Adcirca

Описание за adcirca

Adcirca (Tadalafil) Орално лечение на белодробна артериална хипертония е селективен инхибитор на цикличния гуанозин монофосфат (CGMP). Специфичен фосфодиестераза тип 5 (PDE5). Тадалафил има емпиричната формула c ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ представлява молекулно тегло от 389,41. Структурната формула е:

Химическото обозначение е пиразино [1'2 ': 16] пиридо [34.B] индол-14-дион 6- (13-бензодиоксол-5-ил) 23671212a-хексахидро-2-метил- (6R12AR)-. Това е кристално твърдо вещество, което е практически неразтворимо във вода и много леко разтворим в етанол.

Adcirca се предлага като оранжеви филмови таблетки с бадеми за орално приложение. Всяка таблетка съдържа 20 mg тадалафил и следните неактивни съставки: Croscarmellose натриев хидроксипропил целулоза хипромелоза железен оксид лактоза монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулоза натриев лаурил сулфат талак титаний диоксид и триакетин.

Използване за adcirca

Белодробна артериална хипертония

Adcirca ^® е показан за лечение на белодробна артериална хипертония (PAH) (СЗО група 1) за подобряване на способността за упражнения. Проучвания, установяващи ефективност, включват предимно пациенти с функционални симптоми на NYHA клас II - III и етиологии на идиопатични или наследствени ПАХ (61%) или ПАХ, свързани с заболявания на съединителната тъкан (23%).

Дозировка за adcirca

Белодробна артериална хипертония

Препоръчителната доза Adcirca е 40 mg (две 20 mg таблетки), приемана веднъж дневно със или без храна. Разделянето на дозата (40 mg) през деня не се препоръчва.

Регулиране на дозата при бъбречно увреждане

Лек (креатинин клирънс 51 до 80 ml/min) или умерен (креатинин клирънс 31 до 50 ml/min): Започнете дозирането на 20 mg веднъж дневно. Увеличаване до 40 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалната поносимост.

Тежък (креатинин клирънс <30 mL/min и on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience и the lack of ability to influence clearance by dialysis [Вижте Използване в конкретни популации ].

Регулиране на дозата при чернодробно увреждане

Лек или умерен (дете PUGH клас A или B): Поради ограничения клиничен опит при пациенти с лека до умерена чернодробна цироза обмислете начална доза от 20 mg веднъж на ден.

Тежка (детска Пю клас С): Пациентите с тежка чернодробна цироза не са проучени. Избягвайте използването на adcirca [виж Използване в конкретни популации ].

Корекции на дозата за използване с ритонавир

Съвместно администриране на adcirca при пациенти на ритонавир

При пациенти, получаващи ритонавир в продължение на поне една седмица, започват adcirca на 20 mg веднъж дневно. Увеличаване до 40 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалната поносимост [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Съвместно приложение на ритонавир при пациенти на Adcirca

Избягвайте използването на adcirca по време на започване на ритонавир. Спрете Adcirca най -малко 24 часа преди да започнете ритонавир. След поне една седмица след започване на ритонавир възобновете adcirca при 20 mg веднъж дневно. Увеличаване до 40 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалната поносимост [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

20 mg оранжеви филмови таблетки с бадем (не са отбелязани), разрушени с 4467.

Съхранение и обработка

Adcirca (Tadalafil) се доставя по следния начин:

20 mg оранжеви филми с бадеми с бадеми (не са отбелязани), разрушени с 4467 бутилки от 60 NDC 66302-467-60

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F): Екскурзии, разрешени до 15–30 ° C (59–86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура].

Пазете извън обсега на децата.

Произведени от: Eli Lilly and Company Indianapolis в 46285 САЩ. Ревизиран: септември 2020 г.

Странични ефекти for Adcirca

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Визуална загуба [виж Предупреждения и предпазни мерки и Информация за пациента ]
• Загуба на слуха [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Приапизъм [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Тадалафил се прилага на 398 пациенти с ПАХ по време на клинични изпитвания по целия свят. В изпитвания на Adcirca общо 311 и 251 лица са лекувани съответно най -малко 182 дни и 360 дни. Общите проценти на прекратяване поради неблагоприятно събитие (AE) в плацебо-контролираното изпитване са 9% за Adcirca 40 mg и 15% за плацебо. Коефициентите на прекратяване поради АЕ, различни от тези, свързани с влошаване на ПАХ при пациенти, лекувани с Adcirca 40 mg, са 4% в сравнение с 5% при пациенти, лекувани с плацебо.

В плацебо-контролираното проучване най-често срещаните AE като цяло са преходни и леки до умерени по интензивност. Таблица 1 представя нежелани събития на лечението, отчетени от ≥9% от пациентите в групата на 40 mg Adcirca и се срещат по-често, отколкото при плацебо.

