Depakote

Предупреждение

Животозастрашаващи нежелани реакции

Хепатотоксичност

Общо население

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат и неговите производни. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези на множество антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъци, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване. Когато DePakote се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Честотата на фаталната хепатотоксичност намалява значително в постепенно по -възрастните групи пациенти.

Пациенти с митохондриална болест

Съществува повишен риск от индуцирана от валпроат остра чернодробна недостатъчност и произтичащи от резултатите при пациенти с наследствени неврометаболни синдроми, причинени от ДНК мутации на митохондриалната ДНК полимераза γ (POLG) ген (например синдром на Alper Huttenlocher). DePakote е противопоказано при пациенти, за които се знае, че има митохондриални нарушения, причинени от POLG мутации и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depakote should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depakote for the development of acute liver injury with regular clinical assessments и serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от плода

Валпроата може да причини големи вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба (например Spina bifida). В допълнение валпроатът може да причини намалени IQ резултати след В матката излагане.

Следователно валпроата е противопоказано при бременни жени, лекувани за профилактика на мигрена [виж Противопоказания ]. Valproate should only be used to treat pregnant women with epilepsy or Биполярно разстройство Ако други лекарства не са успели да контролират симптомите си или по друг начин са неприемливи.

е strattera същата като adderall

Валпроат не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако лекарството не е от съществено значение за управлението на нейното медицинско състояние. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например мигрена). Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

За пациентите е достъпно ръководство за лекарства, описващо рисковете от валпроат [виж Информация за пациента ].

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Случаите са докладвани малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, валпроат обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за DePakote

Divalproex Натрият е стабилно координационно съединение, състоящо се от натриев валпроат и валпроева киселина в моларна връзка 1: 1 и се образува по време на частичната неутрализиране на валпроева киселина с 0,5 еквивалент на натриев хидроксид. Химически той е обозначен като натриев водороден бис (2-пропилпентаноат). DiveralProex Натрий има следната структура:

DivalProex Натрият се среща като бял прах с характерна миризма.

Depakote таблетките са за орално приложение. Depakote таблетки се доставят в три якости на дозата, съдържащи Diverproex натриев, еквивалентен на 125 mg 250 mg или 500 mg валпроева киселина.

Неактивни съставки

Depakote таблетки: Целулозни полимери Диацетилирани моноглицериди Повидон Прегелатинизирани нишесте (съдържа царевично нишесте) силикагел талк титанов диоксид и ванилин.

Освен това отделни таблетки съдържат:

125 mg таблетки : Fd

250 mg таблетки : Fd

500 mg таблетки : D

Използване за DePakote

Мания

DePakote (Diverproex Натрий) е валпроат и е показан за лечение на маниакалните епизоди, свързани с биполярно разстройство. Маниакален епизод е различен период на необичайно и постоянно повишено разширено или раздразнително настроение. Типичните симптоми на мания включват натиск на речта за хиперактивност на речта Намалена нужда от сън Полет на идеи Грандност Лоша преценка Агресивност и възможна враждебност.

Ефикасността на DePakote е установена в 3-седмични изпитвания с пациенти, отговарящи на DSM-III-R критерии за биполярно разстройство, които са хоспитализирани за остра мания [виж Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на DePakote за дългосрочна употреба в мания, т.е. повече от 3 седмици не е демонстрирана при контролирани клинични изпитвания. Следователно доставчиците на здравни грижи, които избират да използват DePakote за продължителни периоди, трябва непрекъснато да преоценяват дългосрочната полезност на лекарството за отделния пациент.

Епилепсия

DePakote е показан като монотерапия и допълнителна терапия при лечение на пациенти със сложни частични припадъци, които се появяват или изолирано, или във връзка с други видове припадъци. DePakote също е показан за употреба като единствена и допълнителна терапия при лечение на прости и сложни пристъпи на отсъствие и допълнително при пациенти с множество видове припадъци, които включват припадъци от отсъствие.

Простото отсъствие се определя като много кратко замъгляване на сензориума или загуба на съзнание, придружено от определени генерализирани епилептични изхвърляния без други откриваеми клинични признаци. Сложното отсъствие е терминът, използван, когато присъстват и други признаци.

