Avodart

Описание за Avodart

Avodart е синтетично 4-азастероидно съединение, което е селективен инхибитор както на изоформите тип 1, така и на тип 2 на стероид 5 алфа-редуктаза, вътреклетъчен ензим, който преобразува тестостерон в DHT.

Дутастеридът е химически обозначен като (5α17β) -N- {25 бис (трифлуорометил) фенил} -3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид. Емпиричната формула на Dutasteride е c ₂₇ H ₃₀ F ₆ N ₂ O ₂ представляващо молекулно тегло 528,5 със следната структурна формула:

Дутастеридът е бял до бледожълт прах с точка на топене от 242 ° до 250 ° C. Той е разтворим в етанол (44 mg/mL) метанол (64 mg/ml) и полиетилен гликол 400 (3 mg/ml), но е неразтворим във вода.

Всяка мека желатинова капсула Avodart, администрирана перорално, съдържа 0,5 mg дутастерид, разтворен в смес от моно-ди-глицериди от каприлна/капринова киселина и бутилиран хидрокситолуен. Неактивните помощни вещества в черупката на капсулата са железен оксид (жълт) желатин (от сертифицирани източници на говежди говежди) глицерин и титанов диоксид. Меките желатинови капсули се отпечатват с ядливо червено мастило.

Използване за Avodart

Монотерапия

Avodart (Dutasteride) меки желатинови капсули са показани за лечение на симптоматична доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) при мъже с разширена простата до:

• подобряване на симптомите
• намалява риска от остра задържане на урината (AUR) и
• Намалете риска от необходимостта от операция, свързана с ДПХ.

Комбинация с алфа-адренергичен антагонист

Avodart в комбинация с алфа-адренергичния антагонист Tamsulosin е показан за лечение на симптоматичен ДПХ при мъже с разширена простата.

Ограничения на употребата

Avodart не е одобрен за предотвратяване на рак на простатата.

Дозировка за Avodart

Капсулите трябва да бъдат погълнати цели и да не се дъвчат или отварят като контакт със съдържанието на капсулата може да доведе до дразнене на орофарингеалната лигавица. Avodart може да се прилага със или без храна.

Монотерапия

Препоръчителната доза на Avodart е 1 капсула (NULL,5 mg), взета веднъж дневно.

Комбинация с алфа-адренергичен антагонист

Препоръчителната доза на Avodart е 1 капсула (NULL,5 mg), приемана веднъж дневно и тамсулозин 0,4 mg, приемана веднъж дневно.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

0,5 mg непрозрачни тъпи жълти желатинови капсули, отпечатани с GX CE2 с червено мастило от едната страна.

Съхранение и обработка

Avodart Меки желатинови капсули 0,5 mg са продълговати тъпи тъпи жълти желатинови капсули, отпечатани с GX CE2 с червено ядливо мастило от едната страна, опаковано в бутилки от 30 ( NDC 0173-0712-15) и 90 ( NDC 0173-0712-04) С устойчиви на деца затваряния.

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Дутастеридът се абсорбира през кожата. Капсулите Avodart не трябва да се обработват от бременни жени или които биха могли да забременеят поради потенциала за усвояване на дутастерид и последващия потенциален риск за развиващ се мъжки плод [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Произведено за: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Ревизиран: януари 2020 г.

Странични ефекти for Avodart

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат директно сравнени с процентите в клиничното изпитване на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

От клинични изпитвания с Avodart като монотерапия или в комбинация с Tamsulosin:

• Най -често срещаните нежелани реакции, отчетени при субекти, получаващи аводарт, са импотентност намалени либидови нарушения на гърдите (включително уголемяване на гърдата и нежност) и нарушения на еякулацията. Най -често срещаните нежелани реакции, отчетени при лица, получаващи комбинирана терапия (Avodart плюс Tamsulosin), са импотентност намалени нарушения на гърдите на либидото (включително уголемяване на гърдата и нежност) разстройства на еякулацията и замаяност. Нарушенията на еякулацията са възникнали значително повече при лица, получаващи комбинирана терапия (11%) в сравнение с тези, които получават Avodart (2%) или Tamsulosin (4%) като монотерапия.
• Оттеглянето на изпитването поради нежелани реакции е възникнало при 4% от субектите, получаващи Avodart, и 3% от субектите, получаващи плацебо в плацебо-контролирани изпитвания с Avodart. Най -честата нежелана реакция, водеща до оттегляне на изпитването, е импотентност (1%).
• В клиничното изпитване, оценяващо оттеглянето на комбинираната терапия поради нежелани реакции, възникна при 6% от пациентите, получаващи комбинирана терапия (Avodart плюс Tamsulosin) и 4% от пациентите, получаващи Avodart или Tamsulosin като монотерапия. Най -честата нежелана реакция при всички лечебни оръжия, водеща до оттегляне на изпитването, е еректилната дисфункция (1% до 1,5%).

Монотерапия

Над 4300 мъжки субекти с ДПХ бяха на случаен принцип да получават плацебо или 0,5 mg дневни дози Avodart в 3 идентични двугодишни плацебо-контролирани двойно-слепи фази 3 лекувани изпитвания, всеки от които е последвано от 2-годишно удължаване на отворените етикети. По време на двойно-сляпа период на лечение 2167 мъжки субекти са били изложени на Avodart, включително 1772, изложени за 1 година и 1510, изложени в продължение на 2 години. Когато включиха разширенията на отворените етикети, 1009 мъжки субекти бяха изложени на Avodart в продължение на 3 години, а 812 бяха изложени в продължение на 4 години. Населението е на възраст от 47 до 94 години (средна възраст: 66 години), а над 90% са бели. Таблица 1 обобщава клиничните нежелани реакции, отчетени при поне 1% от пациентите, получаващи Avodart и с по -голяма честота от субектите, получаващи плацебо.

Таблица 1: Нежелани реакции, отчетени при ≥1% от субектите за 24-месечен период и по-често в групата, получаващи Avodart, отколкото плацебо група

Дългосрочно лечение (до 4 години)

Висококачествен рак на простатата

Изпитването с намаляване е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, което записа 8231 мъже на възраст от 50 до 75 години със серумен PSA от 2,5 ng/ml до 10 ng/ml и отрицателна биопсия на простатата в рамките на предходните 6 месеца. Субектите бяха рандомизирани да получават плацебо (n = 4126) или 0,5 mg дневни дози Avodart (n = 4105) за до 4 години. Средната възраст е 63 години, а 91% са бели. Субектите са подложени на протокол, планиран планиран простатен биопсии на 2 и 4 години лечение или са имали биопсии за кауза в не-планирани времена, ако са клинично показани. Имаше по-голяма честота на оценка на Глисън 8-10 рак на простатата при мъже, получаващи Avodart (NULL,0%) в сравнение с мъжете при плацебо (NULL,5%) [виж Показания и употреба Предупреждения и предпазни мерки ]. In a 7-year plaТоваbo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canТоваr were observed (finasteride 1,8% versus plaТоваbo 1,1%).

Не е демонстрирана клинична полза при пациенти с рак на простатата, лекувани с Avodart.

Репродуктивни и гръдни нарушения

В 3-те основни плацебо-контролирани BPH изпитвания с Avodart всяка продължителност 4 години няма данни за повишени сексуални нежелани реакции (импотентност намалява либидото и разстройството на еякулацията) или нарушенията на гърдите с повишена продължителност на лечението. Сред тези 3 проучвания имаше 1 случай на рак на гърдата в групата на Дутастерид и 1 случай в групата на плацебо. Не са съобщени случаи на рак на гърдата в която и да е група за лечение в 4-годишното бойно изпитване или 4-годишното намаляване на изпитването.

Връзката между дългосрочната употреба на мутастерид и мъжката неоплазия на гърдите понастоящем не е известна.

