Activella

Предупреждение

Сърдечно -съдови нарушения рак на рак на гърдата и вероятна деменция

Естроген плюс прогестинова терапия

Странични ефекти от контрола на раждаемостта на Trisprintec

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Естроген плюс прогестинова терапия не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно -съдови заболявания или деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

The Women’s Health Initiative (WHI) estrogen plus progestin substudy reported increased risks of deep vein thrombosis (DVT) pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral conjugated estrogen (CE) [0.625 mg] combined with medroxyprogesterone ацетат (MPA) [2,5 mg] спрямо плацебо [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Проучването на паметта на WHI (WHIMS) Естроген плюс прогестин спомагателно проучване на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 години или повече по време на 4 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg) в комбинация с MPA (NULL,5 mg) спрямо плацебо. Не е известно дали тази констатация се отнася за по -младите жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Рак на гърдата

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy също демонстрира повишен риск от инвазивен рак на гърдата [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като подобни за други дози CE и MPA и други комбинации и дозирани форми на естрогени и прогестини.

Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена.

Естрогенна терапия

Рак на ендометриума

Има повишен риск от рак на ендометриума при жена с матка, която използва непредвидени естрогени. Доказано е, че добавянето на прогестин към естрогенната терапия намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рак на ендометриума. Адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно проби от ендометриума, когато е посочено, трябва да се предприемат за изключване на злокачествеността при жени след менопауза с недиагностицирани устойчиви или повтарящи се анормални генитални кървене [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Терапията с естроген само не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания или деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Спеширското изследване на естроген-естроген на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 години или по-възрастен по време на 5,2 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-самона връзка с плацебо. Не е известно дали тази констатация се отнася за по -младите жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като сходни за други дози CE и други дозирани форми на естрогени.

Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратка продължителност, съответстваща на лечението.

Описание за ActiveLal

Activella 1 mg/0,5 mg е единична таблетка за перорално приложение, съдържаща 1 mg естрадиол и 0,5 mg норетиндронова ацетат и следните помощни вещества: лактозна монохидратно нишесте (царевица) съповидон талк магнезиев стеаран хипромелоза и теастетин.

Activella 0,5 mg/0,1 mg е единична таблетка за перорално приложение, съдържаща 0,5 mg естрадиол и 0,1 mg норетиндронов ацетат и следните помощни вещества: лактозен монохидрат нишесте (царевица) хидроксипропилцелулозен магнезиев стеаран (царевица) хипромокси и тероапропилцелулозен магнезиев стеаран хипромелозен и тероацетин.

Естрадиол (напр ₂ ) Естрогенът е бял или почти бял кристален прах. Химическото му наименование е Estra-1 3 5 (10) Triene-3 17β-диол Хемихидрат с емпиричната формула на С ₁₈ H ₂₄ O ₂ ½ h ₂ O и молекулно тегло 281.4. Структурната формула на Е ₂ е както следва:

Norethindrone ацетат (Neta) Прогестинът е бял или жълтеникаво-бял кристален прах. Химическото му наименование е 17β -ацетокси-19-NOR-17α -Pregn-4-en-20-IN-3-ONE с емпиричната формула на c ₂₂ H ₂₈ O ₃ и molecular weight of 340.5. The structural formula of NETA е както следва:

Използва за ActiveLal

Activella е посочен за:

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

Лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза

Ограничение на употребата

Когато се предписва единствено за лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопаузата първо разгледайте използването на локални вагинални продукти.

Превенция на остеопороза след менопауза

Ограничение на употребата

Когато предписвате единствено за предотвратяване на остеопороза след менопауза, първо помислете за употребата на неестрогенни лекарства. Помислете за естрогенна терапия само за жени с значителен риск от остеопороза.

Дозировка за ActiveLal

Използвайте естроген само или в комбинация с прогестоген при най-ниската ефективна доза и най-кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена. Преоценка на жените след менопауза периодично като клинично подходящи, за да се определи дали лечението все още е необходимо.

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

Вземете единична таблетка ActiveLal Orly веднъж дневно за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза

Вземете единична таблетка ActiveLal Orly веднъж дневно за лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза.

• Activella 1 mg/0,5 mg

Превенция на остеопороза след менопауза

Вземете единична таблетка Activella устно веднъж дневно за предотвратяване на остеопороза след менопауза.

• Activella 1 mg/0,5 mg
• Activella 0,5 mg/0,1 mg

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Activella се предлага в две силни страни:

• Activella 1 mg/ 0.5 mg contains 1 mg of estradiol и 0.5 mg of norethindrone acetate. The tABlets are white round biconvex film-coated tABlets debossed with ALH on the one side и plain on the other side.
• Activella 0.5 mg/ 0.1 mg contains 0.5 mg of estradiol и 0.1 mg of norethindrone acetate. The tABlets are white round biconvex film-coated tABlets debossed with ALL on the one side и plain on the other side.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tABlets 1 mg/0.5 mg се предлагат като бели кръгли биконвексни таблетки, покрити с филми, разрушени с ALH от едната страна и обикновени от другата страна. ( NDC 60846-232-01). Той се доставя като 28 таблетки в блистер пакет един блистер на опаковка на кашон.

Activella (estradiol/norethindrone acetate) tABlets 0.5 mg/0.1 mg се предлагат като бели кръгли биконвексни таблетки, покрити с филми, разрушени с всички от едната страна и обикновени от другата страна. ( NDC 60846-231-01). Той се доставя като 28 таблетки в блистер пакет един блистер на опаковка на кашон.

Съхранение и обработка

Съхранявайте на сухо място, защитено от светлина. Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F) екскурзии, разрешени между 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Разпространено от: Amneal Specialty A Отдел на Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Ревизиран: ноември 2023 г.

Странични ефекти for Activella

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Сърдечно -съдови нарушения [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Злокачествени новообразувания [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежелани реакции, отчетени с ActiveLAL 1 mg/0,5 mg от изследователи по време на клинични изпитвания, независимо от оценката на причинно -следствената връзка, са показани в таблица 1.

Таблица 1: Всички нежелани реакции на лечението-н

Нежелани реакции, отчетени с ActiveLal 0,5 mg/0,1 mg от изследователи по време на клинични изпитвания, независимо от оценката на причинно -следствената връзка, са показани в таблица 2.

