Avapro

Предупреждение

Фетална токсичност

• Когато се открие бременността, преустановете Avapro възможно най -скоро.
• Лекарствата, които действат директно върху ренин-ангиотинните в системата, могат да причинят нараняване и смърт на развиващия се плод [виж предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Avapro

Avapro (Irbesartan) е ангиотензин II рецептор (AT1 подтип) антагонист.

Ирбесартанът е непептидно съединение, химически описано като 2-бутил-3- [P- (O-1H-тетразол-5-илфенил) бензил] -13-диазаспиро [4.4] non-1-en-4-One.

Емпиричната му формула е c ₂₅ H ₂₈ N ₆ O и структурната формула:

Ирбесартан е бял до бял кристален прах с молекулно тегло 428,5. Това е неполярно съединение с коефициент на дял (октанол/вода) 10,1 при рН 7,4. Ирбесартанът е леко разтворим в алкохол и метилен хлорид и практически неразтворим във вода.

AVAPRO се предлага за перорално приложение в не -ноктирани таблетки, съдържащи 75 mg 150 mg или 300 mg Irbesartan. Неактивните съставки включват: лактозна микрокристална целулоза предгелатинизирана нишестена кроскармелоза натриев полоксамер 188 силициев диоксид и магнезиев стеарат.

Използване за avapro

Хипертония

Avapro® е показан за лечение на хипертония до понижаване на кръвното налягане. Понижаването на кръвното налягане понижава риска от фатални и нефатални сърдечно-съдови (CV) събития предимно инсулти и миокарден инфаркт. Тези ползи са наблюдавани при контролирани изпитвания на антихипертензивни лекарства от голямо разнообразие от фармакологични класове, включително това лекарство.

Контролът на високото кръвно налягане трябва да бъде част от цялостно управление на сърдечно -съдовия риск, включително като подходящо управление на липидите за управление на диабет, антитромботична терапия за спиране на тютюнопушенето и ограничен прием на натрий. Много пациенти ще изискват повече от 1 лекарство за постигане на цели за кръвно налягане. За специфични съвети относно целите и управлението вижте публикувани насоки като тези на Националната национална комисия на Националната програма за образование на високото кръвно налягане за профилактика и лечение на високо кръвно налягане (JNC).

Многобройни антихипертензивни лекарства от различни фармакологични класове и с различни механизми на действие са показани в рандомизирани контролирани изпитвания за намаляване на сърдечно -съдовата заболеваемост и смъртност и може да се заключи, че това е значително намаляване на кръвното налягане, а не някакво друго фармакологично свойство на лекарствата, което е голяма отговорност за тези ползи. Най -голямата и най -последователна полза от сърдечно -съдовите резултати е намаляване на риска от инсулт, но намаляването на инфаркта на миокарда и сърдечно -съдовата смъртност също се наблюдава редовно.

Повишеното систолно или диастолно налягане причинява повишен сърдечно -съдов риск и абсолютното увеличаване на риска на MMHG е по -голямо при по -високо кръвно налягане, така че дори скромните намаления на тежка хипертония да осигурят съществена полза. Относителното намаляване на риска от намаляване на кръвното налягане е сходно при популациите с различен абсолютен риск, така че абсолютната полза е по -голяма при пациенти, които са изложени на по -висок риск, независимо от тяхната хипертония (например пациенти с диабет или хиперлипидемия) и се очаква такива пациенти да се възползват от по -агресивно лечение до по -ниска цел на кръвното налягане.

Някои антихипертензивни лекарства имат по -малки ефекти на кръвното налягане (като монотерапия) при пациенти с черни, а много антихипертензивни лекарства имат допълнителни одобрени индикации и ефекти (например върху сърдечна недостатъчност на стенокардия или диабетно бъбречно заболяване). Тези съображения могат да ръководят селекцията на терапията.

Avapro може да се използва самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни средства.

Нефропатия при пациенти с диабет тип 2

Avapro е показан за лечение на диабетна нефропатия при пациенти с диабет тип 2 и хипертония, повишен серумен креатинин и протеинурия (> 300 mg/ден). В тази популация avapro намалява скоростта на прогресиране на нефропатията, измерена чрез появата на удвояване на серумния креатинин или бъбречно заболяване в краен стадий (нужда от диализа или бъбречна трансплантация) [виж Клинични изследвания ].