Таблица 1: Нежелани събития на лечението, отчетени от ≥9% от пациентите в Adcirca и по-чести от плацебо с 2%

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на тадалафил след одобрение. Тези събития са избрани за включване или поради тяхната честота на отчитане на сериозността липса на ясна алтернативна причинно -следствена връзка или комбинация от тези фактори. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно да се оцени надеждно тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. Списъкът не включва нежелани събития, които са докладвани от клинични изпитвания и които са изброени другаде в този раздел.

Сърдечно -съдови и цереброваскуларни

Съобщава се за сериозни сърдечно -съдови събития, включително инфаркт на миокарда, внезапна сърдечна смъртност на гърдите и тахикардия, след като се използва тадалафил [виж [виж Противопоказания ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity и a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil и sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Тяло като цяло

Реакции на свръхчувствителност, включително синдром на уртикария Стивънс - Джонсън и ексфолиативен дерматит

Нервен

Припадък и припадък на мигрена и преходна глобална амнезия

Офталмолонг

Дефект на зрителното поле за оклузия на ретината на ретината на ретината и NAION [виж Предупреждения и предпазни мерки и Информация за пациента ].

Отологичен

Съобщава се, че случаите на внезапно намаляване или загуба на слуха е съобщено след пазара във времева връзка с използването на PDE5 инхибитори, включително Tadalafil. В някои от случаите се съобщават за медицинските състояния и други фактори, които също могат да играят роля в отологичните нежелани събития. В много случаи медицинската информация за проследяване беше ограничена. Не е възможно да се определи дали тези отчетени събития са свързани директно с използването на тадалафил с основните рискови фактори на пациента за загуба на слуха Комбинация от тези фактори или с други фактори [виж Предупреждения и предпазни мерки и Информация за пациента ].

Урогенитален

Приапизъм [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия for Adcirca

Нитрати

Прилагането на нитрати в рамките на 48 часа след последната доза adcirca е противопоказано [виж Противопоказания ].

Алфа-блокери

PDE5 инхибиторите, включително Adcirca и алфа-адренергичните блокиращи агенти, са и вазодилататори с ефекти на понижаване на кръвното налягане. Когато вазодилататорите се използват в комбинация, може да се очаква адитивен ефект върху кръвното налягане. Проведени са клинични фармакологични проучвания с съвместно приложение на тадалафил с доксазозин алфузозин или тамсулозин [виж Клинична фармакология ].

Какви дози идва клоназепам

Антихипертезивни

PDE5 инхибиторите, включително Adcirca, са леки системни вазодилататори. Проведени са клинични фармакологични проучвания за оценка на ефекта на тадалафил върху потенцирането на ефектите на кръв -налягане на налягането на избрани антихипертензивни лекарства (амлодипин ангиотензин II рецепторни блокери Бендрофлуметиазид еналаприл и метопролол). Настъпиха малки намаления на кръвното налягане след съвместно приложение на тадалафил с тези средства в сравнение с плацебо [виж Клинична фармакология ].

Алкохол

Както алкохолът, така и тадалафил A PDE5 инхибиторът действа като леки вазодилататори. Когато леките вазодилататори се приемат в комбиниране на кръвното налягане, понижаващи ефекти на всяко отделно съединение, могат да бъдат увеличени. Значителната консумация на алкохол (например 5 единици или по -големи) в комбинация с adcirca може да увеличи потенциала за ортостатични признаци и симптоми, включително увеличаване на намаляването на сърдечната честота на стоящото замайване на кръвното налягане и главоболието. Тадалафил (10 mg или 20 mg) не влияе на концентрациите на алкохолна плазма и алкохолът не влияе на плазмените концентрации на тадалафил. [Вижте Клинична фармакология ].

CYP3A инхибитори/индуктори

Ритонавир

Ритонавир initially inhibits и later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [Вижте Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Мощни инхибитори на CYP3A

Тадалафил се метаболизира предимно от CYP3A в черния дроб. При пациенти, приемащи мощни инхибитори на CYP3A като кетоконазол и итраконазол, избягват използването на adcirca [виж Клинична фармакология ].

Мощни индуктори на CYP3A

За пациенти, хронично приемащи мощни индуктори на CYP3A, като рифампин, избягвайте използването на adcirca [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за adcirca

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за adcirca

Хипотония

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Влошаване на белодробното съдово оклузивно заболяване

Белодробните вазодилататори могат значително да влошат сърдечно-съдовия статус на пациенти с белодробна венооклузивна болест (PVOD). Тъй като няма клинични данни за прилагането на ADCIRCA на пациенти с вено-оклузивно заболяване на ADCIRCA на такива пациенти не се препоръчва. Ако се появят признаци на белодробен оток, когато се прилага Adcirca, трябва да се вземе предвид възможността за асоцииран PVOD.

