Angeliq

Предупреждение

Сърдечно -съдови нарушения рак на рак на гърдата и вероятна деменция

Естроген плюс прогестинова терапия

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Естроген плюс прогестиновата терапия не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно -съдови заболявания или деменция [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

The Women's Health Initiative (WHI) estrogen plus progestin substudy reported an increased risk of deep vein thrombosis (DVT) pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral conjugated estrogens (CE) [0.625 mg] combined with medroxyprogesterone ацетат (MPA) [2,5 mg] спрямо плацебо [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Изследването на паметта на WHI (WHIMS) Естроген плюс прогестин спомагателно проучване на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 години или повече по време на 4 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg) в комбинация с MPA (NULL,5 mg) спрямо плацебо. Не е известно дали тази констатация се прилага за по -младите жени след менопауза [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Рак на гърдата

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy демонстрира повишен риск от инвазивен рак на гърдата [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като подобни за други дози CE и MPA и други комбинации и дозирани форми на естрогени и прогестини.

Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена.

Естрогенна терапия

Рак на ендометриума

Има повишен риск от рак на ендометриума при жена с матка, която използва непредвидени естрогени. Доказано е, че добавянето на прогестин към естрогенната терапия намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рак на ендометриума. Адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно вземане на проби от ендометриума, когато е посочено, трябва да се предприемат за изключване на злокачествеността при жени в менопауза с недиагностицирани устойчиви или повтарящи се анормално генитално кървене [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Терапията с естроген само не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания или деменция [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Субюдията на Whi естроген съобщава за повишен риск от инсулт и DVT при жени след менопауза (на възраст от 50 до 79 години) по време на 7,1 години лечение с ежедневен перорален СЕ (NULL,625 mg)-самона спрямо плацебо [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Спеширското проучване на естроген-естроген на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 години или повече по време на 5,2 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-самона спрямо плацебо. Не е известно дали тази констатация се прилага за по -младите жени след менопауза [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като подобни за други дози CE и други форми на естрогени. Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена.

Описание за Angeliq

Таблетките Angeliq за перорално приложение осигуряват хормонален режим, състоящ се от дроспиренон и естрадиол.

Drospirenone (6R7R8R9S10R13S14S15S16S17S) -13´4´6 6a78910111213141515a16-hexadecahydro1013-dimethylspiro-[17H-dicyclopropa[67:1516]cyclopenta[a]phenanthrene-172´(5H)-furan]-35´(2H)-dione (CAS) is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.5 and молекулна формула на c ₂₄ H ₃₀ O ₃ .

Естрадиол USP (ESTRA-135 (10) -триен-317-Diol17ß) има молекулно тегло 272.39, а молекулната формула е c ₁₈ H ₂₄ O ₂ . Структурните формули са както следва:

The inactive ingredients in Angeliq 0.5 mg DRSP/1 mg E2 tablets are: lactose monohydrate NF corn starch NF pregelatinized starch NF povidone 25000 USP magnesium stearate NF hydroxylpropylmethyl cellulose USP macrogol 6000 NF talc USP titanium dioxide USP and red ferric oxide pigment NF.

Неактивните съставки в Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 таблетки са: лактозна монохидрат nf царевично нишесте NF прегелатинизирано нишесте NF Povidone 25000 USP магнезиев стеаран NF хидроксилпропилметил целулоза USP макрогол 6000 NF Talc Nf.

Използване за Angeliq

Използвайте естроген самостоятелно или в комбинация с прогестоген при най -ниската ефективна доза и най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена. Преоценка на жените след менопауза периодично като клинично подходящи, за да определите дали лечението все още е необходимо.

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

• Angeliq 0,25 mg Drospirenone (DRSP) /0,5 mg естрадиол (E2) е показано за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза при жена с матка.
• Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 е показана за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми, свързани поради менопауза при жена с матка.

Лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза

• Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 е показана за лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза при жена с матка.

Дозировка за Angeliq

Всеки пакет Angeliq обхваща 28 дни лечение. Лечението е непрекъснато, което означава, че следващият пакет следва веднага без почивка. Таблетките трябва да бъдат погълнати цели с някаква течност, независимо от приема на храна и за предпочитане трябва да се приемат едновременно всеки ден. В случай, че таблет е забравен, той трябва да се вземе възможно най -скоро. Ако са изминали повече от 24 часа, пропуснатият таблет не трябва да се приема. Ако могат да се появят няколко таблетки.

Жените, които не приемат естрогени или жени, които се променят от непрекъснат комбиниран продукт, могат да започнат лечение по всяко време. Жените, които се променят от непрекъсната последователна или циклична хормонална терапия (HT), трябва да завършат текущия цикъл на терапия, преди да започне терапията на Angeliq.

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

Една Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 таблет или един Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 таблетка, взета през устата веднъж дневно.

Лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия поради менопауза

Една Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 таблетка, взета през устата веднъж дневно.

Ограничение на употребата

Когато се предписва единствено за лечение на умерени до тежки симптоми на вулвар и вагинална атрофия, първо отгледайте използването на локални вагинални продукти.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 таблетки: Кръгъл биконвекс жълт филм, покрит с EL вътре в шестоъгълник

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 таблетки: Кръгъл биконвекс розов филмов релеф, релефен с CK вътре в шестоъгълник

Angeliq се доставя в пакети от три блистерни пакета:

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 Таблетките се предлагат като кръгли биконвекс жълти филмови таблетки, релефни с EL вътре в шестоъгълник.

3 мехури от 28 таблетки NDC 50419-482-03

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 Таблетките се предлагат като кръгли биконвекс розови таблетки с покритие от филми, релефни с CK вътре в шестоъгълник.

3 мехури от 28 таблетки NDC 50419-483-03

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено за: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Ревизиран: декември 2023 г.

Странични ефекти for Angeliq

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Сърдечно -съдови нарушения [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Злокачествени новообразувания [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

От клинични изпитвания с различни дози съставки на Angeliq, съдържащи доза Е2, варираща от 0,5 mg до 1,0 mg в комбинация с DRSP доза от 0,25 mg до 3 mg:

• Най -често срещаните нежелани реакции са стомашно -чревни и коремни болка женски генитални кървещи болка в гърдите и главоболие. Честотите на общите нежелани реакции като цяло са по -високи за състава на дозата Angeliq, съдържащ E2 1 mg в сравнение с Angeliq, съдържащ E2 0,5 mg.
• Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на лекарството при контролирани клинични изпитвания, са болки в корема, главоболие след менопауза, нежността на гърдите и теглото се увеличава.

Плацебо-контролиран опит:

В плацебо-контролирано проучване, оценяващо Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 183 жени след менопауза, получи поне една доза DRSP 0,25 mg/0,5 mg E2 и 180 получи плацебо. Участниците в проучването са лекувани за 3 цикъла по 28 дни всеки за общо 12 седмици лечение. Средната възраст е 53 години (диапазон: 40-77 години), а над 50% от жените са имали хистеректомия 68% са кавказки, а 24% са черни. Таблица 1 обобщава нежеланите реакции, отчетени при поне 2% от жените, получаващи Angeliq 0,25 mg DRS/0,5 mg E2 и при по -голяма честота от субектите, получаващи плацебо.

Таблица 1: Нежелани реакции, възникнали при честота ≥ 2% с Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 и при по -висока честота от плацебо

Събрани данни за клинични изпитвания с различни дози съставки на Angeliq

Данните от 13 клинични изпитвания при жени след менопауза, лекувани с различни дози съставки на Angeliq, съдържащи 1 mg E2 (1 mg E2 0,5 mg - 3,0 mg DRSP; n = 2842), бяха обединени, за да се осигури обща оценка на нежеланите реакции. По същия начин данните от 2 клинични изпитвания с Angeliq, съдържащи 0,5 mg E2 (NULL,5 mg E2 DRSP 0,25 mg - 0,5 mg; n = 853), се обединяват със същата цел. Таблица 2 показва нежелани реакции, отчетени при поне 1% от жените, лекувани с Angeliq.

Таблица 2: Нежелани реакции, възникнали при честота ≥ 1% в клинични изпитвания

Нежелана реакцияs in clinical studies were coded using the MedDRA dictionary (version 13.0). Different MedDRA terms representing the same medical phenomenon have been grouped together as single adverse reactions to avoid diluting or obscuring the true акоfect.

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани по време на употребата на Angeliq. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения на имунната система: Реакции на свръхчувствителност, включително обрив прират и уртикария

Репродуктивна система и нарушения на гърдите: Рак на гърдата

Съдови нарушения: Венозни и артериални тромбоемболични събития (периферна дълбока венозна оклузия тромбоза и емболия/белодробна съдова оклузия емболия и инфаркт/миокардален инфаркт/церебрален инфаркт и инсулт, които не са посочени като хеморагичен)

Лекарствени взаимодействия for Angeliq

Метаболитни взаимодействия

Ефект на Drospirenone върху други лекарства

Потенциалният ефект на DRSP върху активността на CYP2C19 е изследван в клинично фармакокинетично проучване, използвайки омепразол като маркер субстрат. Не е открит значителен ефект на DRSP върху системния клирънс на продукта CYP3A4 омепразол сулфон. Тези резултати показват, че DRSP не инхибира CYP2C19 и CYP3A4 in vivo. Извършени са две допълнителни клинични проучвания за взаимодействие с лекарства-лекарства, използващи симвастатин и мидазолам като маркерни субстрати за CYP3A4 и резултатите от тези проучвания показват, че фармакокинетиката на субстратите на CYP3A4 не се влияе от стационарни концентрации на DRSP.