Таблица 2: Всички нежелани реакции на лечението, независимо от връзката, отчетена при честота ≥ 5 процента с ActiveLal 0,5 mg/0,1 mg <

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на ActiveLal след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Genitourinary System

Промени във вагиналното кървене и ненормално кървене или поток за оттегляне; пробивно кървене; забелязване; Дисменорея увеличение на размера на маточната лейомиомата; вагинит, включително вагинална кандидоза; промяна в количеството цервикална секреция; промени в цервикалния екрипион; синдром преди менструация; синдром, подобен на цистит; Рак на яйчниците; Ендометриална хиперплазия; Рак на ендометриума.

Гърда

Нежност Уголемяване на болката зърно Изхвърляне на галакторея; Фиброцистозни промени на гърдите; Рак на гърдата.

Сърдечно -съдов

Дълбока и повърхностна венозна тромбоза; Белодробна емболия; тромбофлебит; инфаркт на миокарда; повишаване на кръвното налягане.

Стомашно -чревен

Гадене повръщане; changes in appetite; cholestatic jaundice ; ABdominal pain/cramps flatulence Издуване; increased incidence of болест на жлъчния мехур и pancreatitis.

Кожа

Chloasma или мелазма, които могат да продължат, когато лекарството е прекратено; еритема мултиформена; еритема нодосум; хеморагично изригване; загуба на коса на скалпа; Себорея; хирзутизъм; сърбеж; Кожен обрив; сърбеж.

Очи

Нетолерантност на съдовата тромбоза на ретината към контактни лещи.

Централна нервна система

Главоболие; migraine; dizziness; mental depression; chorea; insomnia; nervousness; mood disturbances; irritABility; exacerbation of epilepsy; деменция.

Разни

Увеличаване или намаляване на теглото; оток; Кръсти на краката; промени в либидото; умора; обостряне на астма; повишени триглицериди; свръхчувствителност; Анафилактоидни/анафилактични реакции.

Лекарствени взаимодействия for Activella

Съвместното прилагане на естрадиол с норетиндронов ацетат не предизвиква видимо влияние върху фармакокинетиката на норетиндронов ацетат. По същия начин не е намерено съответно взаимодействие на норетиндронен ацетат върху фармакокинетиката на естрадиол в обхвата на дозата на NETA, изследван в едно доза проучване.

Естрадиол

In-Vitro и In-Vivo проучвания показват, че естрогените се метаболизират частично чрез цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Следователно индукторите или инхибиторите на CYP3A4 могат да повлияят на метаболизма на лекарството в естроген. Индукторите на CYP3A4 като например кантрия на св. Йоан (Hypericum perforatum) препарати фенобарбитал карбамазепин и рифампин могат да намалят плазмените концентрации на естрогени, което е възможно да доведе до намаляване на терапевтичните ефекти и/или промените в профила на кървянето на матката. Инхибиторите на CYP3A4 като еритромицин кларитромицин кетоконазол итраконазол ритонавир и сок от грейпфрут могат да увеличат плазмените концентрации на естрогени и да доведат до нежелани реакции.

Норетиндронов ацетат

Лекарства или билкови продукти, които индуцират или инхибират цитохром P-450 ензими, включително CYP3A4, могат да намалят или увеличат серумните концентрации на норетиндрон.

Предупреждения за ActiveLal

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за ActiveLal

Сърдечно -съдов Disorders

Повишените рискове от PE DVT инсулт и MI се отчитат с естроген плюс прогестинова терапия. Отчитат се увеличени рискове от инсулт и DVT с терапия с естроген само. Незабавно прекратете естрогена със или без прогестогенна терапия, ако се появи някоя от тях или е подозирана.

Управлявайте подходящо всички рискови фактори за артериални съдови заболявания (например хипертония диабет захарен тютюн Използвайте хиперхолестеролемия и затлъстяване) и/или венозна тромбоемболия (VTE) (например лична история или фамилна анамнеза за затлъстяване на VTE и системна лупа еритематозус).

Удар

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жените в същата възрастова група, получаваща плацебо (33 срещу 25 инсулта на 10000 жени) [виж Клинични изследвания ]. The increase in risk was demonstrated after the first year и persisted. ¹ Незабавно прекратете естрогена със или без прогестогенна терапия, ако се появи инсулт или се подозира.

WHI естроген-самостоятелното подразделение съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с жените в същата възрастова група, получаваща плацебо (45 срещу 33 инсулти съответно на 10000 жени-години). Увеличаването на риска беше демонстрирано през 1 година и се запазва [виж Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a удар occurs or is suspected.

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години не предполагат повишен риск от инсулт за тези жени, получаващи CE (NULL,625 mg)-спрямо тези, които получават плацебо (18 срещу 21 на 10000 жени-години). ¹

Коронарна болест на сърцето

Whi естроген плюс прогестин подстудията отчита повишен риск (не статистически значим) на събитията на коронарната сърдечна болест (CHD) (дефинирани като нефатални MI Silent Mi или CHD смърт) при тези жени, получаващи ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) в сравнение с жените, получаващи плацебо (41 срещу 34 на 10000 жени). ¹ Увеличаването на относителния риск беше демонстрирано през 1 година и тенденция към намаляване на относителния риск беше отчетено през 2 до 5 години [виж Клинични изследвания ].

Whi естроген-самостоятелно подчинение съобщава, че няма общ ефект върху CHD събития при жени, получаващи естроген само в сравнение с плацебо ² [Вижте Клинични изследвания ].

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години, които са били на по-малко от 10 години, тъй като менопаузата предполагат намаление (не статистически значимо) при събития на ИБС при тези жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (8 срещу 16 на 10000 жени-години). ¹

In postmenopausal women with documented heart disease (n=2763) average 66.7 years of age in a controlled clinical trial of secondary prevention of cardiovascular disease (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS) treatment with daily CE (0.625 mg plus MPA (2.5 mg) demonstrated no cardiovascular benefit. During an average follow-up of 4.1 years treatment with CE plus MPA did not reduce the overall rate От събитията на CHD в Menopausal жени с установена CHD. В групата CE Plus MPA и групата на плацебо в нейната нейната II и като цяло.

