Зитър

Описание за Zytiga

Абиратерон ацетат Активната съставка на зитига е ацетил естер на абиратерона. Абиратеронът е инхибитор на CYP17 (17α-хидроксилаза/С1720-лиза). Всяка таблетка Zytiga съдържа или 250 mg, или 500 mg абиратерон ацетат. Абиратерон ацетат е обозначен химически като (3β) -17- (3-пиридинил) Androsta-516-Dien-3-илацетат и нейната структура е:

Абиратерон ацетат е бял до бял нехигроскопски кристален прах. Молекулната му формула е c ₂₆ H ₃₃ Не ₂ и it has a molecular weight of 391.55. Abiraterone acetate is a lipophilic compound with an octanol-water partition coefficient of 5.12 (Log P) и is practically insoluble in water. The pKa of the aromatic nitrogen is 5.19.

Таблетките на Zytiga се предлагат в таблетки с мощност 500 mg таблетки с мощност 250 mg таблетки, покрити с филми и 250 mg таблетки със следи със следните неактивни съставки:

• 500 mg таблетки, покрити с филми: колоидни силициеви диоксид Croscarmellose Натриев хипромелоза лактоза монохидрат магнезиев стеарат силицифициран микрокристална целулоза и натриев лаурил сулфат. Purple Coating Opadry® II съдържа железен оксид черен железен оксид червен полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид.
• 250 mg таблетки, покрити с филми: колоидни силициеви диоксид Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулозен повидон и натриев лаурил сулфат. Покритието Opadry® II Beige съдържа железен оксид червен железен оксид жълт полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид.
• 250 mg таблетки без покритие: Колоидна силиконова диоксид Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулозен повидон и натриев лаурил сулфат.

Използване за Zytiga

Зитига е показана в комбинация с преднизон за лечение на пациенти с

• Метастатично кастрация -устойчив рак на простатата (CRPC)
• Метастатична кастрация - чувствителен към простатата рак на простатата (CSPC)

Дозировка за зитига

Препоръчителна доза за метастатичен CRPC

Препоръчителната доза Zytiga е 1000 mg (две 500 mg таблетки или четири 250 mg таблетки) орално веднъж дневно с преднизон 5 mg перорално устно два пъти ежедневно.

Препоръчителна доза за метастатичен висок риск CSPC

Препоръчителната доза Zytiga е 1000 mg (две 500 mg таблетки или четири таблетки 250 mg) орално веднъж дневно с преднизон 5 mg, прилагани перорално орално веднъж ежедневно.

Важни инструкции за администрация

Пациентите, получаващи зитига, също трябва да получават аналогов аналогов хормон (GnRH), издърпващ гонадотропин (GnRH) или трябва да имат двустранна орхиектомия.

Таблетките на Zytiga трябва да се приемат като единична доза веднъж дневно на празен стомах. Не яжте храна 2 часа преди и 1 час след приемането на Zytiga. Таблетките трябва да бъдат погълнати цели с вода. Не смачкайте и не дъвчете таблетки.

Насоки за промяна на дозата при чернодробно увреждане и хепатотоксичност

Чернодробно увреждане

При пациенти с изходно ниво на умерено чернодробно увреждане (клас Б. Б) намалете препоръчителната доза зитига до 250 mg веднъж дневно. При пациенти с умерено чернодробно увреждане монитор Alt AST и билирубин преди началото на лечението всяка седмица за първия месец на всеки две седмици за следващите два месеца лечение и месечно след това. Ако котата в ALT и/или AST по -голяма от 5 x горната граница на нормалната (ULN) или общия билирубин, по -голям от 3 × ULN, се появяват при пациенти с изходно ниво на умерено чернодробно увреждане Преустановяване на зитига и не повторно лечение на пациенти със зитига [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Не използвайте зитига при пациенти с изходно тежко чернодробно увреждане (от клас С) клас С).

Хепатотоксичност

За пациенти, които развиват хепатотоксичност по време на лечението със зитига (ALT и/или AST, по -голям от 5 × ULN или общ билирубин, по -голям от 3 × ULN) лечение с Zytiga [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Treatment may be restarted at a reduced dose of 750 mg веднъж daily following return of liver function tests to the patient’s baseline or to AST и ALT less than or equal to 2.5 × ULN и total bilirubin less than or equal to 1.5 × ULN. For patients who resume treatment monitor serum transaminases и bilirubin at a minimum of every two weeks for three months и monthly thereafter.

Ако хепатотоксичността се повтаря в дозата от 750 mg веднъж дневно повторно лечение може да се рестартира при намалена доза от 500 mg веднъж дневно след връщане на тестовете за чернодробна функция в базовата линия на пациента или на AST и ALT по -малко от или равен на 2,5 × ULN и общ билирубин по -малко или равен на 1,5 × ULN.

Ако хепатотоксичността се повтаря при намалената доза от 500 mg веднъж дневно прекратяване на лечението със зитига.

Постоянно преустановете зитига за пациенти, които развиват едновременно повишаване на ALT, по -голямо от 3 x uln и общ билирубин, по -голям от 2 × uln при отсъствие на жлъчна запушване или други причини, отговорни за едновременното повишаване [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Насоки за промяна на дозата за силни индуктори на CYP3A4

Избягвайте съпътстващите силни индуктори на CYP3A4 (например фенитоин карбамазепин рифампин рифабутин рифапентин фенобарбитал) по време на лечението със зитига.

Ако силен индуктор на CYP3A4 трябва да бъде съвместен, увеличен, увеличете честотата на дозиране на Zytiga до два пъти на ден само през периода на съвместна администрация (например от 1000 mg веднъж дневно до 1000 mg два пъти на ден). Намалете дозата обратно до предишната доза и честота, ако съпътстващият силен индуктор на CYP3A4 е прекратен [ Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки (500 mg): лилави овални филми с филми, покрити с филми с AA едната страна и 500 от другата страна.

Таблетки (250 mg): бяло до извън -бели овални таблетки, свалени с AA250 от едната страна.

Съхранение и обработка

Зитър ^® (Абиратерон ацетат) Таблетки са налични в изброените по -долу силни страни и пакети:

Лилави овални таблетки, с които се разрушават с едната страна и 500 от другата страна. NDC 57894–195–06 60 таблетки, налични в полиетиленови бутилки с висока плътност

Бяло до извън -бели таблетки с овални овала, разрушени с AA250 от едната страна. NDC 57894–150–12 120 таблетки, налични в полиетиленови бутилки с висока плътност

• Зитър ^® 500 mg таблетки с филмов филм
• Зитър ^® 250 mg таблетки, без покритие

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени в диапазона от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Пазете извън обсега на децата.

Въз основа на механизма си на действие Zytiga може да навреди на развиващ се плод. Жените, които са бременни или жени, които могат да са бременни, не трябва да се справят с Zytiga 250 mg таблетки с неподвижни таблетки или други таблетки Zytiga, ако са счупени натрошени или повредени без защита, напр. Ръкавици [виж Използване в конкретни популации ].

Произведено от: Patheon France S.A.S. Bourgoin Jallieu Франция. Ревизиран: август 2021 г.

Произведено от: Patheon Inc. Mississauga Canada. Ревизиран: август 2021 г.

