Азилект

Описание за Azilect

Таблетките Azilect® съдържат расагилин (като мезилат) лекарство на базата на пропаргилин, показано за лечение на идиопатична болест на Паркинсон. Той е обозначен химически като: 1Н-инден-1амин 2 3-дихидро-N-2-пропинил- (1R)-метансулфонат. Емпиричната формула на расагилинов мезилат е (С ₁₂ H ₁₃ N) гл ₄ Така че ₃ и молекулното му тегло е 267.34.

Структурната му формула е:

Расагилинов мезилат е бял до бял прах, свободно разтворим във вода или етанол и пестеливо разтворим в изопропанол. Всяка таблетка с азилект за перорално приложение съдържа расагилинова мезилатна, еквивалентна на 0,5 mg или 1 mg расагилинова основа.

Всяка азилектна таблетка също съдържа следните неактивни съставки: манитол нишесте предгелатинизирано нишестено колоидно силициево диоксидна стеаринова киселина и талк.

Използване за азилект

Azilect (расагилинови таблетки) е показан за лечение на болестта на Паркинсон (PD).

Доза за азилект

Общи препоръки за дозиране

Когато азилектът е предписан като монотерапия или като допълнителна терапия при пациенти, които не приемат леводопа пациенти, може да започне азилект при препоръчителната доза от 1 mg, прилагана перорално веднъж дневно.

При пациенти, приемащи леводопа с или без други PD лекарства (например допаминов агонист амантадин антихолинергици), препоръчителната първоначална доза на азилект е 0,5 mg веднъж дневно. Ако пациентът толерира дневната доза 0,5 mg, но не се постига достатъчен клиничен отговор, дозата може да бъде увеличена до 1 mg веднъж дневно. Когато Azilect се използва в комбинация с леводопа, намаляване на дозата на леводопа може да се разглежда въз основа на индивидуалния отговор.

Препоръчителните дози азилект не трябва да се надвишават поради риск от хипертония [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Пациенти, приемащи ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2

Пациентите, приемащи съпътстващи ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2, не трябва да надвишават доза азилект 0,5 mg веднъж дневно [виж Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Пациентите с леко чернодробно увреждане не трябва да надвишават доза азилект 0,5 mg веднъж дневно. Azilect не трябва да се използва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Азилект 0,5 mg таблетки : Бял до бели кръгли плоски скосени таблетки, разрушени с GIL 0,5 от едната страна и обикновена от другата страна.

Азилект 1 mg таблетки : Бял до бели кръгли плоски скосени таблетки, обезсърчени с гил 1 от едната страна и обикновена от другата страна.

Съхранение и обработка

Азилект 0,5 mg таблетки

Бели до бели кръгли плоски скосени таблетки се разрушават с GIL 0,5 от едната страна и обикновена от другата страна. Доставени като бутилки от 30 таблетки ( NDC 68546-142-56).

Азилект 1 mg таблетки

Бели до бели кръгли плоски скосени таблетки се разрушават с гил 1 от едната страна и обикновени от другата страна. Доставени като бутилки от 30 таблетки ( NDC 68546-229-56).

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F) с екскурзии, разрешени на 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Пазано от: Teva Neuroscience Inc. Overland Park KS 66211 Разпределено от: Teva Pharmaceuticals USA Inc. Северен Уелс PA 19454. Ревизирана: юни 2020 г.

Странични ефекти for Azilect

Следните нежелани реакции са описани по -подробно в раздела за предупреждения и предпазни мерки на етикета:

• Хипертония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Синдром на Серотон [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Заспиване по време на ежедневни дейности и сънливост [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хипотония / ортостатична хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Дискинезия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Халюцинации / психотично поведение [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Импулсен контрол /натрапчиво поведение [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Изтеглена хиперпирексия и объркване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат директно в сравнение с честотата на нежеланите реакции в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват степента на нежелани реакции, наблюдавани на практика.

По време на клиничното развитие на пациентите с болестта на Азилект Паркинсон са получили азилект като първоначална монотерапия (проучване 1) и като допълнителна терапия (проучване 2 проучване 3 проучване 4). Тъй като популациите в тези проучвания се различават не само в допълнителната употреба на допаминови агонисти или леводопа по време на лечението с азилект, но и по тежестта и продължителността на тяхното заболяване, нежеланите реакции се представят отделно за всяко изследване.

Използване на монотерапия на азилект

В проучване 1 приблизително 5% от 149 пациенти, лекувани с азилектно преустановено лечение поради нежелани реакции в сравнение с 2% от 151 пациенти, които са получили плацебо.

Единствената нежелана реакция, довела до прекратяването на повече от един пациент, бяха халюцинациите.

Най-често наблюдаваните нежелани реакции в проучване 1 (честота при пациенти, лекувани с азилект 3% или по-голяма от честотата при пациенти, лекувани с плацебо), включват грипния синдром на артралгия депресия и диспепсия. Таблица 1 изброява нежелани реакции, които се появяват при 2% или по -големи от пациентите, получаващи азилект като монотерапия и са били числено по -чести, отколкото в групата на плацебо в проучване 1.

Таблица 1: Нежелани реакции* в проучване 1

Няма значителни разлики в профила на безопасност въз основа на възрастта или пола.

Допълнително използване на азилект

Azilect се изследва като допълнителна терапия без леводопа (проучване 2) или като допълнителна терапия към леводопа с някои пациенти, приемащи допаминови агонисти COMT инхибитори на антихолинергици или амантадин (проучване 3 и проучване 4).

В проучване 2 приблизително 8% от 162 пациенти, лекувани с азилектно преустановено лечение поради нежелани реакции в сравнение с 4% от 164 пациенти, които са получили плацебо.

Нежеланите реакции, довели до прекратяването на повече от един пациент, бяха гадене и замаяност.

Най-често наблюдаваните нежелани реакции в проучване 2 (честота при пациенти, лекувани с азилект, 3% или по-голяма от честотата при пациенти, лекувани с плацебо), включват периферния оток есен артралгия кашлица и безсъние. В таблица 2 са изброени нежелани реакции, които се появяват при 2% или по -големи при пациенти, получаващи азилект като допълнителна терапия без леводопа и числено по -чести, отколкото в плацебо групата в проучване 2.

Таблица 2: Нежелани реакции* в проучване 2

В проучване 3 нежелани събития се счита за по -надеждно от проучване 4; Следователно по -долу са представени само данните за нежеланите събития от проучване 3.

В проучване 3 приблизително 9% от 164 пациенти, лекувани с азилект 0,5 mg/ден, и 7% от 149 пациенти, лекувани с азилект 1 mg/ден, преустановено от лечението поради нежелани реакции в сравнение с 6% от 159 пациенти, които са получили плацебо. Нежеланите реакции, довели до прекратяване на повече от един пациент, лекуван с азилект, са халюцинация на тегло на диария и обрив.

Най-често наблюдаваните нежелани реакции в проучване 3 (честота при пациенти, лекувани с азилект 3% или по-голяма от честотата при пациенти, лекувани с плацебо), включват дискинезия случайно нараняване от загуба на тегло Постурална хипотония, повръщаща анорексия Артралгия корем болка гадене Запек в сухота уста Раш абормален сънища падат и теносиновот.

Таблица 3 изброява нежеланите реакции, които се появяват при 2% или по -големи от пациентите, лекувани с азилект 1 mg/ден и които са числено по -чести от групата на плацебо в проучване 3.