Венозна тромбоемболия

WHI естроген плюс прогестин подстуди отчита статистически значима 2-кратна по-голяма скорост на VTE (DVT и PE) при жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жени, получаващи плацебо (35 срещу 17 на 10000 жени-години). Бяха показани статистически значими увеличения на риска както за DVT (26 срещу 13 на 10000 жени) и PE (18 срещу 8 на 10000 жени). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първата година и се запазва ³ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

В WHI естроген-самолета рискът от VTE се увеличава за жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (30 срещу 22 на 10000 жени-години), въпреки че само повишеният риск от DVT достига статистическа значимост (23 срещу 15 на 10000 жени-години). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първите 2 години ⁴ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Ако е осъществимо прекратяване на естрогените най -малко 4 до 6 седмици преди операцията от типа, свързан с повишен риск от тромбоемболия или по време на периоди на продължителна обездвижване.

Злокачествени новообразувания

Рак на гърдата

След средно проследяване от 5,6 години, WHI Substudy на ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) съобщава за повишен риск от инвазивен рак на гърдата при жени, които приемат ежедневно CE плюс MPA в сравнение с плацебо.

В тази субстуника предишна употреба на естроген само или естроген плюс прогестинова терапия е отчетена от 26 процента от жените. Относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,24, а абсолютният риск е 41 срещу 33 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които съобщават за предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,86, а абсолютният риск е 46 срещу 25 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които не съобщават, че няма предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,09, а абсолютният риск е 40 срещу 36 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. В същата подчинена ракови заболявания на инвазивните гърди са по -големи е по -вероятно да бъдат положителни на възел и са диагностицирани в по -напреднал стадий в групата на СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) група в сравнение с групата на плацебо. Метастатичното заболяване е рядко, без видима разлика между двете групи. Други прогностични фактори като хистологичен подтип и статус на хормонални рецептори не се различават между групите ⁵ [Вижте Клинични изследвания ].

WHI подудията на ежедневния CE (NULL,625 mg)-предостави информация за рак на гърдата при потребители на естроген. В WHI естроген-самостоятелното подценяване след средно проследяване от 7,1 години дневно CE-самона не се свързва с повишен риск от инвазивен рак на гърдата [относителен риск (RR) 0,80] в сравнение с плацебо ⁶ [Вижте Клинични изследвания ].

В съответствие с WHI клиничните проучвания за наблюдение също съобщават за повишен риск от рак на гърдата с естроген плюс прогестинова терапия и по-малко увеличение на риска от рак на гърдата с терапия с естроген само след няколко години употреба. Рискът се увеличава с продължителността на употребата и изглежда се връща в изходното ниво над 5 години след спиране на лечението (само наблюдателните проучвания имат значителни данни за риска след спиране). Наблюдателните проучвания също предполагат, че рискът от рак на гърдата е по-голям и става очевиден по-рано с естроген плюс терапия с прогестин в сравнение с терапията с естроген само. Тези проучвания обикновено не откриват значителни различия в риска от рак на гърдата сред различни естроген плюс прогестинови комбинации дози или пътища на приложение.

Съобщава се, че използването на естроген-самона и естроген плюс прогестинова терапия води до увеличаване на анормални мамограми, изискващи допълнителна оценка.

In a one-year trial among 1176 women who received either unopposed 1 mg estradiol or a combination of 1 mg estradiol plus one of three different doses of NETA (0.1 0.25 0.5 mg) seven new cases of breast cancer were diagnosed two of which occurred among the group of 295 women treated with Activella 1 mg/0.5 mg and two of which occurred among the group of 294 women treated with 1 mg Естрадиол/0,1 mg нета.

Всички жени трябва да получават годишни прегледи на гърдите от доставчик на здравни грижи и да извършват ежемесечни самооценки на гърдата. В допълнение мамографските прегледи трябва да бъдат планирани въз основа на рисковите фактори на възрастта на пациента и предишните резултати от мамограмата.

Рак на ендометриума

Съобщава се за повишен риск от рак на ендометриума при използването на непредвидена естрогенна терапия при жена с матка. Отчетеният риск от рак на ендометриума сред непредставените потребители на естроген е с около 2 до 12 пъти по-голям, отколкото при не-потребниците и изглежда зависим от продължителността на лечението и от дозата на естроген. Повечето проучвания не показват значителен повишен риск, свързан с използването на естрогени за по -малко от 1 година. Изглежда, че най-големият риск е свързан с продължителна употреба с повишен риск от 15 до 24 пъти за 5 до 10 години или повече. Показано е, че този риск продължава най -малко 8 до 15 години след прекратяване на естрогенната терапия.

Важно е клиничното наблюдение на всички жени, използващи естроген само или естроген плюс прогестогенна терапия. Извършвайте адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно проби от ендометриума, когато са посочени да изключат злокачествеността при жени след менопауза с недиагностицирано устойчиво или повтарящо се анормално генитално кървене с неизвестна етиология.

Няма доказателства, че използването на естествени естрогени води до различен профил на риска от ендометриума от синтетичните естрогени на еквивалентната доза естроген. Доказано е, че добавянето на прогестоген към естрогенната терапия при жени след менопауза намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рака на ендометриума.

Ендометриалната хиперплазия се е случила със скорост приблизително 1 % или по -малко с ActiveLal в клинично изпитване.

Рак на яйчниците

CE Plus MPA Substudy of WHI съобщава, че естрогенът плюс прогестин увеличава риска от рак на яйчниците. След средно проследяване от 5,6 години относителният риск за рак на яйчниците за CE плюс MPA срещу плацебо е 1,58 (95 процента доверителен интервал [CI] 0,77-3,24), но не е статистически значима. Абсолютният риск за CE плюс MPA срещу плацебо е 4 срещу 3 случая на 10000 жени-години. ⁷

Мета-анализ на 17 проспективни и 35 ретроспективни проучвания на епидемиологията установява, че жените, които използват хормонална терапия за симптоми на менопауза, имат повишен риск от рак на яйчниците. Първичният анализ, използващ сравнения на контрола на случаите, включва 12110 случая на рак от 17-те проспективни проучвания. Относителните рискове, свързани с текущата употреба на хормонална терапия, са 1,41 (95% CI 1,32 до 1,50); Няма разлика в оценките на риска с продължителност на експозицията (по -малко от 5 години [медиана от 3 години] спрямо по -големи от 5 години [медиана от 10 години] употреба преди диагностицирането на рака). Относителният риск, свързан с комбинирания ток и скорошна употреба (прекратена употреба в рамките на 5 години преди диагностицирането на рака), е 1,37 (95% CI 1,27-1.48) и повишения риск е значителен както за естроген-само, така и за естроген плюс прогестинови продукти. Точната продължителност на употребата на хормонална терапия, свързана с повишен риск от рак на яйчника, обаче не е известна.