Съвместна администрация на DRSP и лекарства, които могат да увеличат серумния калий: има потенциал за увеличаване на серумния калий при жени, приемащи DRSP с други лекарства, които могат да засегнат електролитите като АСЕ инхибитори ангиотензинови рецепторни блокери или NSAID, по-изразени при диабетични жени [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Електролитите са изследвани при жени след менопауза с хипертония и/или захарен диабет, изискващ АСЕ инхибитор или блокер на ангиотензин рецептор. След 28 дни експозиция на 1 mg E2 и 3 mg DRSP (n = 112) или плацебо (n = 118). Средната промяна от изходната линия в серумния калий е 0,11 MEQ/L за групата E2/DRSP и 0,08 MEQ/L за плацебо групата. Нито един от субектите със серумни концентрации на калий ≥5.5 MEQ/L няма сърдечно -съдови нежелани събития.

Изследване на лекарствено-лекарствено взаимодействие на DRSP 3 mg/E2 1 mg срещу плацебо се провежда при леко хипертонични жени след менопауза, приемащи еналаприл малеат 10 mg два пъти дневно. Концентрациите на калий се получават всеки друг ден за общо 2 седмици при всички субекти. Средните концентрации на серумен калий в групата за лечение на DRSP/E2 спрямо изходното ниво са 0,22 MEQ/L по -високи от тези в плацебо групата. На 14 -ия ден съотношенията за серумния калий CMAX и AUC в групата DRSP/E2 към тези в групата на плацебо са 0,955 (90% CI: 0,914 0,999) и 1,01 (90% CI: 0,944 1,08). Нито една жена в нито една от лечебната група не е развила хиперкалиемия (серумни концентрации на калий> 5,5 MEQ/L).

Трябва да се отбележи, че случайната или хронична употреба на лекарства за НСПВС не е ограничена в нито едно от клиничните изпитвания Angeliq.

Ефект на други лекарства върху естрогените и прогестините

Изследванията in vitro и in vivo показват, че естрогените и прогестините се метаболизират частично чрез цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Следователно индукторите или инхибиторите на CYP3A4 могат да повлияят на метаболизма на лекарството в естроген. При клинично изследване за взаимодействие с лекарства-лекарства, проведено при жени в предменопауза, веднъж ежедневно съвместно прилагане на DRSP 3 mg/E2 1,5 mg, съдържащи таблетки със силен CYP3A4 инхибитор кетоконазол 200 mg два пъти дневно в продължение на 10 дни, води до умерено увеличаване на експозицията и леко увеличаване на пиковата концентрация за DRSP. Експозицията на Е2 и пиковата концентрация не се влияят от кетоконазол, въпреки че експозицията и пиковата концентрация на естрон (Е1) се увеличават. Въпреки че не са наблюдавани клинично значими ефекти върху някакви параметри за безопасност или лаборатория, включително серумен калий, това проучване оценява само жените в продължение на 10 дни. Клиничното въздействие за жена, приемаща комбиниран хормон, съдържащ DRSP, и хронична употреба на CYP3A4/5 инхибитор не е известно.

Вещества, намаляващи експозицията и евентуално намаляване на ефикасността на естрогените и прогестините (ензимни индуктори)

Индукторите на CYP3A4 като кант на св. Йоан (Hypericum perforatum) фенобарбитален карбамазепин и рифампин могат да намалят плазмените концентрации на естрогени и прогестини, което е възможно да доведе до намаляване на терапевтичните ефекти и/или промените в профила на кървенето на матката.

Вещества, увеличаващи излагането на естрогени и прогестини (ензимни инхибитори)

Concomitant administration of moderate or strong CYP3A4 inhibitors such as azole antifungals (for example ketoconazole itraconazole voriconazole fluconazole) verapamil macrolides (for example clarithromycin erythromycin) diltiazem and grapefruit juice did increase the plasma concentrations of the estrogen or the progestin or both [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

1 унция цена на кодеина PROMETHAZINE

HIV/HCV протеазни инхибитори и ненуклеозидни обратни транскриптази инхибитори

Значителни промени (увеличаване или намаляване) в плазмените концентрации на естроген и прогестин са забелязани в някои случаи на съвместно администрация с инхибитори на протеаза на ХИВ/HCV или с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Взаимодействие с алкохол

Острото поглъщане на алкохол по време на употребата на хормонална терапия може да доведе до повишаване на циркулиращите концентрации на Е2.

Предупреждения за Angeliq

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Angeliq

Сърдечно -съдови нарушения

Повишените рискове от PE DVT инсулт и MI се отчитат с естроген плюс прогестинова терапия. Отчитат се увеличени рискове от инсулт и DVT с терапия с естроген само. Незабавно прекратете естроген със или без прогестогенна терапия, ако се появи някое от тях или се подозира.

Управлявайте подходящо всякакви рискови фактори за артериална съдова болест (например хипертония диабет захарен тютюн Използвайте хиперхолестеролемия и/или затлъстяване) и/или венозна тромбоемболия (VTE) [например лична история или фамилна история на VTE затлъстяване системен лупус еритематозус].

Удар

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) в сравнение с жените в същата възрастова група, получаващи плацебо (33 срещу 25 инсулт на 10000 жени години) [виж [виж, [виж Клинични изследвания ]. The increase in risk was demonstrated after the first year и persisted. ¹ Незабавно прекратете естрогена със или без прогестогенна терапия, ако се появи инсулт или се подозира.

Whi естроген-самостоятелно подчинение съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с жените в същата възрастова група, получаваща плацебо (45 срещу 33 инсулти на 10000 жени-години). Увеличаването на риска беше демонстрирано през първата година и се запазва ¹ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a stroke occurs or is suspected.

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години не предполагат повишен риск от инсулт за тези жени, получаващи CE Â Â â ¹

Коронарна болест на сърцето

Whi естроген плюс прогестин подстудията отчита повишен риск (не статистически значим) на събитията на коронарната сърдечна болест (CHD) (дефинирани като нефатални MI Silent Mi или CHD смърт) при тези жени, получаващи ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) в сравнение с жените, получаващи плацебо (41 срещу 34 на 10000 жени). ¹ Увеличаването на относителния риск беше демонстрирано през 1 година и тенденция към намаляване на относителния риск беше отчетено през 2 до 5 години [виж Клинични изследвания ].

Whi естроген-самостоятелно подчинение съобщава, че няма общ ефект върху CHD събития при жени, получаващи естроген само в сравнение с плацебо ² [Вижте Клинични изследвания ].

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години, които са били на по-малко от 10 години, тъй като менопаузата предполагат намаление (не статистически значимо) при събития на ИБС при тези жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (8 срещу 16 на 10000 жени-години). ¹

При жените след менопауза с документирани сърдечни заболявания (n = 2763) средно 66,7 години в контролирано клинично изпитване за вторична профилактика на сърдечно -съдови заболявания (проучване на сърцето и естроген/прогестин за заместване; нейното) лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) не демонстрира никаква кардиоваскуларна полза. По време на средно проследяване на 4,1 години лечение с CE плюс MPA не намалява общата скорост на събитията на ИБС при жени след менопауза с установена ИБС. Имаше повече CHD събития в групата, третирана с MPA, отколкото в групата на плацебо през година 1, но не и през следващите години. Две хиляди триста и двадесет и една (2321) жени от първоначалния процес на нейното проучване се съгласиха да участват в отворено разширение на лейбъла на нейния II. Средното проследяване в нейното II беше допълнителни 2,7 години за общо 6,8 години. Степента на събития на CHD бяха сравними сред жените в групата на MPA Ce Plus и групата на плацебо в нейната II II и като цяло.

Венозна тромбоемболия

WHI естроген плюс прогестин подстуди отчита статистически значима 2-кратна по-голяма скорост на VTE (DVT и PE) при жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жени, получаващи плацебо (35 срещу 17 на 10000 жени-години). Бяха показани статистически значими увеличения на риска както за DVT (26 срещу 13 на 10000 жени) и PE (18 срещу 8 на 10000 жени). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първата година и се запазва ³ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

В WHI естроген-самолета рискът от VTE се увеличава за жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (30 срещу 22 на 10000 жени-години), въпреки че само повишеният риск от DVT достига статистическа значимост (23 срещу 15 на 10000 жени-години). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първите 2 години ⁴ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Ако е осъществимо прекратяване на естрогените най -малко 4 до 6 седмици преди операцията от типа, свързан с повишен риск от тромбоемболия или по време на периоди на продължителна обездвижване.

Хиперкалиемия

Angeliq съдържа прогестин DRSP, който има активност на антиалдостерон, включително потенциала за хиперкалиемия при пациенти с висок риск. Angeliq е противопоказано при пациенти със състояния, които предразполагат към хиперкалиемия (бъбречно увреждане на чернодробното увреждане и надбъбречната недостатъчност).