Дозировка за Avapro

Общи съображения

Avapro може да се прилага с други антихипертензивни агенти и със или без храна.

Хипертония

Препоръчителната първоначална доза Avapro е 150 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до максимална доза от 300 mg веднъж дневно, колкото е необходимо за контрол на кръвното налягане [виж Клинични изследвания ].

Нефропатия при пациенти с диабет тип 2

Препоръчителната доза е 300 mg веднъж дневно [виж Клинични изследвания ].

Регулиране на дозата при обемни и изчерпани от сол пациенти

Препоръчителната първоначална доза е 75 mg веднъж дневно при пациенти с изчерпване на интраваскуларен обем или сол (например пациенти, лекувани енергично с диуретици или на хемодиализа) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Avapro 75 mg е бял до бял биконвекс таблет с овален филм, покрит със сърце от едната страна и 2871 от другата.

Avapro 150 mg е бял до бял биконвекс таблет с овален филм, покрит със сърце от едната страна и 2872 от другата.

Avapro 300 mg е бял до бял биконвекс таблет с овален филм, покрит със сърце от едната страна и 2873 от другата.

Съхранение и обработка

Avapro (Irbesartan) се предлага като бял до бял биконвекс таблетки с овален филм, покрити със сърце от едната страна и код от другата (вижте таблицата по-долу). Бутилките за използване на единица съдържат 30 или 90 филмови таблетки, както следва:

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° C - 30 ° C (59 ° Fâ € 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Ревизиран: септември 2021 г.

Странични ефекти for Avapro

Следните важни нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Хипотония при обем или пациенти с изчерпани соли [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нарушена бъбречна функция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика. Информацията за нежеланата реакция от клинични изпитвания обаче дава основа за идентифициране на нежеланите събития, които изглежда са свързани с употребата на лекарства и за приблизителните проценти.

Хипертония

Avapro е оценен за безопасност при повече от 4300 пациенти с хипертония и около 5000 лица като цяло. Този опит включва 1303 пациенти, лекувани за повече от 6 месеца и 407 пациенти за 1 година или повече.

В плацебо-контролирани клинични изпитвания са съобщени следните нежелани реакции при поне 1% от пациентите, лекувани с Avapro (n = 1965), и при по-голяма честота срещу плацебо (n = 641), изключващи тези, които са твърде общи, за да бъдат информативни и тези, които не са разумно свързани с употребата на лекарство, тъй като са свързани с това, че състоянието е лекувано 2%), са много често срещани при лекуваните популации, включват: Диарам Диспепсия/киселини (2% срещу 1%) и умора (4% срещу 3%).

Употребата на ирбесартан не е свързана с повишена честота на суха кашлица, както обикновено се свързва с употребата на АСЕ инхибитор. В плацебо-контролирани проучвания честотата на кашлица при пациенти, лекувани с Ирбесартан, е била 2,8% срещу 2,7% при пациенти, получаващи плацебо.

Нефропатия при пациенти с диабет тип 2

Хиперкалиемия

В изпитването на нефропатия на Irbesartan (IDNT) (протеинурия ≥900 mg/ден и серумен креатинин, вариращи от 1,0-3,0 mg/dL), процентът на пациентите с калий> 6 Meq/L е 18,6% в групата Avapro срещу 6,0% в плацебо групата. Прекратяването на хиперкалиемията в групата Avapro е 2,1% срещу 0,4% в групата на плацебо.

При IDNT нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при пациенти с хипертония, с изключение на повишена честота на ортостатични симптоми, които се срещат по -често в групата на Avapro спрямо плацебо: замаяност (NULL,2% срещу 6,0%) ортостатична замаяност (NULL,4% срещу 2,7%) и ортостатична хипотония (NULL,4% VS 3.2%).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Avapro след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно да се оцени надеждно тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Уртикария; Ангиоедем (включващ подуване на фаринкса и езика на лицето на лицето); Анафилактична реакция, включително анафилактичен шок; повишени тестове за чернодробна функция; жълтеница; хепатит; хиперкалиемия; анемия; тромбоцитопения; увеличен CPK; шум в ушите; и хипогликемия при пациенти с диабет.

Лекарствени взаимодействия for Avapro

Агенти, увеличаващи серумния калий

Съвместното приложение на Avapro с други лекарства, които повишават серумните нива на калий, може да доведе до хиперкалиемия понякога тежка. Следете серумния калий при такива пациенти.