Мигрена

DePakote е посочен за профилактика на мигренозното главоболие. Няма доказателства, че DePakote е полезен при острата лечение на мигреносно главоболие.

Важни ограничения

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвитие на невроразвитието дефекти на невралната тръба и други основни вродени малформации, които могат да възникнат много рано при бременност, валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени с епилепсия или биполярно разстройство, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватна контрола на симптомите или да са по друг начин. Valproate не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и информация за консултирането на пациентите ].

За профилактика на мигренозното главоболие DePakote е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

Дозировка за DePakote

Depakote таблетки са предназначени за устно приложение. Depakote таблетки трябва да се поглъщат цели и не трябва да се смазват или дъвчат.

Пациентите трябва да бъдат информирани, че приемат DePakote всеки ден, както е предписано. Ако се пропусне доза, тя трябва да се приема възможно най -скоро, освен ако не е почти време за следващата доза. Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да удвоява следващата доза.

Мания

Depakote таблетки се прилагат перорално. Препоръчителната първоначална доза е 750 mg дневно в разделени дози. Дозата трябва да се увеличи възможно най -бързо, за да се постигне най -ниската терапевтична доза, която произвежда желания клиничен ефект или желания диапазон на плазмените концентрации. В плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани в клиничен отговор с концентрация на плазмена в корита между 50 и 125 mcg/ml. Максималните концентрации обикновено се постигат в рамките на 14 дни. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден.

Няма налични доказателства от контролирани изпитвания, които да ръководят клиницист в дългосрочното управление на пациент, който се подобрява по време на лечението на Depakote на остър маниакален епизод. Въпреки че е общоприети, че фармакологичното лечение извън остър отговор в манията е желателно както за поддържане на първоначалния отговор, така и за предотвратяване на нови маниакални епизоди, няма данни, които да подкрепят предимствата на DePakote при такова дългосрочно лечение. Въпреки че няма данни за ефикасността, които конкретно се занимават с дългосрочно антиманово лечение с DePakote, безопасността на DePakote при дългосрочна употреба се поддържа от данни от рекорди, включващи приблизително 360 пациенти, лекувани с DePakote за повече от 3 месеца.

Епилепсия

Depakote таблетки се прилагат перорално. DePakote е показан като монотерапия и допълнителна терапия при сложни частични припадъци при възрастни и педиатрични пациенти до 10 -годишна възраст и в прости и сложни припадъци от отсъствие. Тъй като дозата на DePakote е титрирана нагоре концентрации на клоназепам диазепам етосуксимид ламотригин толутамид фенобарбитален карбамазепин и/или фенитоин може да бъде засегнат [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сложни частични припадъци

За възрастни и деца на 10 или повече години.

Монотерапия (първоначална терапия)

DePakote не е систематично изучен като първоначална терапия. Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Вероятността за тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на плазмената валпроат над 110 mcg/ml при жени и 135 mcg/ml при мъже. Ползата от подобрения контрол на пристъпите с по -високи дози трябва да се претегля спрямо възможността за по -голяма честота на нежелани реакции.

Превръщане в монотерапия

Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50-100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Съпътстващото лекарство за антиепилепсия (AED) дозата може обикновено да бъде намалена с приблизително 25% на всеки 2 седмици. Това намаление може да започне при започване на терапия на DePakote или забавено с 1 до 2 седмици, ако има опасения, че е вероятно припадъци да се появят с намаление. Скоростта и продължителността на оттегляне на съпътстващия AED може да бъде силно променлива и пациентите трябва да бъдат наблюдавани отблизо през този период за повишена честота на припадъци.

Аддунктивна терапия

Depakote може да се добави към режима на пациента при доза от 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата може да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози.

В проучване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци, при които пациентите получават или карбамазепин, или фенитоин в допълнение към валпроат не е необходима корекция на дозата на карбамазепин или фенитоин [виж Клинични изследвания ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Лекарствени взаимодействия ].