Таблица 3: Нежелани реакции* в проучване 3

Няколко от по-често срещаните нежелани реакции изглеждаха свързани с дозата, включително постурална хипотония и сухота в устата. Няма значителни разлики в профила на безопасност въз основа на възрастта или пола. По време на всички клинични изпитвания за болест на Паркинсон фаза 2/3 дългосрочният профил на безопасност е подобен на този, наблюдаван при по-кратка експозиция на продължителност.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на азилект след придружител. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Меланом

Лекарствени взаимодействия for Azilect

Меперидин

Сериозни понякога фатални реакции се утаяват със съпътстваща употреба на меперидин (например демерол и други търговски имена) и MAO инхибитори, включително селективни MAO-B инхибитори [виж Противопоказания ].

Dextromethorphan

Едновременната употреба на азилект и декстрометорфан не е разрешена в клиничните проучвания. Съобщава се, че комбинацията от MAO инхибитори и декстрометорфан причинява кратки епизоди на психоза или причудливо поведение. Следователно с оглед на мао инхибиторната активност на Azilect Dextromethorphan е противопоказана за използване с азилект [виж Противопоказания ].

MAO инхибитори

Azilect е противопоказано за употреба с други МАО инхибитори поради повишения риск от неселективно инхибиране на МАО, което може да доведе до хипертонична криза [виж Противопоказания ].

Симпатомиметични лекарства

Съпътстващата употреба на азилектни и симпатомиметични лекарства не е разрешена в клиничните проучвания. Тежките хипертонични реакции следват прилагането на симпатомиметика и неселективни MAO инхибитори. Съобщава се за хипертонична криза при пациенти, приемащи препоръчителната доза азилект и симпатомиметични лекарства. Съобщава се за тежка хипертония при пациенти, приемащи препоръчителната доза азилект и офталмологични капки, съдържащи симтомиметични лекарства.

Тъй като Azilect е селективна хипертонична реакция на MAOI, обикновено не се очакват със съпътстващата употреба на симпатомиметични лекарства. Въпреки това трябва да се внимава, когато едновременно се използват препоръчителни дози азилект с всякакви симпатомиметични лекарства, включително назални перорални и офталмологични деконгестанти и студени лекарства.

Антидепресанти

Едновременната употреба на азилект с един от многото класове антидепресанти (например SSRIS SNRIS триазолопиридин трицикличен или тетрациклични антидепресанти) не се препоръчва [виж [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]. Concomitant use of AZILECT и MAO inhibitors is contraindicated [see Противопоказания ].

Какъв вид лекарство е adderall

Ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2

Плазмените концентрации на расагилин могат да се увеличат до 2 пъти при пациенти, използвайки съпътстващ ципрофлоксацин и други инхибитори на CYP1A2. Това може да доведе до повишени нежелани събития. Пациентите, приемащи съпътстващи ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2, не трябва да надвишават доза азилект 0,5 mg веднъж дневно [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Взаимодействие с тирамин/расагилин

MAO в стомашно -чревния тракт и черния дроб (предимно тип А) осигурява защита от екзогенни амини (например тирамин), които имат капацитет, ако са абсорбирани непокътнати, за да причинят тираминова реакция с хипертония, включително клинични синдроми, посочени като хипертонична спешност или спешна ситуация. Храни и лекарства, съдържащи големи количества екзогенни амини (например от ферментирала сирене херинга без рецепта, кашлица/студени лекарства) могат да причинят освобождаване на норепинефрин, което води до повишаване на системното кръвно налягане.

Резултатите от специално проучване на Tyramine Challenge показват, че расагилинът е селективен за MAO-B при препоръчителни дози и може да се използва без диетично ограничение на тирамин. Въпреки това някои храни могат да съдържат много високи количества (т.е. 150 mg или по -големи) тирамин и потенциално могат да причинят хипертонична реакция при отделните пациенти, приемащи азилект поради повишена чувствителност към тирамин. Селективността за инхибиране на MAO-B намалява по начин, свързан с дозата, тъй като дозата постепенно се увеличава над препоръчителните дневни дози.

Няма случаи на хипертонична криза в програмата за клинично развитие, свързана с 1 mg дневно лечение с азилект, при което повечето пациенти не спазват диетичната тираминова ограничение.

Има съобщения за постмаркетинг на пациенти, които са имали значително повишено кръвно налягане (включително редки случаи на хипертонична криза) след поглъщане на неизвестни количества храни, богати на тирамин, докато приемат препоръчителни дози азилект. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват храни, съдържащи много голямо количество тирамин, докато приемат препоръчителни дози азилект [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Допаминергични антагонисти

Възможно е антагонистите на допамин като антипсихотици или метоклопрамид да намалят ефективността на азилекта.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Azilect не е контролирано вещество.

Злоупотреба

Проучванията, проведени при мишки и плъхове, не разкриват потенциал за злоупотреба с наркотици и зависимост. Клиничните изпитвания не са разкрили доказателства за потенциала за толерантност към злоупотреба или физическа зависимост; Въпреки това систематични изследвания при хора, предназначени да оценят тези ефекти, не са извършени.

Зависимост

Проучванията, проведени при мишки и плъхове, не разкриват потенциал за злоупотреба с наркотици и зависимост. Клиничните изпитвания не са разкрили доказателства за потенциала за толерантност към злоупотреба или физическа зависимост; Въпреки това систематични изследвания при хора, предназначени да оценят тези ефекти, не са извършени.

Предупреждения за азилект

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за азилект

Хипертония

По време на лечението с азилект може да възникне обостряне на хипертония. Регулиране на лекарствата може да е необходимо, ако се поддържа повишаване на кръвното налягане. Наблюдавайте пациентите за нова хипертония или хипертония на начало, които не се контролират адекватно след стартиране на азилект.

В проучване 3 азилектът (1 mg/ден), дадено във връзка с леводопа, води до повишена честота на значително повишаване на кръвното налягане (систолна> 180 или диастолна> 100 mm Hg) от 4% в сравнение с 3% за плацебо [виж Нежелани реакции ].

Когато се използва като допълнение към леводопа (проучвания 3 и 4) рискът от развитие на високо кръвно налягане след лечение (напр. Систолно> 180 или диастолна> 100 mm Hg), комбинирано със значително увеличение от изходното ниво (например систолен> 30 или диастолна> 20 mm Hg) е по-висок за Azilect (2%) в сравнение с плацебо (1%).

Ограничаването на диетичния тирамин не се изисква по време на лечение с препоръчителни дози азилект. Обаче някои храни, които могат да съдържат много големи количества (т.е. повече от 150 mg) тирамин, които потенциално биха могли да причинят тежка хипертония поради взаимодействие на тирамин (включително различни клинични синдроми, посочени като хипертонична криза или спешни случаи) при пациенти, приемащи азилект, дори при препоръчителните дози, поради повишена сензорна способност на терамин. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват храни, съдържащи много голямо количество тирамин, като същевременно приемат препоръчителни дози азилект поради потенциала за голямо повишаване на кръвното налягане, включително клинични синдроми, посочени като хипертонична криза на спешност или спешни случаи. Азилектът е селективен инхибитор на MAO-B при препоръчителните дози от 0,5 или 1 mg дневно. Селективността за инхибиране на MAO-B намалява по начин, свързан с дозата, тъй като дозата постепенно се увеличава над препоръчителните дневни дози.