Литий

Съобщава се за увеличаване на серумните концентрации на литий и литиевата токсичност със съпътстваща употреба на ирбесартан и литий. Наблюдавайте нивата на литий при пациенти, получаващи ирбесартан и литий.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), включително селективни циклооксигеназа-2 инхибитори (COX-2 инхибитори)

При пациенти, които са изчерпани с обем на възрастни хора (включително тези на диуретична терапия) или с компрометирана бъбречна функция съвместно приложение на НСПВС, включително селективни инхибитори на COX-2 с ангиотензин II рецепторни антагонисти (включително ирбесартан), може да доведе до влошаване на бъбречната функция, включително евентуална остра бъбречна недостатъчност. Тези ефекти обикновено са обратими. Следете периодично бъбречната функция при пациенти, получаващи Irbesartan и NSAID терапия.

Антихипертензивният ефект на рецепторните антагонисти на ангиотензин II, включително ирбесартан, може да бъде атенюиран от НСПВС, включително селективни COX-2 инхибитори.

Двойна блокада на системата Renin-Angiotensin (RAS)

Двойната блокада на RAS с блокери на ангиотензин рецептори ACE инхибитори или Aliskiren е свързан с повишен риск от хиперкалиемия на хипотония и промени в бъбречната функция (включително остра бъбречна недостатъчност) в сравнение с монотерапията. Повечето пациенти, получаващи комбинация от два Ras инхибитори, не получават допълнителна полза в сравнение с монотерапията. Като цяло избягвайте комбинираната употреба на RAS инхибитори. Отблизо следете бъбречната функция на кръвното налягане и електролитите при пациенти на Avapro и други средства, които засягат RAS.

Не съвместни алискирен с Avapro при пациенти с диабет. Избягвайте използването на aliskiren с avapro при пациенти с бъбречно увреждане (GFR <60 mL/min).

Предупреждения за Avapro

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Avapro

Фетална токсичност

Avapro може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Използването на лекарства, които действат върху системата Reninangiotensin през втория и третия триместър на бременността, намаляват бъбречната функция на плода и увеличава феталната и неонаталната заболеваемост и смъртта. В резултат на това олигохидрамнио може да бъде свързан с хипоплазия на белите дробове и скелетните деформации. Потенциалните неонатални неблагоприятни ефекти включват хипоплазия на черепа Анурия Хипотония на хипотония на бъбречната недостатъчност и смъртта. Когато бъде открита бременността, преустановете Avapro възможно най -скоро [виж Използване в конкретни популации ].

Хипотония при обем или пациенти с изчерпване на сол

При пациенти с активирана система за ренин-ангиотензин като обем или пациенти, изчерпани със сол (например тези, които се лекуват с високи дози диуретици) симптоматична хипотония може да се появи след инициализиране на лечението с Avapro. Правилен обем или изчерпване на сол преди прилагане на Avapro или използвайте по -ниска начална доза [виж Доза и приложение ].

Нарушена бъбречна функция

Промените в бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност, могат да бъдат причинени от лекарства, които инхибират ренин-ангиотензиновата система. Пациентите, чиято бъбречна функция може да зависи отчасти от активността на ренин-ангиотензиновата система (например пациенти със стеноза на бъбречната артерия хронична бъбречна болест Тежка сърдечна недостатъчност или изчерпване на обема), могат да бъдат изложени на особен риск от развитие на остра бъбречна недостатъчност или смърт при авапро. Следете периодично бъбречната функция при тези пациенти. Помислете за отказ или прекратяване на терапията при пациенти, които развиват клинично значимо намаление на бъбречната функция на Avapro [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не се наблюдават данни за канцерогенност, когато ирбесартанът се прилага при дозировки до 500/1000 mg/kg/ден (мъже/жени съответно) при плъхове и 1000 mg/kg/ден при мишки до 2 години. For male and female rats 500 mg/kg/day provided an average systemic exposure to irbesartan (AUC 0â€24 hour bound plus unbound) about 3 and 11 times respectively the average systemic exposure in humans receiving the maximum recommended human dose (MRHD) of 300 mg irbesartan/day whereas 1000 mg/kg/day (administered to females only) provided an average systemic exposure about 21 times that reported за хора в МРХ. За мъжки и женски мишки 1000 mg/kg/ден осигуряват експозиция на Irbesartan съответно около 3 и 5 пъти при човека експозиция при 300 mg/ден.