Вероятна деменция

В изследването на паметта на WHI (WHIMS) естроген плюс прогестин спомагателно проучване популация от 4532 жени след менопауза на възраст 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) или плацебо.

След средно проследяване от 4 години 40 жени в CE плюс MPA групата и 21 жени от групата на плацебо бяха диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA спрямо плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21-3,48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 45 срещу 22 случая на 10000 жени-години ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

В пристанищните естрогенни спомагателни изследвания популация от 2947 хистеректомизирани жени на възраст от 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-самостоятелна или плацебо. След средно проследяване от 5,2 години 28 жени от групата на естроген само и 19 жени в групата на плацебо са диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,832,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Когато данните от двете популации в прищявките естрогенни и естроген плюс прогестиновите спомагателни проучвания бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ относителен риск от вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Тъй ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Болест на жлъчния мехур

Съобщава се за 2-кратно увеличение на риска от заболяване на жлъчния мехур, изискващо операция при жени след менопауза, получаващи естрогени.

Хиперкалцемия

Прилагането на естроген може да доведе до тежка хиперкалцемия при жени с рак на гърдата и костни метастази. Прекратяване на естрогените, включително Activella, ако се появи хиперкалцемия и предприемат подходящи мерки за намаляване на серумното ниво на калций.

Аномалии на зрението

Съобщава се за съдова тромбоза на ретината при жени, получаващи естрогени. Прекратяване на ActiveLal ви чака преглед, ако има внезапна частична или пълна загуба на зрение или внезапно начало на диплопия с проптоза или мигрена. Постоянно преустановете естрогените, включително ActiveLall, ако изследването разкрива папилема или съдови лезии на ретината

Добавяне на прогестоген, когато жена не е имала хистеректомия

Проучванията за добавяне на прогестоген за 10 или повече дни от цикъл на прилагане на естроген или ежедневно с естроген в непрекъснат режим съобщават за понижена честота на ендометриална хиперплазия, отколкото би била предизвикана само от лечение с естроген. Ендометриалната хиперплазия може да бъде предшественик на рак на ендометриума. Съществуват обаче възможни рискове, които могат да бъдат свързани с използването на прогестогени с естрогени в сравнение с естрогенни режими. Те включват повишен риск от рак на гърдата.

Повишено кръвно налягане

В малък брой отчети за случаите значително повишаване на кръвното налягане се дължи на идиосинкратичните реакции на естрогените. В голямо рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване не се наблюдава генерализиран ефект на естрогенната терапия върху кръвното налягане.

Обостряне на хипертриглицеридемия

При жени с съществуваща хипертриглицеридемия естрогенна терапия може да бъде свързана с повишаване на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит. Прекратяване на Activella, ако се появи панкреатит.

Чернодробно увреждане и/или минала история на холестатичната жълтеница

Естрогените могат да бъдат слабо метаболизирани при жени с чернодробно увреждане. Внимание за упражняване на всяка жена с анамнеза за холестатична жълтеница, свързана с минала употреба на естроген или с бременност. В случай на рецидив на холестатичната жълтеница прекратява ActiveLal.

Обостряне на хипотиреоидизъм

Администрирането на естроген води до повишени нива на глобулин (TBG), свързващ щитовидната жлеза. Жените с нормална функция на щитовидната жлеза могат да компенсират увеличения TBG, като направят повече хормон на щитовидната жлеза, като по този начин поддържат серумните концентрации на свободни Т4 и Т3 в нормалния диапазон. Жените, зависими от заместителната терапия с хормон на щитовидната жлеза, които също получават естроген, могат да изискват повишени дози от тяхната заместителна терапия на щитовидната жлеза. Наблюдавайте функцията на щитовидната жлеза при тези жени по време на лечение с Activella, за да поддържат своите нива на свободен хормон на щитовидната жлеза в приемлив диапазон.

Задържане на течности

Естрогените плюс прогестогените могат да причинят известна степен на задържане на течности. Наблюдавайте всяка жена със състояние (и), което може да я предразположи към задържане на течности, като сърдечно или бъбречно увреждане. Прекъсвайте естроген плюс терапия с прогестоген, включително Activella с данни за медицински относно задържането на течности.

Хипокалцемия

Естроген-индуцираната хипокалцемия може да възникне при жени с хипопаратиреоидизъм. Помислете дали ползите от терапията с естроген, включително Activella, надвишават рисковете при такива жени.

Обостряне на ендометриозата

Съобщени са няколко случая на злокачествена трансформация на остатъчни ендометриални импланти при жени, лекувани след хистеректомия с терапия с естроген само.

Наследствена ангиоедем

Екзогенните естрогени могат да изострят симптомите на ангиоедем при жени с наследствена ангиоедем. Помислете дали ползите от терапията с естроген, включително Activella, надвишават рисковете при такива жени.

Обостряне на други условия

Естрогенната терапия, включително Activella, може да причини обостряне на астма диабет Diabetes Seabe Mellitus Epilepsy Porphyria Systemic Lupus erythematosus и чернодробни хемангиоми. Помислете дали ползите от естрогенната терапия надвишават рисковете при такива жени.

Лабораторни тестове

Серумните фоликули, стимулиращи нивата на хормон (FSH) и естрадиол, не е показано, че са полезни при управлението на умерени до тежки вазомоторни симптоми и умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия.

