голяма (приблизително експозиция приблизително 0,3 пъти по-голяма от човешката захарна доза от 16 mg). Не е отбелязана токсичност на майката при дози, причиняващи загуба след имплантация в това проучване.

Дистокията е отбелязана при бременни плъхове, лекувани интрамускулно с бупренорфин от гестационен ден 14 до ден на лактация 21 в 5 mg/kg/ден (приблизително 3 пъти по -голяма от човешката доза от 16 mg). Изследване на плодовитостта преди и следродилното развитие с бупренорфин при плъхове показват увеличение на неонаталната смъртност след перорални дози от 0,8 mg/kg/ден и нагоре (приблизително 0,5 пъти повече от човешката сублингвална доза от 16 mg) след IM дози от 0,5 mg/kg/ден и нагоре (приблизително 0,3 пъти по-голяма от човешкия сублингюен mg/kg/ден и нагоре (приблизително 0,06 пъти повече от човешката сублингвална доза от 16 mg). Очевидна липса на производство на мляко по време на тези проучвания вероятно допринесе за намалената жизнеспособност на PUP и индексите за лактация. Закъсненията при появата на десен рефлекс и реакция на стрес се отбелязват при плъхове за плъхове при перорална доза от 80 mg/kg/ден (приблизително 50 пъти повече от човешката сублингвална доза от 16 mg).

Лактация

Обобщение на риска

Въз основа на две проучвания при 13 лактиращи жени, поддържани при лечение с бупренорфин, бупренорфин и неговият метаболит норбупренорфин, присъстваха при ниски нива в човешкото мляко и наличните данни не са показали нежелани реакции при кърмачета. Няма данни за комбинирания продукт бупренорфин/налоксон при кърмене, но оралното абсорбция на налоксон е ограничено. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Zubsolv и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от лекарството или от основното състояние на майката.

Клинични съображения

Посъветвайте се с кърмещите жени, които приемат продукти на бупренорфин, за да наблюдават бебето за повишена сънливост и затруднения с дишането.

Данни

Данни were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of Бупренорфин ranging from 2.4 to 24 mg/day showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose.

In a study of six lactating women who were taking a median sublingual buprenorphine dose of 0.29 mg/kg/day 5 to 8 days after delivery breast milk provided a median infant dose of 0.42 mcg/kg/day of buprenorphine and 0.33 mcg/kg/day of norbuprenorphine equal to 0.2% and 0.12% respectively of the maternal weight-adjusted dose (relative Дозата/kg (%) от норбъпренорфин се изчислява от предположението, че бупренорфинът и норбъпренорфинът са еквипотентни).

Данни from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual Бупренорфин dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (Cavg) of Бупренорфин и norБупренорфин were 3.65 mcg/L и 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data и assuming milk consumption of 150 mL/kg/day an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of Бупренорфин и 0.29 mcg/kg/day of norБупренорфин or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% и 0.18% respectively of the maternal weight-adjusted dose.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Хроничната употреба на опиоиди може да причини намалена плодовитост при жени и мъже на репродуктивен потенциал. Не е известно дали тези ефекти върху плодовитостта са обратими [виж Нежелани реакции Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Zubsolv не са установени при педиатрични пациенти. Този продукт не е подходящ за лечение на синдром на неонатално изтегляне на опиоиди при новородени, тъй като съдържа налоксон антагонист на опиоиди.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на бупренорфин/налоксон сублингвални таблетки не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите. Други съобщени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Поради възможното намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия при гериатрични пациенти решението за предписване на Zubsolv трябва да се взема предпазливо при индивиди на 65 години или по -възрастни и тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на токсичност или свръхдоза.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на бупренорфин и налоксон е оценен във фармакокинетично проучване. И двете лекарства се метаболизират широко в черния дроб. Въпреки че не са наблюдавани клинично значими промени при лица с леко чернодробно увреждане; Доказано е, че плазмените нива са по-високи и е показано, че стойностите на полуживота са по-дълги както за бупренорфин, така и за налоксон при лица с умерено и тежко чернодробно увреждане. Големината на ефектите върху налоксона е по -голяма от тази върху бупренорфин както при умерено, така и в силно нарушени субекти. Разликата в величината на ефектите върху налоксон и бупренорфин е по -голяма при лица с тежко чернодробно увреждане, отколкото при лица с умерено чернодробно увреждане и следователно клиничното въздействие на тези ефекти вероятно е по -голямо при пациенти с тежко чернодробно увреждане, отколкото при пациенти с умерено увреждане на чернодростта. Продуктите на бупренорфин/налоксон трябва да се избягват при пациенти с тежко чернодробно увреждане и може да не са подходящи за пациенти с умерено чернодробно увреждане [виж Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не са наблюдавани разлики в бупренорфинната фармакокинетика между 9 диализни зависими и 6 нормални пациенти след прилагането на IV от 0,3 mg бупренорфин. Ефектите от бъбречната недостатъчност върху налоксонната фармакокинетика са неизвестни [виж Клинична фармакология ].