Комбинация с терапия с алфа-блокер (бой)

Над 4800 мъжки лица с ДПХ бяха на случаен принцип да получат 0,5 mg Avodart 0,4-mg тамсулозин или комбинирана терапия (NULL,5 mg Avodart плюс 0,4 mg tamsulosin), прилаган веднъж дневно в 4-годишно двойно-сляпо проучване. Като цяло 1623 лица получават монотерапия с Avodart; 1611 субекти получават монотерапия с тамсулозин; и 1610 субекти са получили комбинирана терапия. Населението е на възраст от 49 до 88 години (средна възраст: 66 години), а 88% са бели. Таблица 2 обобщава нежеланите реакции, отчетени при поне 1% от лицата в комбинираната група и при по -голяма честота от лицата, получаващи монотерапия с Avodart или Tamsulosin.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени за 48-месечен период при ≥1% от субектите и по-често в групата за терапия на съвместната дипломиране, отколкото групите, получаващи монотерапия с Avodart или Tamsulosin (бой) по време на начало

Сърдечна недостатъчност

В битка след 4 години лечение честотата на композитната срочна сърдечна недостатъчност в групата на комбинираната терапия (12/1610; 0,7%) е по -висока, отколкото в групата на монотерапевтичната група: Avodart 2/1623 (NULL,1%) и Tamsulosin 9/1611 (NULL,6%). Композитната сърдечна недостатъчност също беше изследвана в отделно 4-годишно плацебо-контролирано проучване, оценяващо Avodart при мъже, изложени на риск от развитие на рак на простатата. Честотата на сърдечната недостатъчност при лица, приемащи Avodart, е 0,6% (26/4105) в сравнение с 0,4% (15/4126) при лица на плацебо. По -голямата част от субектите със сърдечна недостатъчност и в двете проучвания имат съпътстващи заболявания, свързани с повишен риск от сърдечна недостатъчност. Следователно клиничното значение на числените дисбаланси при сърдечна недостатъчност е неизвестно. Не е установена причинно -следствена връзка между Avodart или в комбинация с тамсулозин и сърдечна недостатъчност. Не се наблюдава дисбаланс при честотата на общите сърдечно -съдови нежелани събития в нито едното изпитване.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Avodart след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. Тези реакции са избрани за включване поради комбинация от тяхната честота на сериозността на отчитане или потенциална причинно -следствена връзка с Avodart.

Нарушения в имунната система

Реакции на свръхчувствителност, включително обрив pruritus urticaria локализиран оток сериозни кожни реакции и ангиоедем.

Неоплазми

Мъжки рак на гърдата.

Психиатрични разстройства

Депресирано настроение.

Репродуктивна система и нарушения на гърдите

Болки в тестисите и подуване на тестисите.

Лекарствени взаимодействия for Avodart

Цитохром Р450 3A инхибитори

Дутастеридът се метаболизира широко при хора от цитохром P450 (CYP) 3A4 и CYP3A5 изоензими. Ефектът на мощните CYP3A4 инхибитори върху дутастерида не е проучен. Поради потенциала за взаимодействия с лекарства-лекарства, използвайте предпазливост при предписването на Avodart на пациенти, приемащи мощни хронични ензимни инхибитори на CYP3A4 (например ритонавир) [виж Клинична фармакология ].

Алфа-адренергични антагонисти

Прилагането на Avodart в комбинация с тамсулозин или теразозин няма ефект върху фармакокинетиката в стационарно състояние или на алфа-адренергичен антагонист. Ефектът от прилагането на тамсулозин или теразозин върху фармакокинетичните параметри на Dutasteride не е оценен.

Антагонисти на калциев канал

Коадминацията на Верапамил или Дилтиазем намалява клирънса на Дутастерид и води до повишено излагане на дутастерид. Промяната в експозицията на Dutasteride не се счита за клинично значима. Не се препоръчва корекция на дозата [виж Клинична фармакология ].

Холестирамин

Прилагането на единична 5-mg доза Avodart, последвано 1 час по-късно с 12 g холестирамин, не засяга относителната бионаличност на Dutasteride [виж Клинична фармакология ].

Дигоксин

Avodart does not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin when administered concomitantly at a dose of 0.5 mg/day for 3 weeks [see Клинична фармакология ].

Варфарин

Съпътстващо приложение на Avodart 0,5 mg/ден в продължение на 3 седмици с варфарин не променя фармакокинетиката в стационарната държава на S-или R-warfarin изомерите или променя ефекта на варфарина върху протромбиновото време [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Avodart

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Avodart

Ефекти върху специфичния за простатата антиген (PSA) и използването на PSA при откриване на рак на простатата

В клиничните изпитвания Avodart намалява концентрацията на серум PSA с приблизително 50% в рамките на 3 до 6 месеца от лечението. Това намаление е предвидимо в целия диапазон от стойности на PSA при лица със симптоматичен ДПХ, въпреки че може да варира при индивиди. Avodart може също да причини намаляване на серумния PSA в присъствието на рак на простатата. За да се интерпретира серийните PSA при мъже, които приемат Avodart, трябва да се установи нова базова линия на PSA най -малко 3 месеца след започване на лечение и PSA се наблюдава периодично след това. Всяко потвърдено увеличение от най -ниската стойност на PSA, докато на Avodart може да сигнализира за наличието на рак на простатата и трябва да бъде оценено, дори ако нивата на PSA все още са в нормалния диапазон за мъжете, които не приемат 5 алфаректазен инхибитор. Несъответствието с Avodart може също да повлияе на резултатите от тестовете за PSA.

За да се интерпретира изолирана стойност на PSA при човек, третиран с Avodart в продължение на 3 месеца или повече, стойността на PSA трябва да бъде удвоена за сравнение с нормални стойности при нелекувани мъже. Съотношението на PSA със свободен тотал (процент свободен PSA) остава постоянно дори под въздействието на Avodart. Ако клиницистите избират да използват процент безплатен PSA като помощно средство за откриване на рак на простатата при мъже, получаващи Avodart, не се приспособява към неговата стойност.

Съдебната диплома на Dutasteride и Tamsulosin доведе до подобни промени на серумния PSA като монотерапия на Dutasteride.

Повишен риск от висококачествен рак на простатата

In men aged 50 to 75 years with a prior negative biopsy for prostate cancer and a baseline PSA between 2.5 ng/mL and 10.0 ng/mL taking AVODART in the 4-year Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial there was an increased incidence of Gleason score 810 prostate cancer compared with men taking placebo (AVODART 1.0% versus placebo 0.5%) [see Показания и употреба Нежелани реакции ]. In a 7-year plaТоваbo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canТоваr were observed (finasteride 1,8% versus plaТоваbo 1,1%).

5 Инхибиторите на алфа-редуктаза могат да увеличат риска от развитие на висококачествен рак на простатата. Дали ефектът на 5 алфа-редуктазни инхибитори за намаляване на обема на простатата или свързани с пробата фактори, влияе върху резултатите от тези изпитвания, не е установено.

Оценка за други урологични заболявания

Преди започване на лечение с разглеждане на Avodart трябва да се подлага на други урологични състояния, които могат да причинят подобни симптоми. В допълнение BPH и рак на простатата могат да съществуват съвместно.

Трансдермална експозиция на Avodart при бременни жени риск за мъжки плод

Avodart capsules should not be handled by women who are pregnant or may be pregnant. Dutasteride can be absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure and potential risk to a male fetus. If a pregnant woman comes in contact with leaking dutasteride capsules the contact area should be washed immediately with soap and water [see Използване в конкретни популации ]. Dutasteride can be absorbed through the skin based on animal studies [see Неклинична токсикология ].

Кръвно дарение

Мъжете, които се лекуват с Avodart, не трябва да даряват кръв, докато не изминат поне 6 месеца след последната си доза. Целта на този разсрочен период е да се предотврати прилагането на дутастерид към бременна женска трансфузия получател.

