Аредия

Описание за Аредия

Aredia Pamidronate Discium (APD) е бисфосфонат, предлаган във флакони с 30 mg или 90 mg за интравенозно приложение. Всеки флакон с 30 mg и 90 mg съдържа съответно 30 mg и 90 mg стерилен лиофилизиран памидронат дискодуй и 470 mg и 375 mg манитол USP. РН на 1% разтвор на памидронат динатрий в дестилирана вода е приблизително 8,3. AREDIA Член на групата на химически съединения, известни като бисфосфонати, е аналог на пирофосфат. Памидронат дискосиум се обозначава химически като фосфонова киселина (3-амино-L-хидроксипропилиден) бис-натриев сол пентахидрат (APD) и нейната структурна формула е

Памидронатният динатрий е бял към прах, бял прах. Той е разтворим във вода и в 2N натриев хидроксид пестеливо разтворим в 0,1N солна киселина и в 0,1N оцетна киселина и практически неразтворима в органични разтворители. Молекулната му формула е c ₃ H ₉ Не ₇ P ₂ Na ₂ • 5h ₂ O и молекулното му тегло е 369.1.

Неактивни съставки . Манитол USP и фосфорна киселина (за регулиране на рН 6.5 преди лиофилизацията).

Използване за Аредия

Хиперкалцемия на злокачествеността

Аредия във връзка с адекватна хидратация е показана за лечение на умерена или тежка хиперкалцемия, свързана със злокачествено заболяване със или без костни метастази. Пациентите, които имат или епидермоидни, или неепидермоидни тумори, реагират на лечение с Аредия. Енергична хидратация на физиологичен разтвор Намираща част от терапията с хиперкалцемия трябва да се започне незабавно и трябва да се направи опит за възстановяване на изхода на урината до около 2 L/ден през цялото лечение. Леката или асимптоматичната хиперкалцемия може да се лекува с консервативни мерки (т.е. хидратация на физиологичен разтвор със или без циклични диуретици). Пациентите трябва да бъдат хидратирани адекватно през цялото лечение, но трябва да се избягва свръххидратацията, особено при тези пациенти, които имат сърдечна недостатъчност. Диуретичната терапия не трябва да се използва преди коригиране на хиповолемия. Безопасността и ефикасността на аредата при лечението на хиперкалцемия, свързана с хиперпаратиреоидизъм или с други състояния, свързани с тумор, не е установена.

Болест на Пейдж

Аредия е показана за лечение на пациенти с умерено до тежко заболяване на костите на Paget. Ефективността на аредата е демонстрирана предимно при пациенти със серумна алкална фосфатаза ≥ 3 пъти по -голяма от горната граница на нормалното. Терапията на Аредия при пациенти с болест на Пагет е ефективна за намаляване на серумната алкална фосфатаза и нивата на хидроксипролин на урината с ≥ 50% при поне 50% от пациентите и с ≥ 30% при поне 80% от пациентите. Терапията на Аредия също е ефективна за намаляване на тези биохимични маркери при пациенти с болест на Пагет, които не успяват да реагират или вече не са реагирали на други лечения.

Остеолитични костни метастази на рак на гърдата и остеолитични лезии с множествен миелом

Аредия е показана във връзка със стандартна антинеопластична терапия за лечение на остеолитични костни метастази на рак на гърдата и остеолитични лезии с множествен миелом. Ефектът от лечение на Аредия изглежда е по -малък при изследването на пациенти с рак на гърдата, получаващи хормонална терапия, отколкото в изследването на тези, които получават химиотерапия, но са доказани общи доказателства за клинична полза (виж Клинична фармакология Остеолитични костни метастази на рак на гърдата и остеолитични лезии с множествен миелом Клинични изпитвания раздел ).

Дозировка за Аредия

Хиперкалцемия на злокачествеността

Трябва да се обмисли тежестта както на симптомите на хиперкалцемия. Само по себе си енергичната хидратация на физиологичен разтвор може да бъде достатъчна за лечение на лека асимптоматична хиперкалцемия. Свръххидратацията трябва да се избягва при пациенти, които имат потенциал за сърдечна недостатъчност. При хиперкалцемия, свързана с хематологични злокачествени заболявания, използването на глюкокортикоидна терапия може да бъде полезно.

Умерена хиперкалцемия

Препоръчителната доза аредия при умерена хиперкалцемия (коригиран серумен калций* от приблизително 12-13,5 mg/dL) е 60 до 90 mg, дадена като интравенозна инфузия с една доза за 2 до 24 часа. По -дългите инфузии (т.е.> 2 часа) могат да намалят риска от бъбречна токсичност, особено при пациенти с съществуваща бъбречна недостатъчност.

Тежка хиперкалцемия

Препоръчителната доза аредия при тежка хиперкалцемия (коригиран серумен калций*> 13,5 mg/dL) е 90 mg, дадена като интравенозна инфузия с една доза за 2 до 24 часа. По -дългите инфузии (т.е.> 2 часа) могат да намалят риска от бъбречна токсичност, особено при пациенти с съществуваща бъбречна недостатъчност.

Оттегляне

Ограничен брой пациенти са получили повече от едно лечение с Aredia за хиперкалцемия. Оттеглянето с аредия при пациенти, които показват пълна или частична реакция първоначално може да се извърши, ако серумният калций не се върне към нормалното си или остава нормално след първоначалното лечение. Препоръчва се да изтече минимум 7 дни преди оттегляне, за да се даде възможност за пълен отговор на първоначалната доза. Дозата и начинът на оттегляне е идентична с тази на първоначалната терапия.

Болест на Пейдж

Препоръчителната доза аредия при пациенти с умерена до тежка болест на костите на Paget е 30 mg дневно, прилагана като 4-часова инфузия в 3 последователни дни за обща доза от 90 mg.

Оттегляне

Ограничен брой пациенти с болест на Paget са получили повече от едно лечение на Aredia в клинични изпитвания. Когато клинично се посочва, че пациентите трябва да бъдат оттеглени в дозата на първоначалната терапия.

Остеолитични костни лезии с множествен миелом

Препоръчителната доза аредия при пациенти с остеолитични костни лезии с множествен миелом е 90 mg, прилагана като 4-часова инфузия, дадена на месечна база.

Пациентите с подчертана бен-джънс протеинурия и дехидратация трябва да получават адекватна хидратация преди инфузията на Аредия.

Ограничена информация е достъпна за използването на Aredia при множество пациенти с миелом със серумен креатинин> 3,0 mg/dl.

Пациентите, които получават Аредия, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение. Лечението трябва да бъде задържано за влошаване на бъбреците. В клинично проучване бъбречното влошаване се определя по следния начин:

• За пациенти с нормално базово увеличение на креатинин от 0,5 mg/dL.
• За пациенти с анормално базово увеличение на креатинина от 1,0 mg/dL.

В това клинично проучване лечението с аредия е възобновено само когато креатининът се е върнал в рамките на 10% от базовата стойност.