Внимавайте, когато предписвате Angeliq на жени, които редовно приемат други лекарства, които могат да увеличат калий, като нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) калий, споделящи диуретици, калиев добавка ангиотензин конвертиращи ензима (ACE) инхибитори ангиотензин-II рецептор антагонисти хепарин и алдостерон ангиотензин-II рецептор антагонисти Хепарин и алдостерон Ангиотензин-II рецептор Антагонисти Хепарин и алдостерон анготагори. Помислете за наблюдение на серумните концентрации на калий през първия месец на дозиране при пациенти с висок риск, които приемат силни инхибитори на CYP3A4 дългосрочни и едновременно. Strong CYP3A4 inhibitors include azole antifungals (for example ketoconazole itraconazole voriconazole) human immunodeficiency virus (HIV)/hepatitis C virus (HCV) protease inhibitors (for example indinavir boceprevir) and clarithromycin [see Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Злокачествени новообразувания

Рак на гърдата

След средно проследяване от 5,6 години, WHI Substudy на ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) съобщава за повишен риск от инвазивен рак на гърдата при жени, които приемат ежедневно CE плюс MPA в сравнение с плацебо. В тази субстуника предишна употреба на естроген само или естроген плюс прогестинова терапия е отчетена от 26 процента от жените. Относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,24, а абсолютният риск е 41 срещу 33 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които съобщават за предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,86, а абсолютният риск е 46 срещу 25 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които не съобщават, че няма предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,09, а абсолютният риск е 40 срещу 36 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. В същата подчинена ракови заболявания на инвазивните гърди са по -големи е по -вероятно да бъдат положителни на възел и са диагностицирани в по -напреднал стадий в групата на СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) група в сравнение с групата на плацебо. Метастатичното заболяване е рядко, без видима разлика между двете групи. Други прогностични фактори като хистологичен подтип и статус на хормонални рецептори не се различават между групите ⁵ [Вижте Клинични изследвания ]

WHI подудията на ежедневния CE (NULL,625 mg)-предостави информация за рак на гърдата при потребители на естроген. В WHI естроген-самостоятелното подстране след средно проследяване от 7,1 години дневно CE (NULL,625 mg) -полука не е свързана с повишен риск от инвазивен рак на гърдата [относителен риск (RR) 0,80] ⁶ в сравнение с плацебо [виж Клинични изследвания ].

В съответствие с проучванията за наблюдение на клиничните проучвания на WHI също съобщават за повишен риск от рак на гърдата с терапия с прогестин в прогестин и по-малко увеличение на риска от рак на гърдата с терапия с естроген само след няколко години употреба. Един голям мета-анализ на проспективните кохортни проучвания съобщава за повишени рискове, които зависят от продължителността на употребата и може да продължи до> 10 години след прекратяване на естрогенната терапия с прогестин и естрогеналонетерапията. Удължаването на WHI изпитванията също демонстрира повишен риск от рак на гърдата, свързан с естроген плюс прогестиновата терапия. Наблюдателните проучвания също предполагат, че рискът от рак на гърдата е по-голям и става очевиден по-рано с естроген плюс терапия с прогестин в сравнение с терапията с естроген само. Тези проучвания обикновено не откриват значителни различия в риска от рак на гърдата сред различни естроген плюс прогестинови комбинации дози или пътища на приложение.

Съобщава се, че използването на естроген-самотен и естроген плюс прогестин води до увеличаване на анормални мамограми, изискващи допълнителна оценка.

Всички жени трябва да получават годишни прегледи на гърдите от доставчик на здравни грижи и да извършват ежемесечни самооценки на гърдата. В допълнение мамографските прегледи трябва да бъдат планирани въз основа на рисковите фактори на възрастта на пациента и предишните резултати от мамограмата.

Рак на ендометриума

Съобщава се за повишен риск от рак на ендометриума при използването на непредвидена естрогенна терапия при жена с матка. Отчетеният риск от рак на ендометриума сред непредложени потребители на естроген е с около 2- до 12 пъти по-голям, отколкото при нефутрите и изглежда зависи от продължителността на лечението и от дозата на естроген. Повечето проучвания не показват значителен повишен риск, свързан с използването на естрогени за по -малко от 1 година. Най-големият риск изглежда свързан с продължителна употреба с повишен риск от 15 до 24 пъти за 5 до 10 години или повече. Показано е, че този риск продължава най -малко 8 до 15 години след прекратяване на естрогенната терапия.

Важно е клиничното наблюдение на всички жени, използващи естроген само или естроген плюс прогестинова терапия. Извършвайте адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно проби от ендометриума, когато са посочени да изключат злокачествеността при жени след менопауза с недиагностицирано устойчиво или повтарящо се анормално генитално кървене с неизвестна етиология.

Няма доказателства, че използването на естествени естрогени води до различен профил на риска от ендометриума от синтетичните естрогени на еквивалентната доза естроген. Доказано е, че добавянето на прогестоген към естрогенната терапия при жени след менопауза намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рака на ендометриума.

Рак на яйчниците

CE Plus MPA Substudy of WHI съобщава, че естрогенът плюс прогестин увеличава риска от рак на яйчниците. След средно проследяване от 5,6 години относителният риск от рак на яйчниците за CE плюс MPA срещу плацебо е 1,58 (95 процента CI 0,77-3,24), но не е статистически значима. Абсолютният риск за CE плюс MPA срещу плацебо е 4 срещу 3 случая на 10000 жени-години. ⁷

Мета-анализ на 17 проспективни и 35 ретроспективни проучвания на епидемиологията установява, че жените, които използват хормонална терапия за симптоми на менопауза, имат повишен риск от рак на яйчниците. Първичният анализ, използващ сравнения на контрола на случаите, включва 12110 случая на рак от 17-те проспективни проучвания. Относителните рискове, свързани с текущата употреба на хормонална терапия, са 1,41 (95% доверителен интервал [CI] 1,32 до 1,50); Няма разлика в оценките на риска с продължителност на експозицията (по -малко от 5 години [медиана от 3 години] спрямо по -големи от 5 години [медиана от 10 години] употреба преди диагностицирането на рака). Относителният риск, свързан с комбинирания ток и скорошна употреба (прекратена употреба в рамките на 5 години преди диагностицирането на рака), е 1,37 (95% CI 1,27 до 1,48), а повишения риск е значителен както за естроген, така и за естроген плюс прогестинови продукти. Точната продължителност на употребата на хормонална терапия, свързана с повишен риск от рак на яйчника, обаче не е известна.

Вероятна деменция

В изследването на паметта на WHI (WHIMS) естроген плюс прогестин спомагателно проучване популация от 4532 жени след менопауза на възраст 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) или плацебо. След средно проследяване от 4 години 40 жени в CE плюс MPA групата и 21 жени от групата на плацебо бяха диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA спрямо плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21â3.48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 45 срещу 22 случая на 10000 жени-години ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

В пристанищните естрогенни спомагателни изследвания популация от 2947 хистеректомизирани жени на възраст от 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-самостоятелна или плацебо. След средно проследяване от 5,2 години 28 жени от групата на естроген само и 19 жени в групата на плацебо са диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,83-2,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Когато данните от двете популации в капризите Alnogen-Alone и Estrogen Plus Progestin Assillary Studies бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ относителен риск от вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Тъй ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Болест на жлъчния мехур

Съобщава се за 2- до 4-кратно увеличение на риска от заболяване на жлъчния мехур, изискващо операция при жени след менопауза, получаващи естрогени.

Хиперкалцемия

Прилагането на естроген може да доведе до тежка хиперкалцемия при жени с рак на гърдата и костни метастази. Прекъснете естроген плюс прогестин, включително Angeliq Ако се появи хиперкалцемия и предприемете подходящи мерки за намаляване на концентрацията на серумния калций.

Визуални аномалии

Съобщава се за съдова тромбоза на ретината при жени, получаващи естрогени. Прекратяване на Анджелик в очакване на преглед, ако има внезапна частична или пълна загуба на зрение или внезапно начало на диплопия с проптоза или мигрена. Постоянно преустановете естрогена плюс прогестин, включително Angeliq, ако изследването разкрива папилема или съдови лезии на ретината.

Повишено кръвно налягане

В малък брой отчети за случаите значително повишаване на кръвното налягане се дължи на идиосинкратичните реакции на естрогените. В голямо рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване не се наблюдава генерализиран ефект на естрогенната терапия върху кръвното налягане.

Обостряне на хипертриглицеридемия

При жени с съществуваща хипертриглицеридемия естрогенна терапия може да бъде свързана с повишаване на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит. Прекратяване на Анджелик, ако се появи панкреатит.

Чернодробно увреждане и/или минала история на холестатичната жълтеница

Естрогените могат да бъдат слабо метаболизирани при жени с чернодробно увреждане. Внимание за упражняване на всяка жена с анамнеза за холестатична жълтеница, свързана с минала употреба на естроген или с бременност. В случай на рецидив на холестатичната жълтеница прекратява Angeliq.

Разчистването на дроспиренон е намален при пациенти с умерено чернодробно увреждане.

Обостряне на хипотиреоидизъм

Прилагането на естроген води до повишени концентрации на глобулин (TBG), свързващи щитовидната жлеза. Жените с нормална функция на щитовидната жлеза могат да компенсират увеличения TBG, като направят повече хормон на щитовидната жлеза, като по този начин поддържат серумните концентрации на свободни Т4 и Т3 в нормалния диапазон. Жените, зависими от заместителната терапия с хормон на щитовидната жлеза, които също получават естрогени, могат да изискват повишени дози от тяхната заместителна терапия на щитовидната жлеза. Наблюдавайте функцията на щитовидната жлеза при тези жени по време на лечение с Angeliq, за да поддържат своите свободни концентрации на хормони на щитовидната жлеза в приемлив диапазон.

Задържане на течности

Естрогените плюс прогестогените могат да причинят известна степен на задържане на течности. Наблюдавайте всяка жена със състояние (и), което може да я предразположи към задържане на течности, като сърдечно или бъбречно увреждане. Прекъсвайте естроген плюс прогестогенна терапия, включително Angeliq с доказателства за медицински относно задържането на течности.

Хипокалцемия

Естроген-индуцираната хипокалцемия може да възникне при жени с хипопаратиреоидизъм. Помислете дали ползите от терапията с естроген, включително Angeliq, надвишават рисковете при такива жени.