Ефект върху характеристиките на спермата

Ефектите на Dutasteride 0,5 mg/ден върху характеристиките на спермата са оценени при здрави мъже през 52 седмици лечение и 24 седмици след проследяване на лечението. На 52 седмици в сравнение с лечението с плацебо дутастерид доведе до средно намаляване на общия обем на спермата на сперматозоидите и подвижността на сперматозоидите; Ефектите върху общия брой на сперматозоидите не са обратими след 24 седмици проследяване. Концентрацията на спермата и морфологията на спермата не са засегнати и средните стойности за всички параметри на спермата остават в нормалния диапазон във всички времеви точки. Клиничното значение на ефекта на детастерида върху характеристиките на спермата за фертилитета на отделен пациент не е известно [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

PSA мониторинг

Информирайте пациентите, че Avodart намалява серумните нива на PSA с приблизително 50% в рамките на 3 до 6 месеца от терапията, въпреки че може да варира за всеки индивид. За пациенти, подложени на повишаване на скрининга на PSA в нивата на PSA, докато са на лечение с Avodart, могат да сигнализират за наличието на рак на простатата и трябва да бъдат оценени от доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Повишен риск от висококачествен рак на простатата

Информирайте пациентите, че е имало увеличаване на висококачествения рак на простатата при мъже, лекувани с 5 алфа-редуктазни инхибитори (които са показани за лечение на ДПХ), включително Avodart в сравнение с тези, лекувани с плацебо в изпитвания, разглеждащи употребата на тези лекарства, за да намалите риска от рак на простатата [виж Показания и употреба Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции ].

Трансдермална експозиция на Avodart при бременна или потенциално бременна женски риск за мъжки плод

Информирайте пациентите, че капсулите на Avodart не трябва да се обработват от жени, които са бременни или потенциално могат да бъдат бременни поради потенциала за усвояване на дутастерид и последващия потенциален риск за развиващ се мъжки плод. Дутастеридът може да се абсорбира през кожата и може да доведе до непредвидено излагане на плода. Ако бременна или потенциално бременна жена влиза в контакт с изтичащи капсули Avodart, контактната зона трябва да се измие незабавно със сапун и вода [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Ефекти върху параметрите на спермата

Съветват мъжете, че Avodart може да повлияе на характеристиките на спермата, но ефектът върху плодовитостта е неизвестен [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Кръвно дарение

Информирайте мъжете, лекувани с Avodart, че не трябва да даряват кръв поне 6 месеца след последната си доза, за да предотвратят бременните жени да получават дутастерид чрез кръвопреливане [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends [see Клинична фармакология ].

Avodart is a trademark owned by or liТоваnsed to the GSK group of companies.

Останалите изброени марки са търговски марки, собственост на или лицензирани на съответните им собственици и не са собственост на или лицензирани на GSK групата компании. Създателите на тези марки не са свързани и не одобряват GSK групата от компании или неговите продукти.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Двугодишно канцерогенност е проведено при B6C3F1 мишки при дози от 3 35 250 и 500 mg/kg/ден за мъже и 3 35 и 250 mg/kg/ден за жени; Повишена честота на доброкачествени хепатоцелуларни аденоми се отбелязва при 250 mg/kg/ден (290 пъти MRHD с 0,5 mg дневна доза) само при женски мишки. Два от 3 -те основни човешки метаболита са открити при мишки. Излагането на тези метаболити при мишки е или по -ниско, отколкото при хората, или не е известно.

В двугодишно проучване на карциногенност при плъхове Han Wistar при дози от 1,5 7,5 и 53 mg/kg/ден при мъже и 0,8 6,3 и 15 mg/kg/ден при жени се наблюдава увеличение на аденомите на лейдигните клетки в тестовете при 135 пъти на MRHD (53 mg/kg/ден и по-голям). Повишена честота на хиперплазия на клетъчната лейдиг присъства при 52 пъти MRHD (мъжки дози плъх от 7,5 mg/kg/ден и по-голяма). Положителна корелация между пролиферативните промени в клетките на Лейдиг и увеличаване на циркулиращите нива на лутеинизиращ хормон е демонстрирана с 5 алфа-редуктазни инхибитори и е в съответствие с ефекта върху хипоталамо-хипофизата-тестикуларната ос след 5 алфа-редуктаза инхибиране. При туморогенни дози нивата на лутеинизиращ хормон при плъхове са увеличени с 167%. В това проучване основните човешки метаболити са тествани за канцерогенност при приблизително 1 до 3 пъти повече от очакваната клинична експозиция.

Мутагенеза

Дутастеридът се тества за генотоксичност в анализ на бактериална мутагенеза (тест на AMES) Хромозомен анализ на аберация в клетките на яйчниците на китайски хамстер и анализ на микронуклеус при плъхове. Резултатите не показват генотоксичен потенциал на родителското лекарство. Два основни човешки метаболита също бяха отрицателни или в теста на AMES, или в съкратен тест на AMES.

Увреждане на плодовитостта

Лечението на сексуално зрели мъжки плъхове с дутастерид при 0,1 пъти по-голям от MRHD (животински дози 0,05 mg/kg/ден или по-голямо за до 31 седмици) въз основа на средна серумна концентрация води до намаляване на дозата и времето, намалявайки на плодовитостта във всички дози; намален кауда епидидимален (абсолютен) брой сперматозоиди, но не и концентрация на сперма (при 50 и 500 mg/kg/ден); намалени тегла на простатата на Epididymis и семенните везикули; и микроскопични промени (цитоплазмен вакуолация на тръбен епител в епидидимидите и/или намалено цитоплазмено съдържание на епител, съответстващо на намалената секреторна активност в простатата и семенните везикули) в репродуктивните органи във всички дози при липса на бащин токсичност. Ефектите на плодовитостта бяха обърнати от Седмица на възстановяване 6 във всички дози, а броят на сперматозоидите беше нормален в края на 14-седмичен период на възстановяване. Микроскопичните промени вече не присъстват на Седмица на възстановяване 14 на 0,1 пъти по -голяма от MRHD и частично се възстановяват в останалите групи за лечение. Ниските нива на дутастерид (NULL,6 до 17 ng/ml) са открити в серума на нетретирани женски плъхове, чифтосани за лекувани мъже (10 до 500 mg/kg/ден в продължение на 29 до 30 седмици), които са 16 до 110 пъти по -голямо от MRHD въз основа на средна серумна концентрация. При мъжките плъхове не се наблюдава феминизация при мъжки потомци на нетретирани женски плъхове, въпреки че при женските плъхове са наблюдавани открити нива на деутастерид в кръвта.

In a fertility study in female rats with dosing 4 weeks prior to mating through early gestation oral administration of dutasteride at doses of 0.05 2.5 12.5 and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size due to increased resorptions and in feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2 to 10 times the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater) based on mean Серумна концентрация в присъствието на майчината токсичност (намалено наддаване на телесното тегло). Теглото на тялото на плода също се намалява при приблизително 0,02 пъти по-голямо от MRHD (дозата на плъхове от 0,05 mg/kg/ден или по-голяма) въз основа на средна серумна концентрация без ниво без ефект при липса на майчинска токсичност.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Avodart is contraindicated for use in pregnancy because it may cause harm to the male fetus [see Противопоказания ]. Avodart is not indicated for use in women.

Avodart is a 5 alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) a hormone neТоваssary for normal development of male genitalia. Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequenТова of inhibition of this conversion. These results are similar to observations in male infants with genetic 5 alpha-reductase deficiency.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

В изследванията за репродукция на животни Dutasteride инхибира нормалното развитие на външни гениталии при мъжко потомство, когато се дава на плъхове или зайци по време на органогенеза при по -малко от максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) от 0,5 mg дневно при липса на майчината токсичност. При 15 пъти по-голяма от MRHD продължителната бременност намалява теглото на репродуктивните органи и забавената пубертет при мъжко потомство се наблюдава при плъхове с нива без ефекти, по-малки от MRHD от 0,5 mg дневно. Наблюдавани са и повишени тегла на плацентата при зайци с нива без ефект, по-малки от MRHD от 0,5 mg дневно (виж Данни ).