Странични ефекти for Zytiga

Следните са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Хипокалемия задържане на течности и сърдечно -съдови нежелани реакции поради излишък от минералокортикоиди [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Адренокортикална недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Хепатотоксичност [see Предупреждения и предпазни мерки ].
• Повишени фрактури и смъртност в комбинация с радий RA 223 дихлорид [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Две рандомизирани плацебо -контролирани многоцентрови клинични проучвания (COU -AA -301 и COU -AA -302) са записали пациенти, които са имали метастатичен CRPC, в който зитига се прилага перорално в доза 1000 mg дневно в комбинация с преднизон 5 mg два пъти дневно в активното лечение. Плацебо плюс преднизон 5 mg два пъти дневно се дава на пациенти на контролната рама. Трето рандомизирано плацебо -контролирано многоцентрово клинично изпитване (географска ширина) е записана пациенти, които са имали метастатичен висок риск CSPC, при който зитига се прилага в доза 1000 mg дневно в комбинация с преднизон 5 mg веднъж дневно. Плацебо се прилага на пациенти в контролната рама. Освен това две други рандомизирани плацебо -контролирани проучвания са проведени при пациенти с метастатичен CRPC. Данните за безопасността, обединени от 2230 пациенти в 5 -те рандомизирани контролирани проучвания, представляват основа за данните, представени в предупрежденията и предпазните мерки, 1–4 нежелани реакции и лабораторни аномалии от степен 1–4. Във всички изпитвания в двете рамена е необходима гонадотропинрективна хормона (GnRH) аналог или предишна орхиектомия.

При обединената медиана на лечението продължителността на лечението е 11 месеца (NULL,1 43) за пациенти, лекувани със Зитига и 7,2 месеца (NULL,1 43) за пациенти, лекувани с плацебо. Най -често срещаните нежелани реакции (≥10%), които се появяват по -често (> 2%) в рамото на зитига, са умора артралгия хипертония гадене оток Хипокалиемия Горна промивка диария повръща горната дихателна инфекция кашлица и главоболие. Най -често срещаните лабораторни аномалии (> 20%), които се срещат по -често (≥2%) в рамото на зитига, са анемия, повишена алкална фосфатаза хипертриглицеридемия лимфопения хиперхолестеролемия хипергликемия и хипокалемия. Съобщава се за нежелани събития от 3–4 клас за 53% от пациентите в рамото на Зитига и 46% от пациентите в рамото на плацебо. Съобщава се за прекратяване на лечението при 14% от пациентите в рамото на Зитига и 13% от пациентите в рамото на плацебо. Общите нежелани събития (≥1%), водещи до прекратяване на зитига и преднизон, са хепатотоксичност и сърдечни нарушения.

Смъртните случаи, свързани с нежеланите събития на лечението и възникналите, се съобщават за 7,5% от пациентите в рамото на Зитига и 6,6% от пациентите в рамото на плацебо. От пациентите в рамото на зитига най -честата причина за смъртта е прогресията на заболяването (NULL,3%). Други съобщени причини за смърт при ≥5 пациенти включват пневмония кардио -респираторен арест на смъртта (без допълнителна информация) и общо влошаване на физическото здраве.

Врат - AAA - 301

Метастатичен CRPC след химиотерапия

COU -AA -301 записа 1195 пациенти с метастатичен CRPC, които са получили предишна доцетаксел химиотерапия. Пациентите не отговарят на условията, ако AST и/или ALT ≥2,5 x ULN при липса на чернодробни метастази. Пациентите с чернодробни метастази са били изключени, ако AST и/или Alt> 5 x Uln.

Таблица 1 показва нежелани реакции върху рамото на Zytiga в COU -AA -301, възникнали с ≥2% абсолютно увеличение на честотата в сравнение с плацебо или са били събития от особен интерес. Средната продължителност на лечението със зитига с преднизон е 8 месеца.

Таблица 1: Нежелани реакции, дължащи се на зитига в COU -AA - 301

Таблица 2 показва лабораторни аномалии, които представляват интерес от COU -AA -301.

Таблица 2: Лабораторни аномалии, които представляват интерес към COU -AA - 301

Врат - АА - 302

Метастатичен CRPC преди химиотерапията

Врат - АА - 302 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic Химиотерапия. Patients were ineligible if AST и/or ALT ≥2.5 x ULN и patients were excluded if they had liver metastases.

Таблица 3 показва нежелани реакции върху рамото на Зитига в COU -AA -302, които се наблюдават при ≥5% от пациентите с ≥2% абсолютно увеличение на честотата в сравнение с плацебо. Средната продължителност на лечението със зитига с преднизон е 13,8 месеца.

Таблица 3: Нежелани реакции при ≥5% от пациентите от рамото на Зитига в COU -AA -302

Таблица 4 показва лабораторни аномалии, които се срещат при по -големи от 15% от пациентите и по -често (> 5%) в рамото на Зитига в сравнение с плацебо в COU -AA -302.

Таблица 4: Лабораторни аномалии при> 15% от пациентите в рамото на Зитига на COU -AA -302

Ширина

Пациенти с метастатичен CSPC с висок риск

Ширина enrolled 1199 patients with newly–diagnosed metastatic high–risk CSPC who had not received prior cytotoxic Химиотерапия. Patients were ineligible if AST и/or ALT ≥2.5 x ULN or if they had liver metastases. All the patients received GnRH analogs or had prior bilateral orchiectomy during the trial. The median duration of treatment with Зитър и Преднизон was 24 months.

Таблица 5 показва нежелани реакции върху рамото на Зитига, възникнали при ≥5% от пациентите с ≥2% абсолютно увеличение на честотата в сравнение с тези на рамото на плацебо.

Таблица 5: Нежелани реакции при ≥5% от пациентите от рамото на Зитига в ширина11

Таблица 6 показва лабораторни аномалии, които се срещат при> 15% от пациентите и по -често (> 5%) в рамото на Зитига в сравнение с плацебо.

Таблица 6: Лабораторни аномалии при> 15% от пациентите в рамото на Зитига с ширина

Сърдечно -съдови нежелани реакции

В комбинираните данни на 5 рандомизирани плацебо -контролирани клинични проучвания сърдечната недостатъчност се наблюдават по -често при пациенти на рамото на Зитига в сравнение с пациентите на плацебо рамото (NULL,6% срещу 0,9%). 3–4 степен на сърдечна недостатъчност е настъпила при 1,3% от пациентите, приемащи зитига и доведе до 5 прекратяване на лечението и 4 смъртни случая. 3–4 степен на сърдечна недостатъчност е възникнала при 0,2% от пациентите, които се държат в плацебо. Няма прекратявания на лечението и две смъртни случая поради сърдечна недостатъчност в групата на плацебо.

В същите комбинирани данни по -голямата част от аритмиите са степен 1 ​​или 2. Имаше една смърт, свързана с аритмия и трима пациенти с внезапна смърт в оръжията на Зитига и пет смъртни случаи в плацебо оръжията. Имаше 7 (NULL,3%) смъртни случая поради кардиореспираторен арест в оръжията на Зитига и 2 (NULL,1%) смъртни случаи в плацебо оръжията. Миокардната исхемия или миокардния инфаркт доведоха до смърт при 3 пациенти в плацебо оръжията и 3 смъртни случая в оръжията на Зитига.

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на зитига с преднизон. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства: Неинфекциозен пневмонит.

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Миопатия, включително рабдомиолиза.

Хепатобилиарни нарушения: Фулминантният хепатит, включително остра чернодробна недостатъчност и смърт.

Сърдечни разстройства: QT удължаване и Torsades de pointes (наблюдавани при пациенти, които са развили хипокалиемия или са имали основни сърдечно -съдови състояния).

Има ли бензонатат кодеин в него

Разстройства на имунната система - свръхчувствителност: Анафилактични реакции (тежки алергични реакции, които включват, но не се ограничават до затруднения при преглъщане или дишане, подути лице на устните или гърлото или сърбящ обрив (уртикария)).

Лекарствени взаимодействия for Zytiga

Лекарства, които инхибират или предизвикват ензими CYP3A4

Въз основа на in vitro Данни Zytiga е субстрат на CYP3A4.

В специализирано изпитване за взаимодействие между лекарството съвместно прилагане на Rifampin силен индуктор на CYP3A4 намалява експозицията на абиратерон с 55%. Избягвайте съпътстващите силни индуктори на CYP3A4 по време на лечението с зитига. Ако силен индуктор на CYP3A4 трябва да бъде съвместно, увеличете честотата на дозиране на Zytiga [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

В специализирано изпитване за взаимодействие между лекарството съвместно администриране на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4 няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на абиратерона [виж Клинична фармакология ].