Визуална загуба

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Пациентите с известни наследствени дегенеративни нарушения на ретината, включително пигментоза на ретинит, не са включени в клиничните изпитвания и употребата при тези пациенти не се препоръчва.

Увреждане на слуха

Случаи за внезапно намаляване или загуба на слуха, които могат да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност, са съобщени при пациенти, приемащи тадалафил. Не е възможно да се определи дали тези събития са свързани директно с използването на PDE5 инхибитори или с други фактори [виж Нежелани реакции ].

Комбинация с други PDE5 инхибитори

Тадалафил също се предлага на пазара за еректилна дисфункция. Не е проучена безопасността и ефикасността на приемането на adcirca заедно с друг PDE5 инхибитор. Информирайте пациентите, приемащи Adcirca, да не приемат други PDE5 инхибитори.

Продължителна ерекция

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Информация за консултирането на пациентите

Вижте одобрено от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента )

• Информирайте пациентите за противопоказание на Adcirca с всякаква употреба на органични нитрати или GC стимулатори.
• Информирайте пациентите, че тадалафил също се предлага на пазара като cialis за еректилна дисфункция (ED) и за признаците и симптомите на доброкачествена простатна хиперплазия (BPH). Посъветвайте се с пациентите, приемащи adcirca, да не приемат cialis или други PDE5 инхибитори.
• Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ в случай на внезапна загуба на зрение в едното или двете очи, докато приемат adcirca. Подобно събитие може да е знак за Naion. Също така обсъдете с пациентите, че има 16 повишен риск от NAION при индивиди, които вече са преживели Naion в едно око, включително дали такива индивиди могат да бъдат неблагоприятно повлияни от употребата на вазодилататори като PDE5 инхибитори.
• Посъветвайте се с пациентите да потърсят бърза медицинска помощ в случай на внезапно намаляване или загуба на слуха, докато приемат adcirca. Тези събития могат да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Тадалафил не е канцерогенен на плъхове или мишки, когато се прилага всеки ден в продължение на 2 години при дози до 400 mg/kg/ден. Системните експозиции на лекарства, измерени чрез AUC на несвързан тадалафил, са приблизително 5 -пъти за мишки и 7– и 14 -пъти за мъжки и женски плъхове съответно експозициите при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD) от 40 mg.

Мутагенеза

Тадалафил не е мутагенно в in vitro Бактериални анализи на AMES или тест за мутация напред в клетките на лимфома на мишката. Тадалафил не е кластогенен в in vitro хромозомен аберационен тест в човешки лимфоцити или напразно Тестове за микронуклеус на плъхове.

Увреждане на плодовитостта

Няма ефекти върху репродуктивната ефективност на плодовитостта или морфологията на репродуктивните органи при мъжки или женски плъхове, дадени перорални дози тадалафил до 400 mg/kg/ден А доза, произвеждащи AUC за несвързани тадалафил от 6- пъти за мъже или 17 -кратки за женските експозиции при MRHD от 40 mg. При кучетата на Бийгъл, прилагайки се тадалафил дневно в продължение на 3 до 12 месеца, се наблюдава лечение, свързано с не -обратима дегенерация и атрофия на семенния тръбен епител в тестисите в 20–100% от кучетата, които доведоха до намаляване на сперматогенезата в 40–75% от кучета Системната експозиция (въз основа на AUC) на NO-наблюдавано-отстъп-ефект-ниво (NOAEL) (10 mg/kg/ден) за несвързани тадалафил беше подобна на тази, която се очаква при хората при MRHD от 40 mg.

Няма лечение, свързани с тестисите, при плъхове или мишки, лекувани с дози до 400 mg/kg/ден в продължение на 2 години.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените данни от серии от случаи с употребата на тадалафил при бременни жени не са идентифицирали свързания с наркотици риск от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. В проучвания за възпроизвеждане на животни не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при перорално приложение на тадалафил на бременни плъхове или мишки по време на органогенеза при експозиции 7 пъти по -голямо от експозицията при максимална препоръчителна доза на човека (MRHD) от 40 mg/ден въз основа на AUC (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ рискът от основни вродени дефекти и спонтанен аборт при клинично признати бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Бременните жени с нелекувана белодробна артериална хипертония са изложени на риск от преждевременно раждане на сърдечна недостатъчност и смърт на майката и плода.

Данни

Данни за животните

Тадалафил и/или неговите метаболити преминават през плацентата, което води до експозиция на плода при плъхове.