Въпреки че дутастеридът се секретира в човешки сперма, концентрацията на лекарството при човешкия партньор е приблизително 100 пъти по -малка от концентрациите, произвеждащи аномалии на мъжките гениталии при изследвания на животни (виж Данни ). In monkeys dosed during organogenesis at blood conТоваntrations comparable to or above levels to which a human female partner is estimated to be exposed male offspring external genitalia was not adversely affected. No feminization occurred in male offspring of untreated female rats mated to treated male rats even though detectable blood levels of dutasteride were observed in the female rats [see Неклинична токсикология ].

Данни

Човешки данни

Най -високата измерена концентрация на сперма в Дутастерид при лекувани мъже е 14 ng/ml. Въпреки че Dutasteride се открива в сперма, при условие че излагане на 50-килограмова жена на 5 ml сперма и 100% абсорбция, очакваната концентрация на кръвта на Dutasteride през жената ще бъде около 0,0175 ng/ml. Тази концентрация е приблизително 100 пъти по -малка от концентрациите на кръвта, произвеждащи аномалии на мъжките гениталии при изследвания върху животни. Дутастеридът е високо протеинов, свързан в човешката сперма (по -голяма от 96%), което може да намали количеството на наличния деутастерид за вагинална абсорбция.

Данни за животните

В проучване за развитие на ембрио-фетално при плъхове перорално приложение на Dutasteride с 10 пъти по-малко от MRHD от 0,5 mg дневно (въз основа на средните нива на кръв при мъже) доведе до феминизация на мъжки гениталии в плода (намалено аногенна разстояние при 0,05 mg/kg/ден с липса на ниво на ефект)) в отсъствие на майчината токсичност. Освен това хипоспадиите за развитие на зърната и раздутите препутивни жлези се срещат при плода на язовирите, лекувани в дози от 2,5 mg/kg/ден или по -големи (приблизително 15 пъти по -голямо от MRHD). Намалено телесно тегло на плода и свързаното с тях забавено осификация при наличие на майчинска токсичност (намалено повишаване на телесното тегло) се наблюдават при експозиция на майката приблизително 15 пъти по -голямо от MRHD (доза 2,5 mg/kg/ден или по -голяма). Увеличаване на мъртвородените кученца се наблюдава при язовири, третирани при 30 mg/kg/ден (приблизително 111 пъти по-голям от MRHD) с ниво без ефекти от 12,5 mg/kg/ден.

В проучване на заешки ембрио-фетални изследвания дози 28 пъти по-голямо от MRHD (дози от 30 mg/kg/ден или по-големи) въз основа на средните нива на кръв при мъже се прилагат перорално в гестационни дни от 7 до 29 (по време на органогенезата и късния период на външно развитие на гениталиите). Хистологичната оценка на гениталната папила на плода разкри доказателства за феминизация на мъжкия плод, както и слети кости на черепа и повишени тежести на плацентата при всички дози при липса на токсичност на майката. A second embryo-fetal development study in rabbits dosed throughout pregnancy (organogenesis and later period of external genitalia development [Gestation Days 6 to 29]) at 0.3 times the MRHD (doses of 0.05 mg/kg/day or greater with no no-effect level) also produced evidence of feminization of the genitalia in male fetuses and increased placental weights at all doses in the absence of maternal токсичност.

В проучване на ембрио-фетално развитие бременните маймуни от резус бяха изложени интравенозно по време на органогенезата (гестационни дни от 20 до 100) до нивото на кръвта на Дутастерид, сравнимо с или над прогнозната експозиция на Дутастерид на женски партньор на човека. Дутастеридът се прилага в гестационни дни от 20 до 100 (по време на органогенеза) при дози от 400 780 1325 или 2010 ng/ден (12 маймуни/група). Не се наблюдава феминизация на мъжки външни гениталии на маймунско потомство. Наблюдение на теглото на плода на надбъбречните тегла на плода На теглото на простатата на плода и увеличаването на теглото на яйчника на феталните и тестисите се наблюдава при най -високата тествана доза. Въз основа на най-високата измерена концентрация на сперма в Дутастерид при лекувани мъже (14 ng/ml) Тези дози в маймуната представляват до 16 пъти повече от потенциалната максимална експозиция на 50-килограм от женска жена до 5 ml сперма дневно от мъжки, обработен с мутастерид, приемащ 100% абсорбция. Нивата на дозата (на база Ng/kg), прилагани на маймуни в това проучване, са 32 до 186 пъти повече от номиналната (Ng/kg) доза, към която женска потенциално би била изложена през спермата. Не е известно дали зайци или маймуни резус произвеждат някой от основните човешки метаболити.

При устно проучване преди и следродилно развитие при феминизация на плъхове на мъжките гениталии. Наблюдаваното аногенитално разстояние се наблюдава при 0,05 пъти по-голямо от MRHD и по-голямо (NULL,05 mg/kg/ден и по-голямо) с липса на ниво без ефект въз основа на средните нива на кръв при мъжете като оценка на AUC. Хипоспадиите и развитието на зърното се наблюдават при 2,5 mg/kg/ден или по-големи (14 пъти по-голямо от MRHD или по-голямо с ниво без ефект при 0,05 mg/kg/ден). Дози от 2,5 mg/kg/ден и по-големи също доведоха до продължителна гестационна гестация при родителските жени увеличение на времето до балано-препаративно разделяне при мъжки потомци, намаляване на времето до вагинална проходимост при женско потомство и намаляване на теглото на простатата и семенните везикули при потомството на мъжете. Повишените мъртвородени и намалена неонатална жизнеспособност при потомство се отбелязват при 30 mg/kg/ден (102 пъти по -голямо от MRHD в присъствието на майчината токсичност [намалено телесно тегло]).

Лактация

Обобщение на риска

Avodart is not indicated for use in women. There is no information available on the presenТова of dutasteride in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Мъже

Ефектите на Dutasteride 0,5 mg/ден върху характеристиките на спермата са оценени при нормални доброволци на възраст от 18 до 52 години (n = 27 Dutasteride n = 23 плацебо) през 52 седмици лечение и 24 седмици след проследяване на лечението. На 52 седмици средните процентни намаления от изходното ниво на общия обем на спермата на сперматозоидите и подвижността на сперматозоидите са съответно 23% 26% и 18% в групата на Dutasteride, когато са коригирани за промени от изходното ниво в групата на плацебо. Концентрацията на спермата и морфологията на спермата не са засегнати. След 24 седмици проследяване средната процентна промяна в общия брой на сперматозоидите в групата Dutasteride остава с 23% по-ниска от изходната линия. Докато средните стойности за всички параметри на спермата във всички времеви точки остават в рамките на нормалните диапазони и не отговарят на предварително дефинирани критерии за клинично значима промяна (30%) 2 лица в групата на Dutasteride, намаляват в броя на сперматозоидите над 90% от изходната линия на 52 седмици с частично възстановяване при 24-седмично проследяване. Клиничното значение на ефекта на Dutasteride върху характеристиките на спермата за плодовитостта на отделен пациент не е известна [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Педиатрична употреба

Avodart is not indicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Гериатрична употреба

От 2167 мъже, лекувани с Avodart в 3 клинични изпитвания 60% са на възраст 65 години, а по -големи и 15% са на възраст 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефикасността между тези лица и по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за аводарт при пациенти с бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Ефектът от чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на Dutasteride не е проучен. Тъй като Dutasteride е широко метаболизирана експозиция, може да бъде по -висока при пациенти с увреждане на чернодробните. Въпреки това в клинично изпитване, при което 60 лица получават 5 mg (10 пъти по -голяма от терапевтичната доза) ежедневно в продължение на 24 седмици не са наблюдавани допълнителни нежелани събития в сравнение с тези, наблюдавани при терапевтичната доза от 0,5 mg [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Avodart

В доброволчески изпитвания единични дози деластерид до 40 mg (80 пъти по -голяма от терапевтичната доза) в продължение на 7 дни са приложени без значителни проблеми за безопасността. В клинично изпитване ежедневните дози от 5 mg (10 пъти по -голяма от терапевтичната доза) се прилагат на 60 лица в продължение на 6 месеца, без допълнителни неблагоприятни ефекти върху тези, наблюдавани при терапевтични дози от 0,5 mg.