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Zubsolv contains Бупренорфин a Schedule III substance under the Контролирано веществоs Act.

Злоупотреба

Бупренорфин като морфин и други опиоиди има потенциал да бъде злоупотребяван и е обект на престъпно отклонение. Това трябва да се вземе предвид при предписване или разпределяне на бупренорфин в ситуации, когато клиничният лекар е загрижен за повишен риск от злоупотреба с злоупотреба или отклонение. Здравните специалисти трябва да се свържат с държавния си професионален съвет за лицензиране или държавен орган за контролирани вещества за информация как да предотвратят и открият злоупотреба или отклоняване на този продукт.

Пациентите, които продължават да злоупотребяват с злоупотреба или отклоняват бупренорфинови продукти или други опиоиди, трябва да бъдат снабдени или насочени към по -интензивно и структурирано лечение.

Злоупотреба of Бупренорфин poses a risk of overdose и death. This risk is increased with the abuse of Бупренорфин и alcohol и other substances especially benzodiazepines.

Доставчикът на здравни грижи може да бъде в състояние по -лесно да открие злоупотреба или отклонение, като поддържа записи на предписаните лекарства, включително честотата на дозата на датата на зареждане и заявки за подновяване на предписаните лекарства.

Правилната оценка на правилните практики за предписване на пациента Периодичното преоценка на терапията и правилното боравене и съхранение на лекарствата са подходящи мерки, които помагат за ограничаване на злоупотребата с опиоидни лекарства.

Зависимост

Бупренорфинът е частичен агонист на рецептора на Му-опиоиди, а хроничното приложение произвежда физическа зависимост от типа опиоиди, характеризиращ се с умерени признаци на оттегляне и симптоми при рязко прекратяване или бърз конус. Синдромът на изтегляне обикновено е по -мек, отколкото се вижда при пълни агонисти и може да се забави в началото [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Синдромът за изтегляне на опиоиди с неонатал (сега) е очакван и лечим резултат от продължителна употреба на опиоиди по време на бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за Zubsolv

Клинично представяне

Проявата на остро предозиране на бупренорфин включват точна хипотония на седацията на учениците Хипогликемия дихателна депресия и смърт.

Лечение на предозиране

В случай на предозиране респираторният и сърдечният статус на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Когато дихателните или сърдечните функции са депресирани, трябва да се обърне първично внимание на възстановяването на адекватен респираторен обмен чрез предоставяне на патентен дихателен път и институция на асистирана или контролирана вентилация. Кислород IV течности Вазопресорите и други поддържащи мерки трябва да бъдат използвани, както е посочено.

В случай на предозиране, първичното управление трябва да бъде възстановяването на адекватна вентилация с механична помощ на дишането, ако е необходимо. Налоксонът може да бъде от полза за управлението на предозиране на бупренорфин. Може да са необходими по -високи от нормалните дози и многократно приложение. Дългата продължителност на действието на Zubsolv трябва да се вземе предвид при определяне на продължителността на лечението и медицинското наблюдение, необходими за обръщане на ефектите на предозиране. Недостатъчната продължителност на мониторинга може да изложи на пациентите на риск.

Противопоказания за Zubsolv

Zubsolv is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to Бупренорфин or Налоксон as serious adverse reactions including anaphylactic шок have been reported [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Zubsolv

Механизъм на действие

Zubsolv contains Бупренорфин и Налоксон. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor и an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is a potent antagonist at mu-opioid receptors и produces opioid withdrawal signs и symptoms if administered parenterally in individuals physically dependent on full opioid agonists.