Оптималната продължителност на терапията все още не е известна, но в проучване на пациенти с окончателен анализ на миелома след 21 месеца демонстрира общи ползи (виж Клинични изпитвания раздел ).

Остеолитични костни метастази на рак на гърдата

Препоръчителната доза аредия при пациенти с остеолитични костни метастази е 90 mg, прилагана за 2-часова инфузия, дадена на всеки 3-4 седмици.

Аредия често се използва с доксорубицин флуорурацил циклофосфамид метотрексат митоксантрон винбластин дексаметазон преднизон мелфалан винкристин мегестерол и тамоксифен. Той се прилага по -рядко с етопозид цисплатин цитарабин паклитаксел и аминоглутетимид.

Пациентите, които получават Аредия, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение. Лечението трябва да бъде задържано за влошаване на бъбреците. В клинично проучване бъбречното влошаване се определя по следния начин:

prednisone 50 mg странични ефекти на таблета

• За пациенти с нормално базово увеличение на креатинин от 0,5 mg/dL.
• За пациенти с анормално базово увеличение на креатинина от 1,0 mg/dL.

В това клинично проучване лечението с аредия е възобновено само когато креатининът се е върнал в рамките на 10% от базовата стойност.

Оптималната продължителност на терапията не е известна, но при две проучвания за рак на гърдата окончателните анализи, извършени след 24 месеца терапия, демонстрираха общи ползи (виж Клинични изпитвания раздел ).

Добавка на калций и витамин D

При липса на пациенти с хиперкалцемия с предимно литични костни метастази или множествен миелом, които са изложени на риск от дефицит на калций или витамин D, а пациентите с болестта на Paget от костта трябва да се прилагат перорален калций и витамин D, за да се сведе до минимум рискът от хипокалцемия.

Подготовка на разтвор

Възстановяване

Аредия се възстановява чрез добавяне на 10 ml стерилна вода за инжектиране на USP към всеки флакон, което води до разтвор на 30 mg/10 ml или 90 mg/10 ml. РН на възстановения разтвор е 6.0-7.4. Лекарството трябва да бъде напълно разтворено, преди разтворът да бъде изтеглен.

Метод на администриране

Поради риска от клинично значимо влошаване на бъбречната функция, което може да прогресира до бъбречна недостатъчност, единичните дози на Аредия не трябва да надвишават 90 mg. (Вижте Предупреждения .)

Трябва да има строго придържане към препоръките за интравенозно приложение за Аредия, за да се намали рискът от влошаване на бъбречната функция.

Хиперкалцемия на злокачествеността

Ежедневната доза трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на поне 2 до 24 часа за дози 60 mg и 90 mg. Препоръчителната доза трябва да се разрежда в 1000 ml стерилен 0,45% или 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжекция USP. Този инфузионен разтвор е стабилен за до 24 часа при стайна температура.

Болест на Пейдж

Препоръчителната дневна доза от 30 mg трябва да се разрежда в 500 ml стерилен 0,45% или 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжектиране на USP и прилагано за 4-часов период за 3 последователни дни.

Остеолитични костни метастази на рак на гърдата

Препоръчителната доза от 90 mg трябва да се разрежда в 250 ml стерилен 0,45% или 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжектиране на USP и да се прилага за период от 2 часа на всеки 3-4 седмици.

Остеолитични костни лезии с множествен миелом

Препоръчителната доза от 90 mg трябва да се разрежда в 500 ml стерилен 0,45% или 0,9% натриев хлорид USP или 5% инжектиране на декстроза USP и да се прилага за 4-часов период на месечна база.

Aredia не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калций, като разтвор на Ringer и трябва да се дава в един интравенозен разтвор и да се отдели от всички други лекарства.

Забележка: Парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат инспектирани визуално за участие на материя и обезцветяване преди администрирането, когато разрешението за решение и контейнери.

Аредия, възстановена със стерилна вода за инжектиране, може да се съхранява под хладилник при 2 ° С-8 ° С (36 ° F-46 ° F) за до 24 часа.

*Коригиран албумин серумен калций (CCAMG/dl) = серумен калций Mg/dl 0.8 (NULL,0-серум албумин G/dl).

Колко се доставя

Флакони -30 mg - всеки съдържа 30 mg стерилен лиофилизиран памидронат дискодуй и 470 mg манитол USP.

Кашон от 4 флакона .............................................................. NDC 0078-0463-91

Флакони - 90 mg - всеки съдържа 90 mg стерилен лиофилизиран памидронат дискодуй и 375 mg манитол USP.

Кашон от 1 флакон ........................................................... NDC 0078-0464-61

Не съхранявайте над 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover Ню Джърси 07936. Ревизиран: 05/2012

Странични ефекти за Аредия

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Клинични изследвания

Хиперкалцемия на злокачествеността

Преходното леко повишаване на температурата с най -малко 1 ° С е отбелязано 24 до 48 часа след прилагането на Аредия при 34% от пациентите в клинични изпитвания. В изпитването на физиологичен разтвор 18% от пациентите имат повишаване на температурата най -малко 1 ° C 24 до 48 часа след лечението.

Свързани с лекарството локални симптоми на меки тъкани (зачервяване на подуване или индукция и болка при палпация) на мястото на поставяне на катетър са най-често срещани при пациенти, лекувани с 90 mg аредия. Симптоматичното лечение доведе до бързо разрешаване при всички пациенти.

Съобщава се за редки случаи на склерит на увеит ирит и епилерит, включително един случай на склерит и един случай на увеит при отделни рефолан.

Колко време трябва да използвате флоназа

Съобщава се, че петима от 231 пациенти (2%), които са получили Аредия по време на четирите клинични проучвания, контролирани от САЩ, са имали припадъци 2 от които са имали съществуващи припадъци. Нито един от пристъпите не се счита за свързана с наркотиците от разследващите. Въпреки това не може да се изключи възможна връзка между лекарството и появата на припадъци. Трябва да се отбележи, че при физиологичен разтвор на рамо 1 пациент (4%) е имал припадък.

Няма контролирани клинични изпитвания, сравняващи ефикасността и безопасността на 90 mg аредия за 24 часа до 2 часа при пациенти с хиперкалцемия на злокачествеността. Въпреки това сравнението на данните от отделни клинични изпитвания предполага, че общият профил на безопасност при пациенти, които са получили 90 mg аредия за 24 часа, е подобен на тези, които са получили 90 mg aredia за 2 часа. Единствените забележителни разлики бяха увеличаване на дела на пациентите в 24-часовата група на Aredia, които изпитват претоварване на течности и електролити/минерални аномалии.