Синдром на Серотон

Serotonin syndrome has been reported with concomitant use of an antidepressant (e.g. selective serotonin reuptake inhibitors-SSRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors-SNRIs tricyclic antidepressants tetracyclic antidepressants triazolopyridine antidepressants) and a nonselective MAOI (e.g. phenelzine ТРАНИЛКИПОМИН) или селективни MAO-B инхибитори като селегилин (Eldepryl) и расагилин (азилект). Съобщава се и за синдром на серотонин със съпътстваща употреба на азилект с меперидин трамадол метадон или пропоксифен. Azilect е противопоказано за употреба с меперидин трамадол метадон пропоксифен и MAO инхибитори (MAOI), включително други селективни MAO-B инхибитори [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

В периода на постмаркетинг потенциално животозастрашаващ серотонин синдром е съобщено при пациенти, лекувани с антидепресанти едновременно с азилект. Едновременната употреба на азилект с един от многото класове антидепресанти (например SSRIS SNRIS триазолопиридин трицикличен или тетрациклични антидепресанти) не се препоръчва [виж [виж Лекарствени взаимодействия ].

Симптомите на синдрома на серотонин са включили промени в поведението и когнитивното/психичното състояние (напр. Объркване Хипомания халюцинации Агитация Делириум главоболие и кома) Автономни ефекти (напр. Синкоп, треперещ изпотяване с висока температура/хипертермия хипертония тахикардия Настузия диарея) и соматична ефекти (напр. проявяват се чрез клонус и тремор). Синдромът на серотонин може да доведе до смърт.

Клиничните изпитвания на азилект не позволяват едновременно използване на флуоксетин или флувоксамин с азилект и потенциалното лекарствено взаимодействие между азилект и антидепресанти не е изследвано систематично. Въпреки че малък брой пациенти, лекувани с азилект, са били съпоставени на антидепресанти (трициклици n = 115; SSRIS n = 141), експозицията както в дозата, така и в броя на пациентите не е адекватна, за да се изключи възможността за безпрепятствена реакция от комбинирането на тези агенти. Най -малко 14 дни трябва да изтекат между прекратяването на азилект и започване на лечение с SSRI SNRI трицикличен тетрацикличен или триазолопиридин антидепресант. Поради дългия полуживот на определени антидепресанти (например флуоксетин и неговия активен метаболит) най-малко пет седмици (може би по-дълго, особено ако флуоксетинът е предписан хронично и/или при по-високи дози) трябва да изтече между прекратяването на флуоксетин и иницииране на азилект [вж. Лекарствени взаимодействия ].

Паданеing Asleep During Activities Of Daily Living And Сънливост

Съобщава се, че заспиването, докато се занимава с ежедневни дейности, винаги се случва в обстановка на съществуваща сънливост, въпреки че пациентите може да не дават такава анамнеза. Поради тази причина предписанията трябва да наблюдават пациентите за сънливост или сънливост, тъй като някои от събитията се срещат много след започване на лечение с допаминергични лекарства. Предписващите предписници също трябва да са наясно, че пациентите не могат да признаят сънливостта или сънливостта, докато не се поставят директно за сънливостта или сънливостта по време на конкретни дейности.

Случаите на пациенти, лекувани с азилект и други допаминергични лекарства, съобщават за заспиване, докато са били ангажирани с ежедневни дейности, включително експлоатацията на моторни превозни средства, което понякога води до злополуки. Въпреки че много от тези пациенти съобщават за сънливост, докато са на азилект с други допаминергични лекарства, някои смятат, че нямат предупредителни знаци като прекомерна сънливост и вярват, че са нащрек непосредствено преди събитието. Някои от тези събития са съобщени повече от 1 година след започване на лечение.

В проучване 3 сомолетенността е често срещана явление при пациенти, получаващи азилект и е по -честа при пациенти с болест на Паркинсон, получаващи азилект, отколкото при съответните пациенти, получаващи плацебо (6% азилект в сравнение с 4% плацебо) [виж Нежелани реакции ].

Before initiating treatment with AZILECT patients should be advised of the potential to develop drowsiness and specifically asked about factors that may increase the risk with AZILECT such as concomitant sedating medications the presence of sleep disorders and concomitant medications that increase rasagiline plasma levels (e.g. ciprofloxacin) [see Лекарствени взаимодействия ]. If a patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that require active participation (e.g. driving a motor vehicle conversations eating) AZILECT should ordinarily be discontinued. If a decision is made to continue these patients on AZILECT advise them to avoid driving и other potentially dangerous activities. There is insufficient information to establish that dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of daily living.

Ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2

Плазмените концентрации на расагилин могат да се увеличат до 2 пъти при пациенти, използвайки съпътстващ ципрофлоксацин и други инхибитори на CYP1A2. Пациентите, приемащи съпътстващи ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2, не трябва да надвишават доза азилект 0,5 mg веднъж дневно [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Расагилиновата плазмена концентрация може да се увеличи при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с леко чернодробно увреждане трябва да се прилагат доза на азилект 0,5 mg веднъж дневно. Azilect не трябва да се използва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Хипотония / ортостатична хипотония

В проучване 3 честотата на ортостатичната хипотония, състояща се от намаляване на систолното кръвно налягане (≥ 30 mm Hg) или намаляване на диастолното кръвно налягане (≥ 20 mm Hg) след стоене е 13% с азилект (1 mg/ден) в сравнение с 9% с плацебо [виж Нежелани реакции ].

At the 1 mg dose the frequency of orthostatic hypotension (at any time during the study) was approximately 44% for AZILECT vs 33% for placebo for mild to moderate systolic blood pressure decrements (≥ 20 mm Hg) 40% for AZILECT vs 33% for placebo for mild to moderate diastolic blood pressure decrements (≥ 10 mm Hg) 7% for AZILECT vs 3% for placebo За тежки декларации за систолно кръвно налягане (≥ 40 mm Hg) и 9% за азилект срещу 6% за плацебо за тежки диастолни декларации на кръвното налягане (≥20 mm Hg). Имаше и повишен риск за някои от тези аномалии при по -ниската 0,5 mg дневна доза и за отделен пациент с лека до умерена или тежка ортостатична хипотония както за систолно, така и за диастолно кръвно налягане.

В проучване 2, където азилектът е даден като допълнителна терапия при пациенти, които не приемат съпътстваща леводопа, има 5 съобщения за ортостатична хипотония при пациенти, приемащи азилект 1 mg (NULL,1%) и 1 доклад при пациенти, които се провеждат плацебо (NULL,6%) [виж Нежелани реакции ].

Данните от клиничните изпитвания допълнително предполагат, че ортостатичната хипотония се осъществява най -често през първите два месеца на лечение с азилект и има тенденция да намалява с течение на времето.

Някои пациенти, лекувани с азилект, изпитват леко повишен риск от значително намаляване на кръвното налягане, несвързано с стоящ, но докато лежа.

Рискът от хипотония след лечение (напр. Систоличен <90 or diastolic < 50 mm Hg) combined with a significant decrease from baseline (e.g. systolic> 30 или диастолна> 20 mm Hg) е по -висок за азилект 1 mg (NULL,2%) в сравнение с плацебо (NULL,3%).

Няма ясен повишен риск от понижаване на кръвното налягане или постурална хипотония, свързан с азилект 1 mg/ден като монотерапия.

Когато се използва като допълнение към постуралната хипотония на леводопа също се съобщава като нежелана реакция при приблизително 6% от пациентите, лекувани с азилект 0,5 mg 9% от пациентите, лекувани с азилект 1 mg и 3% от пациентите, лекувани с плацебо. Постуралната хипотония доведе до прекратяване на лекарството и преждевременно оттегляне от клинични изпитвания при един (NULL,7%) пациент, лекуван с азилект 1 mg/ден без пациенти, лекувани с азилект 0,5 mg/ден и без плацебо, лекувани.