Ирбесартанът не е мутагенна в батерия от in vitro тестове (AMES микробен тест плъх хепатоцитен ДНК възстановяване на тест за ремонт на бозайници V79 напред-клетъчен генна мутация). Ирбесартанът е отрицателен при няколко теста за индуциране на хромозомни аберации (in vitroâ -човешки лимфоцитен анализ; in vivoâ € Miconucleus изследване на мишката).

Ирбесартан няма неблагоприятни ефекти върху плодовитостта или чифтосването на мъжки или женски плъхове при устни дози ≤650 mg/kg/ден най -високата доза, осигуряваща системна експозиция на Irbesartan (AUC 0 € 24 -часова обвързана плюс несвърза) около 5 пъти, които са открити при хора, получавайки MRHD от 300 mg/ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Avapro може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Използването на лекарства, които действат върху системата Reninangiotensin през втория и третия триместър на бременността, намаляват бъбречната функция на плода и увеличава феталната и новородената заболеваемост и смърт [виж Клинични съображения ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Когато се открие бременността, преустановете Avapro възможно най -скоро.

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати, независимо от експозицията на лекарства. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързано с болестта майчин и/или ембрио-фетален риск

Хипертония in pregnancy increases the maternal risk for preeclampsia gestational diabetes premature delivery и delivery complications (e.g. need for cesarean section и postpartum hemorrhage). Хипертония increases the fetal risk for intrauterine growth restriction и intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored и managed accordingly.

Дали водните хапчета ви дават диария

Фетални/неонатални нежелани реакции

Олигохидрамнио при бременни жени, които употребяват лекарства, засягащи ренин-ангиотензиновата система през втория и третия триместър на бременността, могат да доведат до следното: намалена бъбречна функция на плода, водеща до анурия и бъбречна недостатъчност на феталната белодробна хипоплазия скелетни деформации, включително хипоплазия на черепа хипоплазия и смърт.

В необичайния случай, че няма подходяща алтернатива на терапията с лекарства, засягащи системата ренин-ангиотензин за определен пациент, който да потвърди майката на потенциалния риск за плода.

Извършвайте серийни ултразвукови прегледи, за да оцените вътрешноамниотичната среда. Тестването на плода може да бъде подходящо въз основа на седмицата на бременността. Пациентите и лекарите трябва да са наясно, че олигохидрамниите може да не се появят, докато плодът е получил необратимо нараняване. Ако се наблюдава олигохидрамниоси, помислете за алтернативно лечение. Наблюдавайте се отблизо бебетата с история на излагане на матката на Avapro за хипотония олигурия и хиперкалиемия и други симптоми на бъбречно увреждане. При новородени с анамнеза за излагане на матката на Avapro, ако олигурия или хипотония възникнат пряко внимание към подкрепа на кръвното налягане и бъбречната перфузия. Обменната трансфузия или диализа може да се изисква като средство за обръщане на хипотония и/или заместване на нарушена бъбречна функция.

Данни

Данни за животните

Ирбесартан пресича плацентата при плъхове и зайци. In female rats given irbesartan prior to mating through gestation and lactation at oral doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (1.6 to 21.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area) fetuses examined on Gestation Day 20 showed increased incidences of hydroureter and renal pelvic cavitation and/or absence of renal papilla in all irbesartan-treated групи. Подкожният оток се наблюдава и при плодове при майчини дози ≥180 mg/kg/ден (NULL,8 пъти по -голям от MRHD). These anomalies occurred when female rats received irbesartan from prior to mating through Day 20 of gestation but were not observed in pups postnatally in the same study or when irbesartan was given to pregnant rats only during organogenesis (Gestation Day 6 through Gestation Day 15) at oral doses from 50 to 450 mg/kg/day (up to 14.6 times the MRHD). В допълнение не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху развитието на бъбреците при кученца от язовири, дадени ирбесартан от гестационен ден до ден 24 до лактация 24 в дози от 50 180 или 650 mg/kg/ден (до 21,1 пъти повече от MRHD). Смята се, че наблюдаваните ефекти са късни гестационни ефекти на лекарството. Бременните зайци, дадени перорални дози ирбесартан от 30 mg/kg/ден (NULL,9 пъти по -голям от МРХ на базата на телесната повърхност), изпитват висок процент на смъртност и аборт на майката. Оцелелите жени имат леко увеличение на ранните резорби и съответното намаляване на живите плодове.