Ефекти на абиратерона върху лекарствените метаболизиращи ензими

Зитър is an inhibitor of the hepatic drug–metabolizing enzymes CYP2D6 и CYP2C8. In a CYP2D6 drug–drug interaction trial the Cmax и AUC of Dextromethorphan (CYP2D6 substrate) were increased 2.8–и 2.9–fold respectively when Dextromethorphan was given with Абиратерон ацетат 1000 mg daily и Преднизон 5 mg два пъти ежедневно. Avoid co–administration of Абиратерон ацетат with substrates of CYP2D6 with a narrow therapeutic index (e.g. Тиоридазин). If alternative treatments cannot be used consider a dose reduction of the concomitant CYP2D6 substrate drug [see Клинична фармакология ].

В изпитване за взаимодействие между лекарства и лекарства на CYP2C8 при здрави индивиди AUC на пиоглитазон (CYP2C8 субстрат) се увеличава с 46%, когато пиоглитазон се дава заедно с една доза 1000 mg абиратернон ацетат. Следователно пациентите трябва да се наблюдават отблизо за признаци на токсичност, свързани с субстрат CYP2C8 с тесен терапевтичен индекс, ако се използват едновременно със зитига [виж Клинична фармакология и Предупреждения и предпазни мерки ].

Предупреждения за Зитига

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Zytiga

Хипокалиемия Fluid Retention And Сърдечно -съдови нежелани реакции Due To Mineralocorticoid Excess

Зитър may cause hypertension hypokalemia и fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid нива resulting from CYP17 inhibition [see Клинична фармакология ].

Наблюдавайте пациентите за хипокалиемия на хипертония и задържане на течности поне веднъж месечно. Контролирайте хипертонията и коригирайте хипокалиемията преди и по време на лечението със зитига.

В комбинираните данни от 4 контролирани от плацебо изпитвания, използващи преднизон 5 mg два пъти дневно в комбинация с 1000 mg абиратерон ацетат дневен хипокалиемия, са открити при 4% от пациентите на рамото на Зитига и 2% от пациентите на плацебо рамото. 3–4 клас хипертония са наблюдавани при 2% от пациентите на всеки рамо и 3–4 клас задържане на течности при 1% от пациентите на всеки рамо.

В ширина (рандомизирано плацебо -контролирано многоцентрово клинично изпитване), което използва преднизон 5 mg дневно в комбинация с 1000 mg абиратерон ацетат дневен хипокалиемия от 3–4 клас на плацето на рамото на плацебото на рамото на плацебото на рамото на плацебото на рамото на плацебото на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацебото на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацебото на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацето на плацебо на рамото на плацето ръка. 3–4 клас задържане на течности се наблюдава при 1% от пациентите на всеки рамо [виж Нежелани реакции ].

Отблизо следете пациентите, чиито основни медицински състояния могат да бъдат компрометирани от увеличаване на хипокалемията на кръвното налягане или задържането на течности, като тези със сърдечна недостатъчност скорошно сърдечно -съдово заболяване на миокардния инфаркт или камерна аритмия. При следния опит за удължаване на QT и Torsades de Pointes са наблюдавани при пациенти, които развиват хипокалиемия, докато приемат зитига.

Безопасността на зитига при пациенти с фракция на изхвърляне на лявата камера <50% or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (in Врат - AAA - 301) or NYHA Class II to IV heart failure (in Врат - АА - 302 и Ширина) has not been established because these patients were excluded from these rиomized clinical trials [see Клинични изследвания ].

Адренокортикална недостатъчност

Надбръзната недостатъчност е възникнала при 0,3% от 2230 пациенти, приемащи зитига, и при 0,1% от 1763 пациенти, които се провеждат плацебо, в комбинираните данни на 5 -те рандомизирани плацебо контролирани клинични проучвания. Съобщава се за адренокортикална недостатъчност при пациенти, получаващи зитига в комбинация с преднизон след прекъсване на ежедневните стероиди и/или с едновременна инфекция или стрес.

Наблюдавайте пациентите за симптоми и признаци на адренокортикална недостатъчност, особено ако пациентите са изтеглени от преднизон, имат преднизонни намаления на дозата или изпитват необичаен стрес. Симптомите и признаците на адренокортикална недостатъчност могат да бъдат маскирани от нежелани реакции, свързани с минералокортикоиден излишък, наблюдаван при пациенти, лекувани със зитига. Ако клинично се посочва, извършват подходящи тестове, за да потвърдят диагностицирането на адренокортикална недостатъчност.

Може да се посочи повишена доза на кортикостероидите по време и след стресови ситуации [виж Хипокалиемия Fluid Retention And Сърдечно -съдови нежелани реакции Due To Mineralocorticoid Excess ].

Хепатотоксичност

При опит в постмаркета е имало асоциирана от зитига тежка чернодробна токсичност, включително фулминантна хепатит остра чернодробна недостатъчност и смърт [виж Нежелани реакции ].

В комбинираните данни на 5 рандомизирани клинични изпитвания 3–4 ALT или AST увеличения (най -малко 5 x ULN) са съобщени при 6% от 2230 пациенти, които са получили зитига, обикновено през първите 3 месеца след започване на лечението. Пациентите, чиято базова ALT или AST са повишени, са по -склонни да изпитат повишаване на чернодробните тестове, отколкото тези, които започват с нормални стойности. Прекратяване на лечението поради увеличаване на ALT и AST или ненормална чернодробна функция е възникнало при 1,1% от 2230 пациенти, приемащи зитига. В тези клинични изпитвания не са съобщени за смъртта, ясно свързани със зитига поради събития на хепатотоксичност.

Измерете серумните трансаминази (ALT и AST) и нивата на билирубин преди да започнете лечение със зитига на всеки две седмици за първите три месеца лечение и месечно след това. При пациенти с изходно ниво на умерено чернодробно увреждане, получаващи намалена доза на зитига от 250 mg измерват Alt AST и билирубин преди началото на лечението всяка седмица за първия месец на всеки две седмици за следващите два месеца лечение и месечно след това. Незабавно измервайте серумния общ билирубин AST и ALT, ако се развиват клинични симптоми или признаци, предполагащи хепатотоксичност. Повишаването на AST alt или билирубин от базовата линия на пациента трябва да подтикне по -често наблюдение. Ако по всяко време AST или ALT се издигнат над пет пъти, Uln или билирубинът се издига над три пъти по -голямо от лечението с Zytiga Zytiga и следи функцията на черния дроб.

настаняване в австралия сидни

Повторното третиране със зитига при намалено ниво на дозата може да се извърши само след връщане на чернодробните функции в базовата линия на пациента или към AST и ALT по -малко или равни на 2,5 x Uln и общ билирубин по -малък или равен на 1,5 × ULN [виж Доза и приложение ].

Постоянно преустановете зитига за пациенти, които развиват едновременно повишаване на ALT, по -голямо от 3 × ULN и общ билирубин, по -голям от 2 × ULN при отсъствие на жлъчна запушване или други причини, отговорни за едновременното повишаване [виж Доза и приложение ].

Безопасността на повторното лечение на Zytiga на пациенти, които развиват AST или ALT, по -големи или равни на 20 x Uln и/или билирубин, по -голям или равен на 10 × ULN, не е известен.

Повишени фрактури и смъртност в комбинация с радий RA 223 дихлорид

Зитър plus Преднизон/prednisolone is not recommended for use in combination with radium Ra 223 dichloride outside of clinical trials.

Клиничната ефикасност и безопасност на едновременното иницииране на зитига плюс преднизон/преднизолон и радий RA 223 дихлорид се оценява в рандомизирано плацебо -контролирано многоцентрово проучване (ERA -223 проучване) при 806 пациенти с асимптоматичен или леко симптоматичен кастрация - резистентна рака с рак с кост. Проучването беше незавършено рано въз основа на независима препоръка на Комитета за наблюдение на данни.