Няма специфичен антидот за Dutasteride. Следователно в случаите на предполагаеми симптоматични и поддържащо лечение трябва да се прилагат, тъй като е подходящо, като се взема предвид дългия полуживот на Дутастерид.

Противопоказания за Avodart

Avodart is contraindicated for use in:

• Бременност. Dutasteride use is contraindicated in women who are pregnant. In animal reproduction and developmental toxicity studies dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore Avodart may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с предварително демонстрирани клинично значими свръхчувствителност (например сериозни кожни реакции ангиоедем) към аводарт или други 5 алфа-редуктазни инхибитори [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Avodart

Механизъм на действие

Дутастеридът инхибира превръщането на тестостерон в DHT. DHT е андрогенът, отговорен основно за първоначалното развитие и последващото разширяване на простатната жлеза. Тестостеронът се преобразува в DHT от ензима 5 алфа-редуктаза, която съществува като 2 изоформи тип 1 и тип 2. Изоензимът тип 2 е активен предимно в репродуктивните тъкани, докато изоензимът тип 1 също е отговорен за конверсията на тестостерон в кожата и черния дроб.

Dutasteride е конкурентен и специфичен инхибитор както на тип 1, така и на тип 2 5 алфа-редуктаза изоензими, с които образува стабилен ензимен комплекс. Дисоциацията от този комплекс е оценена при in vitro и in vivo условия и е изключително бавна. Дутастеридът не се свързва с човешкия андроген рецептор.

Фармакодинамика

Ефект върху 5 алфа-дихидротестостерон и тестостерон

Максималният ефект на дневните дози деустид върху намаляването на DHT зависи от дозата и се наблюдава в рамките на 1 до 2 седмици. След 1 и 2 седмици дневна доза с Dutasteride 0,5 mg средни серумни концентрации на DHT бяха намалени съответно с 85% и 90%. При пациенти с ДПХ, лекувани с дутастерид 0,5 mg/ден в продължение на 4 години, средното намаляване на серумния DHT е 94% при 1 година 93% на 2 години и 95% както на 3, така и на 4 години. Средното увеличение на серумния тестостерон е 19% както на 1, така и на 2 години 26% на 3 години и 22% на 4 години, но средните и средните нива остават в рамките на физиологичния диапазон.

При пациенти с ДПХ, лекувани с 5 mg/ден на дутастерид или плацебо в продължение на до 12 седмици преди трансуретралната резекция на средните концентрации на DHT на простатата в простатичната тъкан, са значително по -ниски в групата на Дутастерид в сравнение с плацебо (784 и 5793 pg/g съответно P <0.001). Mean prostatic tissue conТоваntrations of testosterone were significantly higher in the dutasteride group compared with plaТоваbo (2073 and 93 pg/g respectively P <0.001).

Възрастните мъже с генетично наследствен дефицит на алфа-редуктаза тип 2 5 също имат намалени нива на DHT. Тези 5 мъже с алфа-редуктаза имат малка простатна жлеза през целия живот и не развиват ДПХ. С изключение на свързаните с урогенитални дефекти при раждането, при тези индивиди не са наблюдавани други клинични аномалии, свързани с 5 алфа-редуктаза дефицит.

Ефекти върху други хормони

При здрави доброволци 52 седмици лечение с Dutasteride 0,5 mg/ден (n = 26) не доведе до клинично значима промяна в сравнение с плацебо (n = 23) при свързващия сексуален хормон глобулин естрадиол лутеинизиращ хормон фоликул-стимулиращ хормон тироксин (свободен Т4) и дехидроепианростерон. Статистически значими средни увеличения на базовата линия са наблюдавани в сравнение с плацебо за общия тестостерон на 8 седмици (NULL,1 ng/dl P <0.003) and thyroid-stimulating hormone at 52 weeks (0.4 mcIU/mL P <0.05). The median perТоваntage changes from baseline within the dutasteride group were 17.9% for testosterone at 8 weeks and 12.4% for thyroid-stimulating hormone at 52 weeks. After stopping dutasteride for 24 weeks the mean levels of testosterone and thyroid-stimulating hormone had returned to baseline in the group of subjects with available data at the visit. In subjects with BPH treated with dutasteride in a large randomized double-blind plaТоваbo-controlled trial there was a median perТоваnt increase in luteinizing hormone of 12% at 6 months and 19% at both 12 and 24 months.

Други ефекти

Плазменият липиден панел и костна минерална плътност се оценяват след 52 седмици Dutasteride 0,5 mg веднъж дневно при здрави доброволци. Няма промяна в костната минерална плътност, измерена чрез рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия в сравнение с плацебо или изходна линия. В допълнение плазменият липиден профил (т.е. общите холестерол с ниска плътност липопротеини с висока плътност липопротеини триглицериди) не се повлиява от Dutasteride. Не са наблюдавани клинично значими промени в реакциите на надбъбречния хормон на стимулацията на адренокортикотропния хормон (ACTH) в популацията на подмножеството (n = 13) от 1-годишното здравословно доброволческо изпитване.

Фармакокинетика

Абсорбция

След прилагане на единична доза 0,5 mg на мека желатинова капсула време за пикови серумни концентрации (TMAX) на Dutasteride се появява в рамките на 2 до 3 часа. Абсолютната бионаличност при 5 здрави лица е приблизително 60% (диапазон: 40% до 94%). Когато лекарството се прилага с храна, максималните серумни концентрации са намалени с 10% до 15%. Това намаление няма клинично значение.

Разпределение

Фармакокинетичните данни след единични и повторени перорални дози показват, че Dutasteride има голям обем разпределение (300 до 500 L). Дутастеридът е силно свързан с плазмения албумин (NULL,0%) и алфа-1 киселинен гликопротеин (NULL,6%).

В изпитване на здрави субекти (n = 26), получаващи митастерид 0,5 mg/ден в продължение на 12 месеца концентрации на семеннастерид, средно 3,4 ng/ml (диапазон: 0,4 до 14 ng/ml) на 12 месеца и подобни на серумните постижения в стационарно състояние на 6 месеца. Средно на 12 месеца 11,5% от концентрациите на серумните детастериди се разделят на сперма.

Метаболизъм и елиминиране

Дутастеридът се метаболизира широко при хората. Изследванията in vitro показват, че Dutasteride се метаболизира от CYP3A4 и CYP3A5 изоензимите. И двата изоензими произвеждат 4'-хидроксидутастерид 6-хидроксидутастерид и 64'-дихидроксидутастерид метаболити. В допълнение 15-хидроксидутастеридният метаболит се образува от CYP3A4. Дутастеридът не се метаболизира in vitro чрез човешки цитохром P450 изоензими CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP2E1. В човешкия серум след дозиране на стабилно състояние непроменен деутастерид 3 основни метаболити (4'-хидроксидутастерид 12-дихидродутастерид и 6-хидроксидутастерид) и 2 незначителни метаболити (64'-дихидроксидутастерид и 15-хидроксидутастерид) са се отчитали като масово спектрометричен отговор. Абсолютната стереохимия на хидроксилните добавки в 6 и 15 позиции не е известна. In vitro 4'-хидроксидутастеридът и 12-дихидродутастеридните метаболити са много по-малко мощни, отколкото дутастерид срещу двете изоформи на човешка 5 алфа-редуктаза. Активността на 6β-хидроксидутастерид е сравнима с тази на Dutasteride.