Фармакодинамика

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Бупренорфин exposure и 12% lower Налоксон exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet. The pharmacodynamic information of other currently marketed Бупренорфин/Налоксон-containing sublingual products is not directly comparable on a mg basis to Zubsolv [see Доза и приложение ].

Субективни ефекти

Сравненията на бупренорфин с пълни опиоидни агонисти като метадон и хидроморфон предполагат, че сублингвалният бупренорфин произвежда типични опиоидни агонистки ефекти, които са ограничени от таванния ефект.

При пациенти с опиоид-опит, които не са били физически зависими остри сублингвални дози субоксонови таблетки, произвеждат опиоидни агонистични ефекти, които достигат максимум между дозите от 8 mg/2 mg и 16 mg/4 mg бупренорфин/налоксон.

Опиоидните агонистки таванни ефекти също се наблюдават при двойно сляпо паралелно сравнение на дозата на дозата на единични дози на бупренорфин сублингвален разтвор (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg или 32 mg) плацебо и пълен агонистичен контрол при различни дози. Леченията бяха дадени при възходящ ред на дозата на интервали от поне една седмица до 16 субекти, които се опитват от опиоиди, които не са физически зависими. И двете активни лекарства произвеждат типични агонистични ефекти на опиоиди. За всички мерки, за които лекарствата произвеждат ефект, който бупренорфинът даде отговор, свързан с дозата. Във всеки случай обаче имаше доза, която да доведе до допълнителен ефект. За разлика от това най -високата доза от пълния агонистки контрол винаги произвежда най -големи ефекти. Резултатите за оценка на агонистката цел остават повишени за по-високите дози бупренорфин (8 mg-32 mg) по-дълги, отколкото за по-ниските дози и не се връщат в изходното ниво до 48 часа след прилагането на лекарството. Настъпването на ефектите се появи по -бързо с бупренорфин, отколкото при пълния агонистки контрол с повечето дози, които наближават пиковия ефект след 100 минути за бупренорфин в сравнение със 150 минути за пълния агонист.

Физиологични ефекти

Бупренорфин в IV (2 mg 4 mg 8 mg 12 mg и 16 mg) и сублингвална (12 mg) дози се прилага на лица, които са опитни, които не са били физически зависими за изследване на сърдечно-съдови респираторни и субективни ефекти при Dose, сравними с тези, използвани за лечение на опиоидна зависимост. В сравнение с плацебото няма статистически значими разлики между никое от условията на лечение на кръвното налягане сърдечна честота на насищане на О2 или температура на кожата във времето. Систолният ВР е по-висок в групата от 8 mg от плацебо (3-часови AUC стойности). Минималните и максималните ефекти бяха сходни при всички лечения. Субектите останаха отзивчиви на ниския глас и отговориха на компютърни подкани. Някои лица показаха раздразнителност, но не се наблюдават други промени.

Респираторните ефекти на суинглитуалния бупренорфин се сравняват с ефектите на метадон в двойно сляп паралелен доза доза, с което сравнение на единични дози на бупренорфин сублингвален разтвор (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg или 32 mg) и орален метадон (15 mg 30 mg 45 mg или 60 mg) в не-независим опиоид-experized. В това проучване хиповентилацията, която не изисква медицинска интервенция, се съобщава по -често след дози от бупренорфин от 4 mg и по -високи, отколкото след метадон. И двете лекарства намаляват насищането на O2 до една и съща степен.