При първичния анализ повишава честотата на фрактури (NULL,6% срещу 11,4%) и смъртта (NULL,5% срещу 35,5%) са наблюдавани при пациенти, които са получили Zytiga плюс преднизон/преднизолон в комбинация с Radium RA 223 дихлорид в сравнение с пациенти, които са получили плацебо в комбинация с зитига плюс преднизон/преднизолон.

Ембрион -фетална токсичност

Безопасността и ефикасността на зитига не са установени при жените. Въз основа на репродуктивните изследвания на животните и механизма на действие Zytiga може да причини вреда на плода и загуба на бременност, когато се прилага на бременна жена. В проучванията за репродукция на животни оралното приложение на абиратерон ацетат към бременни плъхове по време на органогенеза причинява неблагоприятни ефекти на развитие при експозиция на майката приблизително ≥ 0,03 пъти по -голяма от човешката експозиция (AUC) при препоръчителната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение със Zytiga и в продължение на 3 седмици след последната доза Zytiga [виж Използване в конкретни популации Колко се доставя ].

Хипогликемия

Съобщава се за тежка хипогликемия, когато зитига се прилага на пациенти с предварително съществуващ диабет, получаващи лекарства, съдържащи тиазолидиниони (включително пиоглитазон) или репаглинид [ Лекарствени взаимодействия

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента )

Хипокалиемия Fluid Retention And Сърдечно -съдови нежелани реакции

• Информирайте пациентите, че зитига е свързана с хипокалиемия на хипертония и периферна оток, които могат да доведат до удължаване на QT и торади de точки при пациенти, които развиват хипокалиемия, докато приемат зитига. Посъветвайте се на пациентите, че техният серум на кръвното налягане калий и признаци и симптоми на задържане на течности ще бъдат наблюдавани клинично поне месечно. Посъветвайте се с пациентите да се придържат към кортикостероидите и да съобщават симптоми на хипокалиемия или оток на хипокалиемия на хипертония Предупреждения и предпазни мерки ].

Адренокортикална недостатъчност

• Информирайте пациентите, че зитига с преднизон е свързан с надбъбречна недостатъчност. Съветват пациентите да съобщават симптоми на адренокортикална недостатъчност на техния доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност

• Информирайте пациентите, че зитига е свързана с тежка хепатотоксичност. Информирайте пациентите, че тяхната чернодробна функция ще бъде наблюдавана с помощта на кръвни тестове. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават симптоми на хепатотоксичност на своя доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипогликемия

• Информирайте пациентите, че се съобщава за тежка хипогликемия, когато зитига се прилага на пациенти с съществуващ диабет, които получават лекарства, съдържащи тиазолидинести (включително пиоглитазон) или репагинидни антидиабетни лекарства. Посъветвайте пациентите с диабет да наблюдават нивата на глюкоза по време и след лечение със Zytiga [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ]

Използвайте в комбинация с Radium RA 223 Dichloride

• Посъветвайте пациентите, че радий RA 223 дихлорид показва увеличаване на смъртността и повишена честота на счупване, когато се използва в комбинация с Zytiga плюс преднизон/преднизолон. Информирайте пациентите да говорят със своя доставчик на здравни грижи за всякакви други лекарства или лечение, които в момента приемат за рак на простатата [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дозиране и администриране

• Информирайте пациентите, че Zytiga се приема веднъж дневно с преднизон (веднъж или два пъти дневно според инструкциите на техния доставчик на здравни грижи) и да не прекъсват или спират нито едно от тези лекарства, без да се консултират със своя доставчик на здравни услуги.
• Информирайте пациентите, получаващи GnRH терапия, че трябва да поддържат това лечение по време на лечението със зитига.
• Инструктирайте пациентите да приемат таблетки Zytiga като една доза веднъж дневно на празен стомах . Инструктирайте пациентите да не ядат храна 2 часа преди и 1 час след приемане на зитига. Зитига, взета с храна, причинява повишена експозиция и може да доведе до нежелани реакции. Инструктирайте пациентите да поглъщат таблетки цели с вода и да не смазват или дъвчат таблетките [виж Доза и приложение ].
• Информирайте пациентите, че ако пропуснат доза зитига или преднизон, те трябва да приемат нормалната си доза на следващия ден. Ако се пропуска повече от една дневна доза, информирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи [виж Доза и приложение ].

Ембрион -фетална токсичност

• Информирайте пациентите, че зитига може да навреди на развиващия се плод и може да причини загуба на бременност.
• Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 седмици след крайната доза Zytiga [виж Използване в конкретни популации ].
• Посъветвайте жените, които са бременни или жени, които може да са бременни, да не се справят със Zytiga 250 mg таблетки, които не са с покритие или други таблетки Zytiga, ако са счупени натрошени или повредени без защита, напр. Ръкавици [виж Използване в конкретни популации и Колко се доставя ].

Безплодие

• Съветват мъжки пациенти, че Zytiga може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Проведено е двугодишно проучване на карциногенност при плъхове при перорални дози абиратеронови ацетат от 5 15 и 50 mg/kg/ден за мъже и 15 50 и 150 mg/kg/ден за жени. Абиратерон ацетат увеличава комбинираната честота на аденоми на интерстициални клетки и карциноми в тестисите при всички тествани нива на дозата. Тази констатация се счита за свързана с фармакологичната активност на абиратерона. Плъховете се считат за по -чувствителни от хората за развитие на тумори на интерстициални клетки в тестисите. Абиратерон ацетат не е канцерогенен при женски плъхове при нива на експозиция до 0,8 пъти по -голяма от клиничната експозиция на човека на базата на AUC. Абиратероновият ацетат не е канцерогенен в 6 -месечно проучване при трансгенната (tg.rash2) мишка.

Абиратерон ацетат и абиратерон не са мутагенни в напразно микробна мутагенеза (AMES) анализ или кластогенен в a напразно цитогенетичен анализ, използвайки първични човешки лимфоцити или An напразно Анализ на микронуклеус на плъхове.

При повторно изследвания за токсичност при мъжете при мъжки плъхове (13 - и 26 - седмици) и маймуни (39 -седмици) атрофия атрофия аспермия/хипоспермия и хиперплазия в репродуктивната система са наблюдавани при ≥50 mg/kg/ден при плъхове и ≥250 mg/kg/ден в маймуни и са последователни с антиандрогени. Тези ефекти са наблюдавани при плъхове при системни експозиции, подобни на хората и при маймуни при експозиции приблизително 0,6 пъти по -голямо от AUC при хората.

В проучване на плодовитостта при мъжки плъхове намалява теглото на органите на репродуктивната система, броя на сперматозоидите на сперматозоидите, променяща се морфология на спермата и намалена плодовитост при животни, дозирани в продължение на 4 седмици при ≥30 mg/kg/ден орално. Чирането на нелекувани жени с мъже, които са получили 30 mg/kg/ден орален абиратерон ацетат, доведе до намален брой корпоративни лутея имплантации и живи ембриони и повишена честота на загуба на имплантация. Ефектите върху мъжките плъхове са обратими след 16 седмици от последното приложение на ацетат на абиратерон.

В проучване на плодовитостта при женски плъхове животни, дозирани орално в продължение на 2 седмици, докато 7 -ия ден от бременността при ≥30 mg/kg/ден имат повишена честота на неправилни или разширени естрожни цикли и загуба на преимплантация (300 mg/kg/ден). Няма разлики в параметрите на плодородието и отпадъците при женски плъхове, които са получили абиратерон ацетат. Ефектите върху женските плъхове са обратими след 4 седмици от последното приложение на ацетат на Абиратерон.

Дозата от 30 mg/kg/ден при плъхове е приблизително 0,3 пъти по -голяма от препоръчителната доза от 1000 mg/ден въз основа на повърхността на тялото.