Радиоактивността присъства при плода на плъховете и заеците по време на късна бременност след орални дози радиомаркиран ирбесартан.

Лактация

Няма налични данни за наличието на ирбесартан в въздействието върху човешкото мляко върху производството на мляко или кърменето на кърмене. Ирбесартан или някакъв метаболит на Ирбесартан се секретира в млякото на кърмещите плъхове [виж Клинична фармакология ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Педиатрична употреба

Ирбесартан в проучване в доза до 4,5 mg/kg/ден веднъж дневно изглежда не понижава ефективно кръвното налягане при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 16 години.

Avapro не е проучен при педиатрични пациенти на възраст под 6 години.

Гериатрична употреба

От 4925 лица, получаващи Avapro в контролирани клинични проучвания на хипертония 911 (NULL,5%), са 65 години и повече, докато 150 (NULL,0%) са 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики по ефективност или безопасност между тези субекти и по -млади лица, но по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. [Вижте Клинична фармакология и Клинични изследвания ]

Информация за предозиране за avapro

Няма данни по отношение на предозирането при хората. Въпреки това ежедневните дози от 900 mg в продължение на 8 седмици бяха добре поносими. Очаква се най -вероятните прояви на предозиране да бъдат хипотония и тахикардия; Брадикардия може да се появи и от предозиране. Ирбесартан не се отстранява от хемодиализа.

Изследванията за остра орална токсичност с ирбесартан при мишки и плъхове показват, че острите смъртоносни дози са над 2000 mg/kg около 25 пъти и 50 пъти съответно MRHD (300 mg) въз основа на повърхността на тялото.

Противопоказания за Avapro

Avapro е противопоказано при пациенти, които са свръхчувствителни към всеки компонент на този продукт.

Не съвместни алискирен с Avapro при пациенти с диабет.

Клинична фармакология for Avapro

Механизъм на действие

Ангиотензин II е мощен вазоконстриктор, образуван от ангиотензин I в реакция, катализирана чрез ангиотенсинверен ензим (ACE кининаза II). Ангиотензин II е първичният вазоактивен хормон на системата Reninangiotensin и важен компонент в патофизиологията на хипертонията. Той също така стимулира секрецията на алдостерон от надбъбречната кора. Ирбесартан блокира вазоконстриктора и алдостерон-секретиращите ефекти на ангиотензин II чрез селективно свързване с рецептора на AT1 ангиотензин II, открит в много тъкани (например съдова гладка мускулна надбъбречна жлеза). В много тъкани също има AT2 рецептор, но той не участва в сърдечно -съдовата хомеостаза.

Irbesartan е специфичен конкурентен антагонист на AT1 рецепторите с много по-голям афинитет (повече от 8500-фул) за AT1 рецептора, отколкото за AT2 рецептора и няма агонистична активност.

Блокадата на AT1 рецептора премахва отрицателната обратна връзка на ангиотензин II върху секрецията на ренин, но получената повишена плазмена активност на ренин и циркулиращата ангиотензин II не преодоляват ефектите на ирбесартана върху кръвното налягане.

Ирбесартанът не инхибира АСЕ или ренин или засяга други хормонални рецептори или йонни канали, за които се знае, че участват в сърдечно -съдовата регулация на кръвното налягане и натриевата хомеостаза.

Фармакодинамика

При здрави субекти единичните перорални дози ирбесартански дози до 300 mg произвеждат дозозависимо инхибиране на ефекта на пресока на инфузиите на ангиотензин II. Инхибирането е пълно (100%) 4 часа след перорални дози от 150 mg или 300 mg и частичното инхибиране се поддържа за 24 часа (60% и 40% съответно 300 mg и 150 mg).

При хипертонични пациенти инхибиране на рецепторите на ангиотензин II след хронично приложение на ирбесартан причинява 1,5 пъти до 2-кратно увеличение на плазмената концентрация на ангиотензин II и 2-кратно до 3-кратно повишаване на нивата на плазмения ренин. Плазмените концентрации на алдостерон обикновено намаляват след прилагането на IRBESARTAN, но нивата на серумния калий не се влияят значително при препоръчителните дози.