Хипонатриемия

Като антагонист на алдостерона Drospirenone може да увеличи възможността за хипонатриемия при жени с висок риск.

Обостряне на ендометриозата

Съобщени са няколко случая на злокачествена трансформация на остатъчни ендометриални импланти при жени, лекувани след хистеректомия с терапия с естроген само.

Наследствена ангиоедем

Екзогенните естрогени могат да изострят симптомите на ангиоедем при жени с наследствена ангиоедем. Помислете дали ползите от терапията с естроген, включително Angeliq, надвишават рисковете при такива жени.

Обостряне на други условия

Естрогенната терапия, включително Angeliq, може да причини обостряне на астма диабет захарен епилепсия мигрена Порфирия Системна лупус еритематозус отосклероза Chorea Minor и чернодробна хемангиоми. Помислете дали ползите от естрогенната терапия надвишават рисковете при жени с такива състояния.

Лабораторни тестове

Серумните фоликули, стимулиращи хормона (FSH) и концентрациите на естрадиол, не е показано, че са полезни при лечението на умерени до тежки вазомоторни симптоми.

Намеса в лабораторни тестове

• Ускорено протромбиново време Частично време на тромбопластин и време на агрегация на тромбоцитите; увеличен брой тромбоцити; Повишени фактори II VII Антиген VIII Антиген VIII Коагулантна активност IX X XII VIIâ € x комплекс IIâ € viiâ € x комплекс и бета-тромбоглобулин; Намалени концентрации на антифактор XA и антитромбин III намалява активността на антитромбин III; повишени концентрации на фибриноген и фибриногенна активност; Повишен плазминогенен антиген и активност.
• Повишени концентрации на TBG, водещи до повишен циркулиращ общ хормон на щитовидната жлеза, измерен чрез концентрации на йод на протеин (PBI) Т4 (чрез колона или чрез радиоимуноанализ) или Т3 концентрации чрез радиоимуноанализ. Поемането на смола T3 се намалява, отразявайки повишения TBG. Безплатни концентрации на Т4 и безплатни Т3 са непроменени. Жените на заместителната терапия на щитовидната жлеза могат да изискват по -високи дози хормон на щитовидната жлеза.
• Други свързващи протеини могат да бъдат повишени в серума, например кортикостероидният свързващ глобулин (CBG) сексуален хормон, свързващ глобулин, което води до повишен общ циркулиращ кортикостероиди и сексуални стероиди съответно. Концентрациите на свободен хормон като тестостерон и естрадиол могат да бъдат намалени. Други плазмени протеини могат да бъдат повишени (ангиотензиноген/ренин субстрат алфа-L-антитрипсин церулоплазмин).
• Повишената плазмена липопротеин с висока плътност (HDL) и концентрациите на субфракцията на HDL2 намаляват концентрацията на липопротеин с ниска плътност (LDL) и повишават концентрациите на триглицерид.
• Нарушен глюкозен толеранс.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Ненормално вагинално кървене

Информирайте жените след менопауза, за да съобщят за всяко вагинално кървене на техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Възможни сериозни нежелани реакции с естроген плюс прогестогенна терапия

Информирайте жените след менопауза за възможни сериозни нежелани реакции на естроген плюс прогестогенна терапия, включително сърдечно -съдови разстройства злокачествени неоплазми и вероятна деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Възможни често срещани нежелани реакции с естроген плюс прогестогенна терапия

Информирайте жените след менопауза на евентуални по -малко сериозни, но често срещани нежелани реакции на естроген плюс прогестогенна терапия, като главоболие болка в гърдата и нежност гадене и повръщане [виж Нежелани реакции ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

In a 24-month oral carcinogenicity study in mice dosed with 10 mg/kg/day DRSP alone or 1 0.01 3 0.03 and 10 0.1 mg/kg/day of DRSP and ethinyl estradiol 0.24 to 10.3 times the exposure (AUC of drospirenone) of women taking a 1 mg dose there was an increase in carcinomas of the Harderian gland in the group that received the high dose of Дроспинон сам. In a similar study in rats given 10 mg/kg/day drospirenone alone or 0.3 0.003 3 0.03 and 10 0.1 mg/kg/day drospirenone and ethinyl estradiol 2.3 to 51.2 times the exposure of women taking a 1 mg dose there was an increased incidence of benign and total (benign and malignant) adrenal gland pheochromocytomas in the group receiving the high доза дроспинон. Drospirenone не е мутагенен при редица in vitro (Ames китайски хамстер белодробен ген мутация и хромозомно увреждане при човешки лимфоцити) и in vivo (миши микронуклеус) тестове за генотоксичност. Drospirenone повишава синтеза на непланирана ДНК в хепатоцитите на плъхове и образува адукти с ДНК на черния дроб на гризачи, но не и с човешката чернодробна ДНК.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Angeliq не е посочен за употреба при бременност. Няма данни с използването на Angeliq при бременни жени, но епидемиологичните изследвания и мета-анализи не са открили повишен риск от генитални или негеннични дефекти при раждане (включително сърдечни аномалии или дефекти на редукцията на крайниците) след излагане на комбинирани хормонални контрацептиви (естрогени и прогестини) след зачеване или по време на заразяване.

При репродукционни проучвания при плъхове зайци и маймуни с орално приложение на DRSP или като едно съединение или в комбинация с ЕЕ не е негенитална тератогенност. Неблагоприятните резултати от развитието като увеличаване на смъртността на плода и забавяне на зреенето на плода са наблюдавани при плъхове и зайци при експозиция на DRSP, надвишаващи човешката експозиция с коефициент> 15 (при плъхове) или> 60 (зайци). Свързано с антиандрогенната активност на дроспиренон Феминизация на мъжки плод и увреждане на плодовитостта на мъжете се наблюдава при плъхове (> 150 пъти по -голямо от човешката експозиция на дроспинон), но не и при маймуни (до повече от 300 пъти по -голямо от човешката експозиция на дроспинон). Поради големите граници на безопасността, наблюдавани при изследванията на животни, е сключена само ниска вероятност от повишен риск от бременност при хора (виж Данни ).

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

При изследване на токсичността на ембрио-феталната токсичност при бременни плъхове DRSP е даден от 6 до 15 ден от гестация перорално при дози от 5 15 и 45 mg/kg/ден повече от 60 пъти повече от човешката експозиция, започваща от ниската доза въз основа на AUC на DRSP. Леко увеличение на постмплантационната загуба и леко увеличаване на забавянето на развитието на плода (напр. Забавена осификация на костите на краката) се наблюдава в двете по -високи дози. При плъхове не се наблюдава тератогенност при плъхове.

В ембрио-фетално проучване при зайци DRSP е даден от 6 до 18 ден от гестация перорално при дози от 10 30 и 100 mg/kg/ден около 20 60 и 250 пъти повече от човешката експозиция на базата на AUC. Това доведе до забавяне на развитието на плода (забавена осификация на малки кости множество сливания на ребра) само при високата доза и с увеличаване на загубата на плода от нивото на средната доза. При зайци не се наблюдава тератогенност, свързана с съединението.

При по-нататъшно изследване на токсичността на ембрио-феталната токсичност при бременни плъхове DRSP се прилага перорално в комбинация с етинил естрадиол (100: 1) от 6 до 17 гестация при дози от 1 3 и 10 mg/kg/ден DRSP при около 1 3 и 23 пъти по-голяма от човешкия експозиция на DRSP на базата на AUC. Токсичността на майката (намалено повишаване на телесното тегло и консумацията на храна) се наблюдава от ниската доза и увеличаване на ранните резорби при високо ниво на доза. Скелетните вариации и забавянията се наблюдават при плода при високата доза. Не са наблюдавани малформирани плодове и не се наблюдават ефект върху външните гениталии на плода.

DRSP се прилага с етинил естрадиол (100: 1) перорално към бременни плъхове по време на късна бременност от 14 до 21 гестация (периодът на генитално развитие) при дози от 5 15 и 45 mg/kg DRSP повече от 60 пъти повече от човешката експозиция, започваща от ниската доза въз основа на AUC на DRSP. Токсичността на майката (намалено повишаване на телесното тегло) и забавяне на плода (намалено телесно тегло на плода) се наблюдават, започвайки от ниската доза. Имаше увеличение на дозата на феминизацията на мъжете на плода на плъхове, започващи от нивото на средната доза (това е> 150 пъти по -голямо от човешката експозиция на DRSP).

DRSP се прилага с етинил естрадиол (100: 1) орално към бременни маймуни на циномолгус при дози до 10 mg/kg DRSP повече от 300 пъти по -голямо от човешката експозиция на базата на AUC от 20 до 90 гестация. Наблюдава се зависимо от дозата увеличение на абортите. Не са наблюдавани тератогенни или феминизационни ефекти в която и да е доза група.

DRSP се прилага с етинил естрадиол (100: 1) в пери-пост-изследване при плъхове от 6 до 16 от гестацията и ден 1 до 22 след раждането при дози от 5 15 и 45 mg/kg; Повече от 60 пъти повече от човешката експозиция, започваща от ниската доза въз основа на AUC на DRSP. Имаше закъснение, зависимо от дозата в развитието на плода и увеличаване на смъртността на F1â гамената по време на лактационната фаза. Фертилитетът е нарушен при мъжкото потомство при високо ниво на доза.