В 13 - и 26 -седмични проучвания при плъхове и 13 -и 39 -седмични проучвания при маймуни намаляване на нивата на циркулиращия тестостерон се наблюдава с абиратеран ацетат при приблизително половината от клиничната експозиция на човека на базата на AUC. В резултат на това намалява теглото на органите и токсичностите се наблюдават при мъжката и женската репродуктивна система надбъбречни жлези на чернодробната хипофиза (само плъхове) и мъжки млечни жлези. Промените в репродуктивните органи са в съответствие с антиандрогенната фармакологична активност на абиратерона ацетат.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Безопасността и ефикасността на зитига не са установени при жените. Въз основа на откритията от проучвания на животни и механизма на действие Zytiga може да причини вреда на плода и потенциална загуба на бременност.

Няма човешки данни за употребата на зитига при бременни жени. В проучвания за репродукция на животни Оралното приложение на абиратерон ацетат към бременни плъхове по време на органогенеза причинява неблагоприятни ефекти на развитие при излагане на майката приблизително ≥ 0,03 пъти по -голяма от човешката експозиция (AUC) при препоръчителната доза (виж Данни ).

Данни

Данни за животните

В изследване на токсичността за развитие на ембрио -фетална при плъхове ацетат ацетат причинява токсичност в развитието, когато се прилага при перорални дози от 10 30 или 100 mg/kg/ден през целия период на органогенеза (гестационни дни 6–17). Findings included embryo–fetal lethality (increased post implantation loss and resorptions and decreased number of live fetuses) fetal developmental delay (skeletal effects) and urogenital effects (bilateral ureter dilation) at doses ≥10 mg/kg/day decreased fetal ano–genital distance at ≥30 mg/kg/day and decreased fetal body weight at 100 mg/kg/day. Дози ≥10 mg/kg/ден причиняват токсичност на майката. Тестваните дози при плъхове доведоха до системни експозиции (AUC) приблизително 0,03 0,1 и 0,3 пъти съответно AUC при пациенти.

Лактация

Обобщение на риска

Безопасността и ефикасността на зитига не са установени при жените. Няма налична информация за наличието на абиратерон в човешкото мляко или за ефектите върху кърменото дете или производството на мляко.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Мъже

Въз основа на findings in animal reproduction studies и its mechanism of action advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment и for 3 weeks after the final dose of Зитър [see Бременност ].

Безплодие

Въз основа на animal studies Зитър may impair reproductive function и fertility in males of reproductive potential [see Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на зитига при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите, получаващи зитига при рандомизирани клинични изпитвания, 70% от пациентите са били 65 години и повече и 27% са 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти в напреднала възраст и по -млади пациенти. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на абиратерона се изследва при лица с лечение на изходното ниво (n = 8) или умерено (n = 8) чернодробно увреждане (съответно от деца -пух от клас А и В) и при 8 здрави контролни субекта с нормална чернодробна функция. Системната експозиция (AUC) на абиратерон след единична перорална доза 1000 mg Zytiga се увеличава с приблизително 1,1 - пъти и 3,6 - пъти при лица с леко и умерено изходно чернодробно увреждане съответно в сравнение с субекти с нормална чернодробна функция.

В друго изпитване фармакокинетиката на абиратерона се изследва при лица с базова линия тежко (n = 8) чернодробно увреждане (детско -тик клас С) и при 8 здрави контролни субекти с нормална чернодробна функция. Системната експозиция (AUC) на абиратерон се увеличава с приблизително 7 -пъти и фракцията на свободното лекарство се увеличава с 2 пъти при лица с тежко изходно чернодробно увреждане в сравнение с лица с нормална чернодробна функция.

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с изходно леко чернодробно увреждане. При пациенти с изходно ниво на умерено чернодробно увреждане (клас Б. Б) намалете препоръчителната доза зитига до 250 mg веднъж дневно. Не използвайте зитига при пациенти с изходно тежко чернодробно увреждане (от клас С) клас С). Ако повишаването в ALT или AST> 5 × ULN или общ билирубин> 3 × ULN се появяват при пациенти с изходно ниво на умерено чернодробно увреждане Преустановете лечението със зитига [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

За пациенти, които развиват хепатотоксичност по време на лечението с прекъсване на лечението и регулиране на дозата Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Zytiga

Човешкият опит на предозиране със зитига е ограничен.

Няма конкретен антидот. В случай на спиране на предозиране, Zytiga предприема общи мерки за поддържане, включително мониторинг за аритмии и сърдечна недостатъчност и оценка на чернодробната функция.

Противопоказания за зитига

Няма.

Клинична фармакология for Zytiga

Механизъм на действие

Абиратерон ацетат (зитига) се преобразува напразно За абиратерон инхибитор на биосинтеза на андроген, който инхибира 17 α -хидроксилаза/С1720 -Лиаза (CYP17). Този ензим се експресира в тестикуларните надбъбречни и простатни туморни тъкани и е необходим за биосинтеза на андроген.

CYP17 катализира две последователни реакции: 1) Преобразуването на прегненолон и прогестерон в техните 17α -хидрокси производни чрез 17α -хидроксилазна активност и 2) последващо образуване на дехидроепиаростерон (DHEA) и андростидион съответно чрез C17 20 лиазна активност (DHEA) и андростидион съответно чрез C17 20 лиазна активност. DHEA и Androstenedione са андрогени и са предшественици на тестостерон. Инхибирането на CYP17 от абиратерон също може да доведе до повишено производство на минералокортикоиди от надбъбреците [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Чувствителният към андроген простатичен карцином реагира на лечението, което намалява нивата на андроген. Терапиите за лишаване от андроген като лечение с GnRH агонисти или орхиектомия намаляват производството на андроген в тестисите, но не влияят на производството на андроген от надбъбреците или в тумора.

Зитър decreased serum testosterone и other иrogens in patients in the placebo–controlled clinical trial. It is not necessary to monitor the effect of Зитър on serum testosterone нива.

Могат да се наблюдават промени в серумните нива на антиген (PSA) (PSA), но не е доказано, че корелират с клиничната полза при отделните пациенти.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

При многократно отворено -етикети за едно -рамо 33 пациенти с метастатичен CRPC получават зитига перорално в доза от 1000 mg веднъж дневно поне 1 час преди или 2 часа след хранене в комбинация с преднизон 5 mg перорално два пъти дневно. Оценките до цикъл 2 ден 2 не показват големи промени в QTC интервала (т.е.> 20 ms) от изходното ниво. Въпреки това малки увеличения на QTC интервала (т.е. <10 ms) due to Абиратерон ацетат cannot be excluded due to study design limitations.

Фармакокинетика

След прилагане на абиратерон ацетат фармакокинетиката на абиратерона е проучена при здрави индивиди и при пациенти с метастатичен CRPC. Напразно Абиратерон ацетат се преобразува в абиратерон. В клиничните проучвания абиратерон ацетат плазмен концентрации са под откриваеми нива ( <0.2 ng/mL) in> 99% от анализираните проби.

Абсорбция

След перорално приложение на ацетат ацетат на пациенти с метастатичен CRPC, средното време за достигане на максимални плазмени концентрации на абиратерон е 2 часа. Натрупването на абиратерон се наблюдава при стабилно - състояние с 2 -кратна по -висока експозиция (стабилно -състоятелен AUC) в сравнение с единична доза 1000 mg абиратерон ацетат.

При дозата от 1000 mg дневно при пациенти с метастатични стойности на CRPC стабилно -състоянието (средно ± SD) на CMAX са 226 ± 178 ng/ml и на AUC са 993 ± 639 ng.hr/ml. Не се наблюдава голямо отклонение от пропорционалността на дозата в диапазона на дозата от 250 mg до 1000 mg. Експозицията обаче не е значително увеличена, когато дозата се удвои от 1000 до 2000 mg (8% увеличение на средния AUC).