При хипертонични пациенти хроничните перорални дози на ирбесартан (до 300 mg) не оказват влияние върху гредомерулната скорост на филтрация в бъбречния плазмен поток или фракцията на филтрация. При многократни проучвания на дозата при пациенти с хипертония няма клинично важни ефекти върху концентрациите на холестерол или HDL-холестерол на гладно на гладно. Няма ефект върху серумната пикочна киселина по време на хронично прилагане на перорално и няма урикозурен ефект.

Фармакокинетика

Абсорбция

Устната абсорбция на ирбесартан е бърза и пълна със средна абсолютна бионаличност от 60% до 80%. След перорално приложение на плазмените концентрации на пик на Avapro се постигат на 1,5 до 2 часа след дозирането. Храната не влияе на бионаличността на Ирбесартан.

Irbesartan проявява линейна фармакокинетика в обхвата на терапевтичната доза.

Разпределение

Ирбесартанът е 90% обвързан със серумните протеини (предимно албумин и α -кид гликопротеин) с незначително свързване с клетъчни компоненти на кръвта. Средният обем на разпределение е 53 до 93 литра.

Проучванията при животни показват, че радиомаркираният Ирбесартан слабо преминава кръвно-мозъчната бариера и плацентата. Ирбесартан се екскретира в млякото на кърмещи плъхове.

Елиминиране

Общите плазмени и бъбречни клирънс са в диапазона съответно от 157 до 176 ml/min и 3,0 до 3,5 ml/min. Полуживотът на терминала на Ирбесартан е средно от 11 до 15 часа. Концентрациите в стационарно състояние се постигат в рамките на 3 дни. Ограничено натрупване на Ирбесартан ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing и is not clinically relevant.

Метаболизъм

Патадай очен капка над тезгяха

Irbesartan е орално активен агент, който не изисква биоотрансформация в активна форма. Ирбесартанът се метаболизира чрез конюгиране и окисляване на глюкуронид. След перорално или интравенозно приложение на кланиран ирбесартан, повече от 80% от циркулиращата плазмена радиоактивност се дължи на непроменен ирбесартан. Основният циркулиращ метаболит е неактивният конюгат на глюкуронид Irbesartan (приблизително 6%). Останалите оксидативни метаболити не се добавят значително към фармакологичната активност на Ирбесартан.

In vitro проучванията показват, че ирбесартанът се окислява предимно от CYP2C9; Метаболизмът от CYP3A4 е незначителен.

Екскреция

Ирбесартан и неговите метаболити се отделят както от жлъчните, така и от бъбречните маршрути. След орално или интравенозно приложение на ¹⁴ C-белязана в Ирбесартан Около 20% от радиоактивността се възстановява в урината, а останалата част в изпражненията като ирбесартански или ирбесартански глюкуронид.

Специфични популации

Секс

Не се наблюдават разлики, свързани с пола във фармакокинетиката при здрави възрастни хора (на възраст 65 години) или при здрави млади (на възраст 18 години 40 години). В проучвания на хипертонични пациенти няма разлика в пол в полуживота или натрупване, но малко по-високи плазмени концентрации на ирбесартан се наблюдават при жени (11%44%). Не е необходимо корекция на дозата, свързана с пола.

Гериатрия

При възрастни субекти (на възраст 60 години) елиминацията на Irbesartan Halfife не е значително променена, но стойностите на AUC и CMAX са с около 20% до 50% по-големи от тези на младите субекти (на възраст 18 години). Не е необходимо корекция на дозата при възрастни хора.

Раса/етническа принадлежност

При здрави черни субекти стойностите на Irbesartan AUC са приблизително 25% по -големи от белите; Няма разлика в стойностите на CMAX.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на Ирбесартан не се променя при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа. Ирбесартан не се отстранява от хемодиализа. Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане, освен ако пациент с бъбречно увреждане също не се изчерпва на обема [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Доза и приложение ].