Изследванията за възпроизвеждане на животни не показват данни за ембриотоксичност на тератогенността или фетотоксичност, когато тадалафил е бил даден на бременни плъхове или мишки при несвързани експозиции на тадалафил до 7 пъти по време на експозицията при максимална препоръчителна доза на човека (MRHD) от 40 mg/ден по време на органогенеза въз основа на AUC. В едно от двете перинатални/следродилни проучвания за развитие при плъхове се наблюдава намаляване на следродилната преживяемост на PUP при нива на дозата от 60 200 и 1000 mg/kg. Нивото на NO-OBSERVEDEFTEFCECT (NOEL) за токсичност за развитие е 30 mg/kg, което осигурява излагане на майката на несвързани концентрации на тадалафил приблизително 5 пъти по-голямо от експозицията при MRHD въз основа на AUC. Признаци за майчината токсичност се наблюдават при дози, по -големи от 200 mg/kg/ден, които произвеждат AUC по -големи от 8 пъти по -голямо от експозицията при MRHD. Оцелелото потомство имаше нормално развитие и репродуктивни показатели.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на тадалафил и/или неговите метаболити в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Тадалафил и/или неговите метаболити присъстват в млякото на кърмещи плъхове при концентрации приблизително 2,4 пъти, които се намират в плазмата. Когато лекарство присъства в животинско мляко, вероятно лекарството ще присъства в човешкото мляко.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от adcirca и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху детето на кърмената от Adcirca или от основното състояние на майката.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Мъже

Въз основа на данните от 3 проучвания при възрастни мъже тадалафил намалява концентрациите на сперматозоидите в изследването на 10 mg тадалафил в продължение на 6 месеца и изследването на 20 mg тадалафил в продължение на 9 месеца. Този ефект не се наблюдава при изследването на 20 mg тадалафил, взет в продължение на 6 месеца. Няма неблагоприятен ефект от тадалафил 10 mg или 20 mg върху средните концентрации на тестостерон лутеинизиращ хормон или фоликули, стимулиращи хормона. Клиничната значимост на намалените концентрации на сперма в двете проучвания е неизвестна. Няма проучвания, оценяващи ефекта на тадалафил върху плодовитостта при мъжете или жените [виж Клинична фармакология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Adcirca при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничното проучване на тадалафил за белодробна артериална хипертония 28 процента са 65 и повече, докато 8 процента са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността между субекти на възраст над 65 години в сравнение с по -младите лица или тези на възраст над 75 години. Не е оправдано коригиране на дозата въз основа само на възрастта; Въпреки това трябва да се обмисли по -голяма чувствителност към лекарства при някои по -възрастни индивиди. [Вижте Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

За пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане започват adcirca при 20 mg веднъж дневно. Увеличете дозата до 40 mg веднъж дневно въз основа на индивидуалната поносимост [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

При пациенти с тежко бъбречно увреждане избягват използването на Adcirca поради повишена експозиция на тадалафил (AUC) ограничен клиничен опит и липсата на способност за влияние върху клирънса чрез диализа [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Поради ограничения клиничен опит при пациенти с лека до умерена чернодробна цироза (детски-пух от клас А или Б) помислете за начална доза adcirca 20 mg веднъж дневно. Пациенти с тежка чернодробна цироза (клас С) не са изследвани, така че избягват използването на adcirca при такива пациенти [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за adcirca

Единични дози до 500 mg са дадени на здрави мъжки лица и са дадени множество дневни дози до 100 mg на пациенти от мъжки пол с еректилна дисфункция. Нежеланите реакции бяха подобни на тези, наблюдавани при по -ниски дози. Дози по -големи от 40 mg не са изследвани при пациенти с белодробна артериална хипертония. В случаите на стандартни поддържащи мерки трябва да се приемат при необходимост. Хемодиализата допринася незначително за елиминацията на Тадалафил.

Противопоказания за adcirca

Съпътстващи органични нитрати

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates и Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [Вижте Клинична фармакология ].

Съпътстващи стимулатори на гуанилат циклаза (GC)

Коадминацията на GC стимулатори като Riociguat с adcirca е противопоказано. Adcirca може да потенцира хипотензивните ефекти на GC стимулаторите.

Реакции на свръхчувствителност

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Стивънс-Джонсън и ексфолиативен дерматит [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Adcirca

Механизъм на действие

Тадалафил е инхибитор на фосфодиестераза тип 5 (PDE5) ензимът, отговорен за разграждането на цикличния гуанозин монофосфат (CGMP). Белодробната артериална хипертония е свързана с нарушено освобождаване на азотен оксид от съдовия ендотел и последващо намаляване на концентрациите на CGMP в белодробния съдов гладък мускул. PDE5 е преобладаващата фосфодиестераза в белодробната васкулатура. Инхибирането на PDE5 чрез тадалафил увеличава концентрациите на CGMP, което води до релаксиране на белодробните съдови клетки на гладката мускулатура и вазодилата на белодробното съдово легло.

Изследвания in vitro са демонстрирали, че тадалафил е селективен инхибитор на PDE5. PDE5 се намира в белодробна съдова гладка мускулна висцерална гладка мускулна корпус каверносум скелетни мускулни тромбоцити бъбреци белодробен мозък и панкреас.