Дискинезия

Когато се използва като допълнение към леводопа азилект, може да причини дискинезия или да потенцира допаминергичните странични ефекти и да изостря съществуващата дискинезия. В проучване 3 честотата на дискинезия е 18% за пациенти, лекувани с 0,5 mg или 1 mg азилект като допълнение към леводопа и 10% за пациенти, лекувани с плацебо като допълнение към леводопа. Намаляването на дозата леводопа може да смекчи този страничен ефект [виж Нежелани реакции ].

Халюцинации / Psychotic-Like Behavior

В проучването за монотерапия (проучване 1) честотата на халюцинациите, отчетени като нежелано събитие, е 1,3% при пациенти, лекувани с азилект 1 mg и 0,7% при пациенти, лекувани с плацебо. В проучване 1 честотата на халюцинациите, отчетени като нежелана реакция и води до прекратяване на лекарството и преждевременното оттегляне е 1,3% при пациенти, лекувани с азилект 1 mg и 0% при пациенти, лекувани с плацебо.

Когато се изследват като допълнителна терапия без леводопа (проучване 2) халюцинации, се съобщава за нежелана реакция при 1,2% от пациентите, лекувани с 1 mg/ден азилект и 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Халюцинациите доведоха до прекратяване на лекарството и преждевременно оттегляне от клиничното изпитване при 0,6% от пациентите, лекувани с азилект 1 mg/ден и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо.

Магнезий с висока потентност 500 mg странични ефекти

Когато се изследва като допълнение към леводопа (проучване 3), честотата на халюцинациите е приблизително 5% при пациенти, лекувани с азилект 0,5 mg/ден 4% при пациенти, лекувани с азилект 1 mg/ден и 3% при пациенти, лекувани с плацебо. Честотата на халюцинациите, водещи до прекратяване на лекарството и преждевременно оттегляне, е около 1% при пациенти, лекувани с 0,5 mg азилект и 1 mg азилект/ден и 0% при пациенти, лекувани с плацебо [виж Нежелани реакции ].

Докладите за постмаркетинг показват, че пациентите могат да изпитат ново или влошаване на психичния статус и промените в поведението, които могат да бъдат тежки, включително психотично поведение по време на лечение с азилект или след започване или увеличаване на дозата на азилект. Други лекарства, предписани за подобряване на симптомите на болестта на Паркинсон, могат да имат сходни ефекти върху мисленето и поведението. Това ненормално мислене и поведение може да се състои от една или повече от различни прояви, включително параноидна идея заблуди халюцинации объркване на психотично-подобна дезориентация на агректиране на поведението и делириум.

Пациентите трябва да бъдат информирани за възможността за разработване на халюцинации и инструктирани да ги докладват на своя доставчик на здравни услуги, ако се развият.

Пациентите с голямо психотично разстройство обикновено не трябва да се лекуват с азилект поради риска от изостряне на психозата с увеличаване на централния допаминергичен тон. В допълнение много лечение на психоза, които намаляват централния допаминергичен тон, могат да намалят ефективността на азилекта [виж Лекарствени взаимодействия ].

Помислете за намаляване на дозата или спиране на лекарствата, ако пациентът развие халюцинации или психотични като поведение, докато приема азилект.

Импулсно контрол / натрапчиво поведение

Докладите на случаите предполагат, че пациентите могат да изпитат интензивни подтици да залагат на повишени сексуални подтици, интензивни подтици да изразходват пари за хранене и/или други интензивни подтици и невъзможност за контрол на тези подтици, докато приемат едно или повече лекарства, включително азилект, които увеличават болестта на централния допаминергичен тон и които обикновено се използват за лечение на лечението на Паркинсон. В някои случаи, въпреки че не се съобщава, че всички тези призиви са спрели, когато дозата е намалена или лекарствата са прекратени. Тъй като пациентите може да не разпознават това поведение като ненормално, за предписниците е важно да питат конкретно пациентите или техните грижи за развитието на нови или увеличени хазартни игри притиска сексуалните призовавания за неконтролирани разходи или други подтици, докато се лекуват с азилект. Помислете за намаляване на дозата или спиране на лекарствата, ако пациентът развие такива пориви, докато приема азилект.

Изтеглена хиперпирексия и объркване

Комплекс на симптом, наподобяващ невролептичен злокачествен синдром (характеризиращ се с повишена температура на мускулната твърдост, променена съзнание и автономна нестабилност), като не се съобщава за друга очевидна етиология във връзка с бързото намаляване на дозата на дозата или промени в лекарствата, които увеличават централния допаминергичен тонус.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Двугодишните изследвания на карциногенността са проведени при мишки при перорални дози 0 1 15 и 45 mg/kg/ден и при плъхове при перорални дози 0,3 1 и 3 mg/kg/ден (мъже) или 0 0,5 2 5 и 17 mg/kg/ден (жени). При плъхове няма увеличаване на туморите при тествана доза. Плазмените експозиции (AUC) при най -високата тествана доза са приблизително 33 и 260 пъти при мъжки и женски плъхове съответно, които при хората при максимална препоръчителна доза човешка (MRHD) от 1 mg/ден.

При мишки се наблюдава увеличение на белодробните тумори (комбинирани аденоми/карциноми) при 15 и 45 mg/kg при мъже и жени. При най -ниската доза тествана плазмена AUC са приблизително 5 пъти повече от очакваните при хората при МРХД.

Канцерогенният потенциал на расагилин, прилаган в комбинация с леводопа/карбидопа, не е изследван.

Мутагенеза

Расагилинът е възпроизводимо кластогенен в in vitro хромозомни аберационни анализи в човешки лимфоцити в присъствието на метаболитна активация и е мутагенна и кластогенен в ин витро миши лимфома TK анализ в отсъствие и присъствие на метаболитна активация. Расагилинът е отрицателен в in vitro бактериалната обратна мутация (AMES) анализ и в in vivo анализ на микронуклеуса при мишки. Расагилинът също е отрицателен в in vivo микронуклеуса при мишки, когато се прилага в комбинация с леводопа/карбидопа.

Увреждане на плодовитостта

Расагилинът не оказва влияние върху ефективността на чифтосване или плодовитост при плъхове, лекувани преди и през целия период на чифтосване и продължавайки при жените през гестационния ден 17 в перорални дози до 3 mg/kg/ден (приблизително 30 пъти по -голям от плазмения AUC при хора при MRHD). Ефектът на расагилин, прилаган в комбинация с леводопа/карбидопа върху чифтосването и плодовитостта, не е изследван.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни данни за рисковете за развитие, свързани с използването на азилект при бременни жени. При изследвания на животни оралното приложение на расагилин на плъхове по време на гестацията и лактацията доведе до намаляване на преживяемостта и намалено телесно тегло при потомството при дози, подобни на тези, използвани клинично. Когато се прилагат на бременни животни в комбинация с леводопа/Карбидопа, има повишени случаи на скелетни вариации на плода при плъхове и увеличаване на ембриофеталната смърт и сърдечно -съдови аномалии при зайци [виж [виж Данни ].

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%. Основните рискове от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население не са известни.

Данни

Данни за животните

В комбинирано проучване за чифтосване/плодовитост и ембриофетално развитие при бременни плъхове не се наблюдава ефект върху развитието на ембриофетал при перорални дози до 3 mg/kg/ден (приблизително 30 пъти по -голяма от плазмената експозиция (AUC) при хора при максимална препоръчителна доза човешка [MRHD 1 mg/ден]).