Дутастерид и неговите метаболити се отделят главно в изпражненията. Като процент от дозата е имало приблизително 5% непроменен дутастерид (~ 1% до ~ 15%) и 40% като метаболити, свързани с детастерид (~ 2% до ~ 90%). В урината са открити само следи от непроменен деутастерид ( <1%). Therefore on average the dose unaccounted for approximated 55% (range: 5% to 97%).

Полуживотът на елиминацията на терминала на Dutasteride е приблизително 5 седмици в стабилно състояние. Средната концентрация на серум в стационарен серументастерид е 40 ng/ml след 0,5 mg/ден в продължение на 1 година. След ежедневните серумни концентрации на дозиране на Dutasteride постигат 65% от стационарната концентрация след 1 месец и приблизително 90% след 3 месеца. Поради дългия полуживот на серумните концентрации на Dutasteride остава откриваем (над 0,1 ng/ml) за до 4 до 6 месеца след прекратяване на лечението.

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на Dutasteride не е изследвана при лица, по -млади от 18 години.

Гериатрични пациенти

Не е необходимо корекция на дозата при възрастни хора. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на Dutasteride бяха оценени при 36 здрави мъже на възраст между 24 и 87 години след прилагането на единична 5-mg доза Dutasteride. В това изпитване с една доза полуживот на Dutasteride се увеличава с възрастта (приблизително 170 часа при мъже на възраст от 20 до 49 години приблизително 260 часа при мъже на възраст от 50 до 69 години и приблизително 300 часа при мъже по-възрастни от 70 години). От 2167 мъже, лекувани с дутастерид в 3 -те основни изпитвания 60%, са на възраст 65 и повече години и 15% са на възраст 75 и повече години. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Мъжки и жени пациенти

Avodart is contraindicated in pregnancy and is not indicated for use in women [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки ]. The pharmacokinetics of dutasteride in women have not been studied.

Расови и етнически групи

Ефектът от расата върху фармакокинетиката на Dutasteride не е проучен.

Пациенти с бъбречно увреждане

Ефектът от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на Dutasteride не е проучен. Въпреки това по-малко от 0,1% от стабилна доза 0,5 mg Дутастерид се възстановява в човешка урина, така че не се очаква корекция в дозата за пациенти с бъбречно увреждане.

Пациенти с чернодробно увреждане

Ефектът от чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на Dutasteride не е проучен. Тъй като Dutasteride е широко метаболизирана експозиция, може да бъде по -висока при пациенти с увреждане на чернодробните.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Цитохром Р450 инхибитори

Не са проведени клинични проучвания за взаимодействие с лекарства, които да се оцени въздействието на ензимните инхибитори на CYP3A върху фармакокинетиката на Dutasteride. Въпреки това въз основа на in vitro концентрациите на кръвта на Dutasteride могат да се увеличат на наличието на инхибитори на CYP3A4/5, като ритонавир кетоконазол верапамил дилтиазем циметидин тролеандомицин и ципрофлоксацин.

Дутастеридът не инхибира in vitro метаболизма на моделни субстрати за основните човешки цитохром p450 изоензими (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 и CYP3A4) при концентрация от 1000 ng/ml 25 пъти по-голяма от стационарни концентрации на серум в човека.

Алфа-адренергични антагонисти

В еднократно кръстосано изпитване при здрави доброволци прилагането на тамсулозин или теразозин в комбинация с Avodart не оказва влияние върху фармакокинетиката на стационарното състояние на всеки алфа-адренергичен антагонист. Въпреки че ефектът от прилагането на тамсулозин или теразозин върху фармакокинетичните параметри на Dutasteride не е оценен, процентната промяна в концентрациите на DHT е сходна само за Avodart в сравнение с комбинираното лечение.

Антагонисти на калциев канал

При анализ на фармакокинетиката на популацията се забелязва намаляване на клирънса на дутастерида, когато се състои в съвместното съотношение с инхибиторите на CYP3A4 верапамил (-37% n = 6) и Diltiazem (-44% n = 5). За разлика от тях не се наблюдава намаляване на клирънса, когато амлодипинът друг антагонист на калциевия канал, който не е CYP3A4 инхибитор, е бил съвместно с Dutasteride (7% n = 4).

Намаляването на клирънс и последващото увеличаване на експозицията на дутастерид в присъствието на верапамил и дилтиазем не се счита за клинично значим. Не се препоръчва корекция на дозата.

Холестирамин

Прилагането на единична 5-mg доза Avodart, последвано 1 час по-късно с 12 g холестирамин, не повлиява относителната бионаличност на Dutasteride при 12 нормални доброволци.

Дигоксин

В изпитване на 20 здрави доброволци Avodart не променя стабилната фармакокинетика на дигоксина, когато се прилага едновременно при доза 0,5 mg/ден в продължение на 3 седмици.

Варфарин

В изпитване на 23 здрави доброволци 3 седмици лечение с AVODART 0,5 mg/ден не променя фармакокинетиката на стационарната фармакокинетика на изомерите на S-или R-Warfarin или променя ефекта на варфарин върху протромбиновото време, когато се прилага с варфарин.

Друга съпътстваща терапия

Въпреки че специфични изпитвания за взаимодействие не са извършени с други съединения приблизително 90% от субектите в 3-те рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания за безопасност и ефикасност, получаващи Avodart, приемат други лекарства. No clinically significant adverse interactions could be attributed to the combination of AVODART and concurrent therapy when AVODART was coadministered with anti-hyperlipidemics angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors beta-adrenergic blocking agents calcium channel blockers corticosteroids diuretics nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Фосфодиестераза тип V инхибитори и хинолонови антибиотици.

Токсикология на животните и/или фармакология

Проучвания за токсикология на централната нервна система

При плъхове и кучета повтарящо се перорално приложение на Dutasteride доведе до това, че някои животни показват признаци на неспецифични обратими централно медиирана токсичност без свързани хистопатологични промени при експозиции 425 и 315 пъти съответно очакваната клинична експозиция (на родителски лекарства).

Заек дермална абсорбция

При изучаване на заешки дермални фармакокинетици дермалната абсорбция на дутастерид в капмул (глицерил олеат) при зайци води до серумни концентрации от 2,7 до 40,5 mcg/h/ml за дози съответно от 1 до 20 mg/ml или 56% до 100% от приложените деутарида, за да бъдат погълнати под оклудирани и удължени условия. Авидарт меките желатинови капсули, прилагани перорално съдържат 0,5 mg дутастерид, разтворен в смес от моно-ди-глицериди на каприлна/капринова киселина и мотилиран хидрокситолуен. Дутастерид във вода се абсорбира минимално при зайци (2000 mg/kg).

Клинични изследвания

Монотерапия

Avodart 0.5 mg/day (n = 2167) or plaТоваbo (n = 2158) was evaluated in male subjects with BPH in three 2-year multiТоваnter plaТоваbo-controlled double-blind trials each with 2-year open-label extensions (n = 2340). More than 90% of the trial population was white. Subjects were aged at least 50 years with a serum PSA ≥1.5 ng/mL and <10 ng/mL and BPH diagnosed by medical history and physical examination including enlarged prostate (≥30 cc) and BPH symptoms that were moderate to severe according to the American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). Most of the 4325 subjects randomly assigned to reТоваive either dutasteride or plaТоваbo completed 2 years of double-blind treatment (70% and 67% respectively). Most of the 2340 subjects in the trial extensions completed 2 additional years of open-label treatment (71%).

Ефект върху резултатите от симптомите

Симптомите бяха количествено определени с помощта на AUA-SI въпросник, който оценява симптомите на урината (непълна изпразване на честотата на прекъсване на спешността на спешността и ноктиурията) чрез оценка на скала от 0 до 5 за общ възможен резултат от 35 с по-високи цифрови общи резултати от симптомите, представляващи по-голяма тежест на симптомите. Основната AUA-SI резултат в 3-те изпитания беше приблизително 17 единици и в двете групи за лечение.