Лекарствени тестови взаимодействия

• Ускорено протромбиново време Частично време на тромбопластин и време на агрегация на тромбоцитите; увеличен брой тромбоцити; Повишени фактори II VII Антиген VIII Коагулантна активност IX X XII VII-X комплекс и бетатромбоглобулин; Намалените нива на антифактор XA и антитромбин III намаляват активността на антитромбин III повишават нивата на фибриноген и фибриногенна активност; Повишен плазминогенен антиген и активност.
• Повишените нива на глобулин (TBG), свързващи щитовидната жлеза, водещи до повишени циркулиращи общи нива на хормон на щитовидната жлеза, измерени с нива на йод на протеин (PBI) Т4 (по колона или чрез радиоимуноанализ) или нива на Т3 от радиоимуноанализ. Поемането на смола T3 се намалява, отразявайки повишения TBG. Безплатни концентрации на Т4 и безплатни Т3 са непроменени. Жените на заместителната терапия на щитовидната жлеза могат да изискват по -високи дози хормон на щитовидната жлеза.
• Други свързващи протеини могат да бъдат повишени в серума, например кортикостероид свързващ глобулин (CBG) сексуален хормон-свързващ глобулин (SHBG), което води до повишено общо циркулиращо кортикостероиди и сексуални стероиди. Концентрациите на свободен хормон като тестостерон и естрадиол могат да бъдат намалени. Други плазмени протеини могат да бъдат повишени (ангиотензиноген/ренин субстрат алфа-1 антитрипсинов церулоплазмин).
• Повишената плазмена липопротеин с висока плътност (HDL) и концентрацията на субфракция на HDL2 холестерол намалява концентрацията на липопротеин с ниска плътност (LDL), повишава нивата на триглицерид.
• Нарушен глюкозен толеранс.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте жените да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациентите ( Информация за пациента )

Вагинално кървене

Информирайте жените след менопауза, за да съобщят за всяко вагинално кървене на техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Възможни сериозни нежелани реакции с естроген плюс прогестогенна терапия

Информирайте жените след менопауза за възможни сериозни нежелани реакции на естроген плюс прогестогенна терапия, включително сърдечно -съдови разстройства злокачествени неоплазми и вероятна деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Възможни често срещани нежелани реакции с естроген плюс прогестогенна терапия

Информирайте жените след менопауза за евентуални по -малко сериозни, но често срещани нежелани реакции на естроген плюс прогестогенна терапия, като главоболие болка в гърдата и нежност гадене и повръщане.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочното непрекъснато прилагане на естествени и синтетични естрогени при определени животински видове увеличава честотата на карциномите на тестиса на вагината на матката на гърдата и черния дроб.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Activella is not indicated for use in pregnancy. There are no data with the use of Activella in pregnant women; however epidemiologic studies и meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth dакоects (including cardiac anomalities и limb-reduction dакоects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen и progestins) bакоore conception or during early pregnancy.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Лактация

Обобщение на риска

Естрогените плюс прогестогените присъстват в човешкото мляко и могат да намалят производството на мляко при кърмещи жени. Това намаление може да се случи по всяко време, но е по-малко вероятно да се появи, след като кърменето е добре установено. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Activella и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Activella или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Activella is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Гериатрична употреба

Не е имало достатъчен брой гериатрични жени, участващи в клинични проучвания, използващи Activella, за да се определи дали тези над 65 години се различават от по -младите субекти в отговора си на ActiveLal.

Здравните инициативи за женската здравна инициатива

В WHI естроген плюс прогестин подценяване (ежедневно СЕ [0,625 mg] плюс MPa [2,5 mg] срещу плацебо) има по -висок относителен риск от нефатален инсулт и инвазивен рак на гърдата при жени на възраст над 65 години [вж. Клинични изследвания ].

План B Една стъпка странични ефекти

В Whi естроген-самостоятелно подценяване (дневен СЕ [0.625 mg] -Валуна срещу плацебо) има по-висок относителен риск от инсулт при жени на възраст над 65 години [виж Клинични изследвания ].

Проучването на паметта за здравна инициатива на жените

В капризите спомагателни проучвания на жени след менопауза на възраст от 65 до 79 години се наблюдава повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени, получаващи естроген плюс прогестин или естроген-само в сравнение с плацебо. Не е известно дали тази констатация се отнася за по -младите жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Тъй ⁸ [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

ЛИТЕРАТУРА

1. Rossouw Je et al. Терапия с хормона след менопауза и риск от сърдечно -съдови заболявания на възраст и години след менопаузата. Джама. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Конюгирани естрогени на конете и коронарна болест на сърцето. Arch Int Med. 2006; 166: 357365.

3. Cushman M et al. Естроген плюс прогестин и риск от венозна тромбоза. Джама. 2004; 292: 15731580.

4. Curb JD et al. Венозен тромбоза и конюгиран конен естроген при жени без матка. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

5. Chlebowski Rt et al. Влияние на естроген плюс прогестин върху рак на гърдата и мамография при здрави жени след менопауза. Джама. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick Ml et al. Ефекти от конюгирани естрогени на конете върху рак на гърдата и скрининг на мамография при жени след менопауза с хистеректомия. Джама. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson Gl et al. Ефекти на естроген плюс прогестин върху гинекологичните ракови заболявания и свързаните с тях диагностични процедури. Джама. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Конюгирани естрогени на конете и честота на вероятна деменция и леко когнитивно увреждане при жени след менопауза. Джама. 2004; 291: 2947-2958.

Информация за предозиране за ActiveLal

Предоставянето на естроген плюс прогестоген може да причини гадене, повръщайки нежността на гърдата, сънливостта на корема и умората и оттеглянето може да възникне при жените. Лечението на предозиране се състои в прекратяване на терапията с активиране с институция с подходяща симптоматична грижа.

Противопоказания за ActiveLal

Activella is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Недиагностицирано ненормално генитално кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Гърда cancer or history of Рак на гърдата [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Естроген-зависима неоплазия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Активен DVT PE или история на тези условия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Активна артериална тромбоемболична болест (например инсулт и MI) или анамнеза за тези състояния [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Известна анафилактична реакция ангиоедем или свръхчувствителност към ActiveLa
• Чернодробно увреждане или болест
• Протеин С протеин S или дефицит на антитромбин или други известни тромбофилни нарушения

Клинична фармакология for Activella

Механизъм на действие

Ендогенните естрогени са до голяма степен отговорни за развитието и поддържането на женската репродуктивна система и вторичните сексуални характеристики. Въпреки че циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитните взаимовръзки естрадиолът е основният вътреклетъчен човешки естроген и е значително по -мощен от неговите метаболити естрон и естриол на ниво рецептор.

