DePacon

Предупреждение

Животозастрашаващи нежелани реакции

Хепатотоксичност

Обща популация: Чернодробна недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат и неговите производни. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези на множество антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъци, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване. Когато DePacon се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Честотата на фаталната хепатотоксичност намалява значително в постепенно по -възрастните групи пациенти.

Пациенти с митохондриална болест: Съществува повишен риск от индуцирана от валпроат остра чернодробна недостатъчност и произтичащи от резултатите при пациенти с наследствени неврометаболни синдроми, причинени от ДНК мутации на митохондриалната ДНК полимераза γ (POLG) ген (напр. Alpers Huttenlocher Syndrome). DePacon е противопоказан при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от POLG мутации и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments и serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от плода

Валпроата може да причини големи вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба (например Spina bifida). В допълнение валпроатът може да причини намалени IQ резултати след В матката излагане.

Valproate трябва да се използва за лечение на бременни жени с епилепсия, ако други лекарства не са успели да контролират симптомите си или са по друг начин неприемливи.

Валпроат не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако лекарството не е от съществено значение за управлението на нейното медицинско състояние. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например мигрена). Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват Valproate [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Информация за пациента ].

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Случаите са докладвани малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, валпроат обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Depacon

Depacon (Valproate Натрий) е натриевата сол на валпроева киселина, определена като натриев 2Propylpentanoate. Valproate Натрий има следната структура:

Валпроат натрий има молекулно тегло 166,2. Той се среща като по същество бял и без мирис кристален деликатен прах.

Разтворът на Depacon се предлага в 5 ml флакони с една доза за интравенозна инжекция. Всеки ml съдържа валпроат натриев, еквивалентен на 100 mg валпроева киселина Едетат дискосий 0,40 mg и вода за инжектиране до обем. РН се регулира на 7.6 с натриев хидроксид и/или солна киселина. Решението е ясно и безцветно.

Използване за Depacon

Епилепсия

DePacon е посочен като интравенозна алтернатива при пациенти, за които перорално приложение на валпроат продукти временно не е възможно при следните условия:

DePacon е показан като монотерапия и допълнителна терапия при лечение на пациенти със сложни частични припадъци, които се появяват или изолирано, или във връзка с други видове припадъци. DePacon също е показан за употреба като единствена и допълнителна терапия при лечение на пациенти с прости и сложни пристъпи на отсъствие и допълнително при пациенти с множество видове припадъци, които включват припадъци от отсъствие.

Простото отсъствие се определя като много кратко замъгляване на сензориума или загуба на съзнание, придружено от определени генерализирани епилептични изхвърляния без други откриваеми клинични признаци. Сложното отсъствие е терминът, използван, когато присъстват и други признаци.

виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ За изявление относно фаталната чернодробна дисфункция.

Важни ограничения

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвитие на невроразвитието дефекти на невралната тръба и други основни вродени малформации, които могат да възникнат много рано при бременност, валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени с епилепсия или биполярно разстройство, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватна контрола на симптомите или да са по друг начин. Valproate не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Информация за пациента ].

За профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

Дозировка за Depacon

Епилепсия

DePacon е само за интравенозна употреба.

Използването на Depacon за периоди от повече от 14 дни не е проучено. Пациентите трябва да бъдат преминавани към орални валпроатни продукти веднага щом е клинично осъществимо.

DePacon трябва да се прилага като 60 -минутна инфузия (но не повече от 20 mg/min) със същата честота като пероралните продукти, въпреки че може да е необходим мониторинг на плазмената концентрация и корекция на дозата.

В едно изследване за клинична безопасност приблизително 90 пациенти с епилепсия и без измерими плазмени нива на валпроат са дадени единични инфузии на DePacon (до 15 mg/kg и средна доза от 1184 mg) за 5-10 минути (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Пациентите обикновено понасят по -бързите инфузии добре [виж Нежелани реакции ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions виж Клинична фармакология .

Първоначално излагане на валпроат

Следните препоръки за дозировка са получени от проучвания, използващи орални натриеви продукти на DiveralProex.

Сложни частични припадъци

За възрастни и деца на 10 или повече години.

Монотерапия (първоначална терапия)

DePacon не е систематично изучен като първоначална терапия. Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Вероятността за тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на плазмената валпроат над 110 mcg/ml при жени и 135 mcg/ml при мъже. Ползата от подобрения контрол на пристъпите с по -високи дози трябва да се претегля спрямо възможността за по -голяма честота на нежелани реакции.

Превръщане в монотерапия

Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50-100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Съпътстващото лекарство за антиепилепсия (AED) дозата може обикновено да бъде намалена с приблизително 25% на всеки 2 седмици. Това намаление може да започне при започване на терапия на DePacon или забавено с 1 до 2 седмици, ако има опасения, че е вероятно припадъци да се появят с намаление. Скоростта и продължителността на оттегляне на съпътстващия AED може да бъде силно променлива и пациентите трябва да бъдат наблюдавани отблизо през този период за повишена честота на припадъци.

Аддунктивна терапия

DePacon може да се добави към режима на пациента при доза от 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата може да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози.

В проучване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци, при които пациентите получават или карбамазепин, или фенитоин в допълнение към валпроат не е необходима корекция на дозата на карбамазепин или фенитоин [виж Клинични изследвания ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Прости и сложни припадъци

Препоръчителната първоначална доза е 15 mg/kg/ден, увеличаващо се на интервали от една седмица с 5 до 10 mg/kg/ден, докато пристъпите се контролират или страничните ефекти не изключват допълнително се увеличава. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози.

Не е установена добра корелация между серумните концентрации на дневна доза и терапевтичния ефект. Въпреки това се счита, че терапевтичната валпроатна серумна концентрация за повечето пациенти с припадъци от отсъствие варира от 50 до 100 mcg/ml. Някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи серумни концентрации [виж Клинична фармакология ].

Тъй като дозата на Depacon е титрувана възходяща концентрация на кръв на фенобарбитал и/или фенитоин може да бъде засегната [виж Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствата за антиепилепсия не трябва да се прекратяват рязко при пациенти, при които лекарството се прилага за предотвратяване на големи пристъпи поради силната възможност за утаяване на епилептик на състоянието с придружителната хипоксия и заплахата за живота.

Заместителна терапия

При преминаване от орални валпроатни продукти, общата дневна доза Depacon трябва да бъде еквивалентна на общата дневна доза на оралния валпроат продукт [виж Клинична фармакология ] и трябва да се прилага като 60 -минутна инфузия (но не повече от 20 mg/min) със същата честота като пероралните продукти, въпреки че може да се наложи плазмен мониторинг и корекция на дозата. Пациентите, получаващи дози в близост до максималната препоръчителна дневна доза от 60 mg/kg/ден, особено тези, които не получават лекарства, предизвикващи ензими, трябва да се наблюдават по-отблизо. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделен режим. Няма опит с по -бързи инфузии при пациенти, получаващи Depacon като заместителна терапия. Въпреки това, еквивалентността между Depacon и Oral Valproate продукти (DePakote) в стабилно състояние се оценява само във всеки 6 -часов режим. Дали, когато DePacon се прилага по -рядко (т.е. два или три пъти на ден) нивата на тава падат под тези, които са резултат от форма на перорална доза, дадена чрез един и същ режим, не е известно. Поради тази причина, когато може да е необходим DePacon два пъти или три пъти на ден, може да се наложи внимателно наблюдение на нивата на плазмата.

Общи съвети за дозиране

Дозиране при възрастни пациенти

Поради намаляване на несвързания клирънс на валпроат и евентуално по -голяма чувствителност към сънливост при възрастни хора, началната доза трябва да бъде намалена при тези пациенти. Дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовен мониторинг на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост. Крайната терапевтична доза трябва да се постигне въз основа както на поносимост, така и на клиничен отговор [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Нежелани реакции, свързани с дозата

Честотата на неблагоприятните ефекти (особено повишените чернодробни ензими и тромбоцитопенията) може да бъде свързана с дозата. Вероятността за тромбоцитопения изглежда значително се увеличава при общи концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Администрация

Бързата инфузия на DePacon е свързана с увеличаване на нежеланите реакции. Има ограничен опит с време на инфузия по -малко от 60 минути или инфузия> 20 mg/min при пациенти с епилепсия [виж Нежелани реакции ].