Лактация

Обобщение на риска

Естрогените плюс прогестогените присъстват в човешкото мляко и могат да намалят производството на мляко при кърмещи жени. Това намаление може да се случи по всяко време, но е по-малко вероятно да се появи, след като кърменето е добре установено. След прилагане на орален контрацептив, съдържащ DRSP, около 0,02% от дозата DRSP се отделя в кърмата на жени след раждането в рамките на 24 часа. Това води до максимална дневна доза от около 3 mcg DRSP при бебе. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Angeliq и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Angeliq или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Angeliq не е посочен за употреба при педиатрични пациенти. Клиничните проучвания не са проведени в педиатричната популация.

Гериатрична употреба

Не е имало достатъчен брой гериатрични жени, участващи в клинични проучвания, използващи Angeliq, за да се определи дали тези над 65 години се различават от по -младите жени в отговора си на Angeliq.

Здравните инициативи за женската здравна инициатива

В WHI естроген плюс прогестин подценяване (ежедневно СЕ [0,625 mg] плюс MPa [2,5 mg] срещу плацебо) има по -висок относителен риск от нефатален инсулт и инвазивен рак на гърдата при жени на възраст над 65 години [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

В WHI естроген-самостоятелното подценяване (ежедневно СЕ [0,625 mg] срещу плацебо) има по-висок относителен риск от инсулт при жени на възраст над 65 години [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Проучването на паметта за здравна инициатива на жените

В капризите спомагателни проучвания на жени след менопауза на възраст от 65 до 79 години се наблюдава повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени, получаващи естроген плюс прогестин или естроген-само в сравнение с плацебо [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Тъй ⁸ [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Бъбречно увреждане

Angeliq е противопоказано при пациенти с бъбречно увреждане поради риска от хиперкалиемия [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Angeliq е противопоказано при пациенти с чернодробно увреждане поради риска от повишена експозиция на DRSP и последваща хиперкалиемия [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Надбъбречна недостатъчност

Angeliq е противопоказано при пациенти с надбъбречна недостатъчност поради риска от хиперкалиемия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

ЛИТЕРАТУРА

1. Rossouw Je et al. Терапия с хормона след менопауза и риск от сърдечно -съдови заболявания на възраст и години след менопаузата. Джама. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Конюгирани естрогени на конете и коронарна болест на сърцето. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M et al. Естроген плюс прогестин и риск от венозна тромбоза. Джама. 2004; 292: 1573-1580

4. Curb JD et al. Венозен тромбоза и конюгиран конен естроген при жени без матка. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

За какво се използва бентил медикамент за

5. Chlebowski Rt et al. Влияние на естроген плюс прогестин върху рак на гърдата и мамография при здрави жени след менопауза. Джама. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick Ml et al. Ефекти от конюгирани естрогени на конете върху рак на гърдата и скрининг на мамография при жени след менопауза с хистеректомия. Джама. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson Gl et al. Ефекти на естроген плюс прогестин върху гинекологичните ракови заболявания и свързаните с тях диагностични процедури. Джама. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Конюгирани естрогени на конете и честота на вероятна деменция и леко когнитивно увреждане при жени след менопауза. Джама. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker Sa et al. Конюгирани естрогени на конете и честота на вероятна деменция и леко когнитивно увреждане при жени след менопауза. Джама. 2004; 291: 2947-2958.

Информация за предозиране за Angeliq

Предоставянето на естроген плюс прогестоген може да причини гадене и повръщане на нежността на гърдата коремната болка сънливост и умора и кървене на оттегляне може да възникне при жените. Лечението на предозиране се състои в прекратяване на терапията на Angeliq с институция за подходяща симптоматична грижа.

Противопоказания за Angeliq

Angeliq е противопоказано при жени с някое от следните условия:

• Недиагностицирано ненормално генитално кървене [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Рак на гърдата or a history of breast cancer [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Естроген-зависима неоплазия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Активен DVT PE или история на тези условия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Активна артериална тромбоемболична болест (например инсулт и MI) или анамнеза за тези състояния [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Бъбречно увреждане [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].
• Чернодробно увреждане или болест [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].
• Надбъбречна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Протеин С протеин S или дефицит на антитромбин или други известни тромбофилни нарушения
• Известна анафилактична реакция Ангиоедем или свръхчувствителност към Анджелик или някоя от неговите съставки [виж Нежелани реакции ]

Клинична фармакология for Angeliq

Механизъм на действие

Ендогенните естрогени са до голяма степен отговорни за развитието и поддържането на женската репродуктивна система и вторичните сексуални характеристики. Въпреки че циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитни взаимовръзки естрадиол (Е2) е основният вътреклетъчен човешки естроген и е значително по -мощен от неговите метаболити естроне и естрол на ниво рецептор.

Основният източник на естроген при нормално колоездене на възрастни жени е фоликулът на яйчниците, който секретира 70 до 500 mcg естрадиол дневно в зависимост от фазата на менструалния цикъл. След менопауза повечето ендогенен естроген се произвежда чрез превръщане на андростендион, секретиран от надбъбречната кора в естрона в периферните тъкани. По този начин естронът и конюгираната с сулфат форма естроне сулфат са най-изобилните циркулиращи естрогени при жени след менопауза.

Естрогените действат чрез свързване с ядрените рецептори в естроген-реагиращите тъкани. Към днешна дата са идентифицирани два естрогенни рецептора. Те ще варират пропорционално от тъкан до тъкан.

Циркулиращите естрогени модулират секрецията на хипофизата на лутеинизиращия хормон (LH) на гонадотропините и стимулиращия фоликул хормон (FSH) чрез отрицателен механизъм за обратна връзка. Естрогените действат за намаляване на повишените концентрации на тези гонадотропини, наблюдавани при жени след менопауза.

DRSP е синтетичен аналог на прогестин и спиронолактон с антиминералокортикоидна активност. При животни и in vitro drospirenone има антиандрогенна активност, но няма глюкокортикоидна антиглукокортикоидна естрогенна или андрогенна активност. Прогестините противодействат на естрогенните ефекти чрез намаляване на броя на ядрените рецептори на естрадиол и потискане на епителната ДНК синтез в ендометриалната тъкан.

Фармакодинамика

Като цяло концентрацията на серумния естроген не предвижда терапевтичен отговор на индивидуална жена на Анджелик, нито нейният риск от неблагоприятни резултати. По същия начин сравненията на експозицията в различни продукти на естроген плюс прогестин за извеждане на ефикасността или безопасността за отделната жена може да не са валидни.

Фармакокинетика

Абсорбция

Серумните концентрации на DRSP достигат пикови концентрации приблизително 1 час след прилагането на Angeliq и средно абсолютна бионаличност на DRSP варира от 76 € 85%. След орално приложение средната TMAX на серумния естрадиол е приблизително 2 часа след дозиране с Angeliq и Tmax варира между 0,3-10 часа.

Фармакокинетиката на DRSP е пропорционална доза в диапазона на дозата от 0,25 € 4 mg. След ежедневното дозиране на концентрациите на DRSP в стационарно състояние на Angeliq след 10 дни. Средните съотношения на натрупване за DRSP и естрадиол са съответно 2,3 и 2,0 след множество дози съответно 0,5 mg DRSP/1 mg E2 и 2,6 и 1,6 след множество дози от 0,25 mg DRSP/0,5 mg Е2. Средните концентрации на 2 часа за DRSP варират между 5,9 и 6,7 ng/ml след третиране с Angeliq (NULL,5 mg DRSP/1 mg E2) за 365 дни. Средните стационарни концентрации на DRSP и Е2 са показани на фигура 1 и обобщение на първичните фармакокинетични параметри след прилагането на 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 или 0,5 mg DRSP/1 mg E2 в стабилно състояние е представена в таблица 3.

Фигура 1: Средна (± SD) стационарно състояние серумен дроспиренон и концентрации на естрадиол след ежедневното перорално приложение от 0,25 или 0,5 mg дроспинон и 0,5 или 1 mg естрадиол

Таблица 3: Средно (± SD) Фармакокинетични параметри на стабилно състояние след прилагане на таблетки, съдържащи 0,25 или 0,5 mg дроспиренон и 0,5 или 1 mg естрадиол

Ефект от храната

Ефектът от храната върху абсорбцията и бионаличността на DRSP и E2 не е изследван след прилагането на Angeliq. Въпреки това клиничните проучвания с различни състави, съдържащи DRSP или Е2, показват, че бионаличността и на двете лекарства не се влияе от едновременния прием на храна.

Разпределение

Средният обем на разпределение на DRSP е 4,2 L/kg. DRSP не се свързва с SHBG или CBG, но свързва около 97% с други серумни протеини. Разпределението на екзогенните естрогени е подобно на това на ендогенните естрогени. Естрогените са широко разпространени в организма и обикновено се намират в по -високи концентрации в целевите органи на пола хормона. Естрадиол циркулира в кръвта, обвързан с SHBG (37%) и с албумин (61%), докато само приблизително 1%2%е необвързан.

Метаболизъм

Средният клирънс на DRSP е 1,2 ml/min/kg. DRSP се метаболизира широко след перорално приложение. Двата основни метаболита на DRSP, открити в човешката плазма, бяха идентифицирани като киселинната форма на DRSP, генерирана чрез отваряне на лактоновия пръстен и 45-дихидродропринона-3-сулфат, образуван чрез редукция и последваща сулфация. Показано е, че тези метаболити не са фармакологично активни. DRSP също е обект на окислителен метаболизъм, катализиран от CYP 3A4.