Основният източник на естроген при нормално колоездене на възрастни жени е фоликулът на яйчниците, който секретира 70 до 500 mcg естрадиол дневно в зависимост от фазата на менструалния цикъл. След менопауза повечето ендогенен естроген се произвежда чрез превръщане на андростендион, секретиран от надбъбречната кора в естрона в периферните тъкани. По този начин естронът и конюгираната с сулфат форма естроне сулфат са най-изобилните циркулиращи естрогени при жени след менопауза.

Естрогените действат чрез свързване с ядрените рецептори в естроген-реагиращите тъкани. Към днешна дата са идентифицирани два естрогенни рецептора. Те варират пропорционално от тъкан до тъкан.

Циркулиращите естрогени модулират секрецията на хипофизата на гонадотропините лутеинизиращи хормон (LH) и FSH чрез отрицателен механизъм за обратна връзка. Естрогените действат за намаляване на повишените нива на тези хормони, наблюдавани при жени след менопауза.

Прогестиновите съединения засилват клетъчната диференциация и обикновено се противопоставят на действията на естрогените чрез намаляване на нивата на естрогенния рецептор, повишавайки локалния метаболизъм на естрогените до по -малко активни метаболити или индуциращи генни продукти, които притъпват клетъчните отговори на естроген. Прогестините упражняват своите ефекти в целевите клетки чрез свързване към специфични прогестеронови рецептори, които взаимодействат с елементи на прогестерон в целевите гени. Прогестероновите рецептори са идентифицирани в хипоталамуса на хипотазата на гърдите на женския тракт и централната нервна система.

Фармакодинамика

Като цяло концентрацията на серумния естроген не предвижда терапевтичен отговор на индивидуална жена на ActiveLal, нито нейният риск от неблагоприятни резултати. По същия начин сравненията на експозицията в различни продукти на естроген, за да се изведат ефикасността или безопасността за отделната жена, може да не са валидни.

Фармакокинетика

Абсорбция

Естрадиол

Естрадиол is ABsorbed through the gastrointestinal tract. Following oral administration of Activella tABlets peak plasma estradiol concentrations are reached within 5 to 8 hours. The oral bioavailABility of estradiol following administration of Activella 1 mg/0,5 mg when compared to a combination oral solution is 53%. Administration of Activella 1 mg/0,5 mg with food did not modify the bioavailABility of estradiol.

Норетиндронов ацетат

След перорално приложение норетиндрон ацетатът се абсорбира и се трансформира в норетиндрон. Norethindrone достига пикова плазмена концентрация в рамките на 0,5 до 1,5 часа след прилагането на таблетки Activella. Оралната бионаличност на норетиндрон след прилагане на ActiveLal 1 mg/0,5 mg в сравнение с комбиниран перорален разтвор е 100%. Прилагането на ActiveLal 1 mg/0,5 mg с храна увеличава норетиндрона AUC0-72 с 19% и намалява CMAX с 36%.

Фармакокинетичните параметри на естрадиол (E2) естроне (E1) и норетиндрон (NET) след перорално приложение на 1 Activella 1 mg/0,5 mg или 2 Activella 0,5 mg/0,1 mg таблетка (и) до здрави постменопауза са обобщени в таблица 3.

Таблица 3: Фармакокинетични параметри след прилагане на 1 таблет ActiveLal 1 mg/0,5 mg или 2 таблетки активиране 0,5 mg/0,1 mg до здрави жени след менопауза

След непрекъснато дозиране с веднъж дневно приложение на ActiveLal 1 mg/0,5 mg серумни концентрации на естрадиол естрон и норетиндрон достига стабилно състояние в рамките на две седмици с натрупване от 33 до 47% над концентрациите след прилагане на единична доза. Нерегулираните циркулиращи концентрации на E2 E1 и NET по време на лечение с Activella 1 mg/0,5 mg в стационарно състояние (дозиране във време 0) са предоставени на фигури 1а и 1b.

Фигура 1А: Средни профили на серумната концентрация на естрадиол и естроне серумните профили след множество дози активиране 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Фигура 1В: Средна базова линия, която не е в основата на профила на серумната концентрация на норетиндрон, след множество дози активиране 1 mg/0,5 mg (n = 24)

Разпределение

Естрадиол

Разпределението на екзогенните естрогени е подобно на това на ендогенните естрогени. Естрогените са широко разпространени в организма и обикновено се намират в по -високи концентрации в целевите органи на пола хормона. Естрадиол циркулира в кръвта, обвързан с SHBG (37%) и с албумин (61%), докато само приблизително 1 до 2%е несвързан.

Норетиндронов ацетат

Norethindrone също се свързва в подобна степен с SHBG (36%) и с албумин (61%).

Метаболизъм

Естрадиол

Екзогенните естрогени се метаболизират по същия начин като ендогенните естрогени. Циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитните взаимовръзки. Тези трансформации се извършват главно в черния дроб. Естрадиол се превръща обратимо в естроне и двете могат да бъдат превърнати в естриол, което е основен метаболит на урината. Естрогените също се подлагат на ентерохепатална рециркулация чрез сулфат и глюкуронидна конюгация в чернодробната жлъчна секреция на конюгати в червата и хидролизата в червата, последвано от реабсорбция. При жените след менопауза значителна част от циркулиращите естрогени съществуват, тъй като сулфатните конюгати особено естроновите сулфат, който служи като циркулиращ резервоар за образуване на по -активни естрогени.

Норетиндронов ацетат

Най-важните метаболити на норетиндрона са изомери на 5α-дихидро-норетиндрон и тетрахидроноретиндрон, които се отделят главно в урината като сулфат или глюкуронидни конюгати.

Екскреция

Естрадиол

Естрадиол estrone и estriol are excreted in the urine along with glucuronide и sulfate conjugates. The half-life of estradiol following single dose administration of Activella 1 mg/0,5 mg is 12 to 14 hours.

Норетиндронов ацетат

Терминалният полуживот на Norethindrone е около 8 до 11 часа.

Клинични изследвания

Ефекти върху вазомоторните симптоми при жени след менопауза

В 12-седмично рандомизирано клинично изпитване, включващо 92 лица Activella 1 mg/0,5 mg, се сравнява с 1 mg естрадиол и с плацебо. Средният брой и интензивността на горещите вълни са значително намалени от изходното ниво до 4 и 12 седмица както в ActiveLals 1 mg/0,5 mg, така и в групата на 1 mg естрадиол в сравнение с плацебо (виж фигура 2).