Най -малко 15% от пациентите, лекувани с аредия за хиперкалцемия на злокачествеността, също са имали следните нежелани събития по време на клинично изпитване:

Общи: Течно претоварване обобщена болка

Сърдечно -съдов: Хипертония

Стомашно -чревен: Коремна болка анорексия запек повръщане на гадене

Genitourinar: Инфекция на пикочните пътища

Musculeskeletal: Болка на костите

Лабораторна аномалия: Хипокалемия на анемия Хипомагнезиемия Хипофосфатемия

Много от тези неблагоприятни преживявания може да са свързани с основното състояние на заболяването.

Следващата таблица изброява неблагоприятните преживявания, считани за свързани с лечението по време на сравнителни контролирани американски изпитвания.

Неблагоприятни преживявания, свързани с лечението, отчетени в три клинични изпитвания, контролирани от САЩ

Болест на Пейдж

Преходното леко повишаване на температурата> 1 ° C над базовата линия за предварително лечение се отбелязва в рамките на 48 часа след приключване на лечението при 21% от пациентите, лекувани с 90 mg аредия в клинични изпитвания.

Мускулно-скелетна болка и симптомите на мускулно-скелетната болка (замаяност главоболие Парестезия повишава изпотяването) са по-често срещани при пациенти с болест на Пагет, лекувани с 90 mg аредия, отколкото при пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване, лекувано със същата доза.

Неблагоприятните преживявания, считани за свързани с пробно лекарство, което се е случило при най -малко 5% от пациентите с болест на Paget, лекувани с 90 mg аредия в две клинични изпитвания в САЩ, са треска на гадене в гърба и болка в костите.

Най-малко 10% от всички пациенти, лекувани с Аредия с болест на Paget, също са преживели следните неблагоприятни преживявания по време на клинични изпитвания:

Сърдечно -съдов: Хипертония

Musculeskeletal: Артроза Болка на костите

Нервна система: Главоболие

Повечето от тези неблагоприятни преживявания може да са свързани с основното състояние на заболяването.

Остеолитични костни метастази на рак на гърдата и остеолитични лезии с множествен миелом

Най-често съобщаваните (> 15%) неблагоприятни преживявания се наблюдават със сходни честоти в групите за лечение на аредиа и плацебо и повечето от тези неблагоприятни преживявания може да са свързани с основното състояние на заболяването или терапията с рак.

Често се съобщава за неблагоприятен опит в три клинични изпитвания, контролирани от САЩ

От токсичностите, които обикновено се свързват с химиотерапията, честотата на повръщане на анорексия и анемия е малко по -честа при пациенти с Аредия, докато стоматит и алопеция се наблюдават при честота, подобна на тази при пациенти с плацебо. В изпитванията за рак на гърдата леките повишения на серумния креатинин се наблюдават при 18,5% от пациентите с Аредия и 12,3% от пациентите с плацебо. Съобщава се за минерални и електролитни смущения, включително хипокалцемия, рядко и в сходни проценти на пациенти, третирани с AREDIA, в сравнение с тези в групата на плацебо. Отчетените честоти на хипокалцемия хипокалемия хипофосфатемия и хипомагнезиемия за пациенти, лекувани с Аредия, са съответно 3,3% 10,5% 1,7% и 4,4%, а за пациенти, лекувани с плацебо, са съответно 1,2% 12% 1,7% и 4,5%. При предишна хиперкалцемия на изпитвания за злокачествено заболяване пациентите, лекувани с аредия (60 или 90 mg за 24 часа), са развили по -често електролитни аномалии (виж Нежелани реакции Хиперкалцемия на злокачествеността ).

Артралгиите и миалгиите се съобщават малко по -често в групата на Аредия, отколкото в групата на плацебо (съответно 13,6% и 26% срещу 10,8% и 20,1%).

При множество пациенти с миеломи има пет сериозни и неочаквани неблагоприятни преживявания. Четири от тях са съобщени по време на 12-месечното удължаване на изпитването с множествен миелом. Три от доклада бяха в влошаване на бъбречната функция, развиващи се при пациенти с прогресивна множествена миелома или множествена миелома-асоциирана амилоидоза. Четвъртият доклад е синдромът на респираторен дистрес при възрастни, развиващ се при пациент, който се възстановява от пневмония и остър гангренозен холецистит. Един пациент, третиран с Аредия, изпита алергична реакция, характеризираща се с подути и сърбящи очи, течащ нос и драскащо гърло в рамките на 24 часа след шестата инфузия.

В изпитванията за рак на гърдата имаше четири неблагоприятни преживявания, свързани с Аредия, всички умерени по тежест, които накараха пациента да преустанови участието си в проучването. Единият се дължи на интерстициален пневмонит друг за неразположение и диспнея. Един пациент с аредия прекрати изпитването поради симптоматична хипокалцемия. Друг пациент с Аредия прекрати терапията поради силна костна болка след всяка инфузия, която изследователят смята, че е свързана с течение на лекарството.

Бъбречна токсичност

В проучване на безопасността и ефикасността на AREDIA 90 mg (2-часова инфузия) срещу Zometa 4 mg (15-минутна инфузия) при костни метастази пациенти с множествен миелом или влошаване на рак на гърдата е дефинирано като увеличаване на серумния креатинин от 0,5 mg/dl за пациенти с нормална креатинин <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1.4 mg/dl). По -долу са данни за честотата на влошаване на бъбреците при пациенти в това изпитване. Виж Таблица по -долу.

Matzim La

Честота на влошаването на бъбречната функция при пациенти с множествен миелом и рак на гърдата с нормален и анормален серумен креатинин в изходното ниво*

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са докладвани по време на употребата на Аредия след одобрение. Тъй като тези доклади са от популация с несигурен размер и подлежат на объркващи фактори, не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Следните нежелани реакции са докладвани при употреба след маркетинг: Общи: Реактивиране на херпес симплекс и херпес зостер грип-подобни симптоми; CNS: объркване и визуални халюцинации понякога при наличие на електролитен дисбаланс; Кожа: Обрив тамит; Специални сетива: Орбитално възпаление на конюнктивит; Бъбречни и уринарни разстройства: Фокална сегментарна гломерулосклероза, включително разрушителния вариант нефротичен синдром; бъбречни тръбни разстройства (RTD); Тубулоинтерстициален нефрит и гломерулонефропатии. Лабораторни аномалии: Хиперкалемия Хипернатриемия Хематурия. Съобщава се за редки случаи на алергични прояви, включително хипотония диспнея или ангиоедем и много рядко анафилактичен шок. Аредия е противопоказана при пациенти с клинично значима свръхчувствителност към Аредия или други бисфосфонати (виж Противопоказания ). Дихателни thoracic и mediastinal disorders: Синдром на респираторен дистрес при възрастни (ARDS) Интерстициална белодробна болест (ILD). Мускулно -скелетна и connective tissue disorders: Тежка и от време на време неработоспособност на костната става и/или мускулна болка.