Екзогенните естрогени се метаболизират по същия начин като ендогенните естрогени. Циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитните взаимовръзки. Тези трансформации се извършват главно в черния дроб. Естрадиол се превръща обратимо в естроне и двете могат да бъдат превърнати в естриол, което е основен метаболит на урината. Естрогените също се подлагат на ентерохепатална рециркулация чрез конюгиране на сулфат и глюкуронид в чернодробната жлъчна секреция на конюгати в червата и хидролиза в червата, последвана от реабсорбция. При жените след менопауза значителна част от циркулиращите естрогени съществуват, тъй като сулфатните конюгати особено естроновите сулфат, който служи като циркулиращ резервоар за образуване на по -активни естрогени.

Екскреция

Серумните концентрации на DRSP се характеризират с полуживот на терминална елиминация от приблизително 36 € 42 часа. Екскрецията на DRSP беше почти пълна след 10 дни, а сумите, отделени, бяха малко по -високи при изпражненията в сравнение с урината. DRSP се метаболизира широко и само следи от непроменени DRSP бяха екскретирани в урината и изпражненията. Най -малко 20 различни метаболити са наблюдавани при урина и изпражнения. Около 38% до 47% от метаболитите в урината са глюкуронидни и сулфатни конюгати. При изпражненията около 17% до 20% от метаболитите са екскретирани като глюкурониди и сулфати. Естрадиол естрон и естриол се отделят в урината заедно с конюгатите на глюкуронид и сулфат.

Чернодробно увреждане

Angeliq е противопоказано при пациенти с чернодробно увреждане [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times the exposure in women with normal liver function.

Бъбречно увреждане

Angeliq е противопоказано при пациенти с бъбречно увреждане [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на DRSP (3 mg дневно в продължение на 14 дни) и ефектите на DRSP върху серумните концентрации на калий са изследвани при женски лица (n = 28 възраст 30-65 години) с креатинин клирънс (CLCR) ≥ 80 ml/min (11 пациенти) и CLCR от 50-79 ml/min (10 пациенти) и CLCR от 30-49 ml/мин. (CLCR) ≥ 80 ml/min (11 пациенти) и CLCR от 50-79 ml/min (10 пациенти) и CLCR от 30-49 ml/мин. Всички субекти бяха на диета с нисък калий. По време на проучването 7 лица продължават употребата на лекарства, които се отнасят до калий, за лечение на основното заболяване. На 14-ия ден (стационарно състояние) на лечението с DRSP серумните концентрации на DRSP са средно с 37% по-високи в групата с CLCR от 30-49 ml/min в сравнение с тези в групата с нормална бъбречна функция (CLCR ≥ 80 ml/min). Серумните концентрации на DRSP в групата с CLCR от 50 € 79 ml/min са сравними с тези в групата с CLCR ≥ 80 ml/min. Лечението на DRSP се понася добре от всички групи. Лечението с DRSP не показва клинично значим ефект върху концентрацията на серумен калий. Въпреки че хиперкалемията не се наблюдава при изследването при 5 от 7 -те лица, които продължават да използват лекарства, щадящи калий по време на изследването, индивидуалните средни серумни концентрации на калий се увеличават с до 0,33 MEQ/L. Следователно съществува потенциал за хиперкалиемия да се появи при лица с бъбречно увреждане, чийто серумен калий е в горния референтен диапазон и които едновременно използват калий, щадящи лекарства.

Ефекти на Drospirenone върху други лекарства

Метаболизъм of DRSP и potential акоfects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro и in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 и CYP2D6 but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4 with CYP2C19 being the most sensitive enzyme.

Потенциалният ефект на DRSP върху активността на CYP2C19 е изследван в клинично фармакокинетично проучване, използвайки омепразол като маркер субстрат. In the study with 24 postmenopausal women [including 12 women with homozygous (wild type) CYP2C19 genotype and 12 women with heterozygous CYP2C19 genotype] the daily oral administration of 3 mg DRSP for 14 days did not affect the systemic clearance of the CYP2C19 substrate omeprazole (40 mg) and the CYP2C19 product 5-хидрокси-амепразол. Освен това не е открит значителен ефект на DRSP върху системния клирънс на продукта CYP3A4 омепразол сулфон. Тези резултати показват, че DRSP не инхибира CYP2C19 и CYP3A4 in vivo.

Две други клинични проучвания за взаимодействие с лекарства-лекарства, използващи симвастатин и мидазолам като маркерни субстрати за CYP3A4, се извършват при 24 здрави жени след менопауза. Резултатите от тези проучвания показват, че фармакокинетиката на субстратите на CYP3A4 не е повлияна от стационарни концентрации на DRSP, постигнати след прилагане на 3 mg DRSP/ден.

Въз основа на наличните резултати от in vivo и in vitro изследвания може да се заключи, че при клинична концентрация на дозата DRSP е малко вероятно да инхибира значително CYP ензимите.

Има потенциал за увеличаване на серумния калий при жени, приемащи дроспинон с други лекарства, които могат да повлияят на електролитите, като например АСЕ инхибитори ангиотензин рецепторни блокери или НСПВС.

Електролитите са изследвани при 230 жени след менопауза с хипертония и/или захарен диабет, изискващ АСЕ инхибитор или ангиотензин рецептор блокер. От тези 26 пациенти са имали креатинин клирънс> 50 ml/min до <80 mL/min. Participants were given 1 mg E2 and 3 mg DRSP (n=112) or placebo (n=118) over 28 days. Non-diabetic women also received ibuprofen 1200 mg/day for 5 days during the study. There was a single case of serum potassium> 6 meq/l и един случай на серумен натрий <130 mEq/L on treatment both occurring following five days of ibuprofen therapy in two women taking E2/DRSP. Serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L were observed in 8 (7.3%) E2/DRSP-treated women (3 diABetic и 5 non-diABetic) и in 3 (2.6%) placebo-treated subjects (2 diABetic и 1 non-diABetic). After 28 days of exposure the mean change from baseline in serum potassium was 0.11 mEq/L for the E2/DRSP group и 0.08 mEq/L for the placebo group. None of the women with serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L had cardiovascular adverse events.

Изследване на лекарствено-лекарствено взаимодействие на DRSP 3 mg/E2 1 mg срещу плацебо се провежда при 24 леко хипертонични постменопауза, приемащи еналаприл малеат 10 mg два пъти дневно. Концентрациите на калий се получават всеки друг ден за общо 2 седмици при всички жени. Средните концентрации на серумен калий в групата за лечение на DRSP/E2 спрямо изходното ниво са 0,22 MEQ/L по -високи от тези в плацебо групата. Серумните концентрации на калий също се измерват при множество времеви точки за 24 часа в началото и на 14 -ия ден. На 14 ден съотношенията за серумния калий CMAX и AUC в групата DRSP/E2 към тези в плацебо група Нито една жена в нито една от лечебната група не е развила хиперкалиемия (серумни концентрации на калий> 5,5 MEQ/L).

Трябва да се отбележи, че случайната или хронична употреба на лекарства за НСПВС не е ограничена в нито едно от клиничните изпитвания Angeliq.

Ефекти на други лекарства върху естрогени и прогестини

Изследванията in vitro и in vivo показват, че естрогените и прогестините се метаболизират частично от CYP3A4. Следователно индукторите или инхибиторите на CYP3A4 могат да повлияят на метаболизма на лекарството за естроген и прогестин [виж Лекарствени взаимодействия ]. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 18 premenopausal women once daily co-administration of DRSP 3 mg/E2 1.5 mg combination tABlets with strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole 200 mg twice daily for 10 days resulted in a 2.30-fold (90% CI: 2.08-2.54) increase of the AUC (0-24) и a 1.66-fold (90% CI: 1.50-1.84) increase of Cmax for DRSP. The E2 exposure [that is AUC (0-24) и Cmax] was unaffected by ketoconazole although the AUC(0-24) и Cmax for E1 increased 1.39-fold (90% CI: 1.27-1.52) и 1.32-fold (90% CI: 1.23-1.42) respectively.

Клинични изследвания

Ефекти върху вазомоторните симптоми при жени след менопауза

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

Ефективността на Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 за намаляване на честотата и тежестта на умерените до тежки вазомоторни симптоми се оценява в рандомизирано двойно сляпо плацебо-контролирано проучване. Общо 735 жени след менопауза на възраст ≥ 40 години с минимум 7 до 8 умерени до тежки горещи светкавици или 50 до 60 умерени до тежки горещи светкавици седмично бяха рандомизирани в една от двете дози Angeliq, включително DRSP 0,25 mg/0,5 mg E2 естроген монотерапия или плацебо. Средната възраст на участниците в проучването е 53 години, а 68% са кавказки. Ефикасността на вазомоторните симптоми се оценява по време на 12 -те седмици на лечение. В сравнение с плацебо жени, получаващи Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2, постигнаха статистически значимо намаляване на честотата и тежестта на умерените до тежки вазомоторни симптоми на седмица 4 и на 12 -та седмица. Средната разлика в дневното намаляване на честотата на горещите вълни между Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg e2 и плацебото е приблизително -2 епизода на 4 -та година 4 и -3 епизоди в седмицата на 12. Средният брой горещи промивки в Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 и плацебо групи и разликата в лечението между Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 и плацебо лечение на 4 -та седмица и на 12 -та седмица.

Таблица 4: Обобщение на таблицата на броя на горещите промивки на ден - средните стойности и сравнения между групата за активно лечение и последното наблюдение на групата на плацебо

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

Подкрепата за лечение на вазомоторни симптоми и вагинална и вулварна атрофия беше показана чрез биоеквивалентност на компонента E2 на комбинирания продукт Angeliq с пуснат на пазара 1 mg E2 продукт. Изследването за биоеквивалентност с множество дози оценява биоеквивалентността на Е2 от таблет, съдържащ DRSP (2 mg) и Е2 (1 mg) спрямо таблета E2 1 mg. Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 таблетки отговарят на критериите за биоеквивалентност на E2 1 mg сравнителят.