Фигура 2: Средно седмичен брой умерени и тежки горещи вълни в 12-седмично проучване

В проучване, проведено в Европа, общо 577 жени след менопауза са били на случаен принцип или на Activella 0,5 mg/0,1 mg 0,5 mg E2/0,25 mg NETA или плацебо за 24 седмици лечение. Средният брой и тежестта на горещите вълни са значително намалени на 4 -та седмица и 12 седмица в ActiveLal 0,5 mg/0,1 mg (виж фигура 3) и 0,5 mg E2/0,25 mg NETA групи в сравнение с плацебо.

Фигура 3: Среден брой умерени до тежки горещи промивки за седмици от 0 до 12

Ефекти върху ендометриума при жени след менопауза

Activella 1 mg/0,5 mg reduced the incidence of estrogen-induced endometrial hyperplasia at 1 year in a rиomized controlled clinical trial. This trial enrolled 1176 postmenopausal women who were rиomized to one of 4 arms: 1 mg estradiol unopposed (n = 296) 1 mg e2 + 0.1 mg NETA (n = 294) 1 mg e2 + 0.25 mg NETA (n = 291) и Activella 1 mg/0,5 mg (n = 295). At the end of the study endometrial biopsy results were availABle for 988 women. The results of the 1 mg estradiol unopposed arm compared to Activella 1 mg/0,5 mg are shown in TABle 4.

Таблица 4: Честота на ендометриалната хиперплазия с непредвиден естрадиол и активиране 1 mg/0,5 mg в 12-месечно проучване

Ефекти върху кървенето или забелязването на матката при жени след менопауза

През първоначалните месеци на терапия неправилното кървене или забелязване се наблюдава при лечение с ActiveLal 1 mg/0,5 mg. Въпреки това кървенето има тенденция да намалява с течение на времето и след 12 месеца лечение с ActiveLal 1 mg/0,5 mg около 86 процента от жените са аменореични (виж фигура 4).

Фигура 4: Пациентите, лекувани с ActiveLAL 1 mg/0,5 mg с кумулативна аменорея, във времето процент жени без кървене или забелязване на всеки цикъл през цикъл 13 намерение за лечение на LOCF на популацията

ЗАБЕЛЕЖКА: Процентът на пациентите, които са били аменореични в даден цикъл и през цикъл 13. Ако липсват данни, стойността на кървенето от последния отчетен ден беше пренесена напред (LOCF).

В клиничното изпитване с Activella 0,5 mg/0,1 mg 88 процента от жените са били аменореични след 6 месеца лечение (виж фигура 5).

Фигура 5: Пациентите, лекувани с ActiveLals 0,5 mg/0,1 mg с кумулативна аменорея, във времето процент жени без кървене или забелязване на всеки цикъл през цикъл 6 намерение за лечение на LOCF на популацията

Ефекти върху костна минерална плътност при жени след менопауза

Резултатите от две рандомизирани многоцентрови калциеви добавени (500 до 1000 mg на ден) плацебо-контролирани 2-годишни клинични изпитвания показват, че Activella 1 mg/0,5 mg и естрадиол 0,5 mg са ефективни за предотвратяване на костна загуба при жени след менопауза. Бяха включени общо 462 жени след менопауза с непокътнати матки и базови стойности на BMD за лумбален гръбначен стълб в рамките на 2 стандартни отклонения на средната стойност при здрави млади жени (T -SCORE> -2.0). In a US trial 327 postmenopausal women (mean time from menopause 2.5 to 3.1 years) with a mean age of 53 years were randomized to 7 groups (0.25 mg 0.5 mg and 1 mg of estradiol alone 1 mg estradiol with 0.25 mg norethindrone acetate 1 mg estradiol with 0.5 mg norethindrone acetate and 2 mg estradiol with 1 mg Норетиндронов ацетат и плацебо). В европейско изпитване (изпитване на ЕС) 135 жени след менопауза (средно време от менопауза 8,4 до 9,3 години) със средна възраст от 58 години бяха рандомизирани до 1 mg естрадиол с 0,25 mg норетиндронов ацетат 1 mg естрадиол с 0,5 mg норетиндронов ацетат и плацебо. Приблизително 58 процента и 67 процента от рандомизираните лица в двете клинични изпитвания съответно завършиха двете клинични проучвания. BMD се измерва с помощта на двойна енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA).

Обобщение на резултатите, сравнявайки ActiveLal 1 mg/0,5 mg и естрадиол 0,5 mg с плацебо от двете изпитвания за профилактика, е показано в таблица 5.

Таблица 5 Процентна промяна (средно ± SD) в костна минерална плътност (BMD) за ActiveLal 1 mg/0,5 mg и 0,5 mg E2 † (намерение за лечение на анализ Последно наблюдение, пренасяно напред)

Общата разлика в средната процентна промяна в BMD в лумбалния гръбначен стълб в американското изпитване (1000 mg на ден калций) между ActiveLal 1 mg/0,5 mg и плацебо е 5,9 процента, а между естрадиол 0,5 mg и плацебо е 4,4 процента. В европейското изпитване (500 mg на ден калций) общата разлика в средната процентна промяна в BMD в лумбалния гръбначен стълб е 6,3 процента. Activella 1 mg/0,5 mg и естрадиол 0,5 mg също увеличават BMD при шийката на бедрената кост и бедрената кост в сравнение с плацебо. Увеличаването на BMD на лумбалния гръбначен стълб в американските и европейските клинични изпитвания за ActiveLal 1 mg/0,5 mg и естрадиол 0,5 mg е показано на фигура 6.