При бременни зайци, прилагани расагилин през целия период на органогенеза при перорални дози до 36 mg/kg/ден, не се наблюдава токсичност за развитие. При най -високата доза тествана плазмената AUC е приблизително 800 пъти по -голяма от тази при хората при MRHD.

При бременни плъхове, прилагани расагилин (0 0,1 0,3 1 mg/kg/ден), перорално по време на гестацията и оцеляването на потомството на лактация е намалено, а телесното тегло на потомството е намалено при 0,3 mg/kg/ден и 1 mg/kg/ден (10 и 16 пъти по -голямо от плазмената AUC при хора при MRHD). Дозата без ефект (NULL,1 mg/kg) за неблагоприятни ефекти на развитие е подобна на MRHD на базата на телесна повърхност (mg/m²). Ефектът на расагилин върху физическото и поведенческото развитие не е оценен адекватно в това проучване.

Расагилинът може да се прилага като допълнителна терапия при лечение на леводопа/Карбидопа. In pregnant rats administered rasagiline (0 0.1 0.3 1 mg/kg/day) and levodopa/carbidopa (80/20 mg/kg/day) (alone and in combination) orally throughout the period of organogenesis there was an increased incidence of fetal skeletal variations in fetuses from rats treated with rasagiline in combination with levodopa/carbidopa at 1/80/20 mg/kg/ден (приблизително 8 пъти по -голям от расагилиновия плазмен AUC при хора при MRHD и подобно на MRHD на Levodopa/Carbidopa [800/200 mg/ден] на база mg/m²). При бременни зайци, дозирани перорално през целия период на органогенеза само с расагилин (3 mg/kg) или в комбинация с леводопа/карбидопа (расагилин: 0,1 0,6 1,2 mg/kg леводопа/карбидопа: 80/20 mg/kg/ден) увеличаване на ембриофеталната смърт е при расагилин дози от ембриофетална смърт при расагилин Doses от 0,6 и 1,2 1,2 е било неподвижно при расагилин дози от 0,6 и 1,2 1,2. mg/kg/ден, когато се прилага в комбинация с леводопа/карбидопа (приблизително 7 и 13 пъти съответно расагилиновата плазма AUC при хора при MRHD). Имаше увеличение на сърдечно-съдовите аномалии само с леводопа/карбидопа (подобно на MRHD на база mg/m²) и в по-голяма степен, когато расагилин (във всички дози; 1-13 пъти повече от расагилиновата плазма AUC при хора при MRHD) се прилага в комбинация с леводопа при леводопа при MRHD) в комбинация с леводопа при леводопа при MRHD).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на расагилин в човешкото мляко или ефектите върху кърменото кърмаче. При плъхове е показано, че расагилинът инхибира секрецията на пролактин. Клиничната значимост при хората е неизвестна и няма данни за ефектите на расагилин върху секрецията на пролактин или производството на мляко при хора.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от азилект и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от азилект или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Приблизително половината от пациентите в клинични изпитвания са били на 65 години и повече. Няма значителни разлики в профила на безопасността на пациентите с гериатрични и ненгериатрични пациенти.

Чернодробно увреждане

Плазмената концентрация на расагилин може да бъде повишена при пациенти с лек (до 2 пъти резултат от деца-пух 5-6) умерен (до 7 пъти рейтинг на деца 7-9) и тежка (оценка на детето 10-15) чернодробно увреждане. Пациентите с леко чернодробно увреждане не трябва да надвишават доза от 0,5 mg/ден. Azilect не трябва да се използва при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Регулиране на дозата на азилект не е необходимо за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане, тъй като плазмените концентрации на азилект не се увеличават при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Расагилин не е изследван при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране на Azilect

В проучване за ескалация на дозата при пациенти на хронична терапия с леводопа, лекувани с 10 mg азилект, има три съобщения за сърдечно -съдови странични ефекти (включително хипертония и постурална хипотония), които решиха след прекратяване на лечението.

Въпреки че не са наблюдавани случаи на предозиране с Azilect по време на програмата за клинично развитие, следното описание на представянето на симптоми и клиничния курс се основава на описания на предозиране на неселективни MAO инхибитори.

Признаците и симптомите на неселективно предозиране на Маой може да не се появят веднага. Забавянето до 12 часа след поглъщането на лекарството и появата на знаци. Пиковата интензивност на синдрома не може да бъде достигната, докато за един ден след предозиране. Съобщава се за смърт след предозиране; Следователно непосредствената хоспитализация с непрекъснато наблюдение и наблюдение на пациента в продължение на поне два дни след поглъщането на такива лекарства при предозиране, силно се препоръчва.

Тежестта на клиничните признаци и симптомите на предозиране на МАОИ варира и може да бъде свързана с количеството консумирано лекарство. Централните нервни и сърдечно -съдови системи участват на видно място.

Признаците и симптомите на предозиране на MAOI могат да включват: сънливостта замаяност приятност Раздразност хиперактивност Егитация на тежко главоболие халюцинации trismus opisthotonos convulsions и кома; Бърза и неправилна импулсна хипертония хипотония и съдов срив; Предкордиална болка Дихателна депресия и недостатъчност Хиперпирексия диафореза и хладна лепкава кожа.

Няма специфичен антидот за предозиране с азилект. Следните предложения се предлагат въз основа на предположението, че предозиране с азилект може да бъде моделирано след неселективно отравяне на инхибиторите на MAO. Лечението на предозиране с неселективни МАО инхибитори е симптоматично и поддържащо. Дишането трябва да бъде подкрепено чрез подходящи мерки, включително управление на използването на дихателните пътища на допълнителен кислород и механична вентилационна помощ, както се изисква. Телесната температура трябва да се следи отблизо. Може да се наложи интензивно управление на хиперпирексия. Поддържането на баланс на течности и електролити е от съществено значение. Поради тази причина в случаите на предозиране с азилектно диетично тирамин ограничение трябва да се наблюдава в продължение на няколко седмици, за да се намали рискът от хипертонична тираминова реакция.

Трябва да се извика център за контрол на отровите за най -актуалните насоки за лечение.

Доклад за постмаркетинг описва един пациент, който е развил нефатален синдром на серотонин след поглъщане на 100 mg азилект при опит за самоубийство. Друг пациент, който е лекуван при грешка с 4 mg азилект дневен и трамадол, също е разработил синдром на серотонин. Един пациент, който е лекуван при грешка с 3 mg азилект дневно, опитен редуващи се епизоди на съдови колебания, състоящи се от хипертония и ортостатична хипотония.

Противопоказания за азилект

Azilect е противопоказано за употреба с меперидин трамадол метадон пропоксифен и MAO инхибитори (MAOI), включително други селективни MAO-B инхибитори поради риск от синдром на серотонин [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. At least 14 days should elapse between discontinuation of AZILECT и initiation of treatment with these medications.

Azilect е противопоказано за употреба с мъстника на Сейнт Джон и с циклобензаприн.

Azilect е противопоказано за употреба с декстрометорфан поради риск от епизод на психоза или причудливо поведение.

Клинична фармакология for Azilect

Механизъм на действие

Azilect е селективен необратим MAO-B инхибитор, показан за лечение на идиопатична болест на Паркинсон. Резултатите от клинично изпитване, предназначено да изследва ефектите на азилект върху кръвното налягане, когато се прилага с увеличаване на дозите тирамин, показва, че функционалната селективност може да бъде непълна, когато здравите субекти поглъщат големи количества тирамин, докато получават препоръчителни дози азилект. Селективността за инхибиране на MAO-B намалява по начин, свързан с дозата.