Субектите, получаващи Dutasteride, постигат статистически значимо подобрение на симптомите срещу плацебо до 3 -и месец в 1 изпитване и до 12 -и месец в останалите 2 основни изпитвания. На 12 -ия месец средното намаление от изходната линия в общите резултати от симптомите на AUA -Si в 3 -те проучвания е -3,3 единици за Dutasteride и -2.0 единици за плацебо със средна разлика между 2 -те групи за лечение от -1,3 (диапазон: -1,1 до -1,5 единици във всяка от 3 -те проучвания P <0.001) and was consistent across the 3 trials. At Month 24 the mean decrease from baseline was -3.8 units for dutasteride and -1.7 units for plaТоваbo with a mean differenТова of -2.1 (range: -1.9 to -2.2 units in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 1. The improvement in BPH symptoms seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Тези изпитвания са проектирани проспективно, за да оценят ефектите върху симптомите въз основа на размера на простатата в началото. При мъжете с обеми на простатата ≥40 cc средното намаление е -3,8 единици за Dutasteride и -1,6 единици за плацебо със средна разлика между двете групи за лечение от -2,2 на месец 24. При мъжете с обема на простатата обемни обеми <40 cc the mean decrease was -3.7 units for dutasteride and -2.2 units for plaТоваbo with a mean differenТова between the 2 treatment groups of -1.5 at Month 24.

Фигури 1: AUA-SI резултат ^a Промяна от изходното ниво (рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания)

^a AUA-SI оценката варира от 0 до 35.

Ефект върху острата задържане на урината и необходимостта от операция, свързана с ДПХ,

Ефикасността се оценява и след 2 години лечение от честотата на AUR, изискваща катетеризация и свързана с ДПХ Урологична хирургична интервенция. В сравнение с плацебо Avodart се свързва със статистически значително по -ниска честота на AUR (NULL,8% за Avodart срещу 4,2% за плацебо P <0.001; 57% reduction in risk [95% CI: 38% to 71%]) and with a statistically significantly lower incidenТова of surgery (NULL,2% for Avodart versus 4.1% for plaТоваbo P <0.001; 48% reduction in risk [95% CI: 26% to 63%]). See Figures 2 and 3.

Фигура 2: Процент от субектите, развиващи остро задържане на урина за 24-месечен период (събрани рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания)

Фигура 3: Процент от субектите, които имат операция за доброкачествена простатна хиперплазия за период от 24 месеца (събрани рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания)

Ефект върху обема на простатата

За влизане в пробата беше необходим обем на простатата от най -малко 30 cc, измерен чрез трансректален ултразвук. Средният обем на простатата при пробно влизане е приблизително 54 cc.

Статистически значимите разлики (Avodart срещу плацебо) бяха отбелязани при най -ранното измерване на обема на простатата след третиране във всяко изпитване (месец 1 месец или месец или месец) и продължи през 24 -и месец. На 12 месец средната процентна промяна в обема на простатата в 3 -те проучвания е -24,7% за Dutasteride и -3,4% за плацебо; Средната разлика (Dutasteride минус плацебо) беше -21,3% (диапазон: -21,0% до -21,6% във всяко от 3 -те изпитания P <0.001). At Month 24 the mean perТоваnt change in prostate volume across the 3 trials pooled was -26.7% for dutasteride and -2,2% for plaТоваbo with a mean differenТова of -24,5% (range: -24.0% to -25.1% in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 4. The reduction in prostate volume seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Фигура 4: Процентна промяна на обема на простатата от изходното ниво (рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания)

Ефект върху максималния дебит на урината

За влизане в пробната влизане е необходима средна пикова скорост на потока на урината (QMAX) от ≤15 ml/sec. Qmax е приблизително 10 ml/sec в началото на 3 -те основни изпитвания.

Разликите между двете групи бяха статистически значими от изходното ниво на 3 -ия месец във всички 3 изпитвания и се поддържат до 12 -и месец. На 12 месец средното увеличение на QMAX в 3 -те проучвания е 1,6 ml/sec за Avodart и 0,7 ml/sec за плацебо; Средната разлика (Dutasteride минус плацебо) е 0,8 ml/sec (диапазон: 0,7 до 1,0 ml/sec във всяка от 3 -те изпитания P <0.001). At Month 24 the mean increase in Qmax was 1.8 mL/sec for dutasteride and 0.7 mL/sec for plaТоваbo with a mean differenТова of 1.1 mL/sec (range: 1.0 to 1.2 mL/sec in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 5. The increase in maximum urine flow rate seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Фигура 5: Промяна на QMAX от изходното ниво (рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания)

Обобщение на клиничните изпитвания

Данни from 3 large well-controlled efficacy trials demonstrate that treatment with Avodart (0.5 mg onТова daily) reduТоваs the risk of both AUR and BPH-related surgical intervention relative to plaТоваbo improves BPH-related symptoms decreases prostate volume and increases maximum urinary flow rates. These data suggest that Avodart arrests the disease proТоваss of BPH in men with an enlarged prostate.

Комбинация с терапия с алфа-блокер (бой)

Ефикасността на комбинираната терапия (Avodart 0,5 mg/ден плюс Tamsulosin 0,4 mg/ден n = 1610) е сравнена само с Avodart (n = 1623) или само тамсулозин (n = 1611) в 4-годишно многоцентрово рандомизирано проучване с двойно сляпо. Критериите за влизане в пробата бяха подобни на двойно-сляпото плацебо-контролирани изпитвания за ефикасност на монотерапевтичната ефикасност, описани в раздел 14.1. Осемдесет и осем процента (88%) от записаното пробно население е бяло. Приблизително 52% от субектите са имали предишно излагане на 5 алфа-редуктаза-инхибитор или алфа-адренергично лечение с антагонист. От 4844 лица, назначени на случаен принцип, за да получат лечение 69% от субектите в комбинираната група 67% в групата, получаващи Avodart, а 61% в групата на Tamsulosin завършиха 4 години двойно сляпо лечение.

Ефект върху резултата от симптомите

Симптомите бяха количествено определени с помощта на първите 7 въпроса на Международния резултат на симптомите на простатата (IPSS) (идентичен на AUA-SI). Основната оценка беше приблизително 16,4 единици за всяка група за лечение. Комбинираната терапия беше статистически превъзхождаща всяко от лечението на монотерапевтични лечения при намаляване на резултата от симптомите на 24 месец основната времева точка за тази крайна точка. На 24 месец средните промени от изходната линия (± SD) в IPSS общите резултати от симптомите бяха -6,2 (± 7,14) за комбинация -4,9 (± 6,81) за Avodart и -4,3 (± 7,01) за Tamsulosin със средна разлика между комбинация и Avodart от -1,3 единици (P <0.001; [95% -1.69 -0.86]) and between combination and tamsulosin of -1.8 units (P <0.001; [95% -2.23 -1.40]). A significant differenТова was seen by Month 9 and continued through Month 48. At Month 48 the mean changes from baseline (±SD) in IPSS total symptom scores were -6.3 (±7.40) for combination -5.3 (±7.14) for Avodart and -3.8 (±7.74) for tamsulosin with a mean differenТова between combination and Avodart of -0.96 units (P <0.001; [95% -1.40 -0.52]) and between combination and tamsulosin of -2.5 units (P <0.001; [95% -2.96 -2.07]). See Figure 6.

Фигура 6: Промяна на оценката на симптомите на простатата на простатата от изходното ниво за 48-месечен период (рандомизирано двойно-сляпо изпитване с паралелна група [бойно изпитване])

Ефект върху острата задържане на урината или необходимостта от операция, свързана с ДПХ,

След 4 години комбинирана терапия с лечение с Avodart и Tamsulosin не осигурява полза от монотерапията с Avodart за намаляване на честотата на операцията, свързана с AUR или BPH.