Фигура 6: Процентна промяна в костната минерална плътност (BMD) ± SEM на лумбалния гръбначен стълб (L1-L4) за ActiveLal 1 mg/0,5 mg и естрадиол 0,5 mg (намерение за лечение на анализ с последно наблюдение, пренасяно напред)

Изследвания за здравна инициатива на жените

WHI се записа приблизително 27000 предимно здрави жени след менопауза в две под-подтудии, за да оцени рисковете и ползите от дневния устнен CE (NULL,625 mg)-самостоятелно или в комбинация с MPA (NULL,5 mg) в сравнение с плацебо при предотвратяване на определени хронични заболявания. Основната крайна точка беше честотата на ИБС (дефинирана като нефатална MI Silent Mi и CHD смърт) с инвазивен рак на гърдата като основен неблагоприятен резултат. Глобалният индекс включва най -ранната поява на инвазивен инвазивен рак на рака на гърдата на гърдата PE ендометриален рак (само в CE плюс MPA Substudy) Фрактура на колоректалния рак или смъртта поради друга причина. Тези под-судомисти не оценяват ефектите на CE плюс MPA или CE-ALONE върху симптомите на менопауза.

Whi естроген плюс прогестин субстудиране

WHI естроген плюс прогестин подстуди беше спрян рано. Според предварително определеното правило за спиране след средно проследяване от 5,6 години лечение повишеният риск от инвазивен рак на гърдата и сърдечно-съдови събития надвишава определените ползи, включени в глобалния индекс. Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е 19 на 10000 жени години.

For those outcomes included in the WHI global index that reached statistical significance after 5.6 years of follow-up the absolute excess risks per 10000 women-years in the group treated with CE plus MPA were 7 more CHD events 8 more strokes 10 more PEs and 8 more invasive breast cancers while the absolute risk reductions per 10000 women-years were 6 fewer colorectal cancers and 5 fewer hip fractures.

Резултатите от CE Plus MPA Substudy, които включват 16608 жени (средно 63 години в диапазона от 50 до 79; 83,9 процента бели 6,8 процента черни 5,4 процента испаноядни 3,9 процента други) са представени в таблица 6. Тези резултати отразяват централно решени данни след средно проследяване от 5,6 години.

Таблица 6: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван при естроген плюс прогестин подстране на WHI на средно 5,6 години ^AB

Времето на започване на естроген плюс прогестиновата терапия спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на риска. WHI естроген плюс прогестин субстудиране, стратифициран по възраст, показва при жени на 50 до 59 години, несъществена тенденция към намален риск от обща смъртност [коефициент на опасност (HR) 0,69 (95 процента CI 0,44-1,07)].

как да се сдобиеш с ативан

Whi естроген-самостоятелно субстудиране

Субюдията на WHI естроген беше спряна рано, тъй като се наблюдава повишен риск от инсулт и се счита, че не се получава допълнителна информация относно рисковете и ползите от естроген само в предварително определени първични крайни точки.

Резултатите от самодогенното подчинение, което включва 10739 жени (средно 63-годишен възрастов диапазон 50 до 79; 75,3 процента бели 15,1 процента черни 6,1 процента от испаноядците 3,6 процента други) след средно проследяване от 7,1 години в таблица 7 са представени в таблица 7.

Таблица 7: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван в естроген-самостоятелното подценяване на WHI ^a

За тези резултати, включени в глобалния индекс на WHI, който достигна статистическа значимост, абсолютният излишък на риск на 10000 жени години в групата, лекуван с CE-самона, е 12 повече инсулти, докато намаляването на абсолютния риск на 10000 жени е 7 по-малко фрактури на тазобедрената става. ⁹ Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е несъществено 5 събития на 10000 жени-години. Няма разлика между групите по отношение на смъртността на всички причини.

Няма обща разлика за първичните CHD събития (нефатална MI Silent Mi и CHD смърт) и инвазивна честота на рак на гърдата при жени, получаващи CE-самона в сравнение с плацебо, не е отчетена при крайни централно решени резултати от естроген-самостоятелния субстуди след средно проследяване от 7,1 години.

Централно решени резултати за инсулт от инсулт от самото естрогенно подстранение след средно проследяване от 7,1 години не съобщават за значителна разлика в разпределението на подтипа или тежестта на инсулт, включително фатални инсулти при жени, получаващи CE-Alone в сравнение с плацебо. Естрогенният само увеличава риска от исхемичен инсулт и този излишен риск е налице във всички изследвани подгрупи жени. ¹⁰

Времето за започване на терапия с естроген само спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на ползите от риска. Whi естроген-самостоятелен подстуди, стратифициран по възраст, показва при жени на 50 до 59 години, несъществена тенденция към намален риск за CHD [HR 0,63 (95 процента CI 0,36-1,09)] и общата смъртност [HR 0,71 (95 процента CI 0,46-1,11)].

Проучване на паметта за здравна инициатива на жените

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (първичен резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 4 години относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21-3,48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 45 срещу 22 случая на 10000 жени-години. Вероятната деменция, както е дефинирана в това проучване, включва съдовата деменция на Алцхаймер (AD) (VAD) и смесени видове (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в лечебната група и плацебо групата е AD. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Пристанищните естроген-самостоятелни изследвания на проучването WHI са записали 2947 предимно здрави хистеректомизирани жени след менопауза 65 до 79 години (45 процента са били от 65 до 69 години 36 процента са били от 70 до 74 години 19 процента са били на възраст 75 години и по-възрастни) са били 70 до 74 години на възраст 19 процента са били 75 години и по-възрастни) са били 70 до 74-годишна възраст 19 процента са били на възраст 75 години и по-възрастни), за да се оценят ефектите на ежедневния CE, е 75-годишна възраст и по-възрастни) са били 70 до 74-годишна възраст 19 процента са били на възраст от 75 години и по-възрастни) са били 70 до 74-годишна възраст 19 процента са били на възраст 75 години и по-възрастни) са били 70 до 74 години 19 процента са били 75-годишна възраст и по-възрастни), за да се оцени ефектите на ежедневния CE (NULL,625 mg)-за оценка на ефектите на ежедневния De резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 5,2 години относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,83-2,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години. Вероятната деменция, както е дефинирана в това проучване, включва AD VAD и смесени видове (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в лечебната група и плацебо групата е AD. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Когато данните от двете популации бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ относителен риск от вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Разликите между групите станаха очевидни през първата година на лечение. Не е известно дали тези открития се прилагат за по -млади жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

ЛИТЕРАТУРА

9. Jackson Rd et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху риска от фрактури и BMD при жени след менопауза с хистеректомия: резултати от рандомизираното изпитване на здравната инициатива на жените. J костен миньор Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху инсулт в здравната инициатива на жените. Циркулация. 2006; 113: 2425-2434.

Информация за пациента за Activella

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.