Съобщава се за случаи на остеонекроза (предимно включваща челюстта) предимно при пациенти с рак, лекувани с интравенозни бисфосфонати, включително Aredia. Много от тези пациенти също получават химиотерапия и кортикостероиди, които могат да бъдат рискови фактори за ONJ. Данните предполагат по -голяма честота на съобщенията за ONJ при определени ракови заболявания, като напреднал рак на гърдата и множествен миелом. По -голямата част от докладваните случаи са при пациенти с рак след инвазивни зъбни процедури, като извличане на зъби. Следователно е разумно да се избягват инвазивните зъбни процедури, тъй като възстановяването може да бъде удължено. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ . )

Съобщава се за нетипични субтрохантерични и диафизарни фрактури на бедрената кост с бисфосфонатна терапия, включително Aredia. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ . )

Лекарствени взаимодействия за Аредия

Съпътстващото приложение на диуретик на контура не оказва влияние върху калциевото понижаване на действието на Аредия. Вниманието е показано, когато аредия се използва с други потенциално нефротоксични лекарства.

При множество пациенти с миелома рискът от влошаване на бъбречната функция може да се увеличи, когато се използва аредия в комбинация с талидомид.

Предупреждения for Aredia

Влошаване на бъбречната функция

Бисфосфонатите, включително аредия, са свързани с бъбречната токсичност, проявена като влошаване на бъбречната функция и потенциалната бъбречна недостатъчност.

Поради риска от клинично значимо влошаване на бъбречната функция, което може да прогресира до бъбречна недостатъчност, единични дози на Аредия не трябва да надвишават 90 mg (виж Доза и приложение за подходяща продължителност на инфузията). Съобщава се за прогресиране на бъбречно влошаване на бъбречна недостатъчност и диализа при пациенти след първоначалната или една доза Аредия.

Фокална сегментарна гломерулосклероза (включително срутващия се вариант) със или без нефротичен синдром, който може да доведе до бъбречна недостатъчност, се съобщава при пациенти, лекувани с Аредия, особено при определянето на множествен миелом и рак на гърдата. Някои от тези пациенти имат постепенно подобрение на бъбречния статус след прекратяване на Аредия.

Пациентите, които получават Аредия, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение. Пациентите, лекувани с аредия за костни метастази, трябва да имат удържана доза, ако бъбречната функция се е влошила. (Вижте Доза и приложение . )

Бременност

Бисфосфонати като Aredia са включени в костната матрица, откъдето постепенно се освобождават за периоди от седмици до години. Аредия може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. При репродуктивни изследвания при плъхове и зайци памидронатни дози, еквивалентни на 0,6 до 8,3 пъти повече от най -високата препоръчителна доза, води до токсичност на майката и ембриона/фетални ефекти. При бременните жени няма адекватни и добре контролирани проучвания на Аредия. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът на потенциалната опасност за плода (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност Category D ).

Предпазни мерки for Aredia

Общи

Стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалцемия, като серумните нива на калциев фосфат магнезий и калий трябва да бъдат внимателно наблюдавани след започване на терапия с аредия. Случаи на асимптоматична хипофосфатемия (12%) Хипокалиемия (7%) Хипомагнезиемия (11%) и хипокалцемия (5%-12%) са съобщени при пациенти, лекувани с Аредия. Съобщава се за редки случаи на симптоматична хипокалцемия (включително тетания) във връзка с терапията на Аредия. Ако може да се наложи хипокалцемия, може да се наложи краткосрочна калциева терапия. При болестта на Paget от кост 17% от пациентите, лекувани с 90 mg аредия, показват серумни нива на калций под 8 mg/dL.

Пациентите с анамнеза за операция на щитовидната жлеза могат да имат относителен хипопаратиреоидизъм, който може да предразположи към хипокалцемия с аредия.

Бъбречна недостатъчност

Аредия е екскретирана непокътната предимно чрез бъбрека и рискът от бъбречни нежелани реакции може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Пациентите, които получават Аредия, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение. При пациенти, получаващи Аредия за костни метастази, които показват доказателства за влошаване на бъбречната функция Аредя, трябва да бъдат задържани, докато бъбречната функция не се върне в изходното ниво (виж Предупреждения и Доза и приложение ).

В клинични изпитвания пациентите с бъбречно увреждане (серумен креатинин> 3,0 mg/dL) не са изследвани. Ограничени фармакокинетични данни съществуват при пациенти с креатинин клирънс <30 ml/min (Вижте Клинична фармакология Фармакокинетика.) За лечение на костни метастази не се препоръчва употребата на аредия при пациенти с тежко бъбречно увреждане. В други показания клиничната преценка трябва да определи дали потенциалната полза надвишава потенциалния риск при такива пациенти.

Остеонекроза на челюстта

Съобщава се за остеонекроза на челюстта (ONJ) ​​предимно при пациенти с рак, лекувани с интравенозни бисфосфонати, включително Aredia. Много от тези пациенти също получават химиотерапия и кортикостероиди, които могат да бъдат рискови фактори за ONJ. Опитът на постмаркетинг и литературата предполагат по -голяма честота на докладите на ONJ въз основа на тип тумор (напреднал рак на гърдата множествен миелом) и зъбен статус (зъбна екстракция на пародонтална болест Локална травма, включително лошо прилепващи протези). Много съобщения за ONJ участват пациенти с признаци на локална инфекция, включително остеомиелит.

Пациентите с рак трябва да поддържат добра хигиена на устната кухина и трябва да имат зъболекар с превантивна стоматология преди лечението с бисфосфонати.

Докато са на лечение, тези пациенти трябва да избягват инвазивни зъбни процедури, ако е възможно. За пациенти, които развиват ONJ, докато са на бисфосфонатна терапия, зъбната хирургия може да изостри състоянието. За пациенти, които се нуждаят от стоматологични процедури, няма данни, които да предполагат дали прекратяването на лечението с бисфосфонат намалява риска от ONJ. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да ръководи плана за управление на всеки пациент въз основа на индивидуална оценка на ползата/риска (виж Нежелани реакции ).

Мускулно -скелетна Pain

При след пускането на пазара се съобщава за тежки и понякога недееспособни костни стави и/или мускулна болка при пациенти, приемащи бисфосфонати. Тази категория лекарства включва аредия (памидронат дискосиум за инжектиране). Времето за появата на симптоми варира от един ден до няколко месеца след започване на лекарството. Повечето пациенти са имали облекчение на симптомите след спиране. Подмножество има рецидив на симптомите, когато се презарежда със същото лекарство или друг бисфосфонат.

Нетипични фрактури на бедрената кост

Съобщава се за нетипични субтрохантерични и диафизални фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи бисфосфонатна терапия, включително Aredia. Тези фрактури могат да се появят навсякъде в бедрената шахта от малко под по -малкия трохантер до малко над надкондиларния отблясък и са напречни или къси наклонени в ориентация без данни за комуникация. Тези фрактури се появяват след минимална или никаква травма. Пациентите могат да изпитат болка в бедрото или слабините седмици до месеци, преди да се представят с завършена фрактура на бедрената кост. Фрактурите често са двустранни; Следователно контралатералната бедрена кост трябва да бъде изследвана при пациенти, лекувани с бисфосфонат, които са поддържали фрактура на бедрената вала. Съобщава се и за лошо изцеление на тези фрактури. Редица доклади за случая отбелязват, че пациентите също получават лечение с глюкокортикоиди (като преднизон или дексаметазон) по време на счупване. Причинно -следствената връзка с бисфосфонат терапия не е установена.