In vitro Проучванията показват, че ефектът на тадалафил е по -мощен върху PDE5, отколкото върху други фосфодиестерази. Тези проучвания показват, че тадалафил е> 10000 - пъти по -мощен за PDE5, отколкото за PDE1 PDE2 PDE4 и PDE7 ензими, които се намират в сърдечните мозъчни кръвоносни съдове чернодробни левкоцити скелетни мускули и други органи. Tadalafil е> 10000 - пъти по -мощен за PDE5, отколкото за PDE3 Ензим, открит в сърцето и кръвоносните съдове. Освен това Tadalafil е 700 - пъти по -мощен за PDE5, отколкото за PDE6, който се намира в ретината и е отговорен за фототрансдукцията. Tadalafil е> 9000 пъти по-мощен за PDE5, отколкото за PDE8 PDE9 и PDE10. Tadalafil е с 14 - пъти по -мощен за PDE5, отколкото за PDE11A1 и 40 - пъти повече мощен за PDE5, отколкото за PDE11A4 Две от четирите известни форми на PDE11. PDE11 е ензим, открит в скелетните мускули на простатата на човека и в други тъкани. In vitro Tadalafil инхибира човешкия рекомбинант PDE11A1 и в по -малка степен PDE11A4 дейности при концентрации в терапевтичния диапазон. Физиологичната роля и клиничната последица от инхибирането на PDE11 при хора не са дефинирани.

Фармакодинамика

Ефекти върху кръвното налягане, когато се прилага с нитрати

В клиничните фармакологични изследвания Tadalafil (5 до 20 mg) е показано, че потенцира хипотензивния ефект на нитратите. Не използвайте adcirca при пациенти, приемащи някаква форма на нитрати [виж Противопоказания ].

Двойно сгъвано плацебо -контролирано кросоувър проучване при 150 мъже на възраст най -малко 40 години (включително субекти със захарен диабет и/или контролирана хипертония) оценява взаимодействието между нитроглицерин и тадалафил. Субектите получават ежедневни дози тадалафил 20 mg или съвпадащи плацебо в продължение на 7 дни и след това получават единична доза 0,4 mg сублингвален нитроглицерин (NTG) при предварително определени времеви точки след последната им доза тадалафил (2 4 8 24 48 72 и 96 часа след тадалафил). Значително взаимодействие между тадалафил и NTG се наблюдава при всеки момент до и включително 24 часа. На 48 часа от повечето хемодинамични мерки взаимодействието между Tadalafil и NTG не се наблюдава, въпреки че още няколко лица на тадалафил в сравнение с плацебо, изпитват по -големи ефекти на кръвно налягане в този часовник. След 48 часа взаимодействието не се открива. [Вижте Противопоказания ].

Ефекти върху кръвното налягане

Ефектите на тадалафил само върху кръвното налягане и прилагани с антихипертезивни алкохол и алфа-блокери са показани на фигура 1.

Фигура 1: Ефекти на тадалафил върху кръвното налягане

Ефекти върху сърдечната електрофизиология

Ефектът от единична доза от 100 mg тадалафил (NULL,5 пъти по -голяма от препоръчителната доза) върху QT интервала е оценен по времето на пиковата концентрация на тадалафил в рандомизирано двойно възобновяване на плацебо и активно контролирани (интравенозно ибутилид) изследване на кръстосано изследване при 90 здрави мъже на възраст от 18 до 53 години. Средната промяна в QTC (Fridericia QT корекция) за Tadalafil спрямо плацебо е 3,5 милисекунди (два -натоварени 90% CI = 1.9 5.1). Средната промяна в QTC (индивидуална корекция на QT) за Tadalafil спрямо плацебо е 2,8 милисекунди (два -под 90% CI = 1,2 4.4). В това проучване средното увеличение на сърдечната честота, свързано със 100 mg доза тадалафил в сравнение с плацебо, е 3,1 удара в минута.

Ефекти върху тестовете за упражнения

Ефектите на тадалафил върху хемодинамиката на сърдечната функция и толерантността към упражненията са изследвани в едно клинично фармакологично проучване. В това заслепено кръстосано изпитване 23 лица със стабилна коронарна болест на артерията и доказателства за сърдечна исхемия, предизвикана от упражнения. Основната крайна точка беше времето за сърдечна исхемия. Средната разлика в общото време на упражнения е 3 секунди (тадалафил 10 mg минус плацебо), което не представлява клинично значима разлика. По -нататъшен статистически анализ показа, че Тадалафил е подобен на плацебо по отношение на времето на исхемията. Трябва да се отбележи в това проучване при някои лица, които са получили тадалафил, последван от сублингвален нитроглицерин в периода след упражнения, клинично значими намаления на кръвното налягане са наблюдавани в съответствие с увеличаването на тадалафил на понижаващите кръв -налягане ефекти на нитратите.