Ефект върху максималния дебит на урината

Основната QMAX беше приблизително 10,7 ml/sec за всяка лечебна група. Комбинираната терапия беше статистически превъзхождаща всяко от монотерапевтичните лечения при увеличаване на QMAX на 24 -ия месец основната времева точка за тази крайна точка. На 24 месец средното увеличение от изходното ниво (± SD) в QMAX е 2,4 (± 5,26) ml/sec за комбинация 1,9 (± 5,10) ml/sec за Avodart и 0,9 (± 4,57) ml/sec за тамсулозин със средна разлика между комбинация и аводарт от 0,5 ml/sec (p = 0,003; [95% ci: 0,17 0,84) и между комбинация и средна разлика между комбинация и аводарт от 0,5 ml/sec (p = 0,003; [95% ci: 0,17 0,84) и между комбинация и средна разлика между комбинация и аводарт от 0,5 ml/sec (p = 0,003; [95% ci: 0,17 0,84)) и между комбинация между комбинация и аводарт от 0,5 ml/sec (P = 0,003; тамсулозин от 1,5 ml/sec (p <0.001; [95% CI: 1.19 1.86]). This differenТова was seen by Month 6 and continued through Month 24. See Figure 7.

Допълнителното подобрение на QMAX на комбинираната терапия над монотерапията с Avodart вече не е статистически значимо на месец 48.

Фигура 7: Промяна на QMAX от изходното ниво за 24-месечен период (рандомизирано двойно-сляполелно изпитване с паралелна група [бойно изпитване])

Ефект върху обема на простатата

Средният обем на простатата при пробно влизане е приблизително 55 cc. На 24 месец основният момент за тази крайна точка средните проценти промени от изходното ниво (± SD) в обема на простатата са -26,9% (± 22,57) за комбинирана терапия -28,0% (± 24,88) за Avodart и 0% (± 31.14) за тамсулозин със средна разлика между комбинация между комбинация и аводарт от 1,1% (P = NS; [95% CI: -0. 2.8]) и между комбинация и тамсулозин от -26,9% (p <0.001; [95% CI: -28.9 -24.9]). Similar changes were seen at Month 48: -27.3% (±24.91) for combination therapy -28.0% (±25.74) for Avodart and +4.6% (±35.45) for tamsulosin.

Информация за пациента за Avodart

Avodart
(от o dart)
(Dutasteride) капсули

Avodart is for use by men only.

Прочетете тази информация за пациента, преди да започнете да приемате Avodart и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или вашето лечение.

Какво е Avodart?

Avodart is a prescription medicine that contains Дутастерид. Avodart is used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to:

За какво се използва Combivent Respimat

• подобряване на симптомите
• Намалете риска от остра задържане на урината (пълно запушване на потока на урината)
• Намалете риска от необходимостта от операция, свързана с ДПХ.

Кой не трябва да приема Avodart?

Не приемайте Avodart, ако сте:

• бременна или може да забременее. Avodart може да навреди на вашето неродено бебе. Бременните жени не трябва да докосват капсули Avodart. Ако жена, която е бременна с мъжко бебе, получава достатъчно Avodart в тялото си, като поглъща или докосва Avodart, мъжкото бебе може да се роди с секс органи, които не са нормални. Ако бременна жена или жена с потенциал за раждане на деца влиза в контакт с изтичане на капсули Avodart, контактната зона трябва да се измие незабавно със сапун и вода.
• дете или тийнейджър.
• Алергичен към Дутастерид или някоя от съставките в Avodart. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в Avodart.
• Алергични към други 5 алфа-редуктазни инхибитори, например таблетки Proscar (Finasteride) ®.

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да взема Avodart?

Преди да вземете Avodart, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако:

• имат чернодробни проблеми

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги за всички лекарства, които приемате, включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта и билкови добавки. Avodart и други лекарства могат да повлияят взаимно, причинявайки странични ефекти. Avodart може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства и други лекарства могат да повлияят на това как работи Avodart.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как да взема Avodart?

• Вземете 1 капсула Avodart веднъж на ден.
• Поглъщайте капсули Avodart цял. Не смачкайте дъвка или отворете капсули Avodart, тъй като съдържанието на капсулата може да дразни устните ви уста или гърло.
• Можете да вземете Avodart със или без храна.
• Ако пропуснете доза, може да я вземете по -късно същия ден. Не съставяйте пропусната доза, като приемате 2 дози на следващия ден.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Avodart?

• Не трябва да дарявате кръв, докато приемате Avodart или в продължение на 6 месеца, след като сте спрели Avodart. Това е важно, за да се предотврати бременните жени да получават Avodart чрез кръвопреливане.

Какви са възможните странични ефекти на Avodart?

Avodart may cause serious side effects including:

• Редки и сериозни алергични реакции, включително:
  • Подуване на лицето на лицето ви или гърлото
  • сериозни кожни реакции като отлепване на кожата

Вземете медицинска помощ веднага, ако имате тези сериозни алергични реакции.

• По -висок шанс за по -сериозна форма на рак на простатата.

Най -често срещаните странични ефекти на Avodart включват:

• Проблем с получаването или запазването на ерекция (импотентност)*
• Намаляване на сексуалния нагон (либидо)*
• Проблеми с еякулация*
• разширени или болезнени гърди. Ако забележите бучки на гърдата или изпускане на зърното, трябва да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.

*Някои от тези събития могат да продължат, след като спрете да приемате Avodart.

Съобщава се за депресирано настроение при пациенти, получаващи Avodart.

Avodart has been shown to reduТова sperm count semen volume and sperm movement. However the effect of Avodart on male fertility is not known.

Тест за антиген, специфичен за простатата (PSA): Вашият доставчик на здравни услуги може да ви провери за други проблеми с простатата, включително рак на простатата, преди да започнете и докато приемате Avodart. Понякога се използва кръвен тест, наречен PSA (специфичен за простатата антиген), за да се види дали може да имате рак на простатата. Avodart ще намали количеството на PSA, измерено в кръвта ви. Вашият доставчик на здравни грижи е наясно с този ефект и все още може да използва PSA, за да види дали може да имате рак на простатата. Увеличаването на нивата на вашите PSA, докато се лекува с Avodart (дори ако нивата на PSA са в нормалния диапазон) трябва да бъдат оценени от вашия доставчик на здравни грижи.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

Това не са всички възможни странични ефекти с Avodart. За повече информация ви попитайте доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Avodart?

• Съхранявайте капсулите Avodart при стайна температура (59 ° F до 86 ° F или 15 ° C до 30 ° C).
• Avodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures.
• Не използвайте Avodart, ако вашите капсули са деформирани обезцветени или изтичащи.
• Безопасно изхвърлете лекарството, което вече не е необходимо.

Дръжте Avodart и всички лекарства извън обсега на децата.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в листовка на пациента. Не използвайте Avodart за условие, за което не е предписано. Не давайте Avodart на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Тази информационна листовка на пациента обобщава най -важната информация за Avodart. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Avodart, която е написана за здравни специалисти.

За повече информация отидете на www.avodart.com или се обадете на 1-888-825-5249.

Какви са съставките в Avodart?

Активна съставка: Дутастерид.

Неактивни съставки: Бутилиран хидрокситолуен железен оксид (жълт) желатин (от сертифицирани източници на говедо-говежди от BSE) глицерин моно-ди-глицериди на титановия диоксид от каприл/капринова киселина и ядливо червено мастило.

Как работи Avodart?

Растежът на простатата се причинява от хормон в кръвта, наречен дихидротестостерон (DHT). Avodart понижава производството на DHT в тялото, което води до свиване на разширената простата при повечето мъже. Докато някои мъже имат по -малко проблеми и симптоми след 3 месеца лечение с Avodart, обикновено е необходим период на лечение от най -малко 6 месеца, за да се провери дали Avodart ще работи за вас.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.