Всеки пациент с анамнеза за експозиция на бисфосфонат, който се представя с болка в бедрото или слабините при липса на травма, трябва да се подозира, че има нетипична фрактура и трябва да бъде оценена. Прекратяването на терапията с аредия при пациенти, за които се подозира, че има нетипична фрактура на бедрената кост трябва да се счита за чакаща оценка на пациента въз основа на индивидуална оценка на риска от полза. Не е известно дали рискът от нетипична фрактура на бедрената кост продължава след спиране на терапията.

Лабораторни тестове

Пациентите, които получават Аредия, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение. Серумният калциев електролити фосфатен магнезий и CBC диференциал и хематокрит / хемоглобин трябва да бъдат внимателно наблюдавани при пациенти, лекувани с аредия. Пациентите, които имат съществуваща анемия левкопения или тромбоцитопения, трябва да се наблюдават внимателно през първите 2 седмици след лечението. Пациентите, получаващи Аредия, могат да бъдат изложени на риск от анемия левкопения или тромбоцитопения и трябва да имат редовни оценки на хематологията.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В 104-седмично проучване на канцерогенността с ежедневното перорално приложение на памидронат при плъхове има положителна връзка на реакцията на дозата за доброкачествен надбъбречен феохромоцитом при мъже (PO.00001). Въпреки че това състояние се наблюдава и при жените, честотата не е статистически значима. Когато изчисленията на дозата бяха коригирани, за да се отчита ограничената орална бионаличност на памидронат при системна експозиция на плъхове с най -ниската дневна доза, свързана с надбъбречната феохромоцитом, води до системни експозиции, подобни на системната експозиция, постигната при предназначената клинична доза. Наблюдението на надбъбречната фаохромоцитом също се наблюдава при нисък брой при контролните животни и се счита за сравнително често срещана спонтанна неоплазма при плъховете. Памидронат, даден ежедневно чрез перорално приложение, не е канцерогенен в 80-седмично проучване при мишки.

Памидронатът не е немутагенен в шест теста за мутагенност, включително: анализ на мутагенност на бактерията на AMES (с и без метаболитно активиране) тест за изследване на сестри-хроматид-хроматид-обмен на нуклеус и тест за изследване на микронуклеус при плъхове.

При плъхове намалената плодовитост е възникнала при потомство от първо поколение на родители, които са получили 150 mg/kg памидронат орално; Това обаче се случи само когато животните са били чифтосани с членове от една и съща група доза. Памидронат не е прилаган интравенозно в такова проучване.

Бременност Category D

(Вижте Предупреждения )

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Аредия може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Бисфосфонати като Aredia са включени в костната матрица, откъдето постепенно се освобождават за периоди от седмици до години. Степента на включване на бисфосфонат в кост за възрастни и следователно количеството, което е налично за освобождаване в системната циркулация, е пряко свързано с общата доза и продължителността на употребата на бисфосфонат. Въпреки че няма данни за риска от плода при хората, бисфосфонатите причиняват вреда на плода при животни и данни за животни предполагат, че поглъщането на бисфосфонати в феталната кост е по -голямо, отколкото в майчината кост. Следователно съществува теоретичен риск от вреда на плода (например скелетни и други аномалии), ако жената забременее след завършване на курс на бисфосфонатна терапия. Влиянието на променливите като времето между прекратяването на бисфосфонатната терапия за представяне на конкретния използван бисфосфонат и начинът на приложение (интравенозно срещу орално) върху този риск не е установено. Ако Аредия се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема или след приемането на това лекарство, пациентът трябва да бъде отправен за потенциалната опасност за плода.

Интравенозното болусна доза на бременни плъхове и зайци с памидронат води до ефективност на майката и ембриона/фетални ефекти, когато се прилага по време на органогенеза при дози от 0,6 до 8,3 пъти най -високата препоръчителна доза на човека за една интравенозна инфузия. Памидронат може да пресече плацентата при плъхове и е произвел маркирани ефекти на майката и нетератогенния ембрион/фетални ефекти както при плъхове, така и при зайци.

Кърмещи майки

Не е известно дали памидронатът е екскретен в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от кърмачета от Аредия трябва да се вземе решение за прекратяване на кърменето или прекратяване на лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на аредата при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничните проучвания на Аредия приблизително 20% са 65 и повече, докато приблизително 15% са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Информация за предозиране за Аредия

Има няколко случая на дезактивиране на лекарства на интравенозна аредия при пациенти с хиперкалцемия с общи дози от 225 mg до 300 mg, дадени над 2 1A до 4 дни. Всички тези пациенти оцеляха, но изпитват хипокалцемия, която изисква интравенозно и/или орално приложение на калций. Единичните дози аредия не трябва да надвишават 90 mg и продължителността на интравенозната инфузия трябва да бъде не по -малко от 2 часа. (Вижте Предупреждения .)

В допълнение една жена със затлъстяване (95 кг), която е лекувана с 285 mg аредия/ден в продължение на 3 дни, е имала хипотония с висока температура (NULL,5 ° C) (от 170/90 mmHg до 90/60 mmHg) и преходна вкусна извращение, отбелязано около 6 часа след първата вливане. Треската и хипотонията бързо се коригират със стероиди.

Ако може да се получи прекомерна доза симптоматична хипокалцемия; Такива пациенти трябва да бъдат лекувани с краткосрочен интравенозен калций.

Противопоказания за Аредия

Аредия е противопоказана при пациенти с клинично значима свръхчувствителност към Аредия или други бисфосфонати.

Клинична фармакология for Aredia

Основното фармакологично действие на Аредия е инхибиране на костната резорбция. Въпреки че механизмът на антиресорбцията не е напълно разбран, се смята, че няколко фактора допринасят за това действие. Аредия адсорбира на калциев фосфат (хидроксияпатит) кристали в костите и може директно да блокира разтварянето на този минерален компонент на костта. In vitro Проучванията също така предполагат, че инхибирането на активността на остеокласт допринася за инхибиране на костната резорбция. При проучвания върху животни при дози, препоръчани за лечение на хиперкалцемия, аредия инхибира костната резорбция, очевидно, без да инхибира образуването и минерализацията на костите. От значение за лечението на хиперкалцемия на злокачествеността е констатацията, че Aredia инхибира ускорената кост резорбция, която е резултат от хиперактивност на остеокласт, индуцирана от различни тумори в проучвания върху животни.