Ефект от храната

Системната експозиция на абиратерон се увеличава, когато абиратерон ацетат се прилага с храна. При здрави субекти Abiraterone Cmax и Auc0 - ∞ бяха приблизително 7 -и с 5 - пъти по -високи, когато една доза ацетат на абиратернон се прилага с топка с ниско съдържание на мазнини (7% мазнини 300 калории) и приблизително 17 - и 10 - по -висока съответно, когато една доза абиратеронова ацетат се прилага с по -висока по -висока (57% от ацетат ацетат), в сравнение с Abiraterone Acetate), в сравнение с по -висок. Abiraterone AUC0 - ∞ е приблизително 7 -кратен или 1,6 - пъти по -висок съответно, когато една доза ацетат на абиратерон се прилага 2 часа след или 1 час преди средно мазнини (25% мазнини 491 калории) в сравнение с гладуването за една нощ.

Системните експозиции на абиратерон при пациенти с метастатичен CRPC след многократно дозиране на абиратерон ацетат са сходни, когато абиратерон ацетат се приема с ястия с нисък мас в продължение на 7 дни и се увеличава приблизително 2 -кратно, когато се приема с високо съдържание на мазнини в продължение на 7 дни в сравнение, когато се приема поне 2 часа след хранене и поне 1 час преди хранене в продължение на 7 дни.

Като се има предвид нормалната промяна в съдържанието и състава на храненията, приемащи зитига с хранене, има потенциал да доведе до увеличени и силно променливи експозиции.

Разпределение

Абиратеронът е силно свързан (> 99%) към човешки плазмени протеини албумин и алфа -1 киселинен гликопротеин. Очевидният стабилен обем на разпределение (средно ± SD) е 19669 ± 13358 L.

Елиминиране

При пациенти с метастатичен CRPC средният терминален половин живот на абиратерон в плазмата (средно ± SD) е 12 ± 5 часа.

Метаболизъм

След устно прилагане на ¹⁴ С -абиратерон ацетат като капсули абиратерон ацетат се хидролизира към абиратерон (активен метаболит). Преобразуването е вероятно чрез естеразна активност (естеразите не са идентифицирани) и не са медиирани от CYP. Двата основни циркулиращи метаболита на абиратерон в човешката плазма са абиратерон сулфат (неактивен) и N -оксид абиратерон сулфат (неактивен), които представляват около 43% от експозицията всяка. CYP3A4 и SULT2A1 са ензимите, участващи във образуването на N -оксид абиратерон сулфат, а Sult2A1 участва в образуването на абиратерон сулфат.

Екскреция

След устно прилагане на ¹⁴ С -абиратерон ацетат приблизително 88% от радиоактивната доза се възстановява при изпражнения и приблизително 5% в урината. Основните съединения, присъстващи в изпражненията, са непроменени абиратеронови ацетат и абиратерон (приблизително 55% и 22% от приложената доза съответно).

Специфични популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на абиратерона се изследва при лица с базови леки (n = 8) или умерено (n = 8) чернодробно увреждане (съответно от деца -пух от клас А и В) и при 8 здрави контролни субекта с нормална чернодробна функция. Системната експозиция на абиратерон след единична перорална доза 1000 mg, дадена при условия на гладно, се увеличава приблизително 1,1 - пъти и 3,6 - пъти при лица с леко и умерено изходно чернодробно увреждане съответно. Средният половин живот на абиратерона е удължен до приблизително 18 часа при лица с леко чернодробно увреждане и до приблизително 19 часа при лица с умерено чернодробно увреждане.

В друго изпитване фармакокинетиката на абиратерона се изследва при лица с базова линия тежко (n = 8) чернодробно увреждане (детско -тик клас С) и при 8 здрави контролни субекти с нормална чернодробна функция. Системната експозиция (AUC) на абиратерон се увеличава с приблизително 7 - пъти при лица с тежко изходно чернодробно увреждане в сравнение с субекти с нормална чернодробна функция. В допълнение е установено, че средното свързване на протеин е по -ниско в групата на тежко чернодробно увреждане в сравнение с нормалната група на чернодробната функция, което води до двукратно увеличаване на фракцията на свободното лекарство при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на абиратерона се изследва при пациенти с крайно -етап бъбречно заболяване (ESRD) по стабилен график на хемодиализа (n = 8) и при съвпадащи контролни субекти с нормална бъбречна функция (n = 8). В кохортата на ESRD на изпитването единична доза от 1000 mg Zytiga е дадена при условия на гладно 1 час след диализа и проби за фармакокинетичен анализ са събрани до 96 часа след дозата. Системното излагане на абиратеран след единична перорална доза 1000 mg не се увеличава на лица с крайно -етап бъбречно заболяване при диализа в сравнение с лица с нормална бъбречна функция.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Ефект на други лекарства върху зитига

Силни индуктори на CYP3A4: При клинично изследване на фармакокинетичното взаимодействие на здрави индивиди, предварително обработени със силен CYP3A4 индуктор (рифампин 600 mg дневно в продължение на 6 дни), последвано от една доза абиратерон ацетат 1000 mg средната плазмена аук AUC∞ на абиратерон е намалена с 55%.

Силни CYP3A4 инхибитори: Съвместното прилагане на кетоконазол Силен инхибитор на CYP3A4 няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на абиратерона.

Ефект на зитига върху други лекарства

CYP2D6 субстрати: CMAX и AUC на декстрометорфан (CYP2D6 субстрат) се увеличават съответно с 2,8 - и 2,9 - пъти, когато декстрометорфан 30 mg се прилага с абиратерон ацетат 1000 mg дневно (плюс преднизон 5 mg два пъти дневно). AUC за декстрорфан Активният метаболит на декстрометорфан се увеличава приблизително 1,3 пъти.

CYP1A2 субстрати: Когато Abiraterone ацетат 1000 mg дневно (плюс преднизон 5 mg два пъти дневно) се прилага с една доза 100 mg теофилин (CYP1A2 субстрат) не се наблюдава увеличаване на системната експозиция на теофилин.

CYP2C8 субстрати: AUC на пиоглитазон (субстрат на CYP2C8) се увеличава с 46%, когато пиоглитазон се дава на здрави индивиди с една доза 1000 mg абиратерон ацетат.

In vitro изследвания

Цитохром Р450 (CYP) ензими: Abiraterone е субстрат на CYP3A4 и има потенциал да инхибира CYP1A2 CYP2D6 CYP2C8 и в по -малка степен CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4/5.

Системи за транспорт: In vitro Проучванията показват, че при клинично значими концентрации абиратерон ацетат и абиратерон не са субстрати на Р -гликопротеин (P - GP) и че абиратеронният ацетат е инхибитор на P - GP. In vitro Показано е, че абиратеронът и основните му метаболити инхибират чернодробното усвояване на транспортиращия OATP1B1. Няма налични клинични данни за потвърждаване на взаимодействието, основано на транспортер.

Токсикология на животните и/или фармакология

Наблюдава се увеличение на катарактата на дозата при плъхове след ежедневното администрация на абиратетат на абиратетат в продължение на 26 седмици, започвайки от ≥50 mg/kg/ден (подобно на клиничната експозиция на човека на базата на AUC). В 39 -седмично маймунско проучване с ежедневно администрация на орален абиратерон ацетат не се наблюдават катаракта при по -високи дози (2 пъти по -големи от клиничната експозиция на базата на AUC).

Клинични изследвания

Ефикасността и безопасността на зитига с преднизон е установена в три рандомизирани плацебо -контролирани международни клинични проучвания. Всички пациенти в тези проучвания са получили аналог на GnRH или са имали предишна двустранна орхиектомия. Пациентите с предварително лечение на кетоконазол за рак на простатата и анамнеза за надбъбречни жлези или нарушения на хипофизата са изключени от тези изпитвания. Едновременното използване на спиронолактон не е разрешено през периода на изследване.