Ефекти върху зрението

Единичните перорални дози на PDE инхибиторите са демонстрирали преходна доза, свързана с увреждане на цветовата дискриминация (синьо/зелено), използвайки теста на Farnsworth-Munsell 100-Hue с пикови ефекти близо до времето на пиковите плазмени нива. Тази констатация е в съответствие с инхибирането на PDE6, което участва във фототрансдукцията в ретината. В проучване за оценка на ефектите на единична доза тадалафил 40 mg върху зрението (n = 59) не се наблюдават ефекти върху вътреочното налягане на зрителната острота или ученика. Във всички клинични проучвания с тадалафил съобщенията за промени в цветното зрение бяха рядкост ( <0.1% of patients).

Ефекти върху характеристиките на сперматозоидите

Три проучвания са проведени при мъже за оценка на потенциалния ефект върху характеристиките на сперматозоидите на Tadalafil 10 mg (едно 6-месечно проучване) и 20 mg (едно 6-месечно и едно 9-месечно проучване), прилагани ежедневно. Нямаше неблагоприятни ефекти върху морфологията на сперматозоидите или подвижността на сперматозоидите в нито едно от трите проучвания. В проучването на 10 mg тадалафил в продължение на 6 месеца и изследването на 20 mg тадалафил за 9 месеца резултатите показва намаляване на средните концентрации на сперматозоиди спрямо плацебо, въпреки че тези разлики не са клинично значими. Този ефект не се наблюдава при изследването на 20 mg тадалафил, взет в продължение на 6 месеца. В допълнение, няма неблагоприятен ефект върху средните концентрации на репродуктивни хормони тестостерон лутеинизиращ хормон или фоликули, стимулиращи хормона с 10 или 20 mg тадалафил в сравнение с плацебо.

Връзка с доза-отговор

Връзките на дозата-отговор между 20 mg и 40 mg не са наблюдавани за 6-минутно разстояние пеша или белодробно съдово съпротивление (PVR) при лица с PAH в плацебо-контролираното проучване. Средната промяна от изходното ниво на 6-минутно разстояние пеша беше 32 метра и 35 метра на 16 седмици при лица, получаващи съответно 20 mg и 40 mg. Средната промяна от изходната линия PVR беше -254 дина*sec*cm ^-5 и -209 dynes*sec*cm ^-5 На 16 седмици при пациенти, получаващи съответно 20 mg и 40 mg.

Фармакокинетика

В диапазон на дозата от 2,5 до 20 mg експозиция на тадалафил (AUC) се увеличава пропорционално с дозата при здрави индивиди. При пациентите с ПАХ се прилагат между 20 и 40 mg тадалафил, се наблюдава приблизително 1,5 пъти по-голям AUC, което показва по-малко от пропорционалното увеличение на експозицията в целия диапазон на дозата от 2,5 до 40 mg. По време на тадалафил 20 и 40 mg веднъж дневно дозиране на стационарни плазмени концентрации в рамките на 5 дни и експозицията е приблизително 1,3 пъти по-висока, отколкото след една доза.

Абсорбция

След прилагане на единична устна доза максималната наблюдавана плазмена концентрация (CMAX) на тадалафил се постига между 2 и 8 часа (средно време от 4 часа). Абсолютната бионаличност на тадалафил след перорално дозиране не е определена.

Скоростта и степента на усвояване на тадалафил не се влияят от храната; По този начин adcirca може да се приема със или без храна.

Разпределение

Средният очевиден обем на разпределение след перорално приложение е приблизително 77 L, което показва, че тадалафил е разпределен в тъкани. При терапевтични концентрации 94% от тадалафил в плазмата е обвързан с протеини.

Метаболизъм

Тадалафил се метаболизира предимно от CYP3A до метаболит на катехол. Метаболитът на катехол претърпява обширно метилиране и глюкуронизация, за да образува съответно метилка -и метилкатехол глюкурониден конюгат. Основният циркулиращ метаболит е метилкатехол глюкуронид. Концентрациите на метилкатехол са по -малко от 10% концентрации на глюкуронид. In vitro Данните предполагат, че не се очаква метаболитите да бъдат фармакологично активни при наблюдавани концентрации на метаболит.

Елиминиране

След 40 mg средният перорален клирънс за тадалафил е 3,4 l/hr, а средният терминалният полуживот е 15 часа при здрави лица. При пациенти с белодробна хипертония, които не получават съпътстващ босентан, средният перорален клирънс за тадалафил е 1,6 L/час, а средният терминалният полуживот е 35 часа. Тадалафил се отделя предимно като метаболити главно в изпражненията (приблизително 61% от дозата) и в по -малка степен в урината (приблизително 36% от дозата).