Фармакокинетика

Пациентите с рак (n = 24), които са имали минимално или никакво кокално засягане, са получили интравенозна инфузия от 30 60 или 90 mg аредия за 4 часа и 90 mg аредия за 24 часа (Таблица 1).

Разпределение

Средното ± SD задържане на тялото на памидронат се изчислява на 54 ± 16% от дозата за 120 часа.

Метаболизъм

Памидронат не се метаболизира и се елиминира изключително чрез бъбречна екскреция.

Екскреция

След прилагане на 30 60 и 90 mg aredia за 4 часа и 90 mg aredia за 24 часа общо средно ± SD от 46 ± 16% от лекарството се отделя непроменено в урината в рамките на 120 часа. Кумулативната екскреция на урината е линейно свързана с дозата. Средната ± елиминация на SD полуживот е 28 ± 7 часа. Средно ± SD общите и бъбречните клирънс на памидронат са съответно 107 ± 50 ml/min и 49 ± 28 ml/min. Коефициентът на елиминиране от костта не е определен.

Специални популации

Няма налични данни за ефектите на възрастовия пол или раса върху фармакокинетиката на памидроната.

Педиатрична

Памидронат не е етикетиран за употреба в педиатричната популация.

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на памидроната е изследвана при пациенти с рак (n = 19) с нормална и различна степен на бъбречно увреждане. Всеки пациент получи единична доза от 90 mg aredia, влечена за 4 часа. Установено е, че бъбречният клирънс на памидронат при пациенти е тясно корелира с клирънса на креатинина (виж Фигура 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 часа excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Фигура 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal и impaired renal function. The lines are the mean prediction line и 95% confidence intervals.

Не селективни срещу селективни бета блокери

Чернодробна недостатъчност

Фармакокинетиката на памидроната е изследвана при пациенти с рак на мъжете с риск от костни метастази с нормална чернодробна функция (n = 6) и лека до умерена чернодробна дисфункция (n = 7). Всеки пациент получи единична доза от 90 mg aredia, влечена за 4 часа. Въпреки че е имало статистически значима разлика във фармакокинетиката между пациенти с нормална и нарушена чернодробна функция, разликата не се счита за клинично значима. Пациентите с чернодробно увреждане показват по -високи средни AUC (53%) и CMAX (29%) и намалени стойности на плазмения клирънс (33%). Въпреки това памидронат все още бързо се изчиства от плазмата. Нивата на лекарството не се откриват при пациенти с 12 до 36 часа след инфузия на лекарството. Тъй като Aredia се прилага ежемесечно на месечно натрупване на лекарства не се очаква. Не се препоръчват промени в режима на дозиране на Аредия за пациенти с лека до умерена анормална чернодробна функция. Аредия не е проучена при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Взаимодействия между лекарства

Няма човешки фармакокинетични данни за лекарствени взаимодействия с Аредия.

Таблица 1: Средно (SD CV%) Памидронат фармакокинетични параметри при пациенти с рак (n = 6 за всяка група)

След интравенозно приложение на радиомаркиран памидронат при плъхове приблизително 50% -60% от съединението бързо се адсорбира от кост и бавно елиминира от тялото от бъбреците. При плъхове, дадени 10 mg/kg болус инжекции на радиомаркирана аредия, приблизително 30% от съединението се намира в черния дроб малко след прилагането и след това се преразпределя към кост или елиминирано от бъбреците за 24-48 часа. Проучванията при плъхове, инжектирани с радиоаредия, показват, че съединението бързо се изчиства от циркулацията и се поема главно от зъбите на далака на черния дроб и трахеалния хрущял. Радиоактивността се елиминира от повечето меки тъкани в рамките на 1-4 дни; се открива в черния дроб и далака съответно за 1 и 3 месеца; и останаха високо в костите трахея и зъби в продължение на 6 месеца след дозиране. Поемането на костите се е случило за предпочитане в области с високото костно оборот. Очаква се терминалната фаза на елиминиране на полуживота в костта е приблизително 300 дни.

Фармакодинамика

Забелязано е, че серумните нива на фосфат намаляват след прилагане на аредия, вероятно поради намалено освобождаване на фосфат от костта и повишена бъбречна екскреция като нива на паратиреоиден хормон, които обикновено се потискат при хиперкалцемия, свързана със злокачествеността, връщат към нормалното. Фосфатната терапия се прилага при 30% от пациентите в отговор на намаляване на нивата на серумния фосфат. Нивата на фосфат обикновено се връщат към нормално в рамките на 7-10 дни.

Коефициентите на калций/креатинин и креатинин на урината и креатининът и уринарните съотношения намаляват и обикновено се връщат към или под нормалното след лечение с аредия. Тези промени се появяват в рамките на първата седмица след лечението, както и намаляването на нивата на серумния калций и съответства на антиресорбционно фармакологично действие.

Хиперкалцемия на злокачествеността

Остеокластичната хиперактивност, водеща при прекомерна костна резорбция, е основното патофизиологично нарушение при метастатично костно заболяване и хиперкалцемия на злокачествеността. Прекомерното освобождаване на калций в кръвта, тъй като костта е резорбира, води до полиурия и стомашно -чревни нарушения с прогресираща дехидратация и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Това от своя страна води до повишена бъбречна резорбция на калция, създавайки цикъл на влошаване на системната хиперкалцемия. Следователно корекцията на прекомерната костна резорбция и адекватното приложение на течността за коригиране на дефицита на обема са от съществено значение за управлението на хиперкалцемията.

Повечето случаи на хиперкалцемия, свързана със злокачествено заболяване, се срещат при пациенти, които имат рак на гърдата; плоскоклетъчни тумори на белия дроб или главата и шията; бъбречно-клетъчен карцином; и някои хематологични злокачествени заболявания като множествен миелом и някои видове лимфоми. Няколко по-малко често срещани злокачествени заболявания, включително вазоактивни тумори, произвеждащи чревни пептиди, и холангиокарцином, имат висока честота на хиперкалцемия като метаболитно усложнение. Пациентите, които имат хиперкалцемия на злокачествеността, обикновено могат да бъдат разделени на две групи според патофизиологичния механизъм.

При хуморална хиперкалцемия остеокластите се активират и костната резорбция се стимулира от фактори като протеин, свързан с паратиреоид-хормон, които се разработват от тумора и циркулират системно. Хуморалната хиперкалцемия обикновено се среща при плоскоклетъчни злокачествени заболявания на белите дробове или главата и шията или при генитусорите тумори, като бъбречно-клетъчен карцином или рак на яйчника. Скелетните метастази могат да отсъстват или минимални при тези пациенти.

Обширната инвазия на костите от туморните клетки също може да доведе до хиперкалцемия поради локални туморни продукти, които стимулират резорбцията на костите чрез остеокласти. Туморите, често свързани с локално медиирана хиперкалцемия, включват рак на гърдата и множествен миелом.

Общо serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose и follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Доза и приложение ).