Чернодробна недостатъчност

Фармакокинетиката на Ирбесартан след многократно администриране на пероралното приложение не се влияе значително при пациенти с лека до умерена цироза на черния дроб. Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Взаимодействия между лекарства

In vitro проучванията показват значително инхибиране на образуването на окислени ирбесартански метаболити с известните цитохромни CYP2C9 субстрати/инхибитори сулфеназол толбутамид и нифедипин. Въпреки това в клиничните проучвания последиците от съпътстващия ирбесартан върху фармакодинамиката на варфарина са незначителни. Въз основа на in vitro данни не се очаква взаимодействие при лекарства, чийто метаболизъм зависи от цитохром Р450 изоензими 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 или 3A4.

В отделни проучвания на пациенти, получаващи поддържащи дози варфарин хидрохлоротиазид или дигоксин ирбесартански администриране в продължение на 7 дни, няма ефект върху фармакодинамиката на варфарина (време на протромбин) или фармакокинетика на дигоксина. Фармакокинетиката на ирбесартан не се влияе от съвместно приложение на нифедипин или хидрохлоротиазид.

Клинични изследвания

Хипертония

Антихипертензивните ефекти на AVAPRO са изследвани в 7 плацебо-контролирани проучвания от 8- до 12 седмици при пациенти с изходно диастолно кръвно налягане от 95 до 110 mmHg. Дози от 1 до 900 mg бяха включени в тези изпитвания, за да се проучи напълно дозата на ирбесартан. Тези проучвания позволяват сравнение на режими веднъж или два пъти дневно при 150 mg/ден сравнения на пикови и корито и сравнения на реакция по сексуална възраст и раса. Две от седемте плацебо-контролирани проучвания, идентифицирани по-горе, изследваха антихипертензивните ефекти на ирбесартан и хидрохлоротиазид в комбинация.

7 -те проучвания на монотерапията на Ирбесартан включват общо 1915 пациенти, рандомизирани на Ирбесартан (1 € 900 mg) и 611 пациенти, рандомизирани на плацебо. Дози веднъж дневно от 150 mg и 300 mg осигуряват статистически и клинично значими намаления на систолното и диастолното кръвно налягане с ефектите (24 часа след дозата) след 6 до 12 седмици лечение в сравнение с плацебо съответно с около 8 mmHg. Не се наблюдава допълнително увеличаване на ефекта при дозировки, по -големи от 300 mg. Връзките на дозата-отговор за ефекти върху систолното и диастолното налягане са показани на фигури 1 и 2.

Фигура 1: Намаляване на плацебо-извадката на TROGH SESBP; Интегриран анализ

Фигура 2: Намаляване на плацебо-извадката на TROGH SESBP; Интегриран анализ

Веднъж дневно прилагането на терапевтични дози на Ирбесартан дава пикови ефекти при около 3 до 6 часа, а в едно проучване за мониторинг на кръвното налягане отново отново около 14 часа. Това се виждаше както с дозиране веднъж дневно, така и два пъти. Съотношенията на носа към систолен и диастолен отговор обикновено са между 60% и 70%. В непрекъснато проучване на амбулаторното наблюдение на кръвното налягане веднъж дневно дозирането с 150 mg дава корито и средно 24-часови отговори, подобни на тези, наблюдавани при пациенти, получаващи дозиране два пъти дневно при същата обща дневна доза.

В контролирани изпитвания добавянето на дози от ирбесартан към хидрохлоротиазид от 6,25 mg 12,5 mg или 25 mg произвежда допълнително намаляване на дозата на кръвното налягане, подобно на същата монотерапевтична доза на ирбесартан. HCTZ също имаше приблизително добавен ефект.

Анализът на възрастовите и расовите подгрупи на пациентите показаха, че мъжете и жените и пациентите над и под 65 години обикновено имат сходни отговори. Ирбесартанът е ефективен за намаляване на кръвното налягане, независимо от раса, въпреки че ефектът е малко по-малък при чернокожите (обикновено нискорешиново население).

Ефектът на Irbesartan е очевиден след първата доза и е близо до пълния му наблюдаван ефект на 2 седмици. В края на 8-седмична експозиция около 2/3 от антихипертензивния ефект все още присъства една седмица след последната доза. Не се наблюдава хипертония на отскок. По същество няма промяна в средната сърдечна честота при пациенти, лекувани с Ирбесартан при контролирани изпитвания.