Ефекти върху ендометриума при жени след менопауза

Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2

В едногодишно клинично изпитване 661 жени след менопауза са били лекувани с Angeliq 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 (n = 489) или лекарство за сравнител (n = 172). Ендометриалните биопсии са извършени на 407 (NULL,2%) жени в групата на Анджелик през периода на лечение. Не се наблюдават хиперплазии на ендометриума по време на или след една година лечение. Вижте таблица 5.

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2

В едногодишно клинично изпитване от 1142 жени след менопауза, лекувани само с 1 mg E2 или 1 mg E2 0,5 1 2 или 3 mg DRSP ендометриални биопсии на 966 (NULL,6%) през периода на лечение. Осем жени в групата за монотерапия на Е2 развиха хиперплазия на ендометриална (4 проста хиперплазия без цитологична атипия 3 сложна хиперплазия без цитологична атипия и 1 сложна хиперплазия с цитологична атипия) и една жена в групата с 1 mg E2 2 mg DRSP разработиха проста хиперплазия без цитологична атип. Таблица 5 показва, че в групата на Анджелик не е имало диагнози за хиперплазия на ендометриума.

Таблица 5: Честота на ендометриалната хиперплазия след до 12 месеца лечение

Ефекти върху кървенето или забелязването на матката при жени след менопауза

Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 и Angeliq 0.25 mg DRSP /0.5 mg E2 were evaluated in separate one-year clinical trials investigating the endometrial safety in postmenopausal women with an intact uterus.

Над 12 месеца в двойно-сляпото изпитвания пропорциите на жените с всякакви кървене или забелязване намаляват с течение на времето. При една година приблизително 22% от жените, лекувани с Angeliq 0,5 mg/E2 1,0 mg, а 15% от жените, лекувани с Angeliq 0,25 mg/E2 0,5 mg, имат някакво кървене или забелязване на матката. Вижте Фигура 2.

Фигура 2: Пропорция на субектите с всяко кървене/забелязване по месец на използването на Angeliq

Изследвания на женската здравна инициатива

WHI се записа приблизително 27000 предимно здрави жени след менопауза в две под-подтудии, за да оцени рисковете и ползите от дневния устнен CE (NULL,625 mg)-самостоятелно или в комбинация с MPA (NULL,5 mg) в сравнение с плацебо при предотвратяване на определени хронични заболявания. Основната крайна точка беше честотата на ИБС, определена като нефатална MI Silent Mi и CHD смърт] с инвазивен рак на гърдата като основен неблагоприятен резултат. Глобалният индекс включва най -ранната поява на инвазивен инвазивен рак на рака на гърдата на гърдата PE ендометриален рак (само в CE плюс MPA Substudy) Фрактура на колоректалния рак или смъртта поради друга причина. Тези под-судомисти не оценяват ефектите на CE плюс MPA или CE-ALONE върху симптомите на менопауза.

Whi естроген плюс прогестин субстудиране

WHI естроген плюс прогестин подстуди беше спрян рано. Според предварително определеното правило за спиране след средно проследяване от 5,6 години лечение повишеният риск от рак на гърдата и сърдечно-съдови събития надвишава определените ползи, включени в глобалния индекс. Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е 19 на 10000 жени години.

For those outcomes included in the WHI global index that reached statistical significance after 5.6 years of follow-up the absolute excess risks per 10000 women-years in the group treated with CE plus MPA were 7 more CHD events 8 more strokes 10 more PEs and 8 more invasive breast cancers while the absolute risk reductions per 10000 women-years were 6 fewer colorectal cancers and 5 fewer hip fractures.

Резултатите от CE Plus MPA Substudy, които включват 16608 жени (средно 63 години в диапазона от 50 до 79; 83,9 процента бели 6,8 процента черни 5,4 процента испаноядни 3,9 процента други) са представени в таблица 6. Тези резултати отразяват централно решени данни след средно проследяване от 5,6 години.

Таблица 6: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван при естроген плюс прогестин подстране на WHI на средно 5,6 години ^AB

Времето за започване на естрогенната терапия спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на ползите от риска. WHI естроген плюс прогестин подценен, стратифициран по възраст, показва при жени на 50-59 години на възраст, несъществена тенденция към намален риск от обща смъртност [HR 0,69 (95 процента КТ 0,44-1,07)].

Whi естроген-самостоятелно субстудиране

Субюдията на WHI естроген беше спряна рано, тъй като се наблюдава повишен риск от инсулт и се счита, че не се получава допълнителна информация относно рисковете и ползите от естрогена само в предварително определени първични крайни точки.

е cefdinir форма на пеницилин

Резултатите от субстаудията на естроген само, която включва 10739 жени (средна възраст от 63 години варира 50 до 79; 75,3 процента бели 15,1 процента черни 6,1 процента испаноядци с 3,6 процента) след средно проследяване от 7,1 години в таблица 7 са представени в таблица 7.

Таблица 7: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван в естроген-самостоятелното подценяване на WHI ^a

За тези резултати, включени в глобалния индекс на WHI, който достигна статистическа значимост, абсолютният излишък на риск на 10000 жени години в групата, лекуван с CE-самона, е 12 повече инсулти, докато намаляването на абсолютния риск на 10000 жени е 7 по-малко фрактури на тазобедрената става. ⁹ Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е несъществено 5 събития на 10000 жени-години. Няма разлика между групите по отношение на смъртността на всички причини.

Няма обща разлика за първичните CHD събития (нефатална MI Silent Mi и CHD смърт) и инвазивна честота на рак на гърдата при жени, получаващи CE-самона в сравнение с плацебо, не е отчетено в крайни централно решени резултати от естроген-самостоятелния субстудия след средно проследяване от 7,1 години.

Централно решени резултати за инсулт от инсулт от самото естрогенно подстранение след средно проследяване от 7,1 години не съобщават за значителна разлика в разпределението на подтипа или тежестта на инсулт, включително фатални инсулти при жени, получаващи CE-Alone в сравнение с плацебо. Естрогенният само увеличава риска от исхемичен инсулт и този излишен риск е налице във всички изследвани подгрупи жени. ¹⁰

Времето за започване на естрогенната терапия спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на ползите от риска. Whi естроген-самостоятелен подстудист, стратифициран по възраст, показва при жени на 50 до 59 години на възраст, несъществена тенденция към намален риск за CHD [HR 0,63 (95 процента CI 0,36-1,09)] и общата смъртност [HR 0,71 (95 процента CT 0,46â1,11)].

Проучване на паметта за здравна инициатива на жените

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age and 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (първичен резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 4 години относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21-3,48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA е 45 срещу 22 случая на 10000 жени-години. Вероятната деменция, дефинирана в това проучване, включва болестта на Алцхаймер (AD съдова деменция (VAD) и смесен тип (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в лечебната група и плацебо група ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

The WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI enrolled 2947 predominantly healthy hysterectomized postmenopausal women 65 to 79 years of age and older (45 percent were age 65 to 69 years of age 36 percent were 70 to 74 years of age and 19 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) on ​​the incidence of probable dementia (primary резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 5,2 години относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,83-2,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години. Вероятната деменция, както е дефинирана в това проучване, включва AD VAD и смесен тип (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в групата за лечение и плацебо група е AD. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Когато данните от двете популации бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ RR за вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Разликите между групите станаха очевидни през първата година на лечение. Не е известно дали тези открития се прилагат за по -млади жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

ЛИТЕРАТУРА

9. Jackson Rd et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху риска от фрактури и BMD при жени след менопауза с хистеректомия: резултати от рандомизираното изпитване на женската здравна инициатива. J костен миньор Res. 2006; 21: 817â828.

10. Hendrix Sl et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху инсулта в Инициативата за здраве на жените. Циркулация. 2006; 113: 2425-2434.

Информация за пациента за Angeliq

Angeliq®
(Anjuâ € kâ € k ')
(Drospirenone и естрадиол) таблетки

Прочетете тази информация за пациента, преди да започнете да използвате Angeliq и прочетете какво получавате всеки път, когато получите рецепта за зареждане на Angeliq. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашите симптоми на менопауза или за вашето лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Angeliq (комбинация от естроген и прогестоген)?

• Не използвайте естрогени със или без прогестогени, за да предотвратите инфаркти на сърдечните заболявания или деменция (намаляване на мозъчната функция).
• Използването на естрогени с прогестогени може да увеличи шансовете ви за получаване на инфаркти, инсултира рак на гърдата или кръвни съсиреци.
• Използването на естрогени с прогестоген може да увеличи шанса ви да получите деменция въз основа на проучване на жени на 65 години и по -възрастни
• Използването на естроген само може да увеличи шанса ви да получите рак на матката (утроба).
• Не използвайте естроген само за предотвратяване на инфаркти на сърдечни заболявания или деменция (спад на мозъчната функция).
• Използването на естроген само може да увеличи шансовете ви за получаване на инсулти или кръвни съсиреци
• Използването на естроген само може да увеличи шанса ви да получите деменция въз основа на проучване на жени на 65 години и по-възрастни
• Показано е, че само един естроген с прогестоген и доза увеличава шансовете ви да получите инфаркти, инсулти рак на гърдата и деменция. Доказано е, че само един естроген-самостоятелен продукт и доза увеличават шансовете ви за получаване на инсулти кръвни съсиреци и деменция.

Тъй като други продукти и дози не са проучени по същия начин, не е известно как използването на Angeliq ще се отрази на шансовете ви за тези условия. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно дали все още се нуждаете от лечение с Angeliq.