Клинични изпитвания

В едно двойно сляпо клинично изпитване 52 пациенти, които са имали хиперкалцемия на злокачествено заболяване, са били записани да получат 30 mg 60 mg или 90 mg aredia като единична 24-часова интравенозна инфузия, ако коригираната им серумна нива на калций е ≥ 12,0 mg/dL след 48 часа хидратация на солената соленост.

Средният коригиран серумен калций в базовите линия за 30-mg 60-mg и 90 mg групите е съответно 13,8 mg/dl 13,8 mg/dl и 13,3 mg/dl.

По-голямата част от пациентите (64%) са намалили нивата на серумните калций, коригирани с албумин, до 24 часа след започване на лечението. Средните коригирани нива на калций в серум на 2-7 дни след започване на лечение с Аредия са значително намалени от изходната стойност и в трите дозирани групи. В резултат на 7 дни след започване на лечение с Aredia 40% 61% и 100% от пациентите, получаващи съответно 30 mg 60 mg и 90 mg aredia, имат нормално коригирани нива на калций. Много пациенти (33%-53%) в 60-mg и 90 mg дозирани групи продължават да имат нормално коригирани нива на калций в серум или частичен отговор (≥ 15%намаление на коригирания серумен калций от изходното ниво) на 14-ия ден.

Във второ двойно сляпо контролирано клинично изпитване 65 пациенти с рак, които са коригирали серумните нива на калций от ≥ 12,0 mg/dl след поне 24 часа хидратация на физиологичен разтвор, са рандомизирани, за да получат или 60 mg аредия като единична 24-часова интравенозна инфузия или 7,5 mg/kg етидронатно разединение като 2-часова интравенозна инфузия всеки ден. Тридесет пациенти бяха рандомизирани да получат AREDIA, а 35 за получаване на етидронат динатрий.

Средният коригиран серумен калций в базовия коефициент на аредията 60 mg и етидронатните дискотриеви групи е съответно 14,6 mg/dl и 13,8 mg/dl.

До 7-ия ден 70% от пациентите в групата на Аредия и 41% от пациентите в етидронатната дискотриева група са имали нормално коригирани серумни нива на калций (P <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group и 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia и etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 и 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group и 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia и etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 и 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Промяна в коригирания серумен калций от времето от започване на лечението

В трето многоцентрово рандомизирано паралелно двойно-сляпо изпитване група от 69 пациенти с рак с хиперкалцемия е записана да получи 60 mg аредия като 4- или 24-часова инфузия, която е сравнена с група за третиране с физиологичен разтвор. Пациентите, които са имали коригирано ниво на калций от ≥ 12,0 mg/dl след 24 часа хидратация на физиологичен разтвор, са допустими за това изпитване.

Средните базови коригирани серумни нива на калций за 4-часова инфузия на Aredia 60 mg Aredia 60-mg 24-часова инфузия и инфузия на физиологичен разтвор са съответно 14,2 mg/dl 13,7 mg/dl и 13,7 mg/dL.

До 7-ия ден след започване на лечение 78% 61% и 22% от пациентите са имали нормално коригирани нива на калций в серум за 40-милиметрова 4-часова инфузия 24-mg 24-часова инфузия и инфузия на физиологичен разтвор съответно. На 14-ия ден 39% от пациентите в 4-часовата инфузионна група Aredia 60-mg и 26% от пациентите в 24-часовата инфузионна група Aredia 60-mg имат нормално коригирани нива на калций в серум или поддържане на частичен отговор.

За респондентите средната продължителност на пълните отговори е била 4 дни и 6,5 дни за 40-часова инфузия на Aredia 60 mg и 24-часова инфузия на Aredia 60-mg съответно.

И в трите изпитвания пациентите, лекувани с Аредия, са имали подобна степен на отговор при наличие или отсъствие на костни метастази. Съпътстващото приложение на фуросемид не влияе върху процента на отговор.

Тридесет и двама пациенти, които са имали повтаряща се или огнеупорна хиперкалцемия на злокачествено заболяване, са получили втори курс от 60 mg аредия за период от 4 или 24 часа. От тези 41% показват пълен отговор, а 16% показват частичен отговор на оттеглянето и тези респонденти са имали около 3 mg/dl спад при средно коригирани серумни нива на калций 7 дни след оттеглянето.

При четвърто многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо изпитване 103 пациенти с рак и хиперкалцемия (коригиран серумен калций ≥ 12,0 mg/dL) получават 90 mg аредия като двучасова инфузия. Средната базова линия, коригирана в серумния калций, е 14,0 mg/dL. Не се изисква пациентите да получават IV хидратация преди прилагането на лекарството, но всички субекти са получили най -малко 500 ml хидратация на физиологичен разтвор едновременно с инфузията на памидроната. До 10 -ия ден след инфузия на лекарството 70% от пациентите са имали нормални коригирани серумни нива на калций ( <10.8 mg/dL).

Болест на Пейдж

Болестта на Paget от костите (остеит деформани) е идиопатично заболяване, характеризиращо се с хронични фокални области на разрушаване на костите, усложнени от едновременно прекомерно възстановяване на костите, засягащи една или повече кости. Тези промени водят до удебелени, но отслабени кости, които могат да се счупят или огъват под стрес. Signs and symptoms may be bone pain deformity fractures neurological disorders resulting from cranial and spinal nerve entrapment and from spinal cord and brain stem compression increased cardiac output to the involved bone increased serum alkaline phosphatase levels (reflecting increased bone formation) and/or urine hydroxyproline excretion (reflecting increased bone resorption).

Клинични изпитвания

При едно двойно сляпо клинично изпитване 64 пациенти с умерено до тежко заболяване на костите на Paget са записани, за да получат 5 mg 15 mg или 30 mg аредия като единична 4-часова инфузия в 3 последователни дни за общи дози от 15 mg 45 mg и 90 mg аредия.

Средните нива на базовата серумна алкална фосфатаза са 1409 U/L 983 U/L и 1085 U/L, а средните базови съотношения на хидроксипролин/креатинин са съответно 0,25 0,19 и 0,19 за 15-mg 45-mg и 90 mg групи съответно.

Ефектите на аредия върху серумната алкална фосфатаза (SAP) и съотношенията на хидроксипролин/креатинин в урината са обобщени в следната таблица.

Процент от пациентите със значителни % намалява в SAP и UOHP/C

Средният максимален процент намалява от изходното ниво в серумната алкална фосфатаза и съотношенията на хидроксипролин/креатинин в урината са съответно 25% 41% и 57% и 25% 47% и 61% за 15-mg 45 mg и 90 mg групи. Средното време за реакция (≥ 50% намаление) за серумната алкална фосфатаза е приблизително 1 месец за 90-mg групата и продължителността на отговора варира от 1 до 372 дни.

Не са наблюдавани статистически значими разлики между групите за лечение или статистически значими промени от изходното ниво за мобилността на реакцията на болката в кост и глобалната оценка в 45-mg и 90-mg групи. Подобряване на рентгенологичните лезии се наблюдава при някои пациенти от 90-милиметровата група.