Фармакокинетика на популацията

При пациенти с белодробна хипертония, които не получават съпътстващ босентан, средната експозиция на тадалафил в стационарно състояние след 40 mg е 26% по-висока в сравнение с тези на здрави доброволци. Резултатите предполагат по -нисък клирънс на тадалафил при пациенти с белодробна хипертония в сравнение със здрави доброволци.

Гериатрични пациенти

При здрави мъже възрастни субекти (65 години или повече) след 10 mg доза по -нисък перорален клирънс на тадалафил, което води до 25% по -висока експозиция (AUC), без ефект върху CMAX, се наблюдава спрямо това при здрави пациенти на възраст от 19 до 45 години.

Бъбречно увреждане

В клиничните фармакологични проучвания с помощта на еднократна тадалафил (5 до 10 mg) експозиция на тадалафил (AUC) се удвои при пациенти с лек (креатинин клирънс 51 до 80 ml/min) или умерен (креатинин клирънс 31 до 50 ml/min) бъбречно нахлуване. При лица с бъбречно заболяване в краен стадий на хемодиализа се наблюдава двукратно увеличение на CMAX и 2,7- до 4,1-кратно увеличение на AUC след еднократна прилагане съответно 10 или 20 mg тадалафил. Излагането на общ метилкатехол (неконюгиран плюс глюкуронид) е с 2- до 4 пъти по-високо при лица с бъбречно увреждане в сравнение с тези с нормална бъбречна функция. Хемодиализата (извършена между 24 и 30 часа след дозата) допринесе незначително за елиминирането на тадалафил или метаболит [виж Доза и приложение ].

Чернодробно увреждане

В клиничните фармакологични изследвания на експозицията на тадалафил (AUC) при лица с леко или умерено чернодробно увреждане (детски клас А или В) е сравнима с експозицията при здрави индивиди, когато се прилага доза от 10 mg. Няма налични данни за дози, по -високи от 10 mg тадалафил при пациенти с чернодробно увреждане. Недостатъчни данни са налични за субекти с тежко чернодробно увреждане (детско-пух от клас С) [виж Доза и приложение ].

Какво е bupropion xl 150 mg

Пациенти със захарен диабет

При мъжки пациенти със захарен диабет след експозиция на доза от 10 mg тадалафил (AUC) е намалена приблизително 19%, а CMAX е с 5% по -ниска от тази, наблюдавана при здрави индивиди. Не е оправдано коригиране на дозата.

Състезание

Фармакокинетичните изследвания включват субекти от различни етнически групи и не са идентифицирани разлики в типичната експозиция на тадалафил. Не е оправдано коригиране на дозата.

Пол

При здрави жени и мъже след единични и множество дози тадалафил не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията (AUC и CMAX). Не е оправдано коригиране на дозата.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Тадалафил е субстрат на и предимно метаболизиран от CYP3A.

Цитохром Р450 3A4 инхибитори

Кетоконазол увеличи експозицията на тадалафил спрямо стойностите само за тадалафил (Фигура 2). Въпреки че не са изследвани специфични взаимодействия, други инхибитори на CYP3A като еритромицин итраконазол и сок от грейпфрут вероятно ще увеличат експозицията на тадалафил.

Ритонавир

Ритонавир increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ритонавир inhibits и induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of и absence of ritonavir [Вижте Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Цитохром P450 3A4 индуктори

Rifampin (600 mg дневно) CYP3A индуктор намалява тадалафил 10 mg еднопосочна експозиция (AUC) с 88% и CMAX с 46% спрямо стойностите само за тадалафил 10 mg [виж само [виж Лекарствени взаимодействия ].

Bosentan A субстрат на CYP2C9 и CYP3A и умерен индуктор на CYP3A CYP2C9 и евентуално CYP2C19 намалява системната експозиция на Tadalafil след многократна съвместна администрация (Фигура 2). Въпреки че не са изследвани специфични взаимодействия, други индуктори на CYP3A като карбамазепин фенитоин и фенобарбитал вероятно ще намалят експозицията на тадалафил.

Промените в експозицията на тадалафил след съвместно приложение с други лекарства са показани на фигура 2.

Фигура 2: Въздействие на други лекарства върху фармакокинетиката на тадалафил

Цитохром P450 субстрати

Не се очаква тадалафил да причини клинично значимо инхибиране или индуциране на клирънс на лекарства, метаболизирани от цитохром Р450 (CYP) изоформи.

Промените в експозицията на лекарствата след съвместно приложение с тадалафил са показани на фигура 3.