Мао ензимът, съдържащ флавин, е класифициран в два основни молекулярни вида А и В и е локализиран в митохондриални мембрани в цялото тяло в нервните терминали мозъчен и чревния лигавица. MAO регулира метаболитното разграждане на катехоламини и серотонин в ЦНС и периферните тъкани. MAO-B е основната форма в човешкия мозък. При ex vivo изследвания на животни в мозъчен черен дроб и чревни тъкани Расагилинът е показано като мощен необратим моноамин оксидаза тип В (MAO-B) селективен инхибитор. Расагилинът в препоръчителната терапевтична доза също е показано като мощен и необратим инхибитор на MAO-B в тромбоцитите. Точните механизми на действие на расагилин са неизвестни. Смята се, че един механизъм е свързан с неговата MAO-B инхибираща активност, което причинява повишаване на извънклетъчните нива на допамин в стриатума. Повишеното ниво на допамин и последващо повишена допаминергична активност вероятно ще посредничат в полезните ефекти на расагилин, наблюдавани при модели на допаминергична двигателна дисфункция.

Фармакодинамика

Tyramine Challenge Test

Резултатите от проучване на Tyramine Challenge показват, че расагилинът при препоръчителни дози е сравнително селективен за инхибиране на MAO-B и може да се използва без диетично ограничаване на тирамин. Обаче някои храни (напр. Възрастни сирена като сирене Stilton) могат да съдържат много големи количества тирамин (т.е. 150 mg или по -голяма) и потенциално могат да причинят тежка хипертония, причинена от тираминово взаимодействие при пациенти, приемащи азилект поради лека повишена чувствителност към тирамин при препоръчителни дози. Относителната селективност на азилекта за инхибиране на MAO-B намалява по начин, свързан с дозата, тъй като дозата прогресивно се увеличава над най-високата препоръчителна дневна доза (1 mg) [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Трометична мао активност в клиничните изследвания

Проучванията при здрави пациенти и при пациентите с болест на Паркинсон показват, че расагилинът инхибира тромбоцитна мао-Б необратимо. Инхибирането продължава най -малко 1 седмица след последната доза. Почти 25-35% MAO-B инхибиране е постигнато след единична доза расагилин от 1 mg/ден и повече от 55% от инхибирането на MAO-B е постигнато след една доза расагилин от 2 mg/ден. Над 90% инхибиране е постигнато 3 дни след дневното дозиране на расагилин при 2 mg/ден и това ниво на инхибиране се поддържа 3 дни след дозата. Множество дози расагилин от 0,5 1 и 2 mg на ден доведоха до пълно инхибиране на МАО-В.

Фармакокинетика

Расагилинът в диапазона от 1-6 mg демонстрира повече от пропорционално увеличение на AUC, докато CMAX е пропорционален доза. Расагилиновата средна стабилна половина живот е 3 часа, но няма връзка с фармакокинетиката с неговия фармакологичен ефект поради необратимото му инхибиране на MAO-B.

Абсорбция

Расагилинът бързо се абсорбира, достигаща пикова плазмена концентрация (CMAX) за приблизително 1 час. Абсолютната бионаличност на расагилин е около 36%.

Храната не засяга TMAX на расагилин, въпреки че CMAX и експозицията (AUC) се намаляват съответно с приблизително 60% и 20%, когато лекарството се приема с високо съдържание на мазнини. Тъй като AUC не е повлиян значително, азилектът може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Средният обем на разпределение в стационарно състояние е 87 L, което показва, че тъканното свързване на разагилин е надвиснало от свързването на плазмения протеин. Свързването на плазмения протеин варира от 88-94% със средна степен на свързване от 61-63% към човешки албумин в диапазона на концентрация от 1-100 ng/ml.

Метаболизъм и елиминиране

Расагилинът претърпява почти пълна биоотрансформация в черния дроб преди екскрецията. Метаболизмът на разагилиновата протича през два основни пътя: N-диалкилиране и/или хидроксилиране за получаване на 1-аминоиндин (AI) 3-хидрокси-N-Propargyl-1 аминоиндин (3-OH-PAI) и 3-хидрокси-1-аминоиндин (3-OH-AI). Експериментите in vitro показват, че и двата маршрута на метаболизма на разагилините зависят от системата на цитохром Р450 (CYP), като CYP1A2 е основният изоензим, участващ в метаболизма на расагилините. Конюгирането на глюкуронид на расагилин и неговите метаболити с последваща екскреция на урината е основният път на елиминиране.

След устно прилагане на ¹⁴ Елиминацията на разагилин с разагилин на С е възникнала предимно чрез урина и вторично чрез изпражнения (62% от общата доза в урината и 7% от общата доза в изпражненията за 7 дни) с общо изчислено възстановяване от 84% от дозата за период от 38 дни. По -малко от 1% от расагилинът се отделя като непроменено лекарство в урината.

Специфични популации

Чернодробно увреждане

След повторното приложение на дозата (7 дни) на расагилин (1 mg/ден) при лица с леко чернодробно увреждане (оценка на дете-прехраната 5-6) AUC и CMAX се увеличават съответно с 2 пъти и 1,4 пъти в сравнение със здрави субекти. При субекти с умерено чернодробно увреждане (оценка на детето 7-9) AUC и CMAX се увеличават съответно с 7 пъти и 2 пъти в сравнение със здрави субекти [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

След повторно прилагане на дозата (8 дни) расагилин (1 mg/ден) при лица с умерено бъбречно увреждане на расагилиновата експозиция (AUC) е подобна на експозицията на расагилин при здрави индивиди, докато основната метаболит 1-AI експозиция (AUC) е повишена 1,5 пъти при субекти с умерено бъбречно увреждане в сравнение с здрави субекти. Тъй като 1-AI не е MAO инхибитор, не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане. Данните не са налични за пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Възрастни

Тъй като възрастта има малко влияние върху расагилиновата фармакокинетика, тя може да се прилага при препоръчителната доза при възрастни хора (≥ 65 години).

Педиатрична

Azilect не е изследван при пациенти на възраст под 18 години.

Пол

Фармакокинетичният профил на расагилин е подобен при мъжете и жените.

Взаимодействия между лекарства

Леводопа

Проучване при пациенти с болест на Паркинсон, при което ефектът на леводопа/Карбидопа (LD/CD) върху расагилинова фармакокинетика в стабилно състояние е изследвано, че фармакокинетиката на расагилин не е засегнато от съпътстващото приложение на LD/CD.

Ефект на други лекарства върху метаболизма на азилекта

Изследванията на метаболизма in vitro показват, че CYP1A2 е основният ензим, отговорен за метаболизма на расагилин. Има потенциал за инхибитори на този ензим да променят клирънс на азилект, когато се състоят в съвместно състояние [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Ципрофлоксацин

Когато ципрофлоксацин инхибитор на CYP1A2 се прилага на здрави доброволци (n = 12) при 500 mg (BID) с расагилин при 2 mg/ден, AUC на расагилин се увеличава с 83% и няма промяна в елиминиращия полуживот [вж. Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Теофилин

Коадминацията на расагилин 1 mg/ден и теофилин субстрат на CYP1A2 до 500 mg два пъти дневно на здрави индивиди (n = 24) не повлиява фармакокинетиката на нито едно лекарство.