Нефропатия при пациенти с диабет тип 2

Ирбесартанското изпитване за диабетна нефропатия (IDNT) беше рандомизирано плацебо- и активно контролирано многоцентрово изследване с двойно гребене, проведено по целия свят при 1715 пациенти с хипертония на диабет тип 2 (SESBP> 135 mmHg или SEDBP> 85 mmHg) и нефропатия (serum creatinin 3.0 mg/dl при мъже и протеинурия ≥900 mg/ден). Пациентите бяха рандомизирани да получават Avapro 75 mg амлодипин 2,5 mg или съвпадащи плацебо веднъж дневно. Пациентите са титрувани до поддържаща доза Avapro 300 mg или амлодипин 10 mg, както се понасят. Допълнителни антихипертензивни средства (с изключение на асоинхибиторите на АСЕ Ангиотензин II рецепторни антагонисти и блокерите на калциевите канали) бяха добавени при необходимост за постигане на целта на кръвното налягане (≤135/85 или 10 mmHg намаляване на систолното кръвно налягане, ако е по -високо от 160 mmHg) за пациенти във всички групи.

Населението на изследването е 66,5% мъже 72,9% на възраст под 65 години и 72% бяло (азиатски/тихоокеански островитянин 5,0% черно 13,3% испаноядци 4,8%). Средното изходно седнало систолно и диастолно кръвно налягане е съответно 159 mmHg и 87 mmHg. Пациентите влязоха в проучването със среден серумен креатинин от 1,7 mg/dl и средна протеинурия от 4144 mg/ден.

Средното кръвно налягане е постигнато 142/77 mmHg за Avapro 142/76 mmHg за амлодипин и 145/79 mmHg за плацебо. Общо 83,0% от пациентите са получили целевата доза на Ирбесартан повече от 50% от времето. Пациентите са проследявани за средна продължителност от 2,6 години.

Основната композитна крайна точка беше времето за появяване на някое от следните събития: удвояване на изходния серумен креатинин бъбречно заболяване (ESRD; дефинирано от серумен креатинин ≥6 mg/dl диализа или бъбречна трансплантация) или смърт. Лечението с Avapro доведе до 20% намаляване на риска срещу плацебо (P = 0,0234) (виж Фигура 3 и таблица 1). Лечението с Avapro също намалява появата на продължително удвояване на серумния креатинин като отделна крайна точка (33%), но няма значителен ефект само върху ESRD и няма ефект върху общата смъртност (виж таблица 1).

Фигура 3: IDNT: Оценки на Kaplan-Meier за първичната крайна точка (удвояване на серумния креатинин в краен стадий бъбречно заболяване или смъртност от всички причини)

Процентите на пациентите, които изпитват събитие по време на изследването, могат да се видят в таблица 1 по -долу:

Таблица 1: IDNT: Компоненти на първичната композитна крайна точка

Вторичната крайна точка на изследването е състав на сърдечно -съдовата смъртност и заболеваемост (хоспитализация на инфаркт на миокарда за инсулт на сърдечна недостатъчност с постоянна ампутация на неврологичен дефицит). Няма статистически значими разлики между групите за лечение в тези крайни точки. В сравнение с плацебо avapro значително намалява протеинурията с около 27% ефект, който беше очевиден в рамките на 3 месеца от стартирането на терапията. Avapro значително намали скоростта на загуба на бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация), измерена чрез реципрочната концентрация на серумния креатинин с 18,2%.

Таблица 2 представя резултати за демографски подгрупи. Анализите на подгрупите са трудни за интерпретиране и не е известно дали тези наблюдения представляват истински различия или случайни ефекти. За първичните крайни точки на AVAPRO са наблюдавани при пациенти, приемащи и други антихипертензивни лекарства (ангиотензин II рецептор антагонисти на ангиотензин-конвертиращи инхибитори и блокери на калциеви канали не са разрешени) орални хипогликемични средства и липидни, понижаващи липидите.

Таблица 2: IDNT: Основен резултат от ефикасността в подгрупите

Информация за пациента за avapro

Бременност

Консултирайте женски пациенти на възраст за раждане за последствията от излагането на Avapro по време на бременност. Обсъдете възможностите за лечение с жени, които планират да забременеят. Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават за бременността на своите лекари възможно най -скоро.

Добавки с калий

Посъветвайте пациентите да получават Avapro да не използват добавки с калий или заместители на солта, съдържащи калий, без да се консултират със своя доставчик на здравни грижи [виж Лекарствени взаимодействия ].