Врат - AAA - 301

Пациенти с метастатичен CRPC, които са получили предишна доцетакселска химиотерапия

В COU - AA -301 (NCT00638690) общо 1195 пациенти са рандомизирани 2: 1, за да получат или зитига перорално в доза от 1000 mg веднъж дневно в комбинация с преднизон 5 mg перорално два пъти дневно (n = 797) или плацебо веднъж дневно плюс преднизон 5 mg два пъти два пъти дневно (n = 398). Пациентите, рандомизирани на всяка от ARM, трябва да продължат лечението, докато прогресирането на заболяването (дефинирано като 25% увеличение на PSA спрямо базовата линия/надир на пациента заедно с дефинирана от протокол рентгенографска прогресия и симптоматична или клинична прогресия) започване на ново лечение неприемлива токсичност или оттегляне.

Следните демографски данни на пациента и характеристиките на базовите заболявания бяха балансирани между оръжията за лечение. Средната възраст е 69 години (диапазон 39–95), а расовото разпределение е 93% кавказки 3,6% черно 1,7% азиатски и 1,6% други. Осемдесет и девет процента от записаните пациенти са имали оценка на състоянието на ефективността на ECOG 0–1 и 45% са имали кратък резултат от инвентаризацията на болката - кратка форма ≥4 (отчете най -лошата болка на пациента през предходните 24 часа). Деветдесет процента от пациентите са имали метастази в костта, а 30% са имали висцерално засягане. Седемдесет процента от пациентите са имали рентгенографски доказателства за прогресиране на заболяването, а 30% са имали PSA -само прогресия. Седемдесет процента от пациентите преди това са получили един режим на цитотоксична химиотерапия, а 30% са получили два режима.

Протоколът, който предварително се определя междинният анализ след 552 смъртни случая и показва статистически значително подобрение на общата преживяемост (ОС) при пациенти, лекувани със зитига с преднизон в сравнение с пациентите в плацебо с преднизонна рамо (Таблица 9 и Фигура 1). Проведен е актуализиран анализ на преживяемостта, когато са наблюдавани 775 смъртни случая (97% от планирания брой смъртни случаи за окончателен анализ). Резултатите от този анализ съответстват на тези от междинния анализ (Таблица 7).

Таблица 7: Обща преживяемост на пациенти, лекувани или със зитига, или плацебо в комбинация с преднизон в COU -AA -301 (анализ на намерението - до лечение)

Фигура 1: Общата крива на оцеляване на Каплан - Майер в COU -AA -301 (анализ на намерението - до лечение)

Врат - АА - 302

Пациенти с метастатичен CRPC, които не са получили предишна цитотоксична химиотерапия

При COU -AA -302 (NCT00887198) 1088 пациенти са рандомизирани 1: 1 да получават или зитига перорално в доза от 1000 mg веднъж дневно (n = 546), или плацебо перорално веднъж дневно (n = 542). И двете ръце бяха дадени съпътстващи преднизон 5 mg два пъти дневно. Пациентите продължават лечението до рентгенографски или клинични (цитотоксични Химиотерапия Радиация или хирургично лечение на болка в рака, изискващи хронични опиоиди или състоянието на ефективността на ECOG до 3 или повече) Прогресия на заболяването неприемлива токсичност или оттегляне. Пациенти с умерена или силна болка опиат Използването на рак болка или висцерални организации бяха изключени.

Демографията на пациента беше балансирана между оръжията за лечение. Средната възраст е била 70 години. Расовото разпределение на пациентите, лекувани със зитига, е 95% кавказки 2,8% черно 0,7% азиатски и 1,1% други. Състоянието на ефективността на ECOG е 0 за 76% от пациентите и 1 за 24% от пациентите. Крайните точки на съвместната ефикасност са общата преживяемост и преживяемостта на рентгенографската прогресия (RPFs). Оценката на базовата болка е 0–1 (асимптоматична) при 66% от пациентите и 2–3 (леко симптоматично) при 26% от пациентите, както са дефинирани от кратката инвентаризация на болката - кратка форма (най -лошата болка през последните 24 часа).

Преживяемостта на рентгенографското прогресия -безпредстави се оценява с използването на последователни изследвания за изображения и се дефинира чрез идентифициране на костно сканиране на 2 или повече нови костни лезии с потвърждение (критерии за рак на рака на простатата) и/или модифицирани критерии за оценка на отговора. Анализ на RPFS, използван централно рецензирана рентгенографска оценка на прогресията.

Планираният окончателен анализ за ОС, проведен след 741 смъртни случая (средно проследяване на 49 месеца), демонстрира статистически значимо подобрение на ОС при пациенти, лекувани със зитига с преднизон в сравнение с тези, лекувани с плацебо с преднизон (Таблица 8 и Фигура 2). Шестдесет и пет процента от пациентите от рамото на Зитига и 78% от пациентите от плацебо рамото са използвали последващи терапии, които могат да удължат ОС в метастатичен CRPC. Зитига се използва като последваща терапия при 13% от пациентите на рамото на Зитига и 44% от пациентите на плацебо рамото.

Таблица 8: Обща преживяемост на пациенти, лекувани или със зитига, или плацебо в комбинация с преднизон в COU -AA -302 (анализ на намерението - за лечение)

Фигура 2: Общата крива на оцеляване на Kaplan Meier в COU -AA - 302

При анализа на RPFS предварително, 150 (28%) пациенти, лекувани със зитига с преднизон, а 251 (46%) пациенти, лекувани с плацебо с преднизон, имат рентгенографска прогресия. Наблюдава се значителна разлика в RPF между групите за лечение (Таблица 9 и Фигура 3).

Таблица 9: Преживяемост на рентгенографската прогресия - безпроблемно, лекувани или със зитига, или плацебо

Фигура 3: Криви на Kaplan Meier на преживяемостта на рентгенографската прогресия - свободно в COU -AA -302 (анализ на намерението - към лечение)

Основните анализи на ефикасността се поддържат от следните проспективно дефинирани крайни точки. Средното време за започване на цитотоксична химиотерапия е 25,2 месеца за пациенти в рамото на Зитига и 16,8 месеца за пациентите в плацебо рамото (HR = 0,580; 95% CI: [0,487 0,691] P <0.0001).

Средното време за употреба на опиати за болка в рак на простатата не е достигнато за пациенти, получаващи зитига и е 23,7 месеца за пациенти, получаващи плацебо (HR = 0,686; 95% CI: [0.566 0.833] P = 0.0001). Времето за употреба на опиати беше подкрепено от забавяне на отчетената от пациента прогресия на болката, благоприятстваща рамото на Зитига.

Ширина

Пациенти с метастатичен CSPC с висок риск

В географска ширина (NCT01715285) 1199 пациенти с метастатичен висок риск CSPC са рандомизирани 1: 1, за да получат или зитига перорално в доза от 1000 mg веднъж дневно с преднизон 5 mg веднъж дневно (n = 597) или плацебос орално веднъж (n = 602). Болестта с висок риск се определя като най -малко два от три рискови фактора в началото: обща оценка на Gleason от ≥8 присъствие на ≥3 лезии при костно сканиране и доказателства за измерими висцерални метастази. Пациентите със значителна сърдечна надбъбречна или чернодробна дисфункция са изключени. Пациентите продължават лечението до рентгенографско или клинично прогресиране на заболяването неприемливо изтегляне на токсичност или смърт. Клиничната прогресия се определя като необходимост от радиация на цитотоксична химиотерапия или хирургично лечение на рак болка, изискваща хронични опиоиди или спад на състоянието на ефективността на ECOG до ≥3.

Демографията на пациента беше балансирана между оръжията за лечение. Средната възраст е била 67 години сред всички рандомизирани субекти. Расовото разпределение на пациентите, лекувани със зитига, е 69% кавказки 2,5% черно 21% азиатски и 8,1% други. Състоянието на ефективността на ECOG е 0 за 55% 1 за 42% и 2 за 3,5% от пациентите. Оценката на базовата болка е 0–1 (асимптоматична) при 50% от пациентите 2–3 (леко симптоматични) при 23% от пациентите и ≥4 при 28% от пациентите, както са дефинирани от кратката инвентаризация на болката - крачка (най -лошата болка през последните 24 часа).