Антидепресанти

Severe CNS toxicity (occasionally fatal) associated with hyperpyrexia as part of a serotonin syndrome has been reported with combined treatment of an antidepressant (e.g. from one of many classes including tricyclic or tetracyclic antidepressants SSRIs SNRIs triazolopyridine antidepressants) and nonselective MAOI or a selective MAO-B inhibitor [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Ефект на азилект върху други лекарства

Никакви допълнителни in vivo проучвания не са изследвали ефекта на азилекта върху други лекарства, метаболизирани от ензимната система на цитохром Р450. In vitro studies showed that rasagiline at a concentration of 1 mcg/mL (equivalent to a level that is 160 times the average Cmax ~ 5.9-8.5 ng/mL in Parkinson’s disease patients after 1 mg rasagiline multiple dosing) did not inhibit cytochrome P450 isoenzymes CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 и CYP4A. Тези резултати показват, че е малко вероятно расагилинът да причини клинично значими смущения в субстратите на тези ензими.

Клинични изследвания

Ефективността на азилекта за лечение на болестта на Паркинсон е установена в четири рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания от 18 до 26 до 26 до 26-седмично като първоначална монотерапия или допълнителна терапия.

Използване на монотерапия на азилект

Проучване 1 беше двойно сляпо рандомизирано проучване с фиксирана доза 26-седмично проучване при пациенти с болест на ранната Паркинсон, които не получават съпътстваща допаминергична терапия в началото на изследването. По -голямата част от пациентите не са били лекувани с лекарства за болест на Паркинсон, преди да получат азилект.

В проучване 1 404 пациенти са били назначени на случаен принцип да получават плацебо (138 пациенти) азилект 1 mg/ден (134 пациенти) или азилект 2 mg/ден (132 пациенти). На пациентите не е било позволено да приемат леводопа допаминови агонисти селегилин или амантадин, но могат да приемат стабилни дози антихолинергични лекарства, ако е необходимо. Средната продължителност на заболяването на Паркинсон беше приблизително 1 година (диапазон от 0 до 11 години).

Основната мярка за ефективност беше промяната от изходното ниво в общия резултат на скалата за оценка на болестта на Съединените Паркинсон (UPDRS) [Ментация (част I) дейности на ежедневния живот (ADL) (част II) двигателна функция (част III)]. UPDRS е скала за оценка на мулти-артикула, която измерва способността на пациента да изпълнява психични и двигателни задачи, както и дейности на ежедневния живот. Намаляването на резултата представлява подобрение и благоприятната промяна от изходното ниво се появява като отрицателно число.

Azilect (1 или 2 mg веднъж дневно) превъзхожда плацебо върху основната мярка за ефективност при пациенти, получаващи шест месеца лечение, а не на допаминергична терапия. Ефективността на азилект 1 mg и 2 mg е сравнима. Таблица 4 показва резултатите от проучване 1. Нямаше разлики в ефективността въз основа на възрастта или пола между азилект 1 mg/ден и плацебо.

Таблица 4: Промяна в общия резултат на UPDRS в проучване 1

Допълнително използване на азилект

Проучване 2 е двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано паралелно проучване 18-седмично проучване, изследващо Azilect 1 mg като допълнителна терапия на допамин агонисти без леводопа. Пациентите са били в стабилна доза допаминов агонист (ропинирол средна терапия 8 mg/ден или pramipexole 1,5 mg/ден) за ≥ 30 дни, но при дози, които не са достатъчни за контрол на симптомите на болестта на Паркинсон.

В проучване 2 321 пациенти на случаен принцип са получавали плацебо (162 пациенти) или азилект 1 mg/ден (159 пациенти) и са имали оценка след основата. Средната продължителност на заболяването на Паркинсон е приблизително 2 години (диапазон от 0,1 до 14,5 години).

Основната мярка за ефективност беше промяната от изходното ниво в общия резултат на скалата за оценка на болестта на Съединените Паркинсон (UPDRS) [Ментация (част I) дейности на ежедневния живот (ADL) (част II) двигателна функция (част III)].

В проучване 2 Azilect 1 mg превъзхожда плацебо върху основната мярка за ефективност (виж таблица 5).

Таблица 5: Промяна в общия резултат на UPDRS в проучване 2

Оценката на вторичните резултати на отделните подкатести на UPDRS показва, че UPDRS част III двигателната подскала е била отговорна предимно за общия ефект на азилект върху оценката на UPDRS (виж таблица 6).

Таблица 6: Вторични мерки за ефективност в проучване 2

Проучване 3 и проучване 4 са рандомизирани мултинационални изпитвания, проведени при по -напреднали пациенти с болест на Паркинсон, лекувани хронично с леводопа и изпитват двигателни колебания (включително, но не само, до края на дозата, износване на внезапно или случайно изключване и т.н.). Проучване 3 е проведено в Северна Америка (САЩ и Канада) и се сравнява Azilect 0,5 mg и 1 mg дневно до плацебо. Проучване 4 е проведено извън Северна Америка в Европа Аржентина и Израел и сравнява Azilect 1 mg дневно до плацебо.

Пациентите са имали болест на Паркинсон за средно 9 години (диапазон от 5 месеца до 33 години) са приемали леводопа средно 8 години (диапазон от 5 месеца до 32 години) и са имали двигателни колебания за приблизително 3 до 4 години (диапазон от 1 месец до 23 години). Пациентите водят дневни за домашни болести на Паркинсон, непосредствено преди изходното ниво и на определени интервали по време на изпитването. Дневниците регистрираха едно от следните четири условия за всеки половин час интервал за период от 24 часа: В (период на сравнително добра функция и мобилност), както и без дискинезия, или без проблемна дискинезия или за заспиване. Проблемната дискинезия се определя като дискинезия, която пречи на ежедневната активност на пациента. Всички пациенти са имали недостатъчен контрол върху двигателните си симптоми с двигателни колебания, характерни за напреднал стадий на заболяване, въпреки че са получили инхибитор на леводопа/декарбоксилаза. Средната доза леводопа, взета с декарбоксилазен инхибитор, е приблизително 700 до 800 mg (диапазон от 150 до 3000 mg/ден). Пациентите продължиха стабилните си дози допълнителни анти-PD лекарства при влизане в изпитванията. Приблизително 65% от пациентите и в двете проучвания също приемат допаминов агонист. На север

Американско проучване (проучване 3) приблизително 35% от пациентите са приемали ентакапон с инхибитор на леводопа/декарбоксилаза. По -голямата част от пациентите, приемащи ентакапон, също приемат агонист на допамин.

В проучване 3 и проучване 4 основната мярка за ефективност е промяната в средния брой часове, прекарани в OFF състояние в началото в сравнение със средния брой часове, прекарани в OFF състояние през периода на лечение.

В проучване 3 пациенти са били назначени на случаен принцип да получават плацебо (159 пациенти) азилект 0,5 mg/ден (164 пациенти) или азилект 1 mg/ден (149 пациенти) в продължение на 26 седмици. Пациентите са средно 6 часа дневно в OFF състояние в началото, както е потвърдено от домашните дневници.

В проучване 4 пациенти са били назначени на случаен принцип да получават плацебо (229 пациенти) азилект 1 mg/ден (231 пациенти) или COMT инхибитор (активен сравнителен), взет заедно с планирани дози леводопа/декарбоксилазен инхибитор (227 пациенти) в продължение на 18 седмици. Пациентите са средно 5,6 часа дневно в OFF състояние в началото, както е потвърдено от домашните дневници.