DePacon трябва да се прилага интравенозно като 60 -минутна инфузия, както бе отбелязано по -горе. Той трябва да се разрежда с поне 50 ml съвместим разредител. Всяка неизползвана част от съдържанието на флакона трябва да бъде изхвърлена.

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши.

Съвместимост и стабилност

Установено е, че DePacon е физически съвместим и химически стабилен в следващите парентерални разтвори в продължение на поне 24 часа, когато се съхранява в торбички със стъкло или поливинил хлорид (PVC) при контролирана стайна температура 15-30 ° C (59-86 ° F).

• декстроза (5%) инжектиране USP
• натриев хлорид (NULL,9%) инжектиране USP
• Лактираният инжекционен usp на Ringer USP

Дозиране при пациенти, приемащи руфинамид

Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Depacon (Valproate натриев инжекция), еквивалентен на 100 mg валпроева киселина на ml, е ясен безцветен разтвор в 5 ml флакони с една доза, предлагани в тави от 10 флакона.

Препоръчително съхранение

Съхранявайте флаконите при контролирана стайна температура 15-30 ° C (59-86 ° F). Не са добавени консерванти. Неизползваната част от контейнера трябва да се изхвърли.

Съхранение и обработка

Depacon (Валпроат инжекция на натрий) Еквивалентен на 100 mg валпроева киселина на ml е ясен безцветен разтвор в 5 ml флакони с една доза, налични в тави от 10 флакона ( NDC 0074-1564-10).

Препоръчително съхранение

Съхранявайте флаконите при контролирана стайна температура 15-30 ° C (59-86 ° F). Не са добавени консерванти. Неизползваната част от контейнера трябва да се изхвърли.

Произведено от Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Ревизиран: май 2020 г.

Странични ефекти for Depacon

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вродени дефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намален IQ след В матката Експозиция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хиперамонемична енцефалопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кървене и други хематопоетични разстройства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотермия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сънливост при възрастни хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежеланите реакции, които могат да бъдат резултат от употребата на DePacon, включват всички тези, свързани с орални форми на валпроат. Следното описва опита конкретно с DePacon. По принцип Depacon е добре понасян в клинични изпитвания, включващи 111 здрави възрастни мъже доброволци и 352 пациенти с епилепсия, дадени при дози от 125 до 6000 mg (обща дневна доза). Общо 2% от пациентите са преустановили лечението с DePacon поради нежелани реакции. Най -често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване, са 2 случая на гадене/повръщане и повишена амилаза. Други нежелани реакции, водещи до прекратяване, са халюцинации с пневмония за инжектиране на главоболие и ненормална походка. Болката на замаяността и мястото на инжектиране се наблюдават по -често при скорост на инфузия от 100 mg/min, отколкото при скорост до 33 mg/min. При 200 mg/min скорост замаяност и извращение на вкуса се наблюдават по -често, отколкото при скорост 100 mg/min. Максималната скорост на изследваната инфузия е 200 mg/min.

Нежеланите реакции, отчетени от най -малко 0,5% от всички пациенти/пациенти в клинични изпитвания на DePacon, са обобщени в таблица 1.

Таблица 1. Нежелани реакции, отчетени по време на проучвания на DePacon

При отделно клинично изпитване за клинична безопасност 112 пациенти с епилепсия получават инфузии на DePacon (до 15 mg/kg) за 5 до 10 минути (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Общите нежелани реакции (> 2%) са сънливост (NULL,7%) замаяност (NULL,1%) парестезия (NULL,1%) астения (NULL,1%) гадене (NULL,3%) и главоболие (NULL,7%). Докато честотата на тези нежелани реакции обикновено е по -висока, отколкото в таблица 1 (опит, обхващащ стандартните много по -бавни проценти на инфузия), напр. Сомнолентност (NULL,7%) замаяност (NULL,2%) парестезия (NULL,9%) астения (0%) гадене (NULL,2%) и главоболие (NULL,3%) Не може да се направи пряко сравнение между честотата на нежеланите реакции в 2 кохорти не може да бъде направено поради разликите в популациите на пациентите и дизайна на изследването.

Нивата на амоняк не са систематично проучени след IV валпроат, така че да може да се осигури оценка на честотата на хиперамонемията след IV depacon. Съобщава се за хиперамонемия с енцефалопатия при 2 пациенти след инфузии на DePacon.

Епилепсия

Данните, описани в следващия раздел, са получени с помощта на таблетки Depakote (Diverproex натрий).

Какво ви прави напроксен

Въз основа на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци DePakote (Diveralproex натрий) обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерена тежест. Нетолерантността е основната причина за прекратяване на пациенти, лекувани с DePakote (6%) в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 2 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите с DePakoteTreated и за които честотата е била по-голяма, отколкото в плацебо групата в плацебо-контролираното изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били лекувани и с други лекарства за антиепилепсия, в повечето случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от DePakote и други антиепилепсия.

Таблица 2. Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите, лекувани с DePakote по време на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за сложни частични пристъпи

Таблица 3 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза валпроат и за които честотата е била по-голяма, отколкото в групата с ниска доза в контролирано изпитване на депакото монотерапевтична лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били титрирани от друго лекарство за антиепилепсия по време на първата част от изпитването, в много случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от валпроат и други антиепилепсия.

Таблица 3. Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза в контролираното изпитване на монотерапия с валпроат за сложни частични пристъпи ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по -големи от 1%, но по -малко от 5% от 358 пациенти, лекувани с валпроат в контролирани изпитвания на сложни частични пристъпи:

Тяло като цяло: Болки в гърба болки в гърдите неразположение.

Сърдечно -съдов System: ПАРЗАЦИЯ НА ХИПЕРТОНСИЯ НА ТАХИКАРДИЯ.

Храносмилателна система: Повишена апетитна метеологична хематемеза Ериктация Панкреатит пародонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Петехия.

Метаболитни и хранителни разстройства: SGOT увеличен SGPT се увеличава.

Мускулно -скелетна система: Myalgia Twitching Arthralgia Leg Cramps Myasthenia.

Нервна система: Тревожност Объркване Ненормална походка Парестезия Хипертония Некоординация Ненормално разстройство на личността.

Дихателни System: Синузитната кашлица повишава пневмония епистаксис.

Кожа и придатъци: Обрив при суха кожа.

Специални сетива: Вкус извращение Ненормално зрение Глухота Отит.

Урогенитална система: Уринарна инконтиненция вагинит дисменорея аменорея уринарна честота.

Мания

Въпреки че DePacon не е оценен за безопасност и ефикасност при лечение на маниакални епизоди, свързани с Биполярно разстройство Следните нежелани реакции, които не са изброени по-горе, са докладвани от 1% или повече от пациенти от две плацебо-контролирани клинични изпитвания на Depakote (Diverproex натрий) таблетки.

Тяло като цяло: Втрисане на шията болка в шията твърдост.

Сърдечно -съдов System: Хипотония Постурална хипотония вазодилатация.

Храносмилателна система: Фекална инконтиненция гастроентерит глосит.

Мускулно -скелетна система: Артроза .

Нервна система: Агитационна кататонична реакция Хипокинезия Рефлекси Увеличени тардивни дискинезия световъртеж.

Кожа и придатъци: Фурункулоза макулопапуларен обрив себорея.

Специални сетива: Конюнктивит сухи очи болка в очите.

Урогенитален: Дисурия.

Мигрена

Въпреки че DePacon не е оценен за безопасност и ефикасност при профилактичното лечение на мигреносно главоболие, следните нежелани реакции, които не са изброени по-горе, са докладвани от 1% или повече от пациенти от две плацебо-контролирани клинични изпитвания на DePakote (Diverproex натриев) таблетки.

Тяло като цяло: Направете оток.

Храносмилателна система: Стоматит на сухота в устата.

Урогенитална система: Cysticis metrorrhagia и вагинален кръвоизлив.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на DePakote. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дерматологичен: Текстурата на косата променя цвета на косата променя фоточувствителността еритема мултиформна токсична епидермална некролиза на ноктите и нарушенията на ноктите и синдрома на Стивънс-Джонсън.

Психиатрична: Емоционално разстроена психоза агресия Психомоторна хиперактивност Вътрешността нарушение при разстройство на обучението на вниманието и влошаване на поведението.

Неврологичен: Паркинсонизъм на парадоксален конвулсия

Има няколко съобщения за остър или субакутен когнитивен спад и промени в поведението (апатия или раздразнителност) с мозъчна псевдоатрофия върху изображения, свързани с терапия с валпроат; Както когнитивните/поведенчески промени, така и мозъчната псевдоатрофия се обърнаха частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Има съобщения за остра или субакутна енцефалопатия при липса на повишени нива на амоняк повишени нива на валпроат или невровизуални промени. Енцефалопатията се обърна частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Musculeskeletal: Фрактурите намаляват костна минерална плътност остеопения остеопороза и слабост.

Хематологичен: Относителна лимфоцитоза макроцитоза Леукопения анемия, включително макроцитна със или без дефицит на фолат с дефицит на фолат костен мозък Паситопения апластична анемия агранулоцитоза и остра периодична порфирия.

Ендокрин: Нередовни менструации Вторична аменорея хиперандрогенизъм Хирзутизъм Повишено ниво на тестостерон Намаляване на гърда Галакторея Паротидна жлеза Поликистозна болест на яйчниците Намалява концентрациите на карнитин Хипонатриемия Хиперглицинемия и неподходяща ADH секреция.

Има редки съобщения за синдрома на Фанкони, срещащи се главно при деца.

Метаболизъм и хранене: Наддаване на тегло.

Репродуктивна: Aspermia azoospermia намален брой сперматозоиди намалява сперматозоидната подвижност Мъжко безплодие и анормална морфология на сперматозоидите.

Genitourinar: Инфекция на енрезата и пикочните пътища.

Специални сетива: Загуба на слуха.

Други: Алергична реакция Анафилактика Забавяне на развитието на костна болка брадикардия и кожен васкулит.

Лекарствени взаимодействия for Depacon

Ефекти на съвместно администрирани лекарства върху клирънс на валпроат

Лекарствата, които влияят на нивото на експресия на чернодробните ензими, особено тези, които повишават нивата на глюкуронозилтрансферази (като ритонавир), могат да увеличат клирънса на валпроата. Например фенитоин карбамазепин и фенобарбитал (или примидон) могат да удвоят клирънс на валпроат. По този начин пациентите на монотерапия обикновено имат по-дълъг полуживот и по-високи концентрации от пациентите, получаващи политерапия с лекарства за антиепилепсия.

За разлика от лекарствата, които са инхибитори на цитохром P450 изозими, напр. Може да се очаква, че антидепресантите имат малък ефект върху клирънс на валпроата, тъй като цитохром P450 микросомно медиирано окисляване е сравнително незначителен вторичен метаболитен път в сравнение с глюкуронидацията и бета-окисляването.

Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на валпроат и съпътстващи концентрации на лекарства трябва да се увеличат, когато се въвеждат или оттеглят лекарства, предизвикващи ензими.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на няколко често предписани лекарства върху фармакокинетиката на Valproate. Списъкът не е изчерпателен, нито може да бъде, тъй като непрекъснато се отчитат нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие

Аспирин

Проучване, включващо съвместно администрация на аспирин при антипиретични дози (11 до 16 mg/kg) с валпроат към педиатрични пациенти (n = 6), разкрива намаляване на свързването на протеини и инхибиране на метаболизма на валпроат. Свободната фракция на валпроата се увеличава 4 пъти в присъствието на аспирин в сравнение само с валпроат. Пътят на β-окисляване, състоящ се от 3-е-валпроева киселина 3-охалпроева киселина и 3-кето валпроева киселина, е намален от 25% от общите метаболити, екскретирани върху валпроат само до 8,3% в присъствието на аспирин. Трябва да се наблюдава предпазливост, ако валпроат и аспирин трябва да бъдат съвместно администрирани.

Карбапенем антибиотици

Съобщава се за клинично значимо намаляване на концентрацията на серумна валпроева киселина при пациенти, получаващи карбапенем антибиотици (например Ertapem имипенем меропенем, това не е пълен списък) и може да доведе до загуба на контрол на пристъпите. Механизмът на това взаимодействие не е добре разбран. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хормонални контрацептиви, съдържащи естроген

Естроген -съдържащите хормонални контрацептиви могат да увеличат клирънса на валпроата, което може да доведе до намалена концентрация на валпроат и потенциално повишена честота на припадъци. Предписателите трябва да наблюдават концентрациите на серумния валпроат и клиничния отговор при добавяне или прекратяване на продуктите, съдържащи естроген.

Фелбамат

Проучване, включващо съвместно администрация на 1200 mg/ден на фелбамат с валпроат към пациенти с епилепсия (n = 10), разкрива увеличение на средната концентрация на пиковата валпроат с 35% (от 86 до 115 mcg/mL) в сравнение само с валпроат. Увеличаването на дозата на фелбамат до 2400 mg/ден увеличава средната концентрация на пиковата валпроат до 133 mcg/ml (още 16% увеличение). Намаляване на дозата на валпроат може да е необходимо, когато се започне терапия с фелбамат.

Рифампин

Какво прави Metoprolol Succinate?

Проучване, включващо прилагането на единична доза валпроат (7 mg/kg) 36 часа след 5 нощи дневно дозиране с рифампин (600 mg), разкрива 40% увеличение на устния клирънс на валпроат. Регулирането на дозата на валпроата може да се наложи, когато е прилагано съвместно с рифампин.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Антиациди

Проучване, включващо съвместно приложение на Valproate 500 mg с често прилагани антиациди (Maalox Trisogel и Titralac -160 Meq дози), не разкрива ефект върху степента на усвояване на валпроат.

Хлорпромазин

Проучване, включващо приложение от 100 до 300 mg/ден хлорпромазин при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), разкрива 15% увеличение на нивата на плазмената нива на валпроат.

Халоперидол

Проучване, включващо приложение от 6 до 10 mg/ден халоперидол при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), не разкрива значителни промени в плазмените нива на валпроат.

Циметидин и ранитидин

Циметидин и ранитидин не влияят на клирънса на валпроат.

Ефекти на валпроата върху други лекарства

Установено е, че Valproate е слаб инхибитор на някои p450 изозими епоксидни хидрази и глюкуронозилтрансферази.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на съвместното прилагане на Valproate върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на няколко често предписани лекарства. Списъкът не е изчерпателен, тъй като непрекъснато се съобщават нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие с валпроат

Амитриптилин/Нортриптилин

Администрация of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males и 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline и a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate и amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate и amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Мониторинг of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Карбамазепин/Карбамазепин-1011-епоксид

Серумните нива на карбамазепин (CBZ) намаляват 17%, докато тези на карбамазепин-1011epoxide (CBZ-E) се увеличават с 45% при съвместно администрация на валпроат и CBZ към епилептични пациенти.

Клоназепам

Едновременната употреба на валпроат и клоназепам може да предизвика състояние на отсъствие при пациенти с анамнеза за припадъци от отсъствие.

Диазепам

Valproate измества диазепама от нейните места за свързване на плазмения албумин и инхибира метаболизма му. Съвместното прилагане на валпроат (1500 mg дневно) увеличава свободната фракция на диазепам (10 mg) с 90% при здрави доброволци (n = 6). Плазменият клирънс и обемът на разпределение за свободен диазепам бяха намалени съответно с 25% и 20% в присъствието на валпроат. Елиминационният полуживот на диазепам остава непроменен при добавяне на валпроат.

Етосуксимид

Валпроата инхибира метаболизма на етосуксимид. Прилагането на единична етосуксимидна доза от 500 mg с валпроат (800 до 1600 mg/ден) на здрави доброволци (n = 6) беше придружено от 25% увеличение на елиминиращия полуживот на етосуксимид и 15% намаление на общия му клирънс, в сравнение с етосуксимида само. Пациентите, получаващи валпроат и етосуксимид, особено заедно с други антиконвулсанти, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните концентрации на двете лекарства.

Ламотригин

В стационарно проучване, включващо 10 здрави доброволци, елиминиращият полуживот на ламотригин се увеличава от 26 на 70 часа с валпроат съвместно администрация (увеличение с 165%). Дозата ламотригин трябва да бъде намалена при съвместно администриране с валпроат. Съобщава се за сериозни кожни реакции (като синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза) със съпътстващото прилагане на ламотригин и валпроат. Вижте LAMOTRIGINE PACKET вложка за подробности относно дозирането на ламотригин със съпътстващо приложение на валпроат.

Фенобарбитал

Установено е, че валпроатът инхибира метаболизма на фенобарбитала. Съвместното прилагане на валпроат (250 mg оферта за 14 дни) с фенобарбитал към нормалните лица (n = 6) доведе до увеличение на 50% на полуживота и 30% намаление на плазмения клирънс на фенобарбитал (60 mg единична доза). Фракцията на фенобарбиталната доза, отделена непроменена, се увеличава с 50% в присъствието на валпроат.

Има данни за тежка депресия на ЦНС със или без значителни повишения на барбитурат или валпроат серумни концентрации. Всички пациенти, получаващи съпътстваща барбитуратна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за неврологична токсичност. Трябва да се получат серумни барбитурни концентрации, ако е възможно, и дозата на барбитурата намалява, ако е подходящо.

Примидон, който се метаболизира до барбитурат, може да участва в подобно взаимодействие с валпроат.

Phable

Валпроата измества фенитоин от местата си за свързване на плазмения албумин и инхибира чернодробния му метаболизъм. Съвместното прилагане на валпроат (400 mg TID) с фенитоин (250 mg) при нормални доброволци (n = 7) е свързано с 60% увеличение на свободната част на фенитоин. Общият плазмен клирънс и очевидният обем на разпределение на фенитоин се увеличават с 30% в присъствието на валпроат. Както клирънсът, така и очевидният обем на разпределение на свободния фенитоин бяха намалени с 25%.

При пациенти с епилепсия има съобщения за пробивни припадъци, възникнали с комбинацията от валпроат и фенитоин. Дозировката на фенитоин трябва да се коригира, както се изисква от клиничната ситуация.

Пропофол

Едновременното използване на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата пропофол при съвместно администриране с валпроат. Следете пациентите отблизо за признаци на повишена седация или кардиореспираторна депресия.

Руфинамид

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ Руфинамидният клирънс е намален от валпроат. Концентрациите на руфинамид се увеличават чрез <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being вижn in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Доза и приложение ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Толбутамид

омепразол dr 40 mg капачка apo

От in vitro Експерименти Несвързаната фракция на толбутамид се увеличава от 20% на 50%, когато се добавя към плазмени проби, взети от пациенти, лекувани с валпроат. Клиничната значимост на това изместване е неизвестна.

Варфарин

В in vitro Валпроатът на изследването увеличи несвързаната фракция на варфарина с до 32,6%. Терапевтичното значение на това не е известно; Въпреки това тестовете за коагулация трябва да се наблюдават, ако се въвежда терапия с валпроат при пациенти, приемащи антикоагуланти.

Зидовудин

При шест пациенти, които са серопозитивни за ХИВ, клирънсът на Зидовудин (100 mg Q8H) е намален с 38% след прилагане на валпроат (250 или 500 mg Q8h); Полуживотът на Зидовудин не беше засегнат.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Ацетаминофен

Valproate не е имал ефект върху нито един от фармакокинетичните параметри на ацетаминофен, когато е прилаган едновременно на трима епилептични пациенти.

Клозапин

При психотични пациенти (n = 11) не се наблюдава взаимодействие, когато валпроатът се прилага съвместно с клозапин.

Литий

Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и литиев карбонат (300 mg TID) към нормалните мъжки доброволци (n = 16) не оказват влияние върху стабилната кинетика на литий.

Лоразепам

Съпътстващото приложение на валпроат (500 mg BID) и лоразепам (1 mg BID) при нормални мъжки доброволци (n = 9) беше придружено от 17% намаление на плазмения клирънс на Лоразепам.

Оланзапин

Не е необходимо корекция на дозата за оланзапин, когато оланзапинът се прилага едновременно с валпроат. Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и оланзапин (5 mg) на здрави възрастни (n = 10) предизвикаха 15% намаление на CMAX и 35% намаление на AUC на оланзапин.

Орални контрацептивни стероиди

Администрация of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Топирамат

Съпътстващото приложение на валпроат и топирамат е свързано с хиперамонемия със и без енцефалопатия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Depacon

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за DePacon

Хепатотоксичност

Обща информация за хепатотоксичност

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца на терапията с валпроат. Въпреки това доставчиците на здравни грижи не трябва да разчитат напълно на серумната биохимия, тъй като тези тестове може да не са ненормални във всички случаи, но също така трябва да отчитат резултатите от внимателната междинна медицинска история и физически преглед.

Трябва да се наблюдава предпазливост при прилагане на валпроатни продукти на пациенти с предишна анамнеза за чернодробно заболяване. Пациентите на множество деца на антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъчни разстройства, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване могат да бъдат изложени на особен риск. Вижте по -долу пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест.

Опитът показва, че децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия. Когато DePacon се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Използването на DePacon не е проучено при деца под 2 -годишна възраст. В прогресивно по -възрастните групи пациенти преживяват епилепсия показват, че честотата на фаталната хепатотоксичност значително намалява.

Пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест

DePacon е противопоказан при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от POLG мутации и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. Valproate-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Мигрена с тилна аура. Тестването на мутацията на POLG трябва да се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностична оценка на такива нарушения. Мутациите на A467T и W748S присъстват при приблизително 2/3 от пациенти с автозомни рецесивни разстройства, свързани с POLG.

При пациенти на възраст над две години, които клинично се подозира, че имат наследствена митохондриална болест, трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението с Depacon за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумен мониторинг на теста на черния дроб.

Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно при наличие на значителна чернодробна дисфункция, заподозрена или очевидна. В някои случаи чернодробната дисфункция е прогресирала въпреки прекратяването на лекарството [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Структурни вродени дефекти

Валпроатът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Данните в регистъра на бременността показват, че употребата на валпроат на майката може да причини дефекти на невронните тръби и други структурни аномалии (например краниофациални дефекти сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Скоростта на вродени малформации сред бебетата, родени от майки, които използват валпроат, е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, използващи други монотерапии против припадъци. Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация [виж Използване в конкретни популации ].

Намален IQ след експозиция на матката

Valproate може да причини намалени резултати от IQ след В матката излагане. Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат В матката имат по -ниски когнитивни тестови резултати от изложените деца В матката към друго антиепилептично лекарство или към антиепилептични лекарства. Най -големият от тези изследвания ¹ Дали проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция към други антиепилептични лекарствени лечения, оценени: ламотрогин (108 [95%. Карбамазепин (105 [95% C.I. 102–108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104–112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй като жените в това проучване са били изложени на антиепилептични лекарства през цялата бременност, независимо дали рискът от намален коефициент на интелигентност е свързан с определен период от време по време на бременност, не може да бъде оценен.

Въпреки че всички налични проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя заключението, че излагането на валпроат В матката може да причини намален коефициент на интелигентност при деца.

Вimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those вижn in humans и demonstrated neurobehavioral deficits [Вижте Използване в конкретни популации ].

Използване при жени с детероден потенциал

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвиващи нарушения и основните вродени малформации (включително дефекти на невронната тръба), които могат да възникнат много рано в бременността, валпроат не трябва да се прилага на адекватна форма на симптомите или не са доприемливи. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Жените с потенциал за раждане трябва да се съветват редовно по отношение на относителните рискове и ползите от употребата на валпроат по време на бременност. Това е особено важно за жените, които планират бременност и за момичета в началото на пубертета; Трябва да се вземат предвид алтернативните терапевтични опции за тези пациенти [виж Предупреждение за бокс и Използване в конкретни популации ].

За да се предотврати основните припадъци, валпроатът не трябва да се прекратява рязко, тъй като това може да утаи епилептика на състоянието с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, които използват валпроат.

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Някои случаи са настъпили малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Коефициентът въз основа на отчетените случаи надвишава очакваните в общата популация и има случаи, в които панкреатитът се е повторно след повторно отразяване с валпроат. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на панкреатит без алтернативна етиология при 2416 пациенти, представляващи 1044 опит на пациентите. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, DePacon обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждение за бокс ].

Нарушения на цикъла на урея

DePacon е противопоказано при пациенти с известни нарушения на цикъла на урея (UCD).

Съобщава се за хиперамонемична енцефалопатия, понякога се съобщава след започване на терапия с валпроат при пациенти с разстройства на цикъла на урея Група от необичайни генетични аномалии, особено дефицит на орнитин транскарбамилаза. Преди започване на оценката на терапията с депакон за UCD трябва да се разглежда при следните пациенти: 1) тези с анамнеза за необяснима енцефалопатия или кома на енцефалопатия, свързани с протеиново натоварване, свързана с бременността или следродилна енцефалопатия, неизползвана ментална забавяне или анамнеза за повишена плазма амоняк или глутамин; 2) тези с циклично повръщане и летаргия епизодична екстремна раздразнителност Атаксия ниско избягване на Bun или протеини; 3) тези с фамилна анамнеза за UCD или фамилна анамнеза за необясними деца от бебета (особено мъже); 4) тези с други признаци или симптоми на UCD. Пациентите, които развиват симптоми на необяснима хиперамонемична енцефалопатия, докато получават терапия с валпроат, трябва да получават бързо лечение (включително прекратяване на терапията с валпроат) и да бъдат оценени за основните нарушения на цикъла на уреята [виж Противопоказания и Хиперамонемия и енцефалопатия, свързани със съпътстваща употреба на топирамат ].

Кървене и други хематопоетични разстройства

Валпроата е свързан с свързана с дозата тромбоцитопения. В клинично изпитване на DePakote (Diverproex натрий) като монотерапия при пациенти с епилепсия 34/126 пациенти (27%), получаващи средно приблизително 50 mg/kg/ден, имат поне една стойност на тромбоцитите ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Приблизително половината от тези пациенти са преустановени лечение с връщане на броя на тромбоцитите до нормално. При останалите пациенти броят на тромбоцитите се нормализира с продължително лечение. В това проучване изглежда, че вероятността от тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже). Следователно терапевтичната полза, която може да съпътства по -високите дози, трябва да бъде претеглена спрямо възможността за по -голяма честота на неблагоприятните ефекти. Употребата на валпроат също е свързана с намаляване на други клетъчни линии и миелодисплазия.

Поради съобщенията за инхибиране на цитопениите на вторичната фаза на агрегацията на тромбоцитите и анормалните параметри на коагулацията (напр. Дефицит на коагулация на ниски фибриноген придобива болестта на Фон Уилебранд) се препоръчват измервания на пълна кръвна картина и тестове за коагулация, преди да се започне терапия и периодични интервали. Препоръчва се пациентите да получават depacon да бъдат наблюдавани за кръвна картина и параметри на коагулация преди планираната операция и по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Хиперамонемия

Хиперамонемия has been reported in association with valproate therapy и may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy и повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured. Хиперамонемия should also be considered in patients who present with hypothermia [Вижте Хипотермия ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated и such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [Вижте Противопоказания и Нарушения на цикъла на урея Хиперамонемия и енцефалопатия, свързани със съпътстваща употреба на топирамат ].

Асимптоматичните повишения на амоняка са по -често срещани и когато присъстват, изискват внимателно наблюдение на плазмените нива на амоняк. Ако котата продължава да прекратява терапията с валпроат.

Хиперамонемия и енцефалопатия, свързани със съпътстваща употреба на топирамат

Съпътстващото приложение на топирамат и валпроат е свързано с хиперамонемия със или без енцефалопатия при пациенти, които са толерирали или само лекарството. Клиничните симптоми на хиперамонемична енцефалопатия често включват остри промени в нивото на съзнание и/или когнитивна функция с летаргия или повръщане. Хипотермията също може да бъде проява на хиперамонемия [виж Хипотермия ]. In most cases symptoms и signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate и valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured [Вижте Противопоказания и Хиперамонемия ].

Хипотермия

Хипотермия defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with и in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [Вижте Лекарствени взаимодействия ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma и significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular и respiratory systems. Clinical management и assessment should include examination of blood ammonia levels.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност при пациенти, приемащи валпроат. Роклята може да е фатална или животозастрашаваща. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Тъй като това разстройство е променливо в изразяването му, може да се включат тук, може да се включат други органи, които не са отбелязани тук. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност като треска или лимфаденопатия могат да присъстват, въпреки че обривът не е очевиден. Ако присъстват такива признаци или симптоми, пациентът трябва да бъде оценен незабавно. Valproate трябва да бъде прекратен и да не се възобнови, ако не може да се установи алтернативна етиология за признаците или симптомите.

Взаимодействие с карбапенем антибиотици

Карбапенем антибиотици (например Ertapenem Imipenem Meropenem; това не е пълен списък) може да намали концентрациите на серумния валпроат до субтерапевтичните нива, което води до загуба на контрол на пристъпите. Серумните концентрации на валпроат трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумните концентрации на валпроат спадат значително или контролът на пристъпите се влошава [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сънливост при възрастни хора

В двойно сляпо многоцентрово изпитване на валпроат при пациенти в напреднала възраст с деменция (средна възраст = 83 години) дозите са увеличени с 125 mg/ден до целева доза от 20 mg/kg/ден. Значително по -висок дял на пациентите с валпроат са имали сънливост в сравнение с плацебо и въпреки че не са статистически значими, има по -голям дял пациенти с дехидратация. Прекратяването на сънливостта също бяха значително по -високи, отколкото при плацебо. При някои пациенти със сънливост (приблизително половината) има свързан намален хранителен прием и загуба на тегло. Имаше тенденция пациентите, които са преживели тези събития, да имат по -ниска концентрация на албумин с по -нисък клирънс на валпроат и по -висок кок. При възрастни пациенти дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовно наблюдение на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост [виж Доза и приложение ].

Посттравматични припадъци

Проведено е проучване за оценка на ефекта на IV валпроата при предотвратяване на посттравматични пристъпи при пациенти с остри наранявания на главата. Пациентите са били назначени на случаен принцип да получават или IV валпроат, даден за една седмица (последвано от орални валпроатни продукти за един или шест месеца на произволно назначаване на лечение) или IV фенитоин, даден за една седмица (последвано от плацебо). В това проучване е установено, че честотата на смъртта е по -висока в двете групи, присвоени на лечение с валпроат в сравнение със скоростта при тези, присвоени на IV фенитоин групата (съответно 13% срещу 8,5%). Много от тези пациенти са били критично болни от множество и/или тежки наранявания и оценка на причините за смъртта не предполагат конкретна причинно-следствена връзка. По -нататък при липса на едновременна плацебо контрол през началната седмица на интравенозна терапия е невъзможно да се определи дали смъртността при пациентите, лекувани с валпроат, е била по -голяма или по -малка от тази, която се очаква в подобна група, която не е лекувана с валпроат или дали процентът, наблюдаван при лекуваните пациенти с IV фенитоин, е по -нисък, отколкото би се очаквал. Независимо от това, докато не е налична допълнителна информация, изглежда разумно да не се използва Depacon при пациенти с остра травма на главата за профилактиката на посттравматичните припадъци.

Мониторинг

Концентрация на плазма на лекарството

Тъй като валпроатът може да взаимодейства с едновременно прилагани лекарства, които са способни на определяне на периодична плазмена концентрация на ензима на валпроат и съпътстващи лекарства по време на ранния ход на терапията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект върху тестовете за функция на кетона и щитовидната жлеза

Valproate е частично елиминиран в урината като кето-метаболит, което може да доведе до фалшива интерпретация на теста за кетон на урината.

Има съобщения за променени тестове за функция на щитовидната жлеза, свързани с валпроат. Клиничното значение на тях е неизвестно.

Ефект върху репликацията на ХИВ и CMV вируси

Има in vitro Проучвания, които предполагат, че валпроатът стимулира репликацията на вирусите на ХИВ и CMV при определени експериментални условия. Клиничното следствие, ако има такива, не е известно. Освен това значимостта на тях in vitro Констатациите не са сигурни за пациентите, получаващи максимално потискаща антиретровирусна терапия. Независимо от това, тези данни трябва да се имат предвид при интерпретирането на резултатите от редовно наблюдение на вирусното натоварване при пациенти, заразени с ХИВ, получаващи валпроат или при следване на пациенти, заразени с CMV.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза

Валпроат се прилага перорално на плъхове и мишки при дози 80 и 170 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна човешка доза на mg/m ² Основа) за две години. Основните находки са увеличаване на честотата на подкожните фибросаркоми при мъжки плъхове с висока доза, получаващи валпроат, и свързана с дозата тенденция за доброкачествени белодробни аденоми при мъжки мишки, получаващи валпроат.

Мутагенеза

Валпроат не е мутагенно в in vitro Бактериалният анализ (AMES тест) не произвежда доминиращи смъртоносни ефекти при мишки и не увеличава честотата на аберация на хромозома в AN напразно Цитогенетично изследване при плъхове. Съобщава се за повишени честоти на обмен на сестрински хроматиди (SCE) в проучване на епилептични деца, приемащи валпроат; Тази асоциация не е наблюдавана в друго проучване, проведено при възрастни.

Увреждане на плодовитостта

При изследвания на хронична токсичност при млади и възрастни плъхове и прилагане на кучета на валпроат доведе до атрофия на тестисите и намалена сперматогенеза при перорални дози от 400 mg/kg/ден или по -голяма при плъхове (приблизително равна на или по -голяма от препоръчителната доза на човека (MRHD) върху mg/m ² Основа) и 150 mg/kg/ден или по -голяма при кучета (приблизително равни или по -големи от MRHD на mg/m ² Основа). Изследванията на плодовитостта при плъхове не показват ефект върху плодовитостта при перорални дози валпроат до 350 mg/kg/ден (приблизително равен на MRHD на mg/m/m ² Основа) за 60 дни.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), включително Depacon по време на бременност. Насърчавайте жените, които приемат Depacon по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или посетете уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Това трябва да се направи от самата пациент.

Обобщение на риска

За използване в профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

За употреба при епилепсия или биполярно разстройство валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или не са приемливи [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal и fetal hypoxia и threat to life.

Употребата на валпроат на майката по време на бременност за всякакви индикации увеличава риска от вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба, включително спина бифида, но също така и малформации, включващи други телесни системи (например краниофациални дефекти, включително орални цепнати сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Този риск зависи от дозата; Въпреки това не може да се установи прагова доза, под която не съществува риск. В матката Излагането на валпроат може също да доведе до увреждане на слуха или загуба на слуха. Политерапията на Valproate с други AED е свързана с повишена честота на вродени малформации в сравнение с AED монотерапия. Рискът от големи структурни аномалии е най -голям през първия триместър; Въпреки това могат да възникнат други сериозни ефекти в развитието при употребата на валпроат през цялата бременност. Скоростта на вродените малформации сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали валпроат по време на бременност, е показано, че е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали други монотерапии против пристъпи [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни ( Човек )].

Епидемиологичните проучвания показват, че децата, изложени на валпроат В матката имат по -ниски интелигентни резултати и по -висок риск от невроразвиващи нарушения в сравнение с деца, изложени на друг AED В матката или до без AED В матката [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни ( Човек )].

Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър [виж Данни ( Човек )].

Вimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those вижn in humans и neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [Вижте Данни ( Животно )].

Има съобщения за хипогликемия при новородени и фатални случаи на чернодробна недостатъчност при кърмачета след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност или аномалии на съсирването, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Наличните пренатални диагностични тестове за откриване на невронна тръба и други дефекти трябва да се предлагат на бременни жени, използващи валпроат.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, използващи валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

За да се предотвратят големи припадъци, жените с епилепсия не трябва да прекратяват валпроата рязко, тъй като това може да ускори епилептика на статуса с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота. Дори незначителните припадъци могат да представляват някаква опасност за развиващия се ембрион или плод [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to и during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity и frequency do not pose a serious threat to the patient.

Нежелани реакции на майката

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият аномалии за съсирване, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Пациентите, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate В матката Съобщава се и за съобщения след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Съобщава се за хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

Данни

Човек

Дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии

Има обширни доказателства, показващи, че излагането на валпроат В матката Увеличава риска от дефекти на невронните тръби и други структурни аномалии. Въз основа на публикувани данни от Националната мрежа за превенция на вродените дефекти на CDC рискът от спина бифида в общата популация е около 0,06 до 0,07% (6 до 7 на 10000 раждания) в сравнение с риска след В матката Експозицията на Valproate се изчислява на приблизително 1 до 2% (100 до 200 при 10000 раждания).

Регистърът на бременността на NAAED съобщава за основна степен на малформация от 9-11% при потомството на жени, изложени на средно 1000 mg/ден монотерапия с валпроат по време на бременност. Тези данни показват до петкратно повишен риск за всяка голяма малформация след излагане на валпроат В матката в сравнение с риска след експозиция В матката на други AED, приети като монотерапия. Основните вродени малформации включват случаи на дефекти на невронната тръба сърдечно -съдови малформации краниофациални дефекти (напр. Орални цепнатини краниосиностоза) Хипоспадиални малформации на крайници (напр. Clubfoot Polydactyly) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации с различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект върху IQ и невроразвиващи се ефекти

Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат В матката имат по -ниски IQ резултати от децата, изложени на друг AED В матката или до без AED В матката . Най -големият от тези изследвания ¹ е проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на други антиепилептични лекарствени лечения Карбамазепин (105 [95% C.I. 102–108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104–112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Въпреки че наличните проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя причинно -следствена връзка между експозицията на валпроат В матката и subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders и attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children и 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate В матката има повишен риск от ADHD (коригиран HR 1,48; 95% CI 1,09-2.00) в сравнение с неекспонираните деца. Защото тези изследвания са били наблюдателни по природни заключения по отношение на причинно -следствената връзка между В матката Излагането на валпроат и повишен риск от разстройство на аутистичния спектър и ADHD не могат да се считат за окончателни.

Други

Има published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Животно

При проучвания за токсичност за развитие, проведени при зайци на мишки плъхове и маймуни, повишени степени на фетални структурни аномалии вътрематочните растения на растежа и ембрио-феталната смърт са настъпили след прилагане на валпроат на бременни животни по време на органогенеза при клинично значими дози (изчислени на телесна повърхностна площ [mg/M ² ] основа). Непродуцирани от валпроата малформации на множество органни системи, включително скелетни сърдечни и урогенитални дефекти. При мишки в допълнение към други дефекти на невронната тръба на феталната неврална тръба след прилагане на валпроат по време на критични периоди на органогенеза и тератогенната реакция, корелирана с пиковите нива на лекарството на майката. Поведенчески аномалии (включително дефицит на когнитивен локомотор и социално взаимодействие) и мозъчни хистопатологични промени също са докладвани при мишки и потомство на плъхове, изложени пренатално на клинично значими дози валпроат.

Лактация

Обобщение на риска

Valproate се отделя в човешкото мляко. Данните в публикуваната литература описват наличието на валпроат в човешкото мляко (диапазон: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml), съответстващи на 1% до 10% от нивата на серумния серум на майката. Концентрациите на валпроат серум, събрани от кърмати бебета на възраст 3 дни следродилно до 12 седмици след доставката, варират от 0,7 mcg/ml до 4 mcg/ml, които са 1% до 6% от нивата на валпроат на майчиния серум. Публикувано проучване при деца до шест години не съобщава за неблагоприятни или когнитивни ефекти след излагане на валпроат чрез кърма [виж Данни ( Човек )].

Има no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Клинични съображения

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Depacon и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от DePacon или от основното майчинско състояние.

m. amphet salts 15 mg

Следете кърменото бебе за признаци на увреждане на черния дроб, включително жълтеница и необичайни синини или кървене. Има съобщения за чернодробна недостатъчност и аномалии за съсирване при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност [виж Бременност ].

Данни

Човек

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Концентрация на плазмата на майката (диапазон: 2,7% до 7,4%). При всички пациенти (7 от които приемат други AED едновременно) подобни резултати са получени за концентрация на кърма (NULL,8 mcg/ml обхват: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml) и съотношение на плазмата на майката (NULL,1% диапазон: 1,3% до 9,6%).

Публикувано проучване на 6 двойки за кърмене на майчини хора измерва серумните нива на валпроат по време на лечението на майката за биполярно разстройство (750 mg/ден или 1000 mg/ден). Нито една от майките не е получавала валпроат по време на бременност и бебетата е била на възраст от 4 седмици до 19 седмици по време на оценката. Серумните нива на бебета варират от 0,7 mcg/ml до 1,5 mcg/ml. С нивата на майчински серумен валпроат в близост до или в рамките на терапевтичния диапазон на бебето е била 0,9% до 2,3% от нивата на майката. По същия начин в 2 публикувани доклади за случаи с майчини дози от 500 mg/ден или 750 mg/ден по време на кърмене на бебета на възраст 3 месеца и 1 месец експозиция на бебета е 1,5% и 6% от съответно на майката.

Проспективно наблюдателно многоцентрово проучване оцени дългосрочните невроразвиващи се ефекти на употребата на AED върху децата. Бременните жени, получаващи монотерапия за епилепсия, са били записани с оценки на децата си на възраст 3 години и 6 години. Майките продължиха AED терапията през периода на кърмене. Коригираните коефициенти на интелигентност, измерени на 3 години за кърмени и нерестествени деца, са съответно 93 (n = 11) и 90 (n = 24). На 6 години оценките за кърмени и нечестиви деца са съответно 106 (n = 11) и 94 (n = 25) (p = 0,04). За други познавателни домейни, оценени на 6 години, не са наблюдавани неблагоприятни когнитивни ефекти от продължителното излагане на AED (включително валпроат) чрез кърма.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жените с потенциал за раждане трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Бременност ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine главоболиеs [Вижте Противопоказания ].

Безплодие

Има съобщения за мъжко безплодие, съвпадащо с терапията с валпроат [виж Нежелани реакции ].

Вimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [Вижте Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Опитът с орален валпроат посочи, че педиатричните пациенти на възраст под две години са с значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия [виж Предупреждение за бокс ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution и as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

По-малките деца, особено тези, които получават ензимно-индуциращи лекарства, ще изискват по-големи дози за поддържане, за да се постигнат целенасочени общи и несвързани концентрации на валпроат.

Променливостта на свободната фракция ограничава клиничната полезност на наблюдението на общите концентрации на серумна валпроева киселина. Тълкуването на концентрациите на валпроева киселина при децата трябва да включва отчитане на фактори, които влияят на чернодробния метаболизъм и свързването на протеини.

Педиатрични клинични изпитвания

Не са установени уникални проблеми за безопасността при 35 пациенти на възраст от 2 до 17 години, които са получили Depacon в клинични изпитвания.

Проведено е едно дванадесетмесечно проучване, за да се оцени безопасността на капсулите на Depakote Sprinkle в индикацията за частични припадъци (169 пациенти на възраст от 3 до 10 години). Показано е, че безопасността и поносимостта на DePakote при педиатрични пациенти са сравними с тези при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Юношеска токсикология за животни

В проучвания на валпроат при незрели животни токсични ефекти, които не се наблюдават при възрастни животни, включват дисплазия на ретината при плъхове, лекувани през неонаталния период (от следродилния ден 4) и нефротоксичността при плъхове, лекувани по време на неонаталния и младия период (от следродилния ден 14). Дозата без ефект за тези открития е по-малка от максималната препоръчителна доза на човека върху mg/m ² Основа.

Гериатрична употреба

Нито един пациент на възраст над 65 години не е бил записан в двойно-сляпо проспективни клинични изпитвания на мания, свързани с биполярно заболяване. В проучване на случая на 583 пациенти 72 пациенти (12%) са на възраст над 65 години. По -висок процент от пациентите над 65 -годишна възраст съобщават за случайна инфекция на инфекцията на инфекция и тремор. Прекратяването на валпроата от време на време се свързва с последните две събития. Не е ясно дали тези събития показват допълнителен риск или дали са резултат от съществуващи медицински заболявания и едновременно употреба на лекарства сред тези пациенти.

Проучване на пациенти в напреднала възраст с деменция разкрива сънливост и прекратяване на сънливостта [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The starting dose should be reduced in these patients и dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [Вижте Доза и приложение ].

Не са установени уникални проблеми за безопасността при 21 пациенти на възраст> 65 години, получаващи Depacon в клинични изпитвания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Фетална антиепилептична експозиция на лекарства и когнитивни резултати на възраст 6 години (проучване на NEAD): Проспективно наблюдателно проучване. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Информация за предозиране за DePacon

Предоставянето с валпроат може да доведе до сърцевина на сърдечен блок дълбока кома и хипернатриемия. Съобщава се за смъртни случаи; Въпреки това пациентите са се възстановили от серумните концентрации на валпроат до 2120 mcg/ml.

В ситуации на предозиране фракцията на лекарството, което не е свързано с протеина, е висока и хемодиализата или тандемната хемодиализа плюс хемоперфузия може да доведе до значително отстраняване на лекарството. Трябва да се прилагат общи мерки за поддържане на вниманието към поддържането на адекватно излагане на урина.

Съобщава се, че налоксонът отменя депресантните ефекти на ЦНС на предозиране на валпроат. Тъй като налоксонът може теоретично да обърне и антиепилептичните ефекти на валпроата, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с епилепсия.

Противопоказания за DePacon

• DePacon не трябва да се прилага на пациенти с чернодробно заболяване или значителна чернодробна дисфункция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• DePacon е противопоказан при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от мутации в митохондриална ДНК полимераза γ (Polg; например синдром на Alpers-Huttenlocher) и деца под две години, за които се подозира, че има разстройство, свързано с POLG [виж [вижте разстройство на POLG [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• DePacon е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към лекарството [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• DePacon е противопоказан при пациенти с известни нарушения на цикъла на урея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• За използване в профилактика на мигреновото главоболие: DePacon е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Depacon

Механизъм на действие

DePacon съществува като валпроатен йон в кръвта. Механизмите, чрез които Valproate упражнява своите терапевтични ефекти, не са установени. Предполага се, че неговата активност при епилепсия е свързана с повишени концентрации на мозъка на гама-аминомаслена киселина (GABA).

Фармакодинамика

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат не може да осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Еквивалентни дози от Depacon и Depakote (Diverproex натрий) дават еквивалентни плазмени нива на валпроатион [виж Фармакокинетика ].

Фармакокинетика

Бионаличност

Очаква се еквивалентните дози интравенозни (IV) валпроат и орални валпроата да доведат до еквивалентен CMAX CMIN и общо системно излагане на валпроатния йон, когато IV валпроатът се прилага като 60 -минутна инфузия. Въпреки това скоростта на абсорбция на валпроаатни йони може да варира в зависимост от използваната формулировка. Тези различия трябва да имат незначително клинично значение при стационарни условия, постигнати при хронична употреба при лечението на епилепсия.

Администрация of Depakote (divalproex sodium) tablets и IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon и Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC и Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion и a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Пациентите, поддържани на дози от валпроева киселина от 750 mg до 4250 mg дневно (дадени в разделени дози на всеки 6 часа) като перорален депакот (Divalproex натрий) само (n = 24) или с друг стабилизиран антиепилептичен лекар Преминаване от орален депакот към IV валпроат (1-часова инфузия).

Единадесет здрави доброволци получиха единични инфузии от 1000 mg IV валпроат над 5 10 30 и 60 минути в 4-периодично кросоувър проучване. Измерват се общите концентрации на валпроат; Не са измерени несвързани концентрации. След 5 -минутните инфузии (средна скорост от 2,8 mg/kg/min) средната CMAX е 145 ± 32 mcg/ml, докато след 60 -минутната инфузия средната CMAX е 115 ± 8 mcg/ml. Деветдесет до 120 минути след инфузия иницииране общите концентрации на валпроат бяха сходни за всички 4 скорости на инфузия. Тъй като свързването на протеини е нелинейно при по -високи общи концентрации на валпроат, съответното увеличение на несвързания CMAX при по -бързи скорости на инфузия ще бъде по -голямо.

Разпределение

Свързване на протеин

Свързването на плазмения протеин на валпроата зависи от концентрацията и свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. Свързването на протеин на валпроат се намалява при възрастни хора при пациенти с хронични чернодробни заболявания при пациенти с бъбречно увреждане и в присъствието на други лекарства (например аспирин). И обратно, валпроатът може да измести определени лекарства, свързани с протеин (например фенитоин карбамазепин варфарин и толбутамид) [виж Лекарствени взаимодействия за по -подробна информация относно фармакокинетичните взаимодействия на валпроат с други лекарства].

Разпределение на ЦНС

Концентрациите на валпроат в цереброспиналната течност (CSF) приблизителни несвързани концентрации в плазмата (около 10% от общата концентрация).

Метаболизъм

Valproate се метаболизира почти изцяло от черния дроб. При възрастни пациенти на монотерапия 30-50% от приложената доза се появяват в урината като глюкурониден конюгат. Митохондриалната β-окисляване е другият основен метаболитен път, който обикновено представлява над 40% от дозата. Обикновено по-малко от 15-20% от дозата се елиминира от други оксидативни механизми. По -малко от 3% от прилаганата доза се отделя непроменена в урината.

Връзката между дозата и общата концентрация на валпроат е нелинейна; Концентрацията не се увеличава пропорционално на дозата, а по -скоро се увеличава в по -малка степен поради наситено свързване на плазмения протеин. Кинетиката на несвързаното лекарство е линейна.

Елиминиране

Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за общия валпроат са 0,56 L/HR/1,73 m ² и 11 L/1.73 m ² съответно. Средната терминална полуживот за монотерапия с валпроат след интравенозна инфузия от 1000 mg е 16 ± 3,0 часа.

Цитираните оценки се прилагат предимно за пациенти, които не приемат лекарства, които засягат чернодробните метаболизиращи ензимни системи. Например пациентите, приемащи ензимно-индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин фенитоин и фенобарбитал), ще изчистят валпроаут по-бързо. Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на антиепилептичните концентрации трябва да се засилват, когато се въвеждат или оттеглят съпътстващите антиепилептици.

Специални популации

Ефект от възрастта

Новородени

Децата в първите два месеца от живота имат значително намалена способност да елиминират валпроата в сравнение с по -големите деца и възрастни. Това е резултат от намален клирънс (може би поради забавяне на развитието на глюкуронозилтрансфераза и други ензимни системи, участващи в елиминирането на валпроата), както и увеличения обем на разпределение (отчасти поради намаленото свързване на плазмения протеин). Например в едно проучване полуживотът при деца под 10 дни варира от 10 до 67 часа в сравнение с диапазон от 7 до 13 часа при деца, по-големи от 2 месеца.

Деца

Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Възрастни

Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години). Вътрешният клирънс се намалява с 39%; Свободната фракция се увеличава с 44%. Съответно първоначалната доза трябва да бъде намалена при възрастни хора [виж Доза и приложение ].

Ефект от секса

Има no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males и females (4.8 ± 0.17 и 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² съответно).

Ефект от расата

Ефектите от расата върху кинетиката на валпроата не са проучени.

Ефект от болестта

Чернодробно заболяване

Чернодробната болест нарушава способността за елиминиране на валпроата. В едно проучване клирънсът на свободния валпроат е намален с 50% при 7 пациенти с цироза и с 16% при 4 пациенти с остър хепатит в сравнение с 6 здрави лица. В това проучване полуживотът на валпроат е увеличен от 12 на 18 часа. Чернодробната болест също е свързана с намалени концентрации на албумин и по -големи несвързани фракции (2 до 2,6 пъти увеличение) на валпроат. Съответно мониторингът на общите концентрации може да бъде подвеждащ, тъй като свободните концентрации могат да бъдат значително повишени при пациенти с чернодробно заболяване, докато общите концентрации могат да изглеждат нормални [виж Предупреждение за бокс Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно заболяване

Съобщава се за леко намаление (27%) в несвързания клирънс на валпроат при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Клинични изследвания

Проучванията, описани в следващия раздел, са проведени с орални таблетки Depakote (Diverproex натрий).

Епилепсия

Ефикасността на валпроата при намаляване на честотата на сложни частични припадъци (CPS), които се появяват изолирано или във връзка с други видове припадъци, е установена в две контролирани изпитвания.

In one multi-clinic placebo controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the 'therapeutic range' were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Рандомизирани пациенти трябваше да се следват общо 16 седмици. Следващата таблица представя констатациите.

Таблица 4. Аддунктивна терапия Средната честота на CPS на 8 седмици

Фигура 1 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в проучването на допълнителната терапия. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за ефективно лечение се измества вляво от кривата за плацебо. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво конкретно ниво на подобрение, е постоянно по -висок за валпроата, отколкото за плацебо. Например 45% от пациентите, лекувани с валпроат, имат ≥ 50% намаление на сложната част на частичния припадък в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо.

Фигура 1

Второто проучване оцени капацитета на валпроата да намали честотата на CPS, когато се прилага като единствен AED. Изследването сравнява честотата на СП сред пациентите, рандомизирани или с рамо с висока или ниска доза. Пациентите, квалифицирани за влизане в рандомизираната фаза на сравнение на това проучване, само ако 1) те продължават да изпитват 2 или повече CPS за 4 седмици по време на 8 до 12 седмичен период на монотерапия с адекватни дози AED (т.е. фенитоин карбамазепин фенобарбитал или примидон) и 2), те направиха успешен преход за двуседмичен интервал в Valproate. След това пациентите, влизащи в рандомизираната фаза, са били приведени в определената им целева доза постепенно намалява от тяхната съпътстваща AED и се следват за интервал до 22 седмици. По -малко от 50% от пациентите, рандомизирани обаче, завършиха проучването. При пациенти, превърнати в Depakote монотерапия, средните общи концентрации на валпроат по време на монотерапия са съответно 71 и 123 mcg/mL в групите с ниска доза и висока доза.

Следващата таблица представя откритията за всички пациенти, рандомизирани, които имат поне една оценка след рандомизацията.

Таблица 5. Монотерапевтично изследване Средната честота на CPS за 8 седмици

Фигура 2 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в изследването на монотерапията. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за по -ефективно лечение се измества вляво от кривата за по -малко ефективно лечение. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на намаляване, е постоянно по -висок за валпроат с висока доза, отколкото за валпроат с ниска доза. Например при преминаване от карбамазепин фенитоин фенобарбитал или примидон монотерапия към монотерапия с висока доза валпроат 63% от пациентите не са имали промяна или намаляване на сложните частични проценти на припадък в сравнение с 54% от пациентите, получаващи ниска доза валпроат.

Фигура 2

Информацията за педиатричните изследвания е представена в раздел 8.

Информация за пациента за Depacon

Хепатотоксичност

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че гадене, повръщайки коремна болка анорексия диария астения и/или жълтеница, може да бъде симптоми на хепатотоксичност и следователно да изискват допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Вродени дефекти и намален коефициент на интелигентност

Информирайте бременните жени и жени от детероден потенциал (включително момичета, започващи началото на пубертета), които употребата на валпроат по време на бременност увеличава риска от вродени дефекти намалява IQ и невроразвиващи разстройства при деца, които са били изложени В матката . Посъветвайте жените да използват ефективна контрацепция, докато използвате Valproate. Когато е подходящо консултиране на тези пациенти за алтернативни терапевтични възможности. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Бременност Registry

Посъветвайте жените от детероден потенциал да обсъждат планирането на бременността с лекаря си и незабавно да се свържат с лекаря си, ако смятат, че са бременни.

Насърчавайте жените, които приемат DePacon, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка, ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност. За да запишете пациенти, може да се обади на безплатния номер номер 1-888-233-2334 или да посети уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/ [Вижте Използване в конкретни популации ].

Хиперамонемия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, свързани с хиперамонемична енцефалопатия, и да уведомите предписващия, ако се появи някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Депресия на ЦНС

Тъй като Valproate продуктите могат да произвеждат депресия на ЦНС, особено когато се комбинират с друг депресант на ЦНС (например алкохол), съветват пациентите да не се занимават с опасни дейности, като шофиране на автомобил или експлоатация на опасни машини, докато не се знае, че те не стават сънливи от лекарството.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите, че треска, свързана с други засягане на органната система (обрив лимфаденопатия и т.н.), може да бъде свързана с лекарства и трябва да бъде докладвана на лекаря незабавно [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].