Двадесет и пет пациенти, които са имали болест на Пагет, са били оттеглени с 90 mg Аредия. От тези 44% са имали ≥ 50% намаление на серумната алкална фосфатаза от изходното ниво след лечението, а 39% са имали ≥ 50% намаление на съотношението на хидроксипролин/креатинин от урината след лечението.

Остеолитични костни метастази на рак на гърдата и остеолитични лезии с множествен миелом

Остеолитичните костни метастази обикновено се срещат при пациенти с множествен миелом или рак на гърдата. Тези ракови заболявания демонстрират явление, известно като остеотропизъм, което означава, че те притежават изключителен афинитет към костта. Разпределението на остеолитичните костни метастази при тези ракови заболявания е предимно в аксиалния скелет, по -специално таза и ребрата на гръбначния стълб, а не апендикуларният скелет, въпреки че лезиите в проксималната бедрена кост и плешката не са рядкост. Това разпределение е подобно на червения костен мозък, при който бавният кръвен поток евентуално подпомага прикрепването на метастатични клетки. Съотношението повърхност-обем на трабекуларната кост е много по-високо от кортикалната кост и следователно болестните процеси са склонни да се появяват по-цветно в трабекуларна кост, отколкото в местата на кортикалната тъкан.

Тези костни промени могат да доведат до това, че пациентите имат данни за остеолитично разрушаване на скелетите, водещи до силна костна болка, която изисква или лъчева терапия, или наркотични аналгетици (или и двете) за симптоматично облекчение. Тези промени също причиняват патологични фрактури на костта както в аксиалния, така и в апендикуларния скелет. Аксиалните скелетни фрактури на телата на прешлените могат да доведат до компресия на гръбначния мозък или срив на тялото на прешлените със значителни неврологични усложнения. Също така пациентите могат да изпитат епизод (и) на хиперкалцемия.

Клинични изпитвания

При двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано изпитване 392 пациенти с напреднал множествен миелом са записани за получаване на аредия или плацебо в допълнение към основната им антимиелома терапия, за да се определи ефекта на аредия върху появата на свързани с скелетните събития (SRE). SRE са дефинирани като епизоди на лъчева терапия на патологични фрактури към костна хирургия до компресия на костите и гръбначния мозък. Пациентите са получили или 90 mg ареда или плацебо като месечна 4-часова интравенозна инфузия в продължение на 9 месеца. От 392 пациенти 377 са оценявани за ефикасност (196 Aredia 181 плацебо). Делът на пациентите, развиващи всякакви SRE, е значително по -малък в групата на Аредия (24% срещу 41% PO.001) и средната честота на заболеваемостта на скелета ( <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture и radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 и .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

В допълнение намаляването на оценките на болката от изходното ниво се наблюдава при последното измерване на тези пациенти с аредия с болка в изходното ниво (p = .026), но не и в плацебо групата. При последното измерване в плацебо група <.001) и ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

След 21 месеца делът на пациентите, които изпитват всяко скелетно събитие, остава значително по -малък в групата на Аредия от плацебо групата (p = .015). В допълнение средната честота на заболеваемостта (

Two double-blind randomized placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of Aredia infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antmeoplastic chemotherapy and the second in patients being Лекувано с хормонална антинеопластична терапия при влизане в пробен период.

382 пациенти, получаващи химиотерапия, са рандомизирани 185 в Аредия и 197 на плацебо. 372 пациенти, получаващи хормонална терапия, са рандомизирани 182 в Аредия и 190 на плацебо. Всички, освен трима пациенти, бяха оценени за ефикасност. Пациентите са проследявани за 24 месеца терапия или докато не излязат от изследването. Средната продължителност на проследяването е 13 месеца при пациенти, получаващи химиотерапия, и 17 месеца при пациенти, получаващи хормонална терапия. Двадесет и пет процента от пациентите в проучването за химиотерапия и 37% от пациентите в изследването на хормоналната терапия са получили Aredia за 24 месеца. Резултатите от ефикасността са показани в таблицата по -долу:

Реакцията на костна лезия беше оценена рентгенографски в началото и на 3 6 и 12 месеца. Пълният процент на частичен отговор е 33% при пациенти с Аредия и 18% при пациенти с плацебо, лекувани с химиотерапия (P = .001). Не се наблюдава разлика между Аредия и плацебо при пациенти, лекувани с хормонално.

Болката и аналгетичните резултати състоянието на ефективността на ECOG и индексът на качеството на живот на Spitzer бяха измерени в началото и периодично по време на изпитванията. Промените от изходното ниво до последното измерване са показани в следната таблица:

Средна промяна (δ) от изходната линия при последно измерване

Токсикология на животните

Както при плъхове, така и при кучета нефропатия се свързва с интравенозно (болус и инфузия) прилагане на памидронат.

Странични ефекти на Mylicon за бебета

В кучето са проведени две 7-дневни интравенозни инфузионни проучвания, при които се дава памидронат за 1 4 или 24 часа при дози 1-20 mg/kg за до 7 дни. В първото проучване съединението се понася добре при 3 mg/kg (NULL,7 x най -висока препоръчителна човешка доза [HRHD] за единична интравенозна инфузия), когато се прилага в продължение на 4 или 24 часа, но бъбречните находки като повишени нива на Bun и креатинин и бъбречна тубуларна некроза са възникнали, когато 3 mg/kg се вливат в продължение на 1 час и при поща ≥ 10 mg/kg. Във второто проучване се наблюдава лека бъбречна тубуларна некроза при 1 мъж при 1 mg/kg, когато се влива в продължение на 4 часа. Допълнителните находки включват повишени нива на BUN при няколко лекувани животни и бъбречно тубуларна дилатация и/или възпаление при ≥ 1 mg/kg след всяко време на инфузия.

Памидронат се дава на плъхове при дози от 2 6 и 20 mg/kg и на кучета при дози от 2 4 6 и 20 mg/kg като 1-часова инфузия веднъж седмично в продължение на 3 месеца, последвано от 1-месечен период на възстановяване. При плъхове нефротоксичността се наблюдава при ≥ 6 mg/kg и включва повишени нива на BUN и креатинин и тръбна дегенерация и некроза. Тези открития все още присъстват при 20 mg/kg в края на периода на възстановяване. При кучетата морибунда/смърт и бъбречна токсичност се наблюдават при 20 mg/kg, както и бъбречните находки на повишени нива на BUN и креатинин при ≥ 6 mg/kg и бъбречна тръбна дегенерация при ≥ 4 mg/kg. Промените в бъбреците бяха частично обратими при 6 mg/kg. И в двете проучвания нивото на дозата, което не произвежда неблагоприятни бъбречни ефекти, се счита за 2 mg/kg (NULL,1 x HRHD за единична интравенозна инфузия).

Информация за пациента за Аредия

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ разделs.