Какво е Angeliq?

Angeliq е лекарство с рецепта, което съдържа два вида хормони естроген и прогестоген.

• Angeliq 0,25 mg Drospirenone (DRSP) /0,5 mg естрадиол (E2) и Angeliq 0,5 mg DRSP/1 mg E2 се използват след менопаузата, за да се намали умерените до тежки горещи проблясъци.

Естрогените са хормони, направени от яйчниците на жената. Яйчниците обикновено спират да правят естрогени, когато една жена е на възраст между 45 до 55 години. Този спад в нивата на естроген на тялото причинява промяна на живота или менопаузата (края на месечните менструални периоди). Понякога и двете яйчници се отстраняват по време на операция, преди да се извърши естествена менопауза. Внезапният спад на нивата на естроген причинява хирургична менопауза.

Когато нивата на естроген започват да отпадат, някои жени развиват много неудобни симптоми, като чувство на топлина в шията и гърдите на лицето или внезапни интензивни чувства на топлина и изпотяване (горещи проблясъци или горещи промивки). При някои жени симптомите са леки и няма да е необходимо да използват естрогени. При други жени симптомите могат да бъдат по -тежки. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно дали все още се нуждаете от лечение с Angeliq.

• Angeliq 0,5 mg Drospirenone (DRSP)/1 mg естрадиол (E2) се използва след менопауза за лечение на промени в менопаузата във или около влагалището. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно дали все още се нуждаете от лечение с Angeliq, за да контролирате тези проблеми. Ако използвате Angeliq само за лечение на вашите менопаузани промени във и около вагината си, разговаряйте с вашия доставчик на здравни грижи дали локален вагинален продукт би бил по -добър за вас.

Кой не трябва да използва Angeliq?

Не започвайте да използвате Angeliq, ако вие:

• Премахнахте вашата матка (утроба) (хистеректомия). Angeliq съдържа прогестоген за намаляване на шансовете за получаване на рак на матката. Ако нямате матка, нямате нужда от прогестоген и не трябва да използвате Angeliq.
• имат необичайно вагинално кървене. Вагиналното кървене след менопаузата може да бъде предупредителен знак за рак на матката (утроба). Вашият доставчик на здравни грижи трябва да провери всяко необичайно вагинално кървене, за да разбере причината.
• Са диагностицирани с кървене.
• в момента са имали или са имали определени ракови заболявания. Естрогените могат да увеличат шансовете за получаване на определени видове рак, включително рак на гърдата или матката. Ако имате или сте разговаряли с рак с вашия доставчик на здравни грижи дали трябва да използвате Angeliq.
• в момента са имали или са имали кръвни съсиреци.
• Имаше инсулт или сърдечен удар
• Имате чернодробно заболяване на бъбречно заболяване или заболяване на вашите надбъбречни жлези. Angeliq съдържа Drospirenone, който може да повиши нивото на калий в кръвта ви. Болестта на чернодробната бъбречна или надбъбречната жлеза може също да повиши нивото на калий в кръвта ви.
• са алергични към Angeliq или някоя от неговите съставки. Вижте списъка на съставките в Angeliq в края на тази листовка.

Преди да използвате Angeliq, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако:

• Имайте или сте имали проблеми с вашите надбъбречни жлези
• Имайте високи нива на мазнини в кръвта си (триглицериди)
• Имайте други медицински състояния, които могат да се влошат, докато използвате Angeliq Вашият доставчик на здравни услуги може да се наложи да ви провери по -внимателно, ако имате определени условия като:
  • астма (хрипове)
  • хипертония (високо кръвно налягане)
  • Епилепсия (припадъци)
  • Проблеми със сърцето на черния дроб на щитовидната жлеза или бъбреците
  • диабет
  • Мигрена
  • доброкачествена болест на гърдата
  • Ендометриоза
  • Имайте висок калций в кръвта си
  • Лупус
  • имат високи нива на калий във вашия
  • Имайте ниски нива на натрий в кръвта си
• са бременни или смятат, че може да сте бременна Анджелик не е за бременни жени.
• ще направят операция или ще са на почивка в леглото. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви уведоми, ако трябва да спрете да използвате Angeliq.
• са кърмещи Хормоните в Анджелик могат да преминат в млякото ви.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Някои лекарства могат да повлияят на начина, по който Angeliq работи. Някои други лекарства и хранителни продукти могат да увеличат или намалят концентрациите на хормоните в Angeliq в кръвта. Angeliq може също да повлияе на начина, по който работят другите ви лекарства. Angeliq може да повиши нивото на калий в кръвта ви и някои лекарства също могат да повишат нивото на калий. В някои ситуации вашият доставчик на здравни услуги може да препоръча да тествате кръвта си за ниво на калий.

Съхранявайте списък с вашите лекарства и го покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да използвам Angeliq?

• Вземете по един таблет Angeliq по едно и също време всеки ден.
• Вземете Angeliq Tablet Whole. Не нарушавайте разтварянето на разтвори или дъвчете таблетки Angeliq преди преглъщане. Ако не можете да погълнете таблети Angeliq, кажете на вашия доставчик на здравни грижи. Може да се нуждаете от различно лекарство.
• Ако пропуснете доза Angeliq, вземете го възможно най -скоро.
• Ако са изминали повече от 24 часа, тъй като сте пропуснали доза Angeliq, не трябва да приемате пропуснатата доза.
• Естрогените трябва да се използват при възможно най -ниската доза за вашето лечение само толкова дълго, колкото е необходимо. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно (например на всеки 3 до 6 месеца) за това дали все още се нуждаете от лечение с Angeliq.

Какви са възможните странични ефекти на Angeliq?

Страничните ефекти са групирани от това колко сериозни са и колко често се случват, когато се лекувате.

Сериозните, но по -рядко срещани странични ефекти включват:

• Сърдечен удар
• Удар
• Кръвни съсиреци
• Високи нива на калий в кръвта ви (хиперкалемия)
• Рак на лигавицата на матката (утроба)
• Рак на гърдата
• Рак на яйчника
• Деменция
• Болест на жлъчния мехур
• Висока или ниска кръвна калций
• Високо кръвно налягане
• Високи нива на мазнини (триглицериди) в кръвта ви
• Проблеми с черния дроб
• Промени в нивата на вашия хормон на щитовидната жлеза
• Задържане на течности
• Уголемяване на доброкачествени тумори на матката (фиброиди)
• Влошаване на подуването на лицето и езика (ангиоедем) при жени с история на ангиоедем

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните предупредителни знаци или други необичайни симптоми, които ви засягат:

• Нови бучки за гърди
• Силни болки в гърдите или краката си със или без задух слабост и умора
• Промени във зрението или речта
• Необичайно вагинално кървене
• Внезапни нови тежки главоболия

Общите странични ефекти на Angeliq включват:

• Главоболие
• Диария
• Болка на гърдата
• Вагинална инфекция с дрожди
• Нередовно вагинално кървене или забелязване
• Задържане на течности
• Болки в стомаха или корема
• Настроение
• Гадене

Това не са всички възможни странични ефекти на Angeliq. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за страничните ефекти.

Можете да съобщите за странични ефекти на Pharmaceuticals на Bayer Healthcare на 1-888-842-2937 или на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Angeliq?

Съхранявайте Angeliq при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Angeliq и всички лекарства извън обсега на децата.

Какво мога да направя, за да понижа шансовете си за сериозен страничен ефект с Angeliq?

• Говорете редовно с вашия доставчик на здравни грижи дали трябва да продължите да използвате Angeliq.
• Ако говорите с матката с вашия доставчик на здравни грижи дали Angeliq е подходящ за вас.
• Като цяло добавянето на прогестоген се препоръчва за жени с матка за намаляване на шансовете за получаване на рак на матката (утроба).
• Вижте вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите вагинално кървене, докато използвате Angeliq.
• Направете изпит за изпита за тазови изпити и мамография (рентгенова снимка на гърдата) всяка година, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже нещо друго. Ако членовете на вашето семейство са имали рак на гърдата или ако някога сте имали бучки на гърдата или ненормална мамография, може да се наложи да имате прегледи на гърдата по -често.
• Ако имате високо кръвно налягане с висок холестерол (мазнини в кръвта) диабетът е с наднормено тегло или ако използвате тютюн, може да имате по -големи шансове за получаване на сърдечни заболявания. Попитайте вашия доставчик на здравеопазване за начини да намалите шансовете си за получаване на сърдечни заболявания.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Angeliq.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Angeliq за условия, за които не е предписан. Не давайте Angeliq на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Angeliq, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация отидете на www.angeliq-us.com, като или се обадите на нашия безплатен номер (1-888-842-2937).

Какви са съставките в Angeliq?

Активни съставки: Drospirenone (прогестин) и естрадиол.

колко е твърде много лизин

Неактивни съставки 0,5 mg drsp/1 mg e2 таблетки: Лактозен монохидрат NF царевично нишесте NF Прегелатинизирано нишесте NF Povidone 25000 USP магнезиев стеарат NF хидроксилпропилметил целулоза USP макрогол 6000 nf талк USP титаниев диоксид USP и феричен оксид пигмент nf.

Неактивни съставки в 0,25 mg DRSP/0,5 mg E2 таблетки: Лактозен монохидрат NF царевично нишесте NF Прегелатинизирано нишесте NF Povidone 25000 USP магнезиев стеарат NF хидроксилпропилметил целулоза USP макрогол 6000 nf талк USP титаниев диоксид usp и жълт феричен оксид пигмент nf.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.