Основен резултат от ефикасността беше цялостната преживяемост. Предварителното секундиран междинен анализ след 406 смъртни случая показа статистически значимо подобрение на ОС при пациенти на зитига с преднизон в сравнение с тези на плацебо. Двадесет и един процента от пациентите от рамото на Зитига и 41% от пациентите от рамото на плацебо са получили последващи терапии, които могат да удължат ОС в метастатичен CRPC. Анализът на оцеляването е проведен, когато са наблюдавани 618 смъртни случая. Средното време за следване - време е 52 месеца. Резултатите от този анализ са в съответствие с тези от предварително определения междинен анализ (Таблица 10 и Фигура 4). При актуализирания анализ 29% от пациентите от рамото на Зитига и 45% от пациентите на рамото на плацебо са получили последващи терапии, които могат да удължат OS в метастатичен CRPC.

Таблица 10: Обща преживяемост на пациенти, лекувани или със зитига, или с плацебо в ширина

Фигура 4: График на Каплан - Майер за цялостна оцеляване; Намерението - по отношение на населението в актуализиран анализ на географската ширина

Основният резултат от ефикасността беше подкрепен от статистически значително забавяне на времето до започване на химиотерапия за пациенти в рамото на Зитига в сравнение с тези в рамото на плацебо. Средното време за започване на химиотерапия не е достигнато за пациенти на зитига с преднизон и е 38,9 месеца за пациенти на плацебо (HR = 0,44; 95% CI: [0,35 0,56] P <0.0001).

Информация за пациента за Zytiga

Зитър ^®
(Eye -Tee -A)
(Абиратерон ацетат) Таблетки

Какво е Zytiga?

Зитър is a prescription medicine that is used along with Преднизон. Зитър is used to treat men with prostate cancer that has spread to other parts of the body. It is not known if Зитър is safe и effective in females or children.

Преди да вземете Zytiga, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително и вие

• имат сърдечни проблеми
• имат чернодробни проблеми
• имат диабет
• имат история на надбъбречните проблеми
• имат история на проблеми с хипофизата
• получават всяко друго лечение за рак на простатата
• са бременни или планират да забременеят. Зитига може да причини вреда на вашето неродено бебе и загуба на бременност (спонтанен аборт). Жените, които са или могат да забременеят, не трябва да се справят с таблетки, без покритие на Zytiga или други таблетки със Zytiga, ако са счупени натрошени или повредени без защита, като ръкавици.
• Имайте партньор, който е бременна или може да забременее.
  • Мъже who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Зитър и for 3 weeks after the last dose of Зитър.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Зитига преминава във вашата кърма.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате или лечение, които получавате включително рецепта и над - витамините на лекарствата и билковите добавки. Zytiga може да взаимодейства с много други лекарства.

Не трябва да стартирате или спирате никакво лекарство, преди да говорите с доставчика на здравни грижи, който предписа Zytiga.

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях с вас, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да приема Zytiga?

• Вземете Zytiga и преднизон точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги.
• Вземете предписаната си доза Zytiga 1 път на ден. • Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви, ако е необходимо.
• Не променяйте и не спирайте да приемате предписаната си доза Zytiga или преднизон, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни услуги.
• Вземете таблетки Zytiga като една доза по един път на ден на празен стомах. Do not eat food 2 hours before и 1 hour after taking Зитър.
• Не приемайте зитига с храна . Приемането на зитига с храна може да доведе до поглъщане на повече от лекарството от организма, отколкото е необходимо и това може да причини странични ефекти.
• Поглъщайте таблетки Zytiga Whole. Не смачкайте и не дъвчете таблетки.
• Вземете таблетки Zytiga с вода.
• Ако пропуснете доза Zytiga или преднизон, вземете предписаната си доза на следващия ден. Ако пропуснете повече от 1 доза, кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага.
• Вашият доставчик на здравни услуги ще направи кръвни тестове, за да провери за странични ефекти.

Какви са възможните странични ефекти на Zytiga?

Зитър may cause serious side effects including:

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако получите някой от следните симптоми:

• Високо кръвно налягане (хипертония) ниски нива на калий в кръвта (хипокалиемия) течност (оток) и неправилни сърдечни удари могат да се случат по време на лечението със зитига. Това може да бъде животозастрашаващо. За да намалите шанса това да се случи, трябва да вземете преднизон със Zytiga точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги ще провери кръвното ви налягане, направете кръвни тестове, за да проверявате нивата на калий и да проверяват за всякакви признаци и симптоми на задържане на течности всеки месец по време на лечението със Zytiga.
  • замаяност
  • объркване
  • Бързи или нередовни сърдечни удари
  • мускулна слабост
  • Чувствайте се слаби или светлоглави за болка в краката
  • главоболие
  • Подуване в краката или краката
• Проблеми с надбъбречните жлези Може да се случи, ако спрете да приемате преднизон, да получите инфекция или сте подложени на стрес.
• Тежки чернодробни проблеми. Можете да развиете промени в чернодробните функции Кръвни тестове. Вашият доставчик на здравни грижи ще направи кръвни тестове, за да провери черния си дроб преди лечението със Zytiga и по време на лечението със Zytiga. Може да се появи чернодробна недостатъчност, което може да доведе до смърт. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забележите някоя от следните промени:
  • Пожълтяване на кожата или очите
  • потъмняване на урината
  • тежко гадене или повръщане
• Повишен риск от фрактура на костите и смърт, когато Зитър и Преднизон or prednisolone is used in combination with a type of radiation called radium Ra 223 dichloride. Tell your healthcare provider about any other treatments you are taking for prostate cancer.
• Тежка ниска кръвна захар (хипогликемия). Тежката ниска кръвна захар със зитига може да се случи при хора, които имат диабет и приемат определени антидиабетни лекарства. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва редовно да проверявате нивата на кръвната си захар по време на лечението със Zytiga и след като спрете лечението. Вашият доставчик на здравни грижи може също да се наложи да промени дозата на вашите антидиабетни лекарства. Признаците и симптомите на ниска кръвна захар могат да включват.
  • главоболие
  • раздразнителност
  • сънливост
  • глад
  • слабост
  • Бързо сърцебиене
  • замаяност
  • изпотяване
  • объркване
  • Чувствам се трептящ

Най -често срещаните странични ефекти на зитига включват:

• Чувствам се много уморен
• повръщане
• Болки в ставите
• заразени синуси на носа или гърло (студено)
• високо кръвно налягане
• кашлица
• гадене
• главоболие
• Подуване в краката или краката
• Ниски червени кръвни клетки (анемия)
• ниска кръв Калий нива
• висока кръв холестерол и триглицериди
• Горещи зачервени
• Висока кръвна захар нива
• диария
• някои други ненормални кръвни тестове

Зитър may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have cведнъжrns about fertility.

Това не са всички възможни странични ефекти на зитига. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA при 1–800 - FDA - 1088.

Как трябва да съхранявам Zytiga?

• Съхранявайте зитига при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Зитига и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на зитига.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Zytiga за условие, за което не е предписано. Не давайте Zytiga на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Zytiga, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките на зитига?

Активна съставка: Абиратерон ацетат

Неактивни съставки

Странични ефекти от лекарствата за щитовидната жлеза на бронята

500 mg таблетки с мотоциклет: колоидна силиконова диоксид Croscarmellose Натриев хипромелоза лактоза монохидрат магнезиев стеарат силицифициран микрокристална целулоза и натриев лаурил сулфат. Филмът -корицата съдържа червен полиетилен полиетилен гликол поливинил алкохол и титанов диоксид с червен оксид и титанов диоксид.

250 mg таблетки без покритие: Колоидна силиконова диоксид Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулозен повидон и натриев лаурил сулфат.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.