Фигура 3: Въздействие на тадалафил върху фармакокинетиката на други лекарства

Токсикология на животните и/или фармакология

Проучванията върху животни показват съдово възпаление при лекувани с тадалафил мишки плъхове и кучета. При мишки и плъхове се наблюдават лимфоидна некроза и кръвоизлив в далака тимус и мезентериални лимфни възли при несвързана експозиция на тадалафил от 1 до 17 -кратна експозиция на човека (AUC) при MRHD от 40 mg. При кучета се наблюдава повишена честота на дисеминиран артерит при 1– и 6-месечни проучвания при несвързана експозиция на тадалафил от 0,5 до 38-пъти при човека (AUC) при MRHD от 40 mg. В 12 -месечно проучване на кучета не се наблюдава дисеминиран артерит, но 2 кучета проявяват значително намаляване на белите кръвни клетки (неутрофили) и умерените намаляват в тромбоцитите с възпалителни признаци при несвързани излагане на тадалафил от приблизително 4 - 10 -кратно експозицията на човека при MRHD от 40 mg. Ненормалните находки от кръв -клетъчна клетка бяха обратими в рамките на 2 седмици след отстраняването на лекарството.

Клинични изследвания

Adcirca For Белодробна артериална хипертония

Рандомизирано двойно-сляпо 16-седмично плацебо-контролирано проучване е проведено при 405 пациенти с белодробна артериална хипертония, дефинирана като средно налягане на белодробната артерия (MPAP) ≥25 mm Hg белодробно капиларно налягане на клините (PCWP) ≤15 mm Hg и пулмониране на съдова съпротива (PVR) ≥3 Wood чрез право на сърдечно съдово устойчивост. Разрешената фонова терапия включва бозентан (поддържаща дозиране до 125 mg два пъти дневно) и хронична антикоагулация. Използването на простациклин или аналогов инхибитор на фосфодиестераза L -аргинин или други хронични PAH лекарства не е разрешено.

Субектите са на случаен принцип на 1 от 5 лечебни групи (Tadalafil 2.5 10 20 40 mg или плацебо) в съотношение 1: 1: 1: 1: 1. Субектите трябваше да бъдат най-малко 12-годишна възраст и да поставят диагноза PAH, която е идиопатична наследствена, свързана с инфекция на съединителната тъкан, използвайте инфекция с вируса на имунодефицит на човека). Пациентите с анамнеза за ляво странично сърдечно заболяване тежка бъбречна недостатъчност или белодробна хипертония, свързани с условия, различни от посочените в критериите за включване, не са били допустими за записване.

Средната възраст на всички субекти е била 54 години (диапазон 14 - 90 години), като по -голямата част от субектите са кавказки (81%) и жени (78%). PAH етиологиите са предимно идиопатични или наследствени PAH (61%) и са свързани с заболяване на съединителната тъкан (23%). Повече от половината (53%) от субектите в изследването получават съпътстваща бозентанска терапия. По -голямата част от субектите са имали Световната здравна организация (СЗО) функционална класа III (65%) или II (32%). Средната базова линия на 6- минути пеша (6-MWD) беше 343 метра. От 405 субекти 341 завършиха проучването.

Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво на 16-та седмица в 6-MWD (виж фигура 4). В групата за лечение с 40 mg 40 mg плацебо-коригираното средно увеличение на промените в 6-MWD е 33 метра (95% C.I. 15-50 метра; P = 0,0004). Подобряването на 6-MWD беше очевидно при 8 седмици от лечението и след това се поддържа на 12-та седмица и 16-та седмица.

Фигура 4: 6-минутно разстояние на разходка (метра) Средна промяна от изходното ниво с 95% доверителни интервали

Плацебо-коригираните промени в 6-MWD на 16 седмици бяха оценени в подгрупи (виж фигура 5). При пациенти, приемащи само adcirca 40 mg (т.е. без съпътстващ босентан), плацебо-коригираната средна промяна в 6-MWD е 44 метра. При пациенти, приемащи adcirca 40 mg и съпътстваща терапия на Босентан, плацебо коригира средна промяна в 6-MWD е 23 метра.

Фигура 5: Плацебо-коригирана средна промяна в 6-минутно разстояние пеша (метри) на adcirca 40 mg с 95% доверителен интервал

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Таблица 2: Брой (процент) с клинично влошаване ^a

Графикът на Kaplan-Meier от време на клинично влошаване е показан по-долу на фигура 6.

Фигура 6: Каплан-Майер График на времето за клинично влошаване

Дългосрочно лечение на белодробна артериална хипертония

Пациентите (n = 357) от плацебо-контролираното проучване навлизат в дългосрочно разширение. От тези 311 пациенти са лекувани с тадалафил от най -малко 6 месеца и 182 за 1 година (средна експозиция 356 дни; диапазон от 2 дни до 415 дни). Процентът на преживяемост в проучването за разширение е 96,5 на 100 години на пациента. Без контролна група тези данни трябва да се интерпретират предпазливо.

Информация за пациента за adcirca

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.