В проучване 3 и проучване 4 Azilect 1 mg веднъж дневно намалено време в сравнение с плацебо, когато се добавя към леводопа при пациенти, които изпитват двигателни колебания (таблици 7 и 8). По -ниската доза (NULL,5 mg) азилект също значително намалява времето на извън (Таблица 7), но има числено по -малък ефект от дозата от 1 mg на азилект. В проучване 4 активният сравнител също намалява времето в сравнение с плацебо.

Таблица 7: Промяна в средното общо време за свободно време в проучване 3

Таблица 8: Промяна в средното общо време за свободно време в проучване 4

В проучване 3 и проучване 4 намаляване на дозата на леводопа е разрешено в рамките на първите 6 седмици, ако се развиват допаминергични странични ефекти, включително дискинезия или халюцинации. В проучване 3 дозата на леводопа е намалена при 8% от пациентите в групата на плацебо и при 16% и 17% от пациентите съответно в 0,5 mg/ден и 1 mg/ден азилектни групи. Когато леводопа е намален, дозата е намалена с 7% 9% и 13% в плацебо 0,5 mg/ден и 1 mg/ден съответно. В проучване 4 намаляването на дозата на леводопа се наблюдава при 6% от пациентите в групата на плацебо и в 9% в групите Azilect 1 mg/ден. Когато леводопа е намален, той е намален с 13% и 11% в плацебо и азилектните групи съответно.

Няма разлики по ефективност въз основа на възрастта или пола между азилект 1 mg/ден и плацебо.

Няколко оценки на вторичните резултати в двете проучвания показват статистически значими подобрения с расагилин. Те включват ефекти върху дейностите на Daily Living (ADL) подкалета на UPDR, извършени по време на изключен период, и моторната подраздела на UPDR, извършени по време на период. И в двете скали отрицателният отговор представлява подобрение. Таблици 9 и 10 показват тези резултати за проучвания 3 и 4.

Таблица 9: Вторични мерки за ефективност в проучване 3

Таблица 10: Вторични мерки за ефективност в проучване 4

Информация за пациента за Azilect

Хипертония

Посъветвайте се с пациентите, че лечението с препоръчителни дози азилект може да бъде свързано с повишаване на кръвното налягане. Кажете на пациентите, които изпитват повишаване на кръвното налягане, докато приемат азилект, за да се свържат с доставчика на здравни услуги.

Трябва да се обясни рискът от използване на по -високи от препоръчителните дневни дози азилект и кратко описание на свързаната с тирамин хипертонична реакция.

Посъветвайте се с пациентите да избягват определени храни (напр. Сирене на възраст), съдържащи много голямо количество тирамин, докато приемат препоръчителни дози азилект поради потенциала за голямо повишаване на кръвното налягане. Ако пациентите ядат храни, много богати на тирамин и не се чувстват добре скоро след хранене, те трябва да се свържат с техния доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Синдром на Серотон

Кажете на пациентите да информират своя лекар, ако приемат или планират да приемат някакви лекарства без рецепта или без рецепта, особено антидепресанти и студени лекарства без рецепта, тъй като има потенциал за взаимодействие с азилект. Тъй като пациентите не трябва да използват меперидин или някои други аналгетици с азилект, те трябва да се свържат Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].

Паданеing Asleep During Activities Of Daily Living и Сънливост

Посъветвайте се и предупреждавайте пациентите за потенциала за успокояващи ефекти, свързани с азилект и други допаминергични лекарства, включително сънливост и по -специално с възможността за заспиване, докато се занимават с ежедневни дейности. Тъй като сънливостта може да бъде честа нежелана реакция с потенциално сериозни последици, които пациентите не трябва нито да шофират автомобил, нито да участват в други потенциално опасни дейности, докато не натрупат достатъчен опит с азилектни и други допаминергични лекарства, за да се прецени дали това се отразява или не се отразява на психическите им и или двигателните показатели. Посъветвайте се с пациентите, че ако повишена сънливост или нови епизоди на заспиване по време на ежедневни дейности (напр. Гледане на телевизионен пътник в автомобил и т.н.) се преживяват по всяко време по време на лечението, те не трябва да шофират или да участват в потенциално опасни дейности, докато не се свържат с своя лекар. Пациентите не трябва да управляват машини или да работят на височини по време на лечението, ако преди това са имали сънливост и/или са заспали без предупреждение преди използването на азилект.

странични ефекти на твърде много манган

Поради възможните адитивни ефекти съветват пациентите да упражняват предпазливост, когато пациентите приемат други успокояващи лекарства алкохол или друга централна нервна система депресанти (например бензодиазепини антипсихотици антидепресанти) в комбинация с азилект или при приемане Предупреждения и предпазни мерки ].

Ципрофлоксацин или други инхибитори на CYP1A2

Информирайте пациентите, че трябва да се свържат с техния доставчик на здравни грижи на Azilect, ако приемат ципрофлоксацин или подобно лекарство, което може да увеличи нивата на кръвта на расагилин поради необходимостта от коригиране на дозата на азилекта [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Чернодробно увреждане

Кажете на пациентите, които имат чернодробни проблеми, да се свържат с доставчика на здравни грижи относно възможните промени в дозирането на азилект [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хипотония / ортостатична хипотония

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че могат да развият ортостатична хипотония със или без симптоми като замаяност гадене синкоп и понякога изпотяване. Хипотонията и/или ортостатичните симптоми могат да се появяват по -често по време на първоначалната терапия или с увеличаване на дозата по всяко време (случаите са наблюдавани след седмици лечение). Съответно пациентите трябва да бъдат предупредени да не се изправят бързо след седене или летене, особено ако са го правили за продължителни периоди и особено при започване на лечение с азилект [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дискинезия

Посъветвайте пациентите да приемат азилект като допълнение към Леводопа, че има възможност за дискинезия или повишена дискинезия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Халюцинации / Psychotic-Like Behavior

Информирайте пациентите, че халюцинациите или други прояви на психотично поведение могат да възникнат при приемане на азилект. Посъветвайте пациентите, че ако имат голямо психотично разстройство, че азилектът не трябва обикновено да се използва поради риска от изостряне на психозата. Пациентите с голямо психотично разстройство също трябва да са наясно, че много лечение на психоза могат да намалят ефективността на азилекта [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Импулсен контрол/натрапчиво поведение

Посъветвайте се с пациентите, че могат да изпитат интензивни призиви за залагане на повишени сексуални подтиквания Други интензивни подтици и невъзможност за контрол на тези подтици, като същевременно приемат едно или повече от лекарствата, които увеличават централния допаминергичен тон и които обикновено се използват за лечение на болестта на Паркинсон (включително азилект). Въпреки че не е доказано, че лекарствата, причинени от тези събития, се съобщава, че в някои случаи са спрели, когато дозата е намалена или лекарствата са спрени. Предписаните трябва да питат пациентите за развитието на нови или засилени хазартни призиви за сексуални подтици или други подтици, докато се лекуват с азилект. Пациентите трябва да информират своя лекар, ако изпитват нови или засилени хазартни призиви за повишени сексуални подтици или други интензивни подтици, докато приемат азилект. Лекарите трябва да обмислят намаляване на дозата или спиране на лекарствата, ако пациентът развие такива пориви, докато приема азилект [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Изтеглена хиперпирексия и объркване

Кажете на пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако желаят да преустановят Azilect [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Липсва доза

Инструктирайте пациентите да приемат азилект, както е предписано. Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да удвои дозата на азилект. Следващата доза трябва да се приема в обичайното време на следващия ден.

Бременност

Съветват пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако са бременни или планират да забременеят [виж Използване в конкретни популации ].