Прости и сложни припадъци

Препоръчителната първоначална доза е 15 mg/kg/ден, увеличаващо се на интервали от една седмица с 5 до 10 mg/kg/ден, докато пристъпите се контролират или страничните ефекти не изключват допълнително се увеличава. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози. Не е установена добра корелация между серумните концентрации на дневна доза и терапевтичния ефект. Въпреки това се счита, че терапевтичните концентрации на валпроат за повечето пациенти с припадъци от отсъствие варират от 50 до 100 mcg/ml. Някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи серумни концентрации [виж Клинична фармакология ].

Тъй като дозата на DePakote е титрувана възходяща концентрация на кръв на фенобарбитал и/или фенитоин може да бъде засегната [виж Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствата за антиепилепсия не трябва да се прекратяват рязко при пациенти, при които лекарството се прилага за предотвратяване на големи пристъпи поради силната възможност за утаяване на епилептик на състоянието с придружителната хипоксия и заплахата за живота.

При епилептични пациенти, които преди това получават терапия с валпроева киселина, трябва да се инициират в същия график за дневна доза и дозиране. След като пациентът се стабилизира на таблетки DePakote, при избрани пациенти може да се избира график за дозиране от два или три пъти на ден.

Мигрена

DePakote е показан за профилактика на мигреносното главоболие при възрастни.

Depakote таблетки се прилагат перорално. Препоръчителната начална доза е 250 mg два пъти дневно. Някои пациенти могат да се възползват от дози до 1000 mg/ден. В клиничните изпитвания няма доказателства, че по -високите дози водят до по -голяма ефикасност.

Общи съвети за дозиране

Дозиране при възрастни пациенти

Поради намаляване на несвързания клирънс на валпроат и евентуално по -голяма чувствителност към сънливост при възрастни хора, началната доза трябва да бъде намалена при тези пациенти. Дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовен мониторинг на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост. Крайната терапевтична доза трябва да се постигне въз основа както на поносимост, така и на клиничен отговор [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Нежелани реакции, свързани с дозата

Честотата на неблагоприятните ефекти (особено повишените чернодробни ензими и тромбоцитопенията) може да бъде свързана с дозата. Вероятността за тромбоцитопения изглежда значително се увеличава при общи концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Дразнене

Пациенти, които изпитват G.I. Дразнирането може да се възползва от прилагането на лекарството с храна или чрез бавно изграждане на дозата от първоначално ниско ниво.

Дозиране при пациенти, приемащи руфинамид

Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Depakote Таблетките (DiveralProex натриев таблетки с забавено освобождаване) се доставят като:

• 125 mg таблетки с розово цвят сьомга с логото и кода nt
• 125 mg таблетки с розово цвят сьомга с кода nt
• 250 mg таблетки с цвят на праскова с логото и кода NR
• 250 mg таблетки с цвят на праскова с кода NR
• 500 mg таблетки с цвят на лавандула с логото и кода NS
• 500 mg таблетки с цвят на лавандула с кода NS

Съхранение и обработка

Depakote Таблетките (DiveralProex натриев таблетки с забавено освобождаване) се доставят като:

125 mg таблетки с розов цвят сьомга:

Бутилки от 100 таблетки с логото и кода NT - NDC 0074-6212-13
Бутилки от 100 таблетки с кода NT - NDC 0074-7325-13

250 mg таблетки с цвят на праскова:

Бутилки от 100 таблетки с логото и кода NR - NDC 0074-6214-13
Бутилки от 100 таблетки с кода NR - NDC 0074-7326-13

500 mg таблетки с цвят на лавандула:

Бутилки от 100 таблетки с логото и кода NS - NDC 0074-6215-13
Бутилки от 100 таблетки с кода NS - NDC 0074-7327-13

Препоръчително съхранение: Съхранявайте таблетки под 86 ° F (30 ° C).

Mfd. От: Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. За: Abbvie Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Ревизирана: май 2025 г.

Странични ефекти for Depakote

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вродени дефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намален IQ след експозиция на матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хиперамонемична енцефалопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Самоубийствено поведение и идея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кървене и други хематопоетични разстройства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотермия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сериозни дерматологични реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сънливост при възрастни хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Мания

Честотата на възникващите събития на лечение е установена въз основа на комбинирани данни от две триседмични плацебо-контролирани клинични изпитвания на DePakote при лечение на маниакални епизоди, свързани с биполярно разстройство. Нежеланите реакции обикновено са леки или умерени по интензивност, но понякога са били достатъчно сериозни, за да прекъснат лечението. В клиничните изпитвания степента на преждевременно прекратяване поради непоносимостта не е статистически различна между плацебо депакот и литиев карбонат. Общо 4% 8% и 11% от пациентите са прекратили терапията поради непоносимост съответно в групите плацебо Depakote и литиеви карбонатни групи.

Таблица 2 обобщава онези нежелани реакции, отчетени за пациенти в тези изпитвания, при които честотата на заболеваемост в групата, лекувана с DePakote, е била по-голяма от 5% и по-голяма от честотата на плацебо или когато честотата в групата, третирана с DePakote, е статистически значително по-голяма от групата на плацебо. Повръщането е единствената реакция, която се съобщава от значително (P ≤ 0,05) повече пациенти, получаващи Depakote в сравнение с плацебо.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от лекуваните с DePakote пациенти по време на плацебо-контролирани изпитвания на остра мания ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от 89-те пациенти, лекувани с DePakote при контролирани клинични изпитвания:

Тяло като цяло: Болки в гърдите втрисане и треска треска треска болка в шията на шията твърдост.

Сърдечно -съдова система: Хипертония Хипотония на сърцебиене Постурална хипотония тахикардия вазодилатация.

Храносмилателна система: Анорексия Фекална инконтиненция Муталност Гастроентерит Гласит Градонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни разстройства: Периферно оток на оток.

Мускулно -скелетна система: Артралгия Артроза Кремс Крампи Изтръпване.

Нервна система: Ненормални сънища Ненормална походка Агитация Атаксия Кататонична реакция Объркване Депресия Диплопия Дисартрия Халюцинации Хипертония Хипокинезия Безсъние Парестезия Рефлекси Повишени тардивна дискинезия мислене аномалии вертиго.

Дихателна система: Диспнея ринит.

Кожа и придатъци : Alopecia discoid lupus erythematosus суха кожа фурункулоза макулопапуларен обрив себорея.

Специални сетива: Амблиопия конюнктивит глухота суха очи болка в ушите болка в ушите в ушите.

Урогенитална система: Дисменорея Дисурия уринарна инконтиненция.

Епилепсия

Въз основа на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци DePakote обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. Нетолерантността е основната причина за прекратяване на пациентите с депакотеатиране (6%) в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 3 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите с DePakoteTreated и за които честотата е била по-голяма, отколкото в плацебо групата в плацебо-контролираното изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били лекувани и с други лекарства за антиепилепсия, в повечето случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от DePakote и други антиепилепсия.

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите, лекувани с DePakote по време на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци

Таблица 4 изброява нежеланите реакции на лечението, които са съобщени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза валпроат и за които честотата е била по-голяма, отколкото в групата с ниска доза в контролирано изпитване на депакото монотерапия лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били титрирани от друго лекарство за антиепилепсия по време на първата част от изпитването, в много случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от валпроат и други антиепилепсия.

Таблица 4: Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза в контролираното изпитване на монотерапия с валпроат за сложни частични пристъпи ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по -големи от 1%, но по -малко от 5% от 358 пациенти, лекувани с валпроат в контролирани изпитвания на сложни частични пристъпи:

Тяло като цяло: Болки в гърба болки в гърдите неразположение.

За какво се използва кремът на Naftin

Сърдечно -съдова система: ПАРЗАЦИЯ НА ХИПЕРТОНСИЯ НА ТАХИКАРДИЯ.

Храносмилателна система: Повишена апетитна метеологична хематемеза Ериктация Панкреатит пародонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Петехия.

Метаболитни и хранителни разстройства: SGOT увеличен SGPT се увеличава.

Мускулно -скелетна система: Myalgia Twitching Arthralgia Leg Cramps Myasthenia.

Нервна система: Тревожност Объркване Ненормална походка Парестезия Хипертония Некоординация Ненормално разстройство на личността.

Дихателна система: Синузитната кашлица повишава пневмония епистаксис.

Кожа и придатъци: Обрив pruritus dry skin.

Специални сетива: Вкус извращение Ненормално зрение Глухота Отит.

Урогенитална система: Уринарна инконтиненция вагинит дисменорея аменорея уринарна честота.

Мигрена

Въз основа на две плацебо-контролирани клинични изпитвания и тяхното дългосрочно разширение валпроат като цяло се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерени по тежест. От 202 пациенти, изложени на валпроат в плацебо-контролирани изпитвания, 17% са прекратени за непоносимост. Това се сравнява със скорост от 5% за 81 пациенти с плацебо. Включително дългосрочното проучване на удължаването, нежеланите реакции, отчетени като основна причина за прекратяване на ≥ 1%от 248 пациенти, лекувани с валпроат, са алопеция (6%) гадене и/или повръщане (5%) наддаване на тегло (2%) тремор (2%) сънливост (1%) повишена SGOT и/или SGPT (1%) и депресия (1%).

Таблица 5 включва онези нежелани реакции, докладвани за пациенти в плацебо-контролирани изпитвания, при които честотата на заболеваемост в групата, третирана с Depakote, е била по-голяма от 5% и е била по-голяма от тази за пациентите с плацебо.

Таблица 5: Нежелани реакции, отчетени от> 5% от пациентите, лекувани с DePakote по време на мигренозни плацебо-контролирани изпитвания с по-голяма честота от пациентите, които се провеждат плацебо ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по-големи от 1%, но не повече от 5% от пациентите, лекувани с 202 Depakote, в контролираните клинични изпитвания:

Тяло като цяло : Болки в гърдите втрисане са изправени пред оток на оток и неразположение.

Сърдечно -съдова система: Вазодилатация.

Храносмилателна система: Анорексия запек dry mouth flatulence gastrointestinal disorder (unspecified) и stomatitis.

Хемическа и лимфна система: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни разстройства: Увеличаване на SGOT на периферния оток и увеличаване на SGPT.

Мускулно -скелетна система: Крампи на краката и миалгия.

Нервна система: Ненормални сънища Амнезия объркване депресия Емоционална лабилност безсъние нервност на нервността на парестезия речево разстройство мислене аномалии и световъртеж.

Дихателна система: Кашлицата повишава диспнеята ринит и синузит.

Кожа и придатъци : Pruritus и обрив.

Специални сетива: Конюнктивит разстройство на ухото извращение и шум в ушите.

Урогенитална система: Cysticis metrorrhagia и вагинален кръвоизлив.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на DePakote. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дерматологичен: Текстурата на косата променя цвета на косата променя фоточувствителността еритема мултиформена токсична епидермална некролиза на ноктите на ноктите на синдрома на Стивънс-Джонсън Хиперпигментация и остра генерализирана екзантематозна пустулоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Психиатрична: Емоционално разстроена психоза агресия Психомоторна хиперактивност Вътрешността нарушение при разстройство на обучението на вниманието и влошаване на поведението.

Неврологичен: Паркинсонизъм на парадоксален конвулсия

Има няколко съобщения за остър или субакутен когнитивен спад и промени в поведението (апатия или раздразнителност) с мозъчна псевдоатрофия върху изображения, свързани с терапия с валпроат; Както когнитивните/поведенчески промени, така и мозъчната псевдоатрофия се обърнаха частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Има съобщения за остра или субакутна енцефалопатия при липса на повишени нива на амоняк повишени нива на валпроат или невровизуални промени. Енцефалопатията се обърна частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Musculeskeletal: Фрактурите намаляват костна минерална плътност остеопения остеопороза и слабост.

Хематологичен: Относителна лимфоцитоза макроцитоза левкопения придобива анемия на анемия на пелгер-хут, включително макроцитна със или без дефицит на фолат с дефицит на фолат пансипения апластична анемия агранулоцитоза и остра периодична порфирия.

Ендокрин: Нередовни менструации Вторична аменорея хиперандрогенизъм Хирзутизъм Повишено ниво на тестостерон Намаляване на гърда Галакторея Паротидна жлеза Поликистозна болест на яйчниците Намалява концентрациите на карнитин Хипонатриемия Хиперглицинемия и неподходяща ADH секреция.

Има редки съобщения за синдрома на Фанкони, срещащи се главно при деца.

Метаболизъм и хранене: Наддаване на тегло.

Репродуктивна: Aspermia azoospermia намален брой сперматозоиди намалява сперматозоидната подвижност Мъжко безплодие и анормална морфология на сперматозоидите.

Genitourinar: Инфекция на енурезата на пикочните пътища и тубулоинтерстициален нефрит.

Специални сетива: Загуба на слуха.

Други: Алергична реакция Анафилактика Забавяне на развитието на костна болка брадикардия Кожен васкулит и ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия for Depakote

Ефекти на съвместно администрирани лекарства върху клирънс на валпроат

Лекарствата, които влияят на нивото на експресия на чернодробните ензими, особено тези, които повишават нивата на глюкуронозилтрансферази (като ритонавир), могат да увеличат клирънса на валпроата. Например фенитоин карбамазепин и фенобарбитал (или примидон) могат да удвоят клирънс на валпроат. По този начин пациентите на монотерапия обикновено имат по-дълъг полуживот и по-високи концентрации от пациентите, получаващи политерапия с лекарства за антиепилепсия.

За разлика от лекарствата, които са инхибитори на цитохром P450 изозими, напр. Може да се очаква, че антидепресантите имат малък ефект върху клирънс на валпроата, тъй като цитохром P450 микросомно медиирано окисляване е сравнително незначителен вторичен метаболитен път в сравнение с глюкуронидацията и бета-окисляването.

Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на валпроат и съпътстващи концентрации на лекарства трябва да се увеличат, когато се въвеждат или оттеглят лекарства, предизвикващи ензими.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на няколко често предписани лекарства върху фармакокинетиката на Valproate. Списъкът не е изчерпателен, нито може да бъде, тъй като непрекъснато се отчитат нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие

Аспирин

Проучване, включващо съвместно администрация на аспирин при антипиретични дози (11 до 16 mg/kg) с валпроат към педиатрични пациенти (n = 6), разкрива намаляване на свързването на протеини и инхибиране на метаболизма на валпроат. Свободната фракция на валпроата се увеличава 4 пъти в присъствието на аспирин в сравнение само с валпроат. Пътят на β-окисляване, състоящ се от 3-е-валпроева киселина 3-охалпроева киселина и 3-кето валпроева киселина, е намален от 25% от общите метаболити, екскретирани върху валпроат само до 8,3% в присъствието на аспирин. Трябва да се наблюдава предпазливост, ако валпроат и аспирин трябва да бъдат съвместно администрирани.

Карбапенем антибиотици

Съобщава се за клинично значимо намаляване на концентрацията на серумна валпроева киселина при пациенти, получаващи карбапенем антибиотици (например Ertapem имипенем меропенем; това не е пълен списък) и може да доведе до загуба на контрол на пристъпите. Механизмът на това взаимодействие не е добре разбран. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хормонални контрацептиви, съдържащи естроген

Естроген -съдържащите хормонални контрацептиви могат да увеличат клирънса на валпроата, което може да доведе до намалена концентрация на валпроат и потенциално повишена честота на припадъци. Предписателите трябва да наблюдават концентрациите на серумния валпроат и клиничния отговор при добавяне или прекратяване на продуктите, съдържащи естроген.

Фелбамат

Проучване, включващо съвместно администрация на 1200 mg/ден на фелбамат с валпроат към пациенти с епилепсия (n = 10), разкрива увеличение на средната концентрация на пиковата валпроат с 35% (от 86 до 115 mcg/mL) в сравнение само с валпроат. Увеличаването на дозата на фелбамат до 2400 mg/ден увеличава средната концентрация на пиковата валпроат до 133 mcg/ml (още 16% увеличение). Намаляване на дозата на валпроат може да е необходимо, когато се започне терапия с фелбамат.

Метотрексат

Метотрексат may decrease serum valproate levels и potentially result in increased frequency of seizures or bipolar symptoms. Prescribers should monitor serum valproate concentrations и clinical response when adding or discontinuing methotrexate и adjust valproate dosage if necessary.

Рифампин

Проучване, включващо прилагането на единична доза валпроат (7 mg/kg) 36 часа след 5 нощи дневно дозиране с рифампин (600 mg), разкрива 40% увеличение на устния клирънс на валпроат. Регулирането на дозата на валпроата може да се наложи, когато е прилагано съвместно с рифампин.

Ефекти на валпроата върху други лекарства

Установено е, че Valproate е слаб инхибитор на някои p450 изозими епоксидни хидрази и глюкуронозилтрансферази.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на валпроат

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие с валпроат

Амитриптилин/Нортриптилин

Прилагането на единична перорална доза 50 mg амитриптилин на 15 нормални доброволци (10 мъже и 5 жени), които са получили валпроат (500 mg оферта), доведоха до намаление на 21% в плазмения клирънс на амитриптилин и 34% намаление на нетния клирънс на нортриптилин. Получени са редки доклади за постмаркетинг за едновременна употреба на валпроат и амитриптилин, което води до повишено ниво на амитриптилин. Едновременното използване на валпроат и амитриптилин рядко се свързва с токсичност. Мониторингът на нивата на амитриптилин трябва да се обмисли за пациенти, приемащи валпроат едновременно с амитриптилин. Трябва да се обмисли понижаването на дозата на амитриптилин/нортриптилин в присъствието на валпроат.

Карбамазепин/Карбамазепин-1011-епоксид

Серумните нива на карбамазепин (CBZ) намаляват 17%, докато тези на карбамазепин-1011-епоксид (CBZ-E) се увеличават с 45% при съвместно администриране на валпроат и CBZ към епилептични пациенти.

Клоназепам

Едновременната употреба на валпроат и клоназепам може да предизвика състояние на отсъствие при пациенти с анамнеза за припадъци от отсъствие.

Диазепам

Valproate измества диазепама от нейните места за свързване на плазмения албумин и инхибира метаболизма му. Съвместното прилагане на валпроат (1500 mg дневно) увеличава свободната фракция на диазепам (10 mg) с 90% при здрави доброволци (n = 6). Плазменият клирънс и обемът на разпределение за свободен диазепам бяха намалени съответно с 25% и 20% в присъствието на валпроат. Елиминационният полуживот на диазепам остава непроменен при добавяне на валпроат.

Етосуксимид

Валпроата инхибира метаболизма на етосуксимид. Прилагането на единична етосуксимидна доза от 500 mg с валпроат (800 до 1600 mg/ден) на здрави доброволци (n = 6) беше придружено от 25% увеличение на елиминиращия полуживот на етосуксимид и 15% намаление на общия му клирънс, в сравнение с етосуксимида само. Пациентите, получаващи валпроат и етосуксимид, особено заедно с други антиконвулсанти, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните концентрации на двете лекарства.

Ламотригин

В стационарно проучване, включващо 10 здрави доброволци, елиминиращият полуживот на ламотригин се увеличава от 26 на 70 часа с валпроат съвместно администрация (увеличение с 165%). Дозата ламотригин трябва да бъде намалена при съвместно администриране с валпроат. Съобщава се за сериозни кожни реакции (като синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза) със съпътстващото прилагане на ламотригин и валпроат. Вижте LAMOTRIGINE PACKET вложка за подробности относно дозирането на ламотригин със съпътстващо приложение на валпроат.

Фенобарбитал

Установено е, че валпроатът инхибира метаболизма на фенобарбитала. Съвместното прилагане на валпроат (250 mg оферта за 14 дни) с фенобарбитал към нормалните лица (n = 6) доведе до увеличение на 50% на полуживота и 30% намаление на плазмения клирънс на фенобарбитал (60 mg единична доза). Фракцията на фенобарбиталната доза, отделена непроменена, се увеличава с 50% в присъствието на валпроат.

Има данни за тежка депресия на ЦНС със или без значителни повишения на барбитурат или валпроат серумни концентрации. Всички пациенти, получаващи съпътстваща барбитуратна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за неврологична токсичност. Трябва да се получат серумни барбитурни концентрации, ако е възможно, и дозата на барбитурата намалява, ако е подходящо.

Примидон, който се метаболизира до барбитурат, може да участва в подобно взаимодействие с валпроат.

Phable

Валпроата измества фенитоин от местата си за свързване на плазмения албумин и инхибира чернодробния му метаболизъм. Съвместното прилагане на валпроат (400 mg TID) с фенитоин (250 mg) при нормални доброволци (n = 7) е свързано с 60% увеличение на свободната част на фенитоин. Общият плазмен клирънс и очевидният обем на разпределение на фенитоин се увеличават с 30% в присъствието на валпроат. Както клирънсът, така и очевидният обем на разпределение на свободния фенитоин бяха намалени с 25%.

При пациенти с епилепсия има съобщения за пробивни припадъци, възникнали с комбинацията от валпроат и фенитоин. Дозировката на фенитоин трябва да се коригира, както се изисква от клиничната ситуация.

Пропофол

Едновременното използване на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата пропофол при съвместно администриране с валпроат. Следете пациентите отблизо за признаци на повишена седация или кардиореспираторна депресия.

Руфинамид

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ Руфинамидният клирънс е намален от валпроат. Концентрациите на руфинамид се увеличават чрез <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Доза и приложение ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Толбутамид

От in vitro експерименти несвързаната фракция на толбутамид се увеличава от 20% на 50%, когато се добавя към плазмени проби, взети от пациенти, лекувани с валпроат. Клиничната значимост на това изместване е неизвестна.

Варфарин

В in vitro проучване валпроатът увеличава несвързаната фракция на варфарин с до 32,6%. Терапевтичното значение на това не е известно; Въпреки това тестовете за коагулация трябва да се наблюдават, ако се въвежда терапия с валпроат при пациенти, приемащи антикоагуланти.

Зидовудин

При шест пациенти, които са серопозитивни за ХИВ, клирънсът на Зидовудин (100 mg Q8H) е намален с 38% след прилагане на валпроат (250 или 500 mg Q8h); Полуживотът на Зидовудин не беше засегнат.

Топирамат

Съпътстващото приложение на валпроат и топирамат е свързано с хиперамонемия със и без енцефалопатия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Канабидиол

Съпътстващото приложение на валпроат и канабидиол е свързано с повишен риск от повишаване на ALT и/или AST. Това се управлява от намаляване на дозата или в по -тежки случаи чрез прекратяване на едно или и двете лекарства. Чернодробната функция, включително серумната трансаминаза и общите нива на билирубин, трябва да се наблюдава по време на съпътстващо лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за DePakote

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за DePakote

Хепатотоксичност

Обща информация за хепатотоксичност

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца на терапията с валпроат. Въпреки това доставчиците на здравни грижи не трябва да разчитат напълно на серумната биохимия, тъй като тези тестове може да не са ненормални във всички случаи, но също така трябва да отчитат резултатите от внимателната междинна медицинска история и физически преглед.

Трябва да се наблюдава предпазливост при прилагане на валпроатни продукти на пациенти с предишна анамнеза за чернодробно заболяване. Пациентите на множество деца на антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъчни разстройства, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване могат да бъдат изложени на особен риск. Вижте по -долу пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест.

Опитът показва, че децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия. Когато DePakote се използва в тази група пациенти, той трябва да се използва с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. В прогресивно по -възрастните групи пациенти преживяват епилепсия показват, че честотата на фаталната хепатотоксичност значително намалява.

Пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест

Depakote is contraindicated in patients known to have mitochondrial disorders caused by POLG mutations и children under two years of age who are clinically suspected of having a mitochondrial disorder [see Противопоказания ]. Valproate-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Мигрена с тилна аура. Тестването на мутацията на POLG трябва да се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностична оценка на такива нарушения. Мутациите на A467T и W748S присъстват при приблизително 2/3 от пациенти с автозомни рецесивни разстройства, свързани с POLG.

При пациенти на възраст над две години, за които клинично се подозира, че има наследствена митохондриална болест Depakote, трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението с Depakote за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумен мониторинг на теста на черния дроