DePakote е

Предупреждение

Животозастрашаващи нежелани реакции

Хепатотоксичност

Обща популация: Чернодробна недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат и неговите производни. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези на множество антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъци, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване. Когато DePakote ER се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Честотата на фаталната хепатотоксичност намалява значително в постепенно по -възрастните групи пациенти.

Пациенти с митохондриална болест: Съществува повишен риск от индуцирана от валпроат остра чернодробна недостатъчност и произтичащи от резултатите при пациенти с наследствени неврометаболни синдроми, причинени от ДНК мутации на митохондриалната ДНК полимераза γ (POLG) ген (напр. Alpers Huttenlocher Syndrome). Depakote ER е противопоказано при пациенти, за които се знае, че има митохондриални нарушения, причинени от мутации на POLG и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote ER should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote ER for the development of acute liver injury with regular clinical assessments и serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от плода

Валпроата може да причини големи вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба (например Spina bifida). В допълнение Valproate може да причини намалени IQ резултати след експозицията на матката.

Следователно валпроата е противопоказано при бременни жени, лекувани за профилактика на мигрена [виж Противопоказания ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or Биполярно разстройство if other medications have failed to control their symptoms or are otherwise unacceptable.

Валпроат не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако лекарството не е от съществено значение за управлението на нейното медицинско състояние. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например мигрена). Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват Valproate [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

A Ръководство за лекарства Описване на рисковете от валпроат е наличен за пациенти [виж Информация за пациента ].

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Случаите са докладвани малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, валпроат обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за DePakote е

Divalproex Натрият е стабилно координационно съединение, състоящо се от натриев валпроат и валпроева киселина в моларна връзка 1: 1 и се образува по време на частичната неутрализиране на валпроева киселина с 0,5 еквивалент на натриев хидроксид. Химически той е обозначен като натриев водороден бис (2-пропилпентаноат). DiveralProex Натрий има следната структура:

DivalProex Натрият се среща като бял прах с характерна миризма.

Depakote ER 250 и 500 mg tablets are for oral administration. Depakote ER tablets contain DivalProex Натрий in a once-a-day extended-release formulation equivalent to 250 и 500 mg of valproic acid.

Неактивни съставки

Depakote ER 250 и 500 mg таблетки: FD&C Blue No. 1 hypromellose lactose microcrystalline cellulose polyethylene glycol potassium sorbate propylene glycol silicon dioxide titanium dioxide и triacetin.

В допълнение 500 mg таблетки съдържат железен оксид и полидекстроза.

Отговаря на теста за разтваряне на USP 2.

Употребите за DePakote е

Мания

Depakote ER is a valproate и is indicated for the treatment of acute manic or mixed episodes associated with Биполярно разстройство with or without psychotic features. A manic episode is a distinct period of abnormally и persistently elevated expansive or irritable mood. Typical symptoms of mania include pressure of speech motor hyperactivity reduced need for sleep flight of ideas grиiosity poor judgment aggressiveness и possible враждебност. A mixed episode is characterized by the criteria for a manic episode in conjunction with those for a major depressive episode (depressed mood loss of interest or pleasure in nearly all activities).

Ефикасността на DePakote ER се основава отчасти на проучвания на DePakote (Diverproex таблетки за забавено освобождаване на натрий) в тази индикация и е потвърдена в 3-седмично изпитване с пациенти, отговарящи на DSM-IV TR критерии за биполярно разстройство маниакален или смесен тип, които са хоспитализирани за остър мания [виж Клинични изследвания ].

Ефективността на валпроата за дългосрочна употреба в мания, т.е. повече от 3 седмици не е демонстрирана при контролирани клинични изпитвания. Следователно доставчиците на здравни грижи, които избират да използват Depakote ER за продължителни периоди, трябва непрекъснато да преоценяват дългосрочните рискови ползи на лекарството за отделния пациент.

Епилепсия

Depakote ER is indicated as monotherapy и adjunctive therapy in the treatment of adult patients и pediatric patients down to the age of 10 years with complex partial seizures that occur either in isolation or in association with other types of seizures. Depakote ER is also indicated for use as sole и adjunctive therapy in the treatment of прости и сложни припадъци in adults и children 10 years of age or older и adjunctively in adults и children 10 years of age or older with multiple seizure types that include absence seizures.

Простото отсъствие се определя като много кратко замъгляване на сензориума или загуба на съзнание, придружено от определени генерализирани епилептични изхвърляния без други откриваеми клинични признаци. Сложното отсъствие е терминът, използван, когато присъстват и други признаци.

Мигрена

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine главоболиеs. There is no evidence that Depakote ER is useful in the acute treatment of migraine главоболиеs.

Важни ограничения

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвитие на невроразвитието дефекти на невралната тръба и други основни вродени малформации, които могат да възникнат много рано при бременност, валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени с епилепсия или биполярно разстройство, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватна контрола на симптомите или да са по друг начин. Valproate не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Информация за консултирането на пациентите ].

За профилактика на мигренозното главоболие DePakote ER е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

Дозата за DePakote е

Depakote ER is an extended-release product intended for once-a-day oral administration. Depakote ER tablets should be swallowed whole и should not be crushed or chewed.

Мания

Depakote ER tablets are administered orally. The recommended initial dose is 25 mg/kg/day given once daily. The dose should be increased as rapidly as possible to achieve the lowest therapeutic dose which produces the desired clinical effect or the desired range of plasma concentrations. In a placebo-controlled clinical trial of acute mania or mixed type patients were dosed to a clinical response with a trough plasma concentration between 85 и 125 mcg/mL. The maximum recommended dosage is 60 mg/kg/day.

Няма налични доказателства от контролирани изпитвания, които да ръководят клиницист в дългосрочното управление на пациент, който се подобрява по време на лечението с Depakote ER на остър маниакален епизод. Въпреки че е общоприето, че фармакологичното лечение извън острия отговор в манията е желателно както за поддържане на първоначалния отговор, така и за предотвратяване на нови маниакални епизоди, няма данни, които да подкрепят ползите от DePakote ER при такова дългосрочно лечение (т.е. след 3 седмици).

Епилепсия

Depakote ER (DivalProex Натрий) extended-release tablets are administered orally и must be swallowed whole. As Depakote ER dosage is titrated upward concentrations of clonazepam diazepam ethosuximide lamotrigine tolbutamide phenobarbital carbamazepine и/or phenytoin may be affected [see Лекарствени взаимодействия ].

Сложни частични припадъци

За възрастни и деца на 10 или повече години.

Монотерапия (първоначална терапия)

Depakote ER has not been systematically studied as initial therapy. Patients should initiate therapy at 10 to 15 mg/kg/day. The dosage should be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

Вероятността за тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на плазмената валпроат над 110 mcg/ml при жени и 135 mcg/ml при мъже. Ползата от подобрения контрол на пристъпите с по -високи дози трябва да се претегля спрямо възможността за по -голяма честота на нежелани реакции.

Превръщане в монотерапия

Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 -100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Съпътстващото лекарство за антиепилепсия (AED) дозата може обикновено да бъде намалена с приблизително 25% на всеки 2 седмици. Това намаление може да започне при започване на терапия на Depakote ER или се забави с 1 до 2 седмици, ако има опасения, че е вероятно да се появят припадъци с намаление. Скоростта и продължителността на оттегляне на съпътстващия AED може да бъде силно променлива и пациентите трябва да бъдат наблюдавани отблизо през този период за повишена честота на припадъци.

Аддунктивна терапия

Depakote ER may be added to the patient's regimen at a dosage of 10 to 15 mg/kg/day. The dosage may be increased by 5 to 10 mg/kg/week to achieve optimal clinical response. Ordinarily optimal clinical response is achieved at daily doses below 60 mg/kg/day. If satisfactory clinical response has not been achieved plasma levels should be measured to determine whether or not they are in the usually accepted therapeutic range (50 to 100 mcg/mL). No recommendation regarding the safety of valproate for use at doses above 60 mg/kg/day can be made.

В проучване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци, при които пациентите получават или карбамазепин, или фенитоин в допълнение към валпроат не е необходима корекция на дозата на карбамазепин или фенитоин [виж Клинични изследвания ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Лекарствени взаимодействия ].

Прости и сложни припадъци

Препоръчителната първоначална доза е 15 mg/kg/ден, увеличаващо се на интервали от една седмица с 5 до 10 mg/kg/ден, докато пристъпите се контролират или страничните ефекти не изключват допълнително се увеличава. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден.

Не е установена добра корелация между серумните концентрации на дневна доза и терапевтичния ефект. Въпреки това се счита, че терапевтичната валпроатна серумна концентрация за повечето пациенти с припадъци от отсъствие варира от 50 до 100 mcg/ml. Някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи серумни концентрации [виж Клинична фармакология ].

Тъй като дозата на Depakote ER е титрувана възходяща кръвна концентрация на фенобарбитал и/или фенитоин може да бъде засегната [виж Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствата за антиепилепсия не трябва да се прекратяват рязко при пациенти, при които лекарството се прилага за предотвратяване на големи пристъпи поради силната възможност за утаяване на епилептик на състоянието с придружителната хипоксия и заплахата за живота.

Мигрена

Depakote ER is indicated for prophylaxis of migraine главоболиеs in adults.

Препоръчителната начална доза е 500 mg веднъж дневно в продължение на 1 седмица след това се увеличава до 1000 mg веднъж дневно. Въпреки че дозите, различни от 1000 mg веднъж дневно на Depakote ER, не са оценени при пациенти с мигрена, ефективният доза диапазон на DePakote (Diverproex натриев таблетки със забавено освобождаване) при тези пациенти е 500-1000 mg/ден. Както при други продукти на валпроат, дозите на DePakote ER трябва да бъдат индивидуализирани и може да е необходимо коригиране на дозата. Ако пациентът се нуждае от по -малки корекции на дозата от наличните с Depakote ER DePakote, трябва да се използва вместо това.

Преобразуването от DePakote в DePakote е

При възрастни пациенти и педиатрични пациенти на възраст 10 или повече години с епилепсия преди получаване на Depakote Depakote ER трябва да се прилага веднъж дневно, като се използва доза 8 до 20% по-висока от общата дневна доза DePakote (Таблица 1). За пациенти, чиято депакото обща дневна доза не може да бъде преобразувана директно в Depakote ER, може да се обмисли по преценка на клинициста, за да се увеличи пациентът Depakote общата дневна доза в следващата по -висока доза, преди да се превърне в съответната обща дневна доза на DePakote ER.

Таблица 1: Преобразуване на дозата

Няма достатъчно данни, които да позволят препоръка за фактор на конверсия за пациенти с Depakote дози над 3125 mg/ден. Плазмените концентрации на валпроат CMIN за Depakote ER средно са еквивалентни на DePakote, но могат да варират при пациенти след конверсия. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml) [виж Клинична фармакология ].

Общи съвети за дозиране

Дозиране при възрастни пациенти

Поради намаляване на несвързания клирънс на валпроат и евентуално по -голяма чувствителност към сънливост при възрастни хора, началната доза трябва да бъде намалена при тези пациенти. Стартирането на дози при възрастни хора по -ниски от 250 mg могат да бъдат постигнати само чрез използването на DePakote. Дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовен мониторинг на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост. Крайната терапевтична доза трябва да се постигне въз основа както на поносимост, така и на клиничен отговор [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Нежелани реакции, свързани с дозата

Честотата на неблагоприятните ефекти (особено повишените чернодробни ензими и тромбоцитопенията) може да бъде свързана с дозата. Вероятността за тромбоцитопения изглежда значително се увеличава при общи концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Дразнене

Пациенти, които изпитват G.I. Дразнирането може да се възползва от прилагането на лекарството с храна или чрез бавно изграждане на дозата от първоначално ниско ниво.

Съответствие

Пациентите трябва да бъдат информирани да приемат Depakote ER всеки ден, както е предписано. Ако се пропусне доза, тя трябва да се приема възможно най -скоро, освен ако не е почти време за следващата доза. Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да удвоява следващата доза.

Дозиране при пациенти, приемащи руфинамид

Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Depakote ER 250 mg Съдържа Diverprox натриев, еквивалентен на 250 mg валпроева киселина във всяка таблетка и е достъпен като:

• Бели овалоидни таблетки с логото и кода HF
• Бели овалоидни таблетки с кода HF

Depakote ER 500 mg Съдържа Diverprox натриев, еквивалентен на 500 mg валпроева киселина във всяка таблетка и е достъпен като:

• Сиви овалоидни таблетки с логото и кода HC
• Сиви овалоидни таблетки с кода HC

Съхранение и обработка

Depakote ER 250 mg се предлага като бели овалоидни таблетки, съдържащи натриев натриев, еквивалентен на 250 mg валпроева киселина във всяка таблетка в следните размери на пакета:

Бутилки от 100 таблетки с логото и кодът HF - NDC 0074-3826-13
Бутилки от 100 таблетки с кода HF - NDC 0074-7401-13

Depakote ER 500 mg се предлага като сиви овалоидни таблетки, съдържащи натриев натриев, еквивалентен на 500 mg валпроева киселина във всяка таблетка в следните размери на опаковката:

Бутилки от 100 таблетки с логото и кодът HC - NDC 0074-7126-13
Бутилки от 100 таблетки с кода HC - NDC 0074-7402-13
Бутилки от 500 таблетки с логото и кодът HC - NDC 0074-7126-53
Пакети за дози от единици от 100 таблетки с логото и кодът HC - NDC 0074-7126-11

Препоръчително съхранение

Съхранявайте таблетки при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено от: Depakote ER таблетки: 250 mg е MFD. от Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 500 mg е MFD. От ABBVIE Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ или ABBVIE LTD BARCELONETA PR 00617 за Abbvie Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Depakote Tablets-Release Tablets: MFD. От Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617 за Abbvie Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Depakote Sprinkle Capsules: Abbvie Inc. Северна Чикаго IL 60064 U.S.A. Преразгледано: март 2024 г.

Странични ефекти for Depakote ER

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вродени дефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намален IQ след експозиция на матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хиперамонемична енцефалопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Самоубийствено поведение и идея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кървене и други хематопоетични разстройства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотермия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сънливост при възрастни хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Информацията за нежеланите реакции на педиатрията е представена в раздел 8.

Мания

Честотата на възникващите събития на лечение е установена въз основа на комбинирани данни от две триседмични плацебо-контролирани клинични изпитвания на Depakote ER при лечение на маниакални епизоди, свързани с биполярно разстройство.

Таблица 3 обобщава тези нежелани реакции, отчетени за пациенти в тези изпитвания, при които честотата на заболеваемост в групата, третирана с Depakote, е била по-голяма от 5% и по-голяма от честотата на плацебо.

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от пациентите, лекувани с DePakote по време на плацебо-контролирани изпитвания на остра мания ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1% от пациентите, третирани с Depakote, при контролирани клинични изпитвания:

Тяло като цяло: Болки в гърба втрисане и треска ниво на лекарството Повишена инфекция на синдрома на грип Гъбична твърдост на шията.

Сърдечно -съдова система: Аритмична хипертония Хипотония Постурална хипотония.

Храносмилателна система: Запек сухота в устата дисфагия фекална инконтиненция метеоризма гастроентерит лъчит с гума кръвоизлив улцерация на устата.

Хемическа и лимфна система: Времето за анемия за кървене повишава левкопенията на екхимозата.

Метаболитни и хранителни разстройства: Хипопротеинемия периферна оток.

Мускулно -скелетна система: Артроза миалгия.

Нервна система: Ненормална кататонична реакция на походката кататонична реакция Дисартрия халюцинации хипертония хипокинезия Психоза рефлекси Повишени разстройство на съня TARDIVE дискинезия тремор.

Дихателна система: Хълцащ ринит.

Кожа и придатъци: Дискоиден вълк еритематозус еритема възли фурункулоза макулопапуларен обрив Elevus обрив себорея изпотяване на везикулобулозен обрив.

Специални сетива: Конюнктивит сухи очи разстройство на очите на очите фотофобия Вкус извращение.

Урогенитална система: Цистит уринарен тракт инфекция Менструално разстройство вагинит.

Епилепсия

Въз основа на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци DePakote обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. Нетолерантността е основната причина за прекратяване на пациенти, лекувани с DePakote (6%) в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 4 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите, лекувани с DePakote, и за които честотата е била по-голяма, отколкото в плацебо групата в плацебо-контролираното изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били лекувани и с други лекарства за антиепилепсия, в повечето случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от DePakote и други антиепилепсия.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите, лекувани с валпроат по време на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци

Таблица 5 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза валпроат и за които честотата е била по-голяма, отколкото в групата с ниска доза в контролирано изпитване на депакото монотерапевтична лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били титрирани от друго лекарство за антиепилепсия по време на първата част от изпитването, в много случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от валпроат и други антиепилепсия.

Таблица 5: Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза в контролираното изпитване на монотерапия с валпроат за сложни частични пристъпи ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по -големи от 1%, но по -малко от 5% от 358 пациенти, лекувани с валпроат в контролирани изпитвания на сложни частични пристъпи:

най -често срещаните странични ефекти на бутона

Тяло като цяло: Болки в гърба болки в гърдите неразположение.

Сърдечно -съдова система: ПАРЗАЦИЯ НА ХИПЕРТОНСИЯ НА ТАХИКАРДИЯ.

Храносмилателна система: Повишена апетитна метеологична хематемеза Ериктация Панкреатит пародонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Петехия.

Метаболитни и хранителни разстройства: SGOT увеличен SGPT се увеличава.

Мускулно -скелетна система: Myalgia Twitching Arthralgia Leg Cramps Myasthenia.

Нервна система: Тревожност Объркване Ненормална походка Парестезия Хипертония Некоординация Ненормално разстройство на личността.

Дихателна система: Синузитната кашлица повишава пневмония епистаксис.

Кожа и придатъци: Обрив при суха кожа.

Специални сетива: Вкус извращение Ненормално зрение Глухота Отит.

Урогенитална система: Уринарна инконтиненция вагинит дисменорея аменорея уринарна честота.

Мигрена

Въз основа на две плацебо-контролирани клинични изпитвания и тяхното дългосрочно разширение валпроат като цяло се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. От 202 пациенти, изложени на валпроат в плацебо-контролирани изпитвания, 17% са прекратени за непоносимост. Това се сравнява със скорост от 5% за 81 пациенти с плацебо. Включително дългосрочното проучване на удължаването, нежеланите реакции, отчетени като основна причина за прекратяване на ≥ 1%от 248 пациенти, лекувани с валпроат, са алопеция (6%) гадене и/или повръщане (5%) наддаване на тегло (2%) тремор (2%) сънливост (1%) повишена SGOT и/или SGPT (1%) и депресия (1%).

Таблица 6 включва онези нежелани реакции, отчетени за пациенти в плацебо-контролираното изпитване, където честотата на заболеваемост в групата, третирана с Depakote, е била по-голяма от 5% и е била по-голяма от тази за пациентите с плацебо.

Таблица 6: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от пациентите, лекувани с DePakote, по време на мигренозното плацебо-контролирано изпитване с по-голяма честота от пациентите, които се провеждат плацебо ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от пациентите, лекувани с DePakote, и с по-голяма честота от плацебо в плацебо-контролираното клинично изпитване за мигренална профилактика:

Тяло като цяло: Случайно нараняване Вирусна инфекция.

Храносмилателна система: Повишено разстройство на зъбите на апетита.

Метаболитни и хранителни разстройства: Наддаване на тегло на оток.

Нервна система: Ненормална походка замаяност хипертония безсъние нервност тремор световъртеж.

Дихателна система: Фарингит rhinitis.

Кожа и придатъци: Обрив.

Специални сетива: Звънене.

Таблица 7 включва онези нежелани реакции, отчетени за пациенти в плацебо-контролирани изпитвания, при които честотата на честотата в групата, третирана с валпроат, е била по-голяма от 5% и е била по-голяма от тази за пациентите с плацебо.

Таблица 7: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от лекуваните с валпроат пациенти по време на мигренозни плацебо-контролирани изпитвания с по-голяма честота от пациентите, които се провеждат плацебо ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от пациентите, лекувани с 202 валпроати при контролирани клинични изпитвания:

Тяло като цяло: Болки в гърдите.

Сърдечно -съдова система: Вазодилатация.

Храносмилателна система: Запек dry mouth flatulence и stomatitis.

Хемическа и лимфна система: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни разстройства: Периферни оток.

Мускулно -скелетна система: Крампи на краката.

Нервна система: Ненормални сънища объркване Парестезия речево разстройство и аномалии на мислене.

Дихателна система: Диспнея и sinusitis.

Кожа и придатъци: Сърбеж.

Урогенитална система: Метрорагия.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на DePakote. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дерматологичен: Текстурата на косата променя цвета на косата променя фоточувствителността еритема мултиформна токсична епидермална некролиза на ноктите и нарушенията на ноктите и синдрома на Стивънс-Джонсън.

Психиатрична: Емоционално разстроена психоза агресия Психомоторна хиперактивност Вътрешността нарушение при разстройство на обучението на вниманието и влошаване на поведението.

Неврологичен: Паркинсонизъм на парадоксален конвулсия

Има няколко съобщения за остър или субакутен когнитивен спад и промени в поведението (апатия или раздразнителност) с мозъчна псевдоатрофия върху изображения, свързани с терапия с валпроат; Както когнитивните/поведенчески промени, така и мозъчната псевдоатрофия се обърнаха частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Има съобщения за остра или субакутна енцефалопатия при липса на повишени нива на амоняк повишени нива на валпроат или невровизуални промени. Енцефалопатията се обърна частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Musculeskeletal: Фрактурите намаляват костна минерална плътност остеопения остеопороза и слабост.

Хематологичен: Относителна лимфоцитоза макроцитоза левкопения придобива анемия на анемия на пелгер-хут, включително макроцитна със или без дефицит на фолат с дефицит на фолат пансипения апластична анемия агранулоцитоза и остра периодична порфирия.

Ендокрин: Нередовни менструации Вторична аменорея хиперандрогенизъм Хирзутизъм Повишено ниво на тестостерон Намаляване на гърда Галакторея Паротидна жлеза Поликистозна болест на яйчниците Намалява концентрациите на карнитин Хипонатриемия Хиперглицинемия и неподходяща ADH секреция.

Има редки съобщения за синдрома на Фанкони, срещащи се главно при деца.

Метаболизъм и хранене: Наддаване на тегло.

Репродуктивна: Aspermia azoospermia намален брой сперматозоиди намалява сперматозоидната подвижност Мъжко безплодие и анормална морфология на сперматозоидите.

Genitourinar: Инфекция на енурезата на пикочните пътища и тубулоинтерстициален нефрит.

Специални сетива: Загуба на слуха.

Други: Алергична реакция Анафилактика Забавяне на развитието на костна болка брадикардия и кожен васкулит.

Лекарствени взаимодействия for Depakote ER

Ефекти на съвместно администрирани лекарства върху клирънс на валпроат

Лекарствата, които влияят на нивото на експресия на чернодробните ензими, особено тези, които повишават нивата на глюкуронозилтрансферази (като ритонавир), могат да увеличат клирънса на валпроата. Например фенитоин карбамазепин и фенобарбитал (или примидон) могат да удвоят клирънс на валпроат. По този начин пациентите на монотерапия обикновено имат по-дълъг полуживот и по-високи концентрации от пациентите, получаващи политерапия с лекарства за антиепилепсия.

За разлика от лекарствата, които са инхибитори на цитохром P450 изозими, напр. Може да се очаква, че антидепресантите имат малък ефект върху клирънс на валпроата, тъй като цитохром P450 микросомно медиирано окисляване е сравнително незначителен вторичен метаболитен път в сравнение с глюкуронидацията и бета-окисляването.

Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на валпроат и съпътстващи концентрации на лекарства трябва да се увеличат, когато се въвеждат или оттеглят лекарства, предизвикващи ензими.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на няколко често предписани лекарства върху фармакокинетиката на Valproate. Списъкът не е изчерпателен, нито може да бъде, тъй като непрекъснато се отчитат нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие

Аспирин

Проучване, включващо съвместно администрация на аспирин при антипиретични дози (11 до 16 mg/kg) с валпроат към педиатрични пациенти (n = 6), разкрива намаляване на свързването на протеини и инхибиране на метаболизма на валпроат. Свободната фракция на валпроата се увеличава 4 пъти в присъствието на аспирин в сравнение само с валпроат. Пътят на β-окисляване, състоящ се от 3-E-валпроева киселина 3-OH-Valproic киселина и 3-кето валпроева киселина, е намален от 25% от общите метаболити, екскретирани върху валпроат само до 8,3% в присъствието на аспирин. Дали взаимодействието, наблюдавано в това проучване, се прилага за възрастни, е неизвестно, но трябва да се наблюдава предпазливост, ако валпроат и аспирин трябва да бъдат съвместни.

Карбапенем антибиотици

Съобщава се за клинично значимо намаляване на концентрацията на серумна валпроева киселина при пациенти, получаващи карбапенем антибиотици (например Ertapem имипенем меропенем; това не е пълен списък) и може да доведе до загуба на контрол на пристъпите. Механизмът на това взаимодействие не е добре разбран. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хормонални контрацептиви, съдържащи естроген

Хормоналните контрацептиви, съдържащи естроген, могат да увеличат клирънса на валпроата, което може да доведе до намалена концентрация на валпроат и потенциално повишена честота на припадъци. Предписателите трябва да наблюдават концентрациите на серумния валпроат и клиничния отговор при добавяне или прекратяване на продуктите, съдържащи естроген.

Фелбамат

Проучване, включващо съвместно администрация на 1200 mg/ден на фелбамат с валпроат към пациенти с епилепсия (n = 10), разкрива увеличение на средната концентрация на пиковата валпроат с 35% (от 86 до 115 mcg/mL) в сравнение само с валпроат. Увеличаването на дозата на фелбамат до 2400 mg/ден увеличава средната концентрация на пиковата валпроат до 133 mcg/ml (още 16% увеличение). Намаляване на дозата на валпроат може да е необходимо, когато се започне терапия с фелбамат.

Метотрексат

Метотрексат may decrease serum valproate levels и potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations и clinical response when adding or discontinuing метотрексат и adjust valproate dosage if necessary.

Рифампин

Проучване, включващо прилагането на единична доза валпроат (7 mg/kg) 36 часа след 5 нощи дневно дозиране с рифампин (600 mg), разкрива 40% увеличение на устния клирънс на валпроат. Регулирането на дозата на валпроата може да се наложи, когато е прилагано съвместно с рифампин.

Ефекти на валпроата върху други лекарства

Установено е, че Valproate е слаб инхибитор на някои p450 изозими епоксидни хидрази и глюкуронозилтрансферази.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на съвместното прилагане на Valproate върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на няколко често предписани лекарства. Списъкът не е изчерпателен, тъй като непрекъснато се съобщават нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие с валпроат

Амитриптилин/Нортриптилин

Прилагането на единична перорална доза 50 mg амитриптилин на 15 нормални доброволци (10 мъже и 5 жени), които са получили валпроат (500 mg оферта), доведоха до намаление на 21% в плазмения клирънс на амитриптилин и 34% намаление на нетния клирънс на нортриптилин. Получени са редки доклади за постмаркетинг за едновременна употреба на валпроат и амитриптилин, което води до повишено ниво на амитриптилин. Едновременното използване на валпроат и амитриптилин рядко се свързва с токсичност. Мониторингът на нивата на амитриптилин трябва да се обмисли за пациенти, приемащи валпроат едновременно с амитриптилин. Трябва да се обмисли понижаването на дозата на амитриптилин/нортриптилин в присъствието на валпроат.

Карбамазепин/Карбамазепин-1011-епоксид

Серумните нива на карбамазепин (CBZ) намаляват 17%, докато тези на карбамазепин-1011-епоксид (CBZ-E) се увеличават с 45% при съвместно администрация на валпроат и CBZ към епилептични пациенти.

Клоназепам

Едновременната употреба на валпроат и клоназепам може да предизвика състояние на отсъствие при пациенти с анамнеза за припадъци от отсъствие.

Диазепам

Valproate измества диазепама от нейните места за свързване на плазмения албумин и инхибира метаболизма му. Съвместното прилагане на валпроат (1500 mg дневно) увеличава свободната фракция на диазепам (10 mg) с 90% при здрави доброволци (n = 6). Плазменият клирънс и обемът на разпределение за свободен диазепам бяха намалени съответно с 25% и 20% в присъствието на валпроат. Елиминационният полуживот на диазепам остава непроменен при добавяне на валпроат.

Етосуксимид

Валпроата инхибира метаболизма на етосуксимид. Прилагането на единична етосуксимидна доза от 500 mg с валпроат (800 до 1600 mg/ден) на здрави доброволци (n = 6) беше придружено от 25% увеличение на елиминиращия полуживот на етосуксимид и 15% намаление на общия му клирънс, в сравнение с етосуксимида само. Пациентите, получаващи валпроат и етосуксимид, особено заедно с други антиконвулсанти, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните концентрации на двете лекарства.

Ламотригин

В стационарно проучване, включващо 10 здрави доброволци, елиминиращият полуживот на ламотригин се увеличава от 26 на 70 часа с валпроат съвместно администрация (увеличение с 165%). Дозата ламотригин трябва да бъде намалена при съвместно администриране с валпроат. Съобщава се за сериозни кожни реакции (като синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза) със съпътстващото прилагане на ламотригин и валпроат. Вижте LAMOTRIGINE PACKET вложка за подробности относно дозирането на ламотригин със съпътстващо приложение на валпроат.

Фенобарбитал

Установено е, че валпроатът инхибира метаболизма на фенобарбитала. Съвместното прилагане на валпроат (250 mg оферта за 14 дни) с фенобарбитал към нормалните лица (n = 6) доведе до увеличение на 50% на полуживота и 30% намаление на плазмения клирънс на фенобарбитал (60 mg единична доза). Фракцията на фенобарбиталната доза, отделена непроменена, се увеличава с 50% в присъствието на валпроат.

Има данни за тежка депресия на ЦНС със или без значителни повишения на барбитурат или валпроат серумни концентрации. Всички пациенти, получаващи съпътстваща барбитуратна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за неврологична токсичност. Трябва да се получат серумни барбитурни концентрации, ако е възможно, и дозата на барбитурата намалява, ако е подходящо.

Примидон, който се метаболизира до барбитурат, може да участва в подобно взаимодействие с валпроат.

Phable

Валпроата измества фенитоин от местата си за свързване на плазмения албумин и инхибира чернодробния му метаболизъм. Съвместното прилагане на валпроат (400 mg TID) с фенитоин (250 mg) при нормални доброволци (n = 7) е свързано с 60% увеличение на свободната част на фенитоин. Общият плазмен клирънс и очевидният обем на разпределение на фенитоин се увеличават с 30% в присъствието на валпроат. Както клирънсът, така и очевидният обем на разпределение на свободния фенитоин бяха намалени с 25%.

При пациенти с епилепсия има съобщения за пробивни припадъци, възникнали с комбинацията от валпроат и фенитоин. Дозировката на фенитоин трябва да се коригира, както се изисква от клиничната ситуация.

Пропофол

Едновременното използване на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата пропофол при съвместно администриране с валпроат. Следете пациентите отблизо за признаци на повишена седация или кардиореспираторна депресия.

Руфинамид

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ Руфинамидният клирънс е намален от валпроат. Концентрациите на руфинамид се увеличават чрез <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Доза и приложение ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Толбутамид

От in vitro експерименти несвързаната фракция на толбутамид се увеличава от 20% на 50%, когато се добавя към плазмени проби, взети от пациенти, лекувани с валпроат. Клиничната значимост на това изместване е неизвестна.

Варфарин

В in vitro проучване валпроатът увеличава несвързаната фракция на варфарин с до 32,6%. Терапевтичното значение на това не е известно; Въпреки това тестовете за коагулация трябва да се наблюдават, ако се въвежда терапия с валпроат при пациенти, приемащи антикоагуланти.

Зидовудин

При шест пациенти, които са серопозитивни за ХИВ, клирънсът на Зидовудин (100 mg Q8H) е намален с 38% след прилагане на валпроат (250 или 500 mg Q8h); Полуживотът на Зидовудин не беше засегнат.

Топирамат

Съпътстващото приложение на валпроат и топирамат е свързано с хиперамонемия със и без енцефалопатия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Concomitant administration of топирамат with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Канабидиол

Съпътстващото приложение на валпроат и канабидиол е свързано с повишен риск от ALT и/или AST повишаване. Това се управлява от намаляване на дозата или в по -тежки случаи чрез прекратяване на едно или и двете лекарства. Чернодробната функция, включително серумната трансаминаза и общите нива на билирубин, трябва да се наблюдава по време на съпътстващо лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за DePakote е

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за DePakote е

Хепатотоксичност

Обща информация за хепатотоксичност

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца на терапията с валпроат. Въпреки това доставчиците на здравни грижи не трябва да разчитат напълно на серумната биохимия, тъй като тези тестове може да не са ненормални във всички случаи, но също така трябва да отчитат резултатите от внимателната междинна медицинска история и физически преглед.

Трябва да се наблюдава предпазливост при прилагане на валпроатни продукти на пациенти с предишна анамнеза за чернодробно заболяване. Пациентите на множество деца на антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъчни разстройства, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване могат да бъдат изложени на особен риск. Вижте по -долу пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест.

Опитът показва, че децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия. Когато DePakote ER се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. В прогресивно по -възрастните групи пациенти преживяват епилепсия показват, че честотата на фаталната хепатотоксичност значително намалява.

Пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест

Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations и children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Противопоказания ]. Valproate-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Мигрена с тилна аура. Тестването на мутацията на POLG трябва да се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностична оценка на такива нарушения. Мутациите на A467T и W748S присъстват при приблизително 2/3 от пациенти с автозомни рецесивни разстройства, свързани с POLG.

При пациенти на възраст над две години, за които клинично се подозира, че има наследствена митохондриална болест, трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението с Depakote ER за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумен мониторинг на теста на черния дроб.

Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно при наличие на значителна чернодробна дисфункция, заподозрена или очевидна. В някои случаи чернодробната дисфункция е прогресирала въпреки прекратяването на лекарството [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Структурни вродени дефекти

Валпроатът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Данните в регистъра на бременността показват, че употребата на валпроат на майката може да причини дефекти на невронните тръби и други структурни аномалии (например краниофациални дефекти сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Скоростта на вродени малформации сред бебетата, родени от майки, които използват валпроат, е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, използващи други монотерапии против припадъци. Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация [виж Използване в конкретни популации ].

Намален IQ след експозиция на матката

Valproate може да причини намалени IQ резултати след експозицията на матката. Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски когнитивни тестови резултати от децата, изложени в матката или на друго антиепилептично лекарство, или на никакви антиепилептични лекарства. Най -големият от тези изследвания ¹ Дали проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на други антиепилептични лекарствени лечения Карбамазепин (105 [95% C.I. 102 € 108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104 € 112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй като жените в това проучване са били изложени на антиепилептични лекарства през цялата бременност, независимо дали рискът от намален коефициент на интелигентност е свързан с определен период от време по време на бременност, не може да бъде оценен.

Въпреки че всички налични проучвания имат методологически ограничения, теглото на доказателствата подкрепя заключението, че излагането на валпроат в матката може да причини намален коефициент на интелигентност при деца.

В проучвания на животни потомство с пренатална експозиция на валпроат е имало малформации, подобни на тези, наблюдавани при хората, и демонстрира невро -поведенчески дефицит [виж Използване в конкретни популации ].

Използване при жени с детероден потенциал

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвиващи нарушения и основните вродени малформации (включително дефекти на невронната тръба), които могат да възникнат много рано в бременността, валпроат не трябва да се прилага на адекватна форма на симптомите или не са доприемливи. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Жените с потенциал за раждане трябва да се съветват редовно по отношение на относителните рискове и ползите от употребата на валпроат по време на бременност. Това е особено важно за жените, които планират бременност и за момичета в началото на пубертета; Трябва да се вземат предвид алтернативните терапевтични опции за тези пациенти [виж Предупреждение за бокс и Използване в конкретни популации ].

За да се предотврати основните припадъци, валпроатът не трябва да се прекратява рязко, тъй като това може да утаи епилептика на състоянието с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, които използват валпроат.

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Някои случаи са настъпили малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Коефициентът въз основа на отчетените случаи надвишава очакваните в общата популация и има случаи, в които панкреатитът се е повторно след повторно отразяване с валпроат. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на панкреатит без алтернативна етиология при 2416 пациенти, представляващи 1044 опит на пациентите. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, DePakote ER обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждение за бокс ].

Нарушения на цикъла на урея

Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Съобщава се за хиперамонемична енцефалопатия, понякога се съобщава след започване на терапия с валпроат при пациенти с разстройства на цикъла на урея Група от необичайни генетични аномалии, особено дефицит на орнитин транскарбамилаза. Преди започване на оценката на терапията на DePakote за UCD трябва да се разглежда при следните пациенти: 1) тези с анамнеза за необяснима енцефалопатия или кома на енцефалопатия, свързани с протеиново натоварване, свързана с бременността или следродилна енцефалопатия, неизпълнена умствена забавяне или анамнеза за повишена плазма амоняк или глутамин; 2) тези с циклично повръщане и летаргия епизодична екстремна раздразнителност Атаксия ниско избягване на Bun или протеини; 3) тези с фамилна анамнеза за UCD или фамилна анамнеза за необясними деца от бебета (особено мъже); 4) тези с други признаци или симптоми на UCD. Пациентите, които развиват симптоми на необяснима хиперамонемична енцефалопатия, докато получават терапия с валпроат, трябва да получават бързо лечение (включително прекратяване на терапията с валпроат) и да бъдат оценени за основните нарушения на цикъла на уреята [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Самоубийствено поведение и идея

Антиепилептичните лекарства (AED), включително Depakote ER, увеличават риска от самоубийствени мисли или поведение при пациенти, приемащи тези лекарства за всякакви индикации. Пациентите, лекувани с всеки AED за каквато и да е индикация, трябва да бъдат наблюдавани за появата или влошаването на депресионните самоубийствени мисли или поведение и/или всякакви необичайни промени в настроението или поведението.

Събраните анализи на 199 плацебо-контролирани клинични изпитвания (моно-адюнктивна терапия) на 11 различни AED показват, че пациентите, рандомизирани на един от AED, имат приблизително два пъти риска (коригиран относителен риск 1,8 95% CI: 1.2 2.7) на самоубийствено мислене или поведение в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо. В тези изпитвания, които имат средна продължителност на лечението от 12 седмици, прогнозната честота на честотата на самоубийствено поведение или идеята сред 27863 пациенти, лекувани с AED, е 0,43% в сравнение с 0,24% сред 16029 пациенти, лекувани с плацебо, представляващи увеличение на приблизително един случай на самоубийствено мислене или поведение при всеки 530 пациенти, лекувани. Имаше четири самоубийства при пациенти, лекувани с лекарства при изпитванията и нито един при пациенти, лекувани с плацебо, но броят им е твърде малък, за да позволи някакъв заключение за лекарствения ефект върху самоубийството.

Повишеният риск от самоубийствени мисли или поведение с AED се наблюдава още една седмица след започване на лечение с лекарства с AED и се запазва за продължителността на оцененото лечение. Тъй като повечето изпитвания, включени в анализа, не се простират след 24 седмици, рискът от самоубийствени мисли или поведение след 24 седмици не може да бъде оценен.

Рискът от самоубийствени мисли или поведение като цяло е последователен сред лекарствата в анализираните данни. Откриването на повишен риск с AED с различни механизми на действие и в редица показания предполага, че рискът се прилага за всички AED, използвани за всякакви индикации. Рискът не варира значително до възраст (5-100 години) в анализираните клинични изпитвания.

Таблица 2 показва абсолютен и относителен риск чрез индикация за всички оценени AED.

Таблица 2: Риск чрез индикация за антиепилептични лекарства при обединения анализ

Относителният риск от самоубийствени мисли или поведение е по -висок при клиничните изпитвания за епилепсия, отколкото при клиничните изпитвания за психиатрични или други състояния, но абсолютните разлики в риска са сходни за епилепсията и психиатричните показания.

Всеки, който обмисля да предпише Depakote ER или друг AED, трябва да балансира риска от самоубийствени мисли или поведение с риск от нелекувани заболявания. Епилепсията и много други заболявания, за които са предписани AED, са самите свързани с заболеваемост и смъртност и повишен риск от самоубийствени мисли и поведение. Ако по време на лечението се появят самоубийствени мисли и поведение, предписвачът трябва да вземе предвид дали появата на тези симптоми при всеки даден пациент може да бъде свързано с лечението на заболяването.

Кървене и други хематопоетични разстройства

Валпроата е свързан с свързана с дозата тромбоцитопения. В клинично изпитване на валпроат като монотерапия при пациенти с епилепсия 34/126 пациенти (27%), получаващи приблизително 50 mg/kg/ден средно, имат поне една стойност на тромбоцитите ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Приблизително половината от тези пациенти са преустановени лечение с връщане на броя на тромбоцитите до нормално. При останалите пациенти броят на тромбоцитите се нормализира с продължително лечение. В това проучване изглежда, че вероятността от тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже). Следователно терапевтичната полза, която може да съпътства по -високите дози, трябва да бъде претеглена спрямо възможността за по -голяма честота на неблагоприятните ефекти. Употребата на валпроат също е свързана с намаляване на други клетъчни линии и миелодисплазия.

Поради съобщенията за инхибиране на цитопениите на вторичната фаза на агрегацията на тромбоцитите и анормалните параметри на коагулацията (напр. Коефициент на коагулация с нисък фибриноген придобива измерванията на пълна кръвна картина и тестове за коагулация, преди да се започне терапия и на периодични интервали. Препоръчва се пациентите, получаващи Depakote ER, да бъдат наблюдавани за кръвна картина и параметри на коагулация преди планираната операция и по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Хиперамонемия

Хиперамонемия has been reported in association with valproate therapy и may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy и повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured. Хиперамонемия should also be considered in patients who present with hypothermia [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated и such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

По време на плацебо контролираното педиатрично изпитване на мания (1) в двадесет (20) юноши (5%), лекувани с валпроат, развит повишени плазмени нива на амоняк в сравнение с не (0) пациенти, лекувани с плацебо.

Асимптоматичните повишения на амоняка са по -често срещани и когато присъстват, изискват внимателно наблюдение на плазмените нива на амоняк. Ако котата продължава да прекратява терапията с валпроат.

Хиперамонемия And Encephalopathy Associated With Concomitant Топирамат Use

Съпътстващото приложение на топирамат и валпроат е свързано с хиперамонемия със или без енцефалопатия при пациенти, които са толерирали или само лекарството. Клиничните симптоми на хиперамонемична енцефалопатия често включват остри промени в нивото на съзнание и/или когнитивна функция с летаргия или повръщане. Хипотермията също може да бъде проява на хиперамонемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In most cases symptoms и signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of топирамат и valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипотермия

Хипотермия defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with и in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant топирамат with valproate after starting топирамат treatment or after increasing the daily dose of топирамат [see Лекарствени взаимодействия ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy объркване Кома и significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular и respiratory systems. Clinical management и assessment should include examination of blood ammonia levels.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност при пациенти, приемащи валпроат. Роклята може да е фатална или животозастрашаваща. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Тъй като това разстройство е променливо в изразяването му, може да се включат тук, може да се включат други органи, които не са отбелязани тук. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност като треска или лимфаденопатия могат да присъстват, въпреки че обривът не е очевиден. Ако присъстват такива признаци или симптоми, пациентът трябва да бъде оценен незабавно. Valproate трябва да бъде прекратен и да не се възобнови, ако не може да се установи алтернативна етиология за признаците или симптомите.

Взаимодействие с карбапенем антибиотици

Карбапенем антибиотици (например Ertapenem Imipenem Meropenem; това не е пълен списък) може да намали концентрациите на серумния валпроат до субтерапевтичните нива, което води до загуба на контрол на пристъпите. Серумните концентрации на валпроат трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумните концентрации на валпроат спадат значително или контролът на пристъпите се влошава [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сънливост In The Възрастни

В двойно сляпо многоцентрово изпитване на валпроат при пациенти в напреднала възраст с деменция (средна възраст = 83 години) дозите са увеличени с 125 mg/ден до целева доза от 20 mg/kg/ден. Значително по -висок дял на пациентите с валпроат са имали сънливост в сравнение с плацебо и въпреки че не са статистически значими, има по -голям дял пациенти с дехидратация. Прекратяването на сънливостта също бяха значително по -високи, отколкото при плацебо. При някои пациенти със сънливост (приблизително половината) има свързан намален хранителен прием и загуба на тегло. Имаше тенденция пациентите, които са преживели тези събития, да имат по -ниска концентрация на албумин с по -нисък клирънс на валпроат и по -висок кок. При възрастни пациенти дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовно наблюдение на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост [виж Доза и приложение ].

Мониторинг: Концентрация на плазмата на лекарството

Тъй като валпроатът може да взаимодейства с едновременно прилагани лекарства, които са способни на определяне на периодична плазмена концентрация на ензима на валпроат и съпътстващи лекарства по време на ранния ход на терапията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект върху тестовете за функция на кетона и щитовидната жлеза

Valproate е частично елиминиран в урината като кето-метаболит, което може да доведе до фалшива интерпретация на теста за кетон на урината.

Има съобщения за променени тестове за функция на щитовидната жлеза, свързани с валпроат. Клиничното значение на тях е неизвестно.

Ефект върху репликацията на ХИВ и CMV вируси

Има in vitro проучвания, които предполагат, че валпроатът стимулира репликацията на вирусите на ХИВ и CMV при определени експериментални условия. Клиничното следствие, ако има такива, не е известно. Освен това значимостта на тези in vitro находки е несигурна за пациентите, получаващи максимално потискаща антиретровирусна терапия. Независимо от това, тези данни трябва да се имат предвид при интерпретирането на резултатите от редовно наблюдение на вирусното натоварване при пациенти, заразени с ХИВ, получаващи валпроат или при следване на пациенти, заразени с CMV.

Лекарствени остатъци в изпражненията

Има редки съобщения за лекарствени остатъци в изпражненията. Някои пациенти са имали анатомична (включително илеостомия или колостомия) или функционални стомашно -чревни нарушения със съкратените времена на GI транзит. В някои съобщения остатъците от лекарства са възникнали в контекста на диария. Препоръчва се плазмените нива на валпроат да бъдат проверени при пациенти, които изпитват лекарствени остатъци в столчето и клиничното състояние на пациентите трябва да бъдат наблюдавани. Ако може да се вземе предвид клинично алтернативно лечение.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Хепатотоксичност

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че гадене, повръщайки коремна болка анорексия диария астения и/или жълтеница, може да бъде симптоми на хепатотоксичност и следователно да изискват допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Вродени дефекти и намален коефициент на интелигентност

Информирайте бременните жени и жени за раждане на потенциал (включително момичета, които започват появата на пубертета), които употребата на валпроат по време на бременност увеличава риска от вродени дефекти намалява IQ и невроразвиващи се разстройства при деца, които са били изложени във матката. Посъветвайте жените да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат. Когато е подходящо консултиране на тези пациенти за алтернативни терапевтични възможности. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Advise patients to read the Ръководство за лекарства which appears as the last section of the labeling [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Регистър на бременността

Посъветвайте жените от детероден потенциал да обсъждат планирането на бременността с лекаря си и незабавно да се свържат с лекаря си, ако смятат, че са бременни.

Насърчавайте жените, които приемат DePakote ER, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност. За да запишете пациенти, можете да се обадите на безплатния номер 1-888-233-2334 или да посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/ [вижте Използване в конкретни популации ].

Самоубийствено мислене и поведение

Съветвайте пациентите с техните грижи и семейства, които AED, включително Depakote ER, могат да увеличат риска от самоубийствени мисли и поведение и да бъдат нащрек за появата или влошаването на симптомите на депресия всякакви необичайни промени в настроението или поведението или появата на самоубийствени мисли поведение или мисли за самонадигане. Инструктирайте пациентите, които се грижат за тях ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хиперамонемия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, свързани с хиперамонемична енцефалопатия, и да уведомите предписващия, ако се появи някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Депресия на ЦНС

Тъй като Valproate продуктите могат да произвеждат депресия на ЦНС, особено когато се комбинират с друг депресант на ЦНС (например алкохол), съветват пациентите да не се занимават с опасни дейности, като шофиране на автомобил или експлоатация на опасни машини, докато не се знае, че те не стават сънливи от лекарството.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите, че треска, свързана с други засягане на органната система (обрив лимфаденопатия и т.н.), може да бъде свързана с лекарства и трябва да бъде докладвана на лекаря незабавно [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени остатъци в изпражненията

Инструктирайте пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако забележат лекарства за лекарства в изпражненията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза

Валпроата се прилага перорално на плъхове и мишки при дози 80 и 170 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна доза на човека на база mg/m²) в продължение на две години. Основните находки са увеличаване на честотата на подкожните фибросаркоми при мъжки плъхове с висока доза, получаващи валпроат, и свързана с дозата тенденция за доброкачествени белодробни аденоми при мъжки мишки, получаващи валпроат.

Мутагенеза

Валпроата не е мутагенна при in vitro бактериален анализ (тест на AMES) не произвежда доминиращи смъртоносни ефекти при мишки и не увеличава честотата на аберация на хромозома в in vivo цитогенетично изследване при плъхове. Съобщава се за повишени честоти на обмен на сестрински хроматиди (SCE) в проучване на епилептични деца, приемащи валпроат; Тази асоциация не е наблюдавана в друго проучване, проведено при възрастни.

Увреждане на плодовитостта

При хронични изследвания на токсичност при млади и възрастни плъхове и прилагане на кучета на валпроат доведоха до атрофия на тестисите и намалена сперматогенеза при перорални дози от 400 mg/kg/ден или по -голяма при плъхове (приблизително равна на или по -голяма от препоръчителната човешка доза (MRHD) на база mg/m² MRHD на база mg/m²). Изследванията на плодовитостта при плъхове не показват ефект върху плодовитостта при перорални дози валпроат до 350 mg/kg/ден (приблизително равен на MRHD на база Mg/m²) в продължение на 60 дни.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), включително Depakote ER по време на бременност. Насърчавайте жените, които приемат DePakote ER по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или посещавате уебсайта https://www.aedpregnancygistrygry.org/. Това трябва да се направи от самата пациент.

Обобщение на риска

За използване в профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

За използване в епилепсия или Биполярно разстройство Valproate не трябва да се използва за лечение на жени, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal и fetal hypoxia и threat to life.

Употребата на валпроат на майката по време на бременност за всякакви индикации увеличава риска от вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба, включително спина бифида, но също така и малформации, включващи други телесни системи (например краниофациални дефекти, включително орални цепнати сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Този риск зависи от дозата; Въпреки това не може да се установи прагова доза, под която не съществува риск. При излагането на матката на валпроат може също да доведе до нарушаване на слуха или загуба на слуха. Политерапията на Valproate с други AED е свързана с повишена честота на вродени малформации в сравнение с AED монотерапия. Рискът от големи структурни аномалии е най -голям през първия триместър; Въпреки това могат да възникнат други сериозни ефекти в развитието при употребата на валпроат през цялата бременност. Скоростта на вродените малформации сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали валпроат по време на бременност, е показано, че е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали други монотерапии против пристъпи [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (хора) ].

Епидемиологичните проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ и по -висок риск от невроразвиващи нарушения в сравнение с деца, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (хора) ].

Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър [виж Данни (хора) ].

При изследвания на животни прилагането на валпроат по време на бременност доведе до фетални структурни малформации, подобни на тези, наблюдавани при хора и невробихевиорален дефицит в потомството при клинично значими дози [виж Данни (животно) ].

Има съобщения за хипогликемия при новородени и фатални случаи на чернодробна недостатъчност при кърмачета след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност или аномалии на съсирването, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Наличните пренатални диагностични тестове за откриване на невронна тръба и други дефекти трябва да се предлагат на бременни жени, използващи валпроат.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, използващи валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

За да се предотвратят големи припадъци, жените с епилепсия не трябва да прекратяват валпроата рязко, тъй като това може да ускори епилептика на статуса с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота. Дори незначителните припадъци могат да представляват някаква опасност за развиващия се ембрион или плод [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to и during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity и frequency do not pose a serious threat to the patient.

Нежелани реакции на майката

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият аномалии за съсирване, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Пациентите, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Съобщава се за хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

Данни

Човек

Дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии

Съществуват обширни доказателства, показващи, че излагането на валпроат в матката увеличава риска от дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии. Въз основа на публикуваните данни от националната мрежа за превенция на раждаемостта на CDC, рискът от спина бифида в общата популация е около 0,06 до 0,07% (6 до 7 при 10000 раждания) в сравнение с риска след експозицията на валпроат на матката, изчислено на приблизително 1 до 2% (100 до 200 при 10000 раждания).

Регистърът на бременността на NAAED съобщава за основна степен на малформация от 9-11% при потомството на жени, изложени на средно 1000 mg/ден монотерапия с валпроат по време на бременност. Тези данни показват до петкратно повишен риск за всяка голяма малформация след излагане на валпроат в матката в сравнение с риска след излагане в матката на други AED, приети като монотерапия. Основните вродени малформации включват случаи на дефекти на невронната тръба сърдечно -съдови малформации краниофациални дефекти (напр. Орални цепнатини краниосиностоза) Хипоспадиални малформации на крайници (напр. Clubfoot Polydactyly) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации с различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект върху IQ и невроразвиващи се ефекти

Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ от децата, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката. Най -големият от тези изследвания ¹ Дали проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция към други антиепилептични лекарствени лечения Карбамазепин (105 [95% C.I. 102 € 108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104 € 112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Въпреки че наличните проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат в матката и последващи неблагоприятни ефекти върху невроразвитието, включително увеличаване на нарушения на аутистичния спектър и дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD). Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър. В това проучване децата, родени от майки, които са използвали валпроат продукти по време на бременност, са имали 2,9 пъти по-голям от риска (95% интервал на доверие [CI]: 1.7-4.9) за развитие на нарушения в аутистичния спектър в сравнение с децата, родени на майки, които не са изложени на валпроатни продукти по време на бременност. Абсолютните рискове за нарушения на аутистичния спектър са били 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) при деца, изложени на валпроат и 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) при деца, които не са изложени на валпроводни продукти. Друго наблюдателно проучване установи, че децата, изложени на валпроат в матката, имат повишен риск от ADHD (коригиран HR 1,48; 95% CI 1,09-2.00) в сравнение с неекспонираните деца. Тъй като тези проучвания са били наблюдателни по природни заключения по отношение на причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат на матката и повишен риск от разстройство на аутистичния спектър и ADHD не може да се счита за окончателен.

Други

Има публикувани доклади за случаи за фатална чернодробна недостатъчност при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност.

Животно

При проучвания за токсичност за развитие, проведени при зайци на мишки плъхове и маймуни, повишените проценти на фетални структурни аномалии вътрематочните растения забавяне и ембрио-феталната смърт са настъпили след прилагане на валпроат на бременни животни по време на органогенеза при клинично значими дози (изчислени на телесна повърхност [mg/m²]). Непродуцирани от валпроата малформации на множество органни системи, включително скелетни сърдечни и урогенитални дефекти. При мишки в допълнение към други дефекти на невронната тръба на феталната неврална тръба след прилагане на валпроат по време на критични периоди на органогенеза и тератогенната реакция, корелирана с пиковите нива на лекарството на майката. Поведенчески аномалии (включително дефицит на когнитивен локомотор и социално взаимодействие) и мозъчни хистопатологични промени също са докладвани при мишки и потомство на плъхове, изложени пренатално на клинично значими дози валпроат.

Лактация

Обобщение на риска

Valproate се отделя в човешкото мляко. Данните в публикуваната литература описват наличието на валпроат в човешкото мляко (диапазон: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml), съответстващи на 1% до 10% от нивата на серумния серум на майката. Концентрациите на валпроат серум, събрани от кърмати бебета на възраст 3 дни следродилно до 12 седмици след доставката, варират от 0,7 mcg/ml до 4 mcg/ml, които са 1% до 6% от нивата на валпроат на майчиния серум. Публикувано проучване при деца до шест години не съобщава за неблагоприятни или когнитивни ефекти след излагане на валпроат чрез кърма [виж Данни (хора) ].

Няма данни за оценка на ефектите на DePakote върху производството или екскрецията на млякото.

Клинични съображения

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от DePakote и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от DePakote или от основното състояние на майката.

Следете кърменото бебе за признаци на увреждане на черния дроб, включително жълтеница и необичайни синини или кървене. Има съобщения за чернодробна недостатъчност и аномалии за съсирване при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Данни

Човек

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Концентрация на плазмата на майката (диапазон: 2,7% до 7,4%). При всички пациенти (7 от които приемат други AED едновременно) подобни резултати са получени за концентрация на кърма (NULL,8 mcg/ml обхват: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml) и съотношение на плазмата на майката (NULL,1% диапазон: 1,3% до 9,6%).

Публикувано проучване на 6 двойки за кърмене на майчини хора измерва серумните нива на валпроат по време на лечението на майката за биполярно разстройство (750 mg/ден или 1000 mg/ден). Нито една от майките не е получавала валпроат по време на бременност и бебетата е била на възраст от 4 седмици до 19 седмици по време на оценката. Серумните нива на бебета варират от 0,7 mcg/ml до 1,5 mcg/ml. С нивата на майчински серумен валпроат в близост до или в рамките на терапевтичния диапазон на бебето е била 0,9% до 2,3% от нивата на майката. По същия начин в 2 публикувани доклади за случаи с майчини дози от 500 mg/ден или 750 mg/ден по време на кърмене на бебета на възраст 3 месеца и 1 месец експозиция на бебета е 1,5% и 6% от съответно на майката.

Проспективно наблюдателно многоцентрово проучване оцени дългосрочните невроразвиващи се ефекти на употребата на AED върху децата. Бременните жени, получаващи монотерапия за епилепсия, са били записани с оценки на децата си на възраст 3 години и 6 години. Майките продължиха AED терапията през периода на кърмене. Коригираните коефициенти на интелигентност, измерени на 3 години за кърмени и нерестествени деца, са съответно 93 (n = 11) и 90 (n = 24). На 6 години оценките за кърмени и нечестиви деца са съответно 106 (n = 11) и 94 (n = 25) (p = 0,04). За други познавателни домейни, оценени на 6 години, не са наблюдавани неблагоприятни когнитивни ефекти от продължителното излагане на AED (включително валпроат) чрез кърма.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жените с потенциал за раждане трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine главоболиеs [see Противопоказания ].

Безплодие

Има съобщения за мъжко безплодие, съвпадащо с терапията с валпроат [виж Нежелани реакции ].

При изследвания на животни оралното приложение на валпроат при клинично значими дози доведе до неблагоприятни репродуктивни ефекти при мъжете [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Опитът показа, че педиатричните пациенти на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. When Depakote ER is used in this patient group it should be used with extreme caution и as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

По -малките деца, особено тези, които получават лекарства, индуциращи ензими, ще изискват по -големи дози за поддържане, за да се постигнат целенасочени общи и несвързани концентрации на валпроат. Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Променливостта на свободната фракция ограничава клиничната полезност на наблюдението на общите концентрации на серумна валпроева киселина. Тълкуването на концентрациите на валпроева киселина при децата трябва да включва отчитане на фактори, които влияят на чернодробния метаболизъм и свързването на протеини.

Педиатрични клинични изпитвания

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Две от педиатричните проучвания са двойно заслепени плацебо-контролирани изпитвания за оценка на ефикасността на Depakote ER за индикациите за мания (150 пациенти на възраст от 10 до 17 години 76 от които са на DePakote ER) и мигрена (304 пациенти на възраст от 12 до 17 години 231 от които са на DePakote ER). Ефикасността не е установена нито за лечение на мигрена, нито за лечение на мания. Най-често срещаните нежелани реакции, свързани с лекарството (докладвани> 5% и два пъти по-скоростта на плацебо), отчетени в контролираното проучване на педиатричната мания са били гастрит в горната част на корема на корема повишен амоняк гастрит и обрив.

Останалите пет проучвания бяха дългосрочни проучвания за безопасност. Проведени са две шестмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мания (292 пациенти на възраст от 10 до 17 години). Проведени са две дванадесетмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мигрена (353 пациенти на възраст от 12 до 17 години). Проведено е едно дванадесетмесечно проучване, за да се оцени безопасността на капсулите на Depakote Sprinkle в индикацията за частични припадъци (169 пациенти на възраст от 3 до 10 години).

В тези седем клинични изпитвания е показано, че безопасността и поносимостта на DePakote при педиатрични пациенти са сравними с тези при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Юношеска токсикология за животни

В проучвания на валпроат при незрели животни токсични ефекти, които не се наблюдават при възрастни животни, включват дисплазия на ретината при плъхове, лекувани през неонаталния период (от следродилния ден 4) и нефротоксичността при плъхове, лекувани по време на неонаталния и младия период (от следродилния ден 14). Дозата без ефект за тези открития е била по-малка от максималната препоръчителна доза на човека на база MG/m².

Гериатрична употреба

Нито един пациент на възраст над 65 години не е бил записан в двойно-сляпо проспективни клинични изпитвания на мания, свързани с биполярно заболяване. В проучване на случая на 583 пациенти 72 пациенти (12%) са на възраст над 65 години. По -висок процент от пациентите над 65 -годишна възраст съобщават за случайна инфекция на инфекцията на инфекция и тремор. Прекратяването на валпроата от време на време се свързва с последните две събития. Не е ясно дали тези събития показват допълнителен риск или дали са резултат от съществуващи медицински заболявания и едновременно употреба на лекарства сред тези пациенти.

Проучване на пациенти в напреднала възраст с деменция разкрива сънливост и прекратяване на сънливостта [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The starting dose should be reduced in these patients и dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Доза и приложение ].

Няма достатъчно информация за различаване на безопасността и ефективността на валпроата за профилактиката на мигрените при пациенти над 65 години.

Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години) [виж Клинична фармакология ].

Ефект от болестта

Чернодробно заболяване

Чернодробната болест нарушава способността за премахване на валпроата [виж Предупреждение за бокс Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Информацията за предозиране за DePakote е

Предоставянето с валпроат може да доведе до сърцевина на сърдечен блок дълбока кома и хипернатриемия. Съобщава се за смъртни случаи; Въпреки това пациентите са се възстановили от нивата на валпроат до 2120 MCG/mL.

В ситуации на предозиране фракцията на лекарството, което не е свързано с протеина, е висока и хемодиализата или тандемната хемодиализа плюс хемоперфузия може да доведе до значително отстраняване на лекарството. Ползата от стомашно промиване или ембис ще варира в зависимост от времето след поглъщането. Трябва да се прилагат общи мерки за поддържане на вниманието към поддържането на адекватно излагане на урина.

Съобщава се, че налоксонът отменя депресантните ефекти на ЦНС на предозиране на валпроат. Тъй като налоксонът може теоретично да обърне и антиепилептичните ефекти на валпроата, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с епилепсия.

• Depakote ER should not be administered to patients with hepatic disease or significant hepatic dysfunction [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by mutations in mitochondrial DNA polymerase γ (POLG; e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) и children under two years of age who are suspected of having a POLG-related disorder [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Depakote ER is contraindicated in patients with known urea cycle disorders [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• За употреба в профилактика на мигреносно главоболие: Depakote ER е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Depakote ER

Механизъм на действие

Diveralproex Натриев се дисоциира към валпроатния йон в стомашно -чревния тракт. Механизмите, чрез които Valproate упражнява своите терапевтични ефекти, не са установени. Предполага се, че неговата активност при епилепсия е свързана с повишени концентрации на мозъка на гама-аминомаслена киселина (GABA).

Фармакодинамика

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат може да не осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Мания

В плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани на клиничен отговор с концентрации на плазмената тава между 85 и 125 mcg/ml [виж Доза и приложение ].

Фармакокинетика

Абсорбция/бионаличност

Абсолютната бионаличност на Depakote ER таблетки, прилагани като единична доза след хранене, е приблизително 90% спрямо интравенозна инфузия.

Когато се дава в равни общи дневни дози, бионаличността на DePakote ER е по-малка от тази на DePakote (Diverproex натриев таблетки с забавено освобождаване). При пет проучвания с множество дози при здрави индивиди (n = 82) и при лица с епилепсия (n = 86), когато се прилага при условия на гладно и нестартиране, да се прилага веднъж дневно, произвежда средна бионаличност от 89% спрямо равната обща дневна доза на DePakote, дадена TID на оферта или QID. Средното време за максимални плазмени концентрации на валпроат (CMAX) след прилагане на Depakote ER варира от 4 до 17 часа. След многократно дозиране на Depakote ER, колебанието на върха до тръба в плазмените концентрации на валпроат е с 10-20% по-ниска от тази на обикновения Depakote, като се получи TID или QID.

Преобразуването от DePakote в DePakote е

Когато Depakote ER се дава в дози 8 до 20% по -високи от общата дневна доза на DePakote, двете състави са биоеквивалентни. В две рандомизирани изследвания на кросоувър множество дневни дози DePakote са сравнени с 8 до 20% по-високи дози веднъж дневно на Depakote ER. В тези две проучвания DePakote ER и Depakote режими са еквивалентни по отношение на площта под кривата (AUC; мярка за степента на бионаличност). Освен това Valproate Cmax е по -нисък и CMIN е или по -висок, или не е различен за DePakote ER спрямо режимите на DePakote (виж таблица 8).

Таблица 8. Бионаличност на таблетките Depakote ER спрямо DePakote, когато дозата на Depakote ER е с 8 до 20% по -висока

Считат се съпътстващи антиепилепсия (топирамат фенобарбитален карбамазепин фенитоин и ламотригин), които индуцират цитохромния р450 изоцимен система, не променят значително бионаличността на валпроата, когато се преобразува между DePakote и DePakote ER.

Разпределение

Свързване на протеин

Свързването на плазмения протеин на валпроата зависи от концентрацията и свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. Свързването на протеин на валпроат се намалява при възрастни хора при пациенти с хронични чернодробни заболявания при пациенти с бъбречно увреждане и в присъствието на други лекарства (например аспирин). И обратно, валпроатът може да измести определени лекарства, свързани с протеин (например фенитоин карбамазепин варфарин и толбутамид) [виж Лекарствени взаимодействия за по -подробна информация относно фармакокинетичните взаимодействия на валпроат с други лекарства].

Разпределение на ЦНС

Концентрациите на валпроат в цереброспиналната течност (CSF) приблизителни несвързани концентрации в плазмата (около 10% от общата концентрация).

Метаболизъм

Valproate се метаболизира почти изцяло от черния дроб. При възрастни пациенти на монотерапия 30-50% от приложената доза се появяват в урината като глюкурониден конюгат. Митохондриалната β-окисляване е другият основен метаболитен път, който обикновено представлява над 40% от дозата. Обикновено по-малко от 15-20% от дозата се елиминира от други оксидативни механизми. По -малко от 3% от прилаганата доза се отделя непроменена в урината.

Връзката между дозата и общата концентрация на валпроат е нелинейна; Концентрацията не се увеличава пропорционално на дозата, а по -скоро се увеличава в по -малка степен поради наситено свързване на плазмения протеин. Кинетиката на несвързаното лекарство е линейна.

Елиминиране

Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за общия валпроат са съответно 0,56 L/HR/1,73 m² и 11 L/1,73 m². Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за свободен валпроат са 4,6 L/HR/1,73 m² и 92 L/1,73 m². Средният терминален полуживот за монотерапия с валпроат варира от 9 до 16 часа след режимите на перорална доза от 250 до 1000 mg.

Цитираните оценки се прилагат предимно за пациенти, които не приемат лекарства, които засягат чернодробните метаболизиращи ензимни системи. Например пациентите, приемащи ензимно-индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин фенитоин и фенобарбитал), ще изчистят валпроаут по-бързо. Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на антиепилептичните концентрации трябва да се засилват, когато се въвеждат или оттеглят съпътстващите антиепилептици.

Специфични популации

Ефект от възрастта

Педиатрична

Фармакокинетичният профил на Valproate след прилагане на Depakote ER се характеризира в многоцентрово проучване с многоцентрови етикети с много дози при деца и юноши. Depakote ER Веднъж дневните дози варират от 250-1750 mg. Веднъж ежедневното прилагане на Depakote ER при педиатрични пациенти (10-17 години) произвежда профили на време на концентрация на плазмена VPA, подобни на тези, които са наблюдавани при възрастни.

Възрастни

Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години). Вътрешният клирънс се намалява с 39%; Свободната фракция се увеличава с 44%. Съответно първоначалната доза трябва да бъде намалена при възрастни хора [виж Доза и приложение ].

Ефект от секса

Няма разлики в приспособената повърхност на телесната повърхност, регулирана несвързан с несвързан клирънс между мъже и жени (NULL,8 ± 0,17 и 4,7 ± 0,07 L/hr на 1,73 m² съответно).

Ефект от расата

Ефектите от расата върху кинетиката на валпроата не са проучени.

Ефект от болестта

Чернодробно заболяване

Чернодробната болест нарушава способността за елиминиране на валпроата. В едно проучване клирънсът на свободния валпроат е намален с 50% при 7 пациенти с цироза и с 16% при 4 пациенти с остър хепатит в сравнение с 6 здрави лица. В това проучване полуживотът на валпроат е увеличен от 12 на 18 часа. Чернодробната болест също е свързана с намалени концентрации на албумин и по -големи несвързани фракции (2 до 2,6 пъти увеличение) на валпроат. Съответно мониторингът на общите концентрации може да бъде подвеждащ, тъй като свободните концентрации могат да бъдат значително повишени при пациенти с чернодробно заболяване, докато общите концентрации могат да изглеждат нормални [виж Предупреждение за бокс Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно заболяване

Съобщава се за леко намаление (27%) в несвързания клирънс на валпроат при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Проучвания за взаимодействие с лекарства без взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Антиациди

Проучване, включващо съвместно администриране на Valproate 500 mg с често прилагани антиациди (Maalox Trisogel и Titralac - 160 Meq дози), не разкрива ефект върху степента на абсорбция на валпроат.

Хлорпромазин

Проучване, включващо приложение от 100 до 300 mg/ден хлорпромазин при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), разкрива 15% увеличение на нивата на плазмената нива на валпроат.

Халоперидол

Проучване, включващо приложение от 6 до 10 mg/ден халоперидол при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), не разкрива значителни промени в плазмените нива на валпроат.

Циметидин и ранитидин

Циметидин и ранитидин не влияят на клирънса на валпроат.

Ацетаминофен

Valproate не е имал ефект върху нито един от фармакокинетичните параметри на ацетаминофен, когато е прилаган едновременно на трима епилептични пациенти.

Клозапин

При психотични пациенти (n = 11) не се наблюдава взаимодействие, когато валпроатът се прилага съвместно с клозапин.

Литий

Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и литиев карбонат (300 mg TID) към нормалните мъжки доброволци (n = 16) не оказват влияние върху стабилната кинетика на литий.

Какво прави Таурин за вас

Лоразепам

Съпътстващото приложение на валпроат (500 mg BID) и лоразепам (1 mg BID) при нормални мъжки доброволци (n = 9) беше придружено от 17% намаление на плазмения клирънс на Лоразепам.

Оланзапин

Не е необходимо корекция на дозата за оланзапин, когато оланзапинът се прилага едновременно с валпроат. Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и оланзапин (5 mg) на здрави възрастни (n = 10) предизвикаха 15% намаление на CMAX и 35% намаление на AUC на оланзапин.

Орални контрацептивни стероиди

Прилагането на една доза етинилоестрадиол (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) на 6 жени на терапия на Valproate (200 mg) в продължение на 2 месеца не разкрива фармакокинетично взаимодействие.

Клинични изследвания

Мания

Ефективността на DePakote ER за лечението на остра мания се основава отчасти на проучвания, установяващи ефективността на DePakote (Diverproex натриеви таблетки с забавено освобождаване) за тази индикация. Ефективността на DePakote ER беше потвърдена в едно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано паралелно 3-седмично многоседмично многоетично проучване. Проучването е предназначено да оцени безопасността и ефикасността на DePakote ER при лечението на биполярно I разстройство маниакален или смесен тип при възрастни. Възрастни пациенти от мъже и жени, които са имали настояща DSM-IV TR първична диагноза на биполярно I разстройство маниакален или смесен тип и са били хоспитализирани за остра мания, са били записани в това проучване. Depakote ER е иницииран в доза от 25 mg/kg/ден, даден веднъж дневно, се увеличава с 500 mg/ден на 3-ия ден, след което се регулира, за да се постигнат плазмени концентрации на валпроат в границите на 85-125 mcg/ml. Средните дневни дози Depakote ER за наблюдавани случаи са 2362 mg (диапазон: 500-4000) 2874 mg (диапазон: 1500-4500) 2993 mg (обхват: 1500-4500) 3181 mg (обхват: 1500-5000) и 3353 mg (диапазон: 1500-5500) на ден 1 5 10 15 и 21. Средните концентрации на валпроат са 96,5 mcg/ml 102,1 mcg/ml 98,5 mcg/ml 89,5 mcg/ml съответно на 5 10 15 и 21. Пациентите бяха оценени по скалата на мания за оценка (MRS; оценката варира от 0-52).

Depakote ER was significantly more effective than placebo in reduction of the MRS total score.

Епилепсия

Ефикасността на валпроата при намаляване на честотата на сложни частични припадъци (CPS), които се появяват изолирано или във връзка с други видове припадъци, е установена в две контролирани изпитвания.

In one multi-clinic placebo controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the therapeutic range were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Рандомизирани пациенти трябваше да се следват общо 16 седмици. Следващата таблица представя констатациите.

Таблица 9: Средна честота на CPS на CPS на Addunctive Therapy на 8 седмици на 8 седмици

Фигура 1 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в проучването на допълнителната терапия. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за ефективно лечение се измества вляво от кривата за плацебо. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво конкретно ниво на подобрение, е постоянно по -висок за валпроата, отколкото за плацебо. Например 45% от пациентите, лекувани с валпроат, имат ≥ 50% намаление на сложната част на частичния припадък в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо.

Фигура 1

Второто проучване оцени капацитета на валпроата да намали честотата на CPS, когато се прилага като единствен AED. Изследването сравнява честотата на СП сред пациентите, рандомизирани или с рамо с висока или ниска доза. Пациентите, квалифицирани за влизане в рандомизираната фаза на сравнение на това проучване, само ако 1) те продължават да изпитват 2 или повече CPS за 4 седмици по време на 8 до 12 седмичен период на монотерапия с адекватни дози AED (т.е. фенитоин карбамазепин фенобарбитал или примидон) и 2), те направиха успешен преход за двуседмичен интервал в Valproate. След това пациентите, влизащи в рандомизираната фаза, бяха доведени до присвоената им целева доза постепенно намаляха от съпътстващия си AED и следват за интервал до 22 седмици. По -малко от 50% от пациентите, рандомизирани обаче, завършиха проучването. При пациенти, превърнати в Depakote монотерапия, средните общи концентрации на валпроат по време на монотерапия са съответно 71 и 123 mcg/mL в групите с ниска доза и висока доза.

Следващата таблица представя откритията за всички пациенти, рандомизирани, които имат поне една оценка след рандомизацията.

Таблица 10: Проучване на монотерапия Средната честота на CPS за 8 седмици

Фигура 2 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в изследването на монотерапията. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за по -ефективно лечение се измества вляво от кривата за по -малко ефективно лечение. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на намаляване, е постоянно по -висок за валпроат с висока доза, отколкото за валпроат с ниска доза. Например при преминаване от карбамазепин фенитоин фенобарбитал или примидон монотерапия към монотерапия с висока доза валпроат 63% от пациентите не са имали промяна или намаляване на сложните частични проценти на припадък в сравнение с 54% от пациентите, получаващи ниска доза валпроат.

Фигура 2

Информацията за педиатричните изследвания е представена в раздел 8.

Мигрена

Резултатите от многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване с паралелна група показват ефективността на DePakote ER при профилактичното лечение на мигреносно главоболие. Това изпитване набира пациенти с анамнеза за мигренозно главоболие със или без аура, срещаща се средно два пъти или повече месечно за предходните три месеца. Пациентите с клъстер или хронични ежедневни главоболия бяха изключени. В процеса бяха разрешени жени с потенциал за раждане, ако се счита, че практикуват ефективен метод за контрацепция.

Пациентите, които са имали ≥ 2 мигренозни главоболия в 4-седмичния базов период, са рандомизирани в съотношение 1: 1 към Depakote ER или плацебо и са лекувани в продължение на 12 седмици. Пациентите инициираха лечение на 500 mg веднъж дневно в продължение на една седмица и след това се увеличават до 1000 mg веднъж дневно с опция за постоянно намаляване на дозата до 500 mg веднъж дневно през втората седмица на лечение, ако се появи непоносимост. Деветдесет и осем от 114 пациенти, лекувани с Depakote (86%) и 100 от 110 пациенти, лекувани с плацебо (91%), лекуват поне две седмици поддържат 1000 mg веднъж дневна доза за продължителността на техните периоди на лечение. Резултатът от лечението се оценява въз основа на намаляване на 4-седмичното мигрово главоболие в периода на лечение в сравнение с базовия период.

Пациентите (50 мъже 187 жени), вариращи на възраст от 16 до 69 години, са лекувани с Depakote ER (n = 122) или плацебо (n = 115). Четирима пациенти са били под 18 и 3 години над 65 -годишна възраст. Двеста и двама пациенти (101 във всяка група за лечение) са завършили периода на лечение. Средното намаляване на 4-седмичното мигренозно главоболие е 1,2 от базова стойност от 4,4 в групата на Depakote ER срещу 0,6 от базова стойност от 4,2 в плацебо групата. Разликата в лечението беше статистически значима (виж фигура 3).

Фигура 3: Средно намаляване на 4-седмичните мигренозни проценти на главоболие

ЛИТЕРАТУРА

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Фетална антиепилептична експозиция на лекарства и когнитивни резултати на възраст 6 години (проучване на NEAD): Проспективно наблюдателно проучване. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Информацията за пациента за DePakote е

DePakote е
(Dep-A-Kote) (Diveralproex натрий) таблетки с удължено освобождаване за устна употреба

Depakote
(Dep-A-Kote) (Diveralproex натрий) таблетки с забавено освобождаване за орална употреба

Depakote Sprinkle Capsules
(Dep-A-Kote) (Diveralproex натриев забавен освобождаващ капсули) за орална употреба

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за DePakote?

Не спирайте DePakote, без първо да говорите с доставчик на здравни грижи. Спирането на DePakote внезапно може да причини сериозни проблеми. Спирането на лекарство за припадък внезапно при пациент, който има епилепсия, може да причини припадъци, които няма да спрат (статус епилептик).

Depakote can cause serious side effects including:

1. Сериозно увреждане на черния дроб, което може да причини смърт, особено при деца, по -млади от 2 години и пациенти с митохондриални разстройства. Рискът от постигане на това сериозно увреждане на черния дроб е по -вероятно да се случи в рамките на първите 6 месеца от лечението.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните симптоми:

• Чувствам се много слаб уморен или неудобен (неразположение)
• Подуване на лицето ви
• Не се чувствам гладен
• гадене или повръщане, които не отминават
• диария
• Болка от дясната страна на стомаха (корема)
• Тъмна урина
• Пожълтяване на кожата или белите на очите ви
• Загуба на контрол на пристъпите при хора с епилепсия

В някои случаи увреждането на черния дроб може да продължи, въпреки че лекарството е спряно. Вашият доставчик на здравни грижи ще прави кръвни тестове, за да провери черния си дроб преди и по време на лечението с DePakote.

2. DePakote може да навреди на вашето неродено бебе.

• Ако приемате DePakote по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето бебе е изложено на риск от сериозни вродени дефекти, които засягат мозъка и гръбначния мозък (като дефекти на спина бифида или неврална тръба). Тези дефекти могат да започнат през първия месец, дори преди да разберете, че сте бременна. Други вродени дефекти, които засягат структурите на краката на сърдечната глава, и отвора, където урината излиза (уретра) на дъното на пениса, също могат да се случат. Може да се случи и намалена загуба на слуха или слуха.
• Породените дефекти могат да възникнат дори при деца, родени от жени, които не приемат лекарства и нямат други рискови фактори.
• Приемането на добавки с фолиева киселина преди забременяване и по време на ранна бременност може да намали шанса да има бебе с дефект на неврална тръба.
• Ако приемате DePakote по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето дете е изложено на риск от по -нисък коефициент на интелигентност и може да бъде изложено на риск от развитие на аутизъм или дефицит на внимание/хиперактивност.
• Възможно е да има и други лекарства за лечение на вашето състояние, които имат по -малък шанс да причинят вродени дефекти, намалени IQ или други разстройства при вашето дете.
• Жените, които са бременни, не трябва да приемат DePakote, за да предотвратят главоболието на мигрена.
• Всички жени на детеродна възраст (включително момичета от началото на пубертета) трябва да говорят с техния доставчик на грижи за използването на други възможни лечения вместо DePakote. Ако решението е взето за използване на DePakote, трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция).
• Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете, докато приемате DePakote. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще продължите да приемате DePakote, докато сте бременна.
• Регистър на бременността: Ако забременеете, докато правите Depakote Talk с вашия доставчик на здравни грижи относно регистрацията в Северноамериканския регистър за бременност за антиепилептични лекарства (NAAED). Можете да се запишете в този регистър, като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или като посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Целта на този регистър е да събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност.

3. Подуване (възпаление) и кървене (кръвоизлив) на панкреаса ви, които могат да причинят смърт.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми:

• силна стомашна болка, която може да почувствате и в гърба си
• гадене или повръщане, които не отминават
• Не се чувствам гладен

4. Подобно на други антиепилептични лекарства DePakote може да причини самоубийствени мисли или действия при много малък брой хора около 1 на 500.

Обадете се на доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявате:

• мисли за самоубийство или умиране
• Опити за самоубийство
• нова или по -лоша депресия
• Ново или по -лошо безпокойство
• Чувствате се развълнувани или неспокойни
• Панически атаки
• Проблем със съня (insomnia)
• Нова или по -лоша раздразнителност
• действащ агресивен, като е ядосан или насилствен
• действайки върху опасни импулси
• Изключително увеличаване на активността и говоренето (мания)
• Други необичайни промени в поведението или настроението

Как мога да гледам за ранни симптоми на самоубийствени мисли и действия?

• Обърнете внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението.
• Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги между посещенията, ако е необходимо, особено ако се притеснявате от симптомите.

Самоубийствените мисли или действия могат да бъдат причинени от неща, различни от лекарства. Ако имате самоубийствени мисли или действия, вашият доставчик на здравни услуги може да провери за други причини.

Какво е DePakote?

Depakote ER tablets Depakote delayed-release tablets и Depakote Sprinkle Capsules are prescription medicines used:

• самостоятелно или с други лекарства за лечение:
  • сложни частични припадъци при възрастни и деца на 10 и повече години
  • прости и сложни припадъци
• с други лекарства за лечение:
  • Пациенти с множество видове припадъци, които включват припадъци от отсъствие

Depakote ER tablets и Depakote delayed-release tablets are also used to prevent migraine главоболиеs.

Depakote ER tablets are also used to treat acute manic or mixed episodes associated with Биполярно разстройство with or without psychotic features.

Depakote delayed-release tablets are also used to treat manic episodes associated with Биполярно разстройство.

Не приемайте DePakote, ако вие:

• имат чернодробни проблеми.
• Имайте или смятайте, че имате генетичен проблем с черния дроб, причинен от митохондриално разстройство, като синдром на Alpers-Huttenlocher.
• са алергични към натриева валпроева киселина на натриева киселина на натриева киселина или някоя от съставките в DePakote. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в DePakote.
• имат генетичен проблем, наречен разстройство на цикъла на урея.
• приемат го за предотвратяване на мигренозно главоболие и са бременни или могат да забременеят, защото не използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция).

Преди да вземете Depakote, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• са имали или са имали чернодробни проблеми.
• Имайте или смятайте, че имате генетичен проблем с черния дроб, причинен от митохондриално разстройство, като синдром на Alpers-Huttenlocher.
• пийте алкохол.
• са имали или са имали депресия самоубийствени мисли или поведение необичайни промени в настроението или мислите за самонараняването
• са мъже и планират на баща дете. DePakote може да причини проблеми с плодовитостта, които могат да повлияят на способността ви да бащате дете. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи, ако това е проблем за вас.
• са бременни или могат да забременеят. DePakote може да навреди на вашето неродено бебе. Вижте 2. DePakote може да навреди на вашето неродено бебе по -горе за повече информация.
• са кърмещи. DePakote може да премине в кърма и може да навреди на вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако вземете DePakote.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Depakote may affect the way other medicines work и other medicines may affect how Depakote works. Using Depakote with other medicines can cause serious side effects. Не start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вземете:

• Лекарства, които могат да повлияят на това как черният дроб разрушава други лекарства (като фенитоин карбамазепин фелбамат фенобарбитален примидон рифампин)
• Аспирин carbapenem antibiotics or estrogen -containing hormonal contraceptives
• метотрексат
• топирамат
• Канабидиол

Можете да попитате вашия доставчик на здравни услуги или фармацевт за списък на тези лекарства, ако не сте сигурни.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт всеки път, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема DePakote?

• Depakote comes in different dosage forms.
• Вземете DePakote точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко Depakote да вземете и кога да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви, ако е необходимо.
• Не променяйте дозата си DePakote, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Не спирайте да приемате DePakote, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи. Спирането на DePakote внезапно може да причини сериозни проблеми.
• Поглъщайте Depakote ER таблетки или Depakote Tablets-Lelese Tablets Whole. Не ги смачнете и не ги дъвчете. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако не можете да преглътнете таблетки Depakote ER или Depakote Tablets-Lelede-Lease Tablet. Може да се нуждаете от различно лекарство.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or the capsule may be opened и the contents may be mixed into a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Виж the Instructions for Use that comes with this Ръководство за лекарства for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Ако пропуснете доза таблетки Depakote ER или Depakote Tables с забавено освобождаване, вземете го веднага щом си спомните, освен ако не е почти време за следващата ви доза. Вземете следващата доза в редовното си време. Не приемайте 2 дози едновременно.
• Ако приемате твърде много Depakote, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или център за контрол на отровата.

Какво трябва да избягвам, докато приемам DePakote?

• Не Пийте алкохол, докато приемате DePakote. DePakote и алкохолът могат да се повлияят взаимно, причинявайки странични ефекти като сънливост и замаяност.
• Не drive a car operate dangerous machinery or do dangerous activities until you know how Depakote affects you. Depakote can slow your thinking и motor skills и may affect your vision.

Какви са възможните странични ефекти на DePakote?

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от симптомите, изброени по -долу. Вашият доставчик на здравни услуги може да прави допълнителни тестове преди и по време на вашето лечение с DePakote. Вашият доставчик на здравни услуги може да намали дозата ви временно спрете или трайно да спре лечението, ако имате определени странични ефекти.

Depakote can cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за DePakote?
• проблеми с кървенето. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакви симптоми на кървене, включително:
  • синини или червени или лилави петна по кожата ви
  • повръщане blood or vomit that looks like coffee grounds
  • Кървене от устата или носа ви
  • Кръв във вашите изпражнения или черни изпражнения (изглежда като катран)
  • Кашляйте кръв или кръвни съсиреци
  • Болка и подуване в ставите ви
• Повишени нива на амоняк в кръвта ви. Високите нива на амоняк могат сериозно да повлияят на психичните ви дейности, забавяйте бдителността ви да се чувствате уморени или да причините повръщане (енцефалопатия). Това се е случило, когато DePakote се приема самостоятелно или с лекарство, наречено Topiramate. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от тези симптоми.
• Ниска телесна температура (хипотермия). Спад на телесната ви температура до по -малко от 95 ° F може да се случи по време на лечение с DePakote. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някой от следните симптоми:
  • Чувствам се уморен
  • сънливост
  • объркване
  • Кома
  • загуба на паметта
  • треперене
• Тежки мултиорганни реакции. Лечение with Depakote may cause severe multiorgan reactions that can be life-threatening or may lead to death. Stop taking Depakote и contact your healthcare provider or get medical help right away if you develop any of these symptoms of a severe skin reaction:
  • треска
  • мехури и пилинг на кожата ви
  • Кожен обрив
  • Подуване на вашите лимфни възли
  • кошери
  • Подуване на лицето ви eyes lips tongue or throat
  • Язви в устата ти
  • проблеми с преглъщането или дишането
• сънливост or сънливост in the elderly. Тази екстремна сънливост може да ви накара да ядете или пиете по -малко, отколкото обикновено. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако не сте в състояние да ядете или пиете, както обикновено. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви стартира с по -ниска доза DePakote.
• лекарства остатък във вашата столче. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате или смятате, че може да имате лекарства в изпражненията си.

Общите странични ефекти на DePakote включват:

• главоболие
• загуба на апетит
• слабост
• загуба на тегло
• сънливост
• увеличен апетит
• замаяност
• наддаване на тегло
• тремори
• гадене / повръщане
• затруднено ходене или проблеми с координацията
• Болки в стомаха
• звънене в ушите ви
• диария
• замъглено зрение
• запек
• Двойно зрение
• бронхит
• необичайно движение на очите
• Грипоподобни симптоми
• загуба на коса (alopecia)
• инфекция
• Подуване на ръцете или краката ви

Това не са всички възможни странични ефекти на DePakote.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA1088.

Как трябва да съхранявам DePakote?

• Съхранявайте Depakote ER таблетки при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте таблетките за забавено освобождаване на Depakote под 86 ° F (30 ° C).
• Съхранявайте капсулите за поръсване на Depakote под 77 ° F (25 ° C).

Дръжте DePakote и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на DePakote

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте DePakote за условие, за което не е предписано. Не давайте Depakote на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Depakote, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в DePakote?

Активна съставка: DivalProex Натрий

Неактивни съставки:

• Depakote ER tablets: Fd
• Depakote delayed-release tablets: Целулозни полимери Диацетилирани моноглицериди Повидон Прегелатинизирано нишесте (съдържа царевично нишесте) силикагел талк титаниев диоксид и ванилин.
  • Индивидуалните таблетки също съдържат:
    • 125 mg таблетки: Fd
    • 250 mg таблетки: Fd
    • 500 mg таблетки: Г

Depakote Sprinkle Capsules: Целулозни полимери d