Ефект на налоксон

Физиологичните и субективни ефекти след остро сублингвално приложение на бупренорфинови таблетки и субоксонови таблетки са сходни при еквивалентни нива на доза на бупренорфин. Налоксонът няма клинично значим ефект, когато се прилага по сублингвален път, въпреки че нивата на кръвта на лекарството са измерими. Бупренорфин/налоксон, когато се прилага сублингвално на кохорта, зависима от опиоиди, се разпознава като опиоиден агонист, докато при прилагането на интрамускулно комбинации от бупренорфин с налоксон предизвикват действия на опиоиден антагонист, подобни на налоксон. Тази констатация предполага, че налоксонът в таблетките с бупренорфин/налоксон може да възпира инжектирането на таблетки от бупренорфин/налоксон от лица с активен съществен хероин или друга пълна мупиоидна зависимост. Въпреки това, клиницистите трябва да са наясно, че някои лица, зависими от опиоиди, особено тези с ниско ниво на пълна физическа зависимост на Му-опиоиди или тези, чиято опиоидна физическа зависимост е предимно за злоупотреба с бупренорфин бупренорфин/налоксон комбинации по интравенски или интраназален път. При поддържани от метадон пациенти и зависими от хероин индивиди IV прилагането на комбинации от бупренорфин/налоксон утаяват признаци и симптоми на изтегляне на опиоиди и се възприемат като неприятно и дисфорично. При стабилизирани от морфин лица интравенозно прилагани комбинации от бупренорфин с налоксон произвежда опиоиден антагонист и признаци на оттегляне и симптоми, зависими от съотношението; Най -интензивните признаци на оттегляне и симптоми са произведени със съотношения 2: 1 и 4: 1, по -малко интензивни със съотношение 8: 1.

Ефекти върху ендокринната система

Опиоидите инхибират секрецията на адренокортикотропния хормон (ACTH) кортизол и лутеинизиращ хормон (LH) при хора [виж Нежелани реакции ]. They also stimulate prolactin растежен хормон (GH) секреция и панкреатична секреция на инсулин и глюкагон.

Хроничната употреба на опиоиди може да повлияе на хипоталамо-хипофизната-ганадна ос, водеща до дефицит на андроген, която може да се прояви като ниско либидо импотентност Еректилна дисфункция аменорея или безплодие. Причинно -следствената роля на опиоидите в клиничния синдром на хипогонадизма е неизвестна, тъй като различните медицински физически начин на живот и психологическите стресори, които могат да повлияят на нивата на гонадален хормон, не са адекватно контролирани в проучвания, проведени до момента. Пациентите, които се представят със симптоми на дефицит на андроген, трябва да претърпят лабораторна оценка [виж Нежелани реакции ].

Сърдечна електрофизиология

Дълбоките QT проучвания с бупренорфинови продукти показват удължаване на QT ≤15 msec.

Фармакокинетика

Абсорбция

Плазмените нива на бупренорфин и налоксон се увеличават със сублингвалната доза на Zubsolv. Имаше широка между пациентската променливост в сублингвалната абсорбция на бупренорфин и налоксон, но в рамките на субекти променливостта е ниска. Както CMAX, така и AUC на бупренорфин се увеличават с увеличаването на дозата (в диапазона от 1,4 mg до 11,4 mg), въпреки че увеличението не е пряко пропорционално. Налоксонът не влияе на фармакокинетиката на бупренорфин.

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent Бупренорфин exposure и 12% lower Налоксон exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet.

Разпределение

Бупренорфинът е приблизително 96% протеин, обвързан главно с алфа и бета глобулин.

Налоксонът е приблизително 45% протеин, обвързан главно с албумин.

Метаболизъм на елиминиране

Бупренорфин претърпява както N-диалкилиране до Норбупренорфин, така и глюкуронидация. Пътят на N-диалкилиране се медиира предимно от CYP3A4. Норбупренорфин Основният метаболит може допълнително да претърпи глюкуронидация. Установено е, че норбепренорфинът свързва опиоидни рецептори in vitro; Въпреки това той не е изследван клинично за активност, подобна на опиоиди. Налоксонът претърпява директно глюкуронидация към налоксон-3-глюкуронид, както и N-диалкилиране и намаляване на групата 6âgoxo.

Екскреция

Проучване на масовия баланс на бупренорфин показа пълно възстановяване на радиолака в урината (30%) и изпражненията (69%), събрани до 11 дни след дозирането. Почти цялата доза се отчита по отношение на бупренорфин норбупренорфин и два неидентифицирани метаболита на бупренорфин. При урината по -голямата част от бупренорфин и норбупренорфин се конюгира (бупренорфин 1% свободен и 9,4% конюгиран; норбъпренорфин 2.7% свободен и 11% конюгиран). При изпражненията почти всички бупренорфин и норбупренорфин са били безплатни (бупренорфин 33% свободен и 5% конюгиран; Norbuprenorphine 21% безплатен и 2% конюгиран).

Когато таблетките на Zubsolv се прилагат сублингвално бупренорфин, има среден елиминиращ полуживот от плазмата, варираща от 24 до 42 часа, а налоксонът има среден елиминиращ полуживот от плазма от 2 до 12 часа.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

CYP3A4 инхибитори и индуктори

Установено е, че бупренорфинът е инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4, а основният му метаболит Norbuprenorphine е установен като умерен CYP2D6 инхибитор в in vitro проучвания, използващи човешки чернодробни микрозоми. Очаква се обаче сравнително ниските плазмени концентрации на бупренорфин и норбепренорфин в резултат на терапевтични дози да повишат значителни проблеми с лекарственото взаимодействие [виж [виж Лекарствени взаимодействия ].

Специфични популации

Чернодробно увреждане

При фармакокинетично проучване разполагането на бупренорфин и налоксон се определя след прилагане на субоксон 2.0 mg/0,5 mg (бупренорфин/налоксон), сублингвален таблет при лица с различни степени на чернодробни увреждания, както е посочено от критерии за пулове. Разполагането на бупренорфин и налоксон при пациенти с чернодробно увреждане е сравнено с разположение при лица с нормална чернодробна функция.

При субекти с леко чернодробно увреждане промените в средните стойности на CMAX AUC0 и полуживот както на бупренорфин, така и на налоксон не са клинично значими. Не е необходима корекция на дозирането при пациенти с леко чернодробно увреждане.

За субекти с умерено и тежко чернодробно увреждане средното CMAX AUC0-ласти и полуживотните стойности както на бупренорфин, така и на налоксон; Ефектите върху налоксона са по -големи от тези върху бупренорфин (Таблица 5).

Таблица 5: Промени във фармакокинетичните параметри при субекти с умерено и тежко чернодробно увреждане

Разликата в величината на ефектите върху налоксон и бупренорфин е по -голяма при лица с тежко чернодробно увреждане, отколкото субекти с умерено чернодробно увреждане [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

HCV инфекция

При субекти с HCV инфекция, но няма признаци на чернодробно увреждане, промените в средните стойности на CMAX AUC0-Last и Half-Life на бупренорфин и налоксон не са клинично значими в сравнение със здрави индивиди без HCV инфекция.

Клинични изследвания

Индукцията на бупренорфинова терапия със Zubsolv е оценена в две ослепени рандомизирани проучвания за не-инферичност. Идентичният заслепен фазов компонент на индукционната фаза на изследванията е предназначен да оцени поносимостта на Zubsolv срещу генерични бупренорфинови таблетки, когато се използва като първоначално лечение, измерено чрез задържане при лечение. Проучванията включват опиоидни зависими (DSM-IV критерии) пациенти от 18 до 65 години. Индукционните дози за генерични бупренорфинови таблетки са 8 mg за ден 1 и 8 mg или 16 mg за ден 2. Индукционните дози за Zubsolv са 5,7 mg/1,4 mg за ден 1 и 5,7 mg/1,4 mg или 11,4 mg/2,8 mg за ден 2. При първото проучване 758 пациенти са рандомизирани. Във второто проучване 310 пациенти са рандомизирани.

И двата протокола предвиждат, че дозата от първия ден 1 ще бъде дадена под надзор с първоначална доза бупренорфин 2 mg или Zubsolv 1.4 mg. Subsequently investigators were provided an option to give buprenorphine 6 mg or ZUBSOLV 4.2 mg as a single dose 1.5 hours after the second dose or to divide the second dose of study medication into 3 separate dosing occasions of ZUBSOLV 1.4 mg/0.36 mg or generic buprenorphine 2 mg each 1 to 2 hours between doses if there was precipitated withdrawal after the first dose as assessed by следователят. Възможността за разделяне на втората доза се използва по преценка на изследователите само рядко в проучване 2 (5%) в сравнение с по -честата употреба в проучване 1 (22%).

Резултатите за 3 -ия ден на задържане от всяко проучване са представени в таблица 6. По -ниският процент на задържане на 3 -ти ден, наблюдаван за Zubsolv в сравнение с генеричния бупренорфин в проучване 2, може да се дължи на рядкото използване на разделено дозиране.

Таблица 6: Задържане на 3 -ия ден (пълен анализ набор)

Информация за пациента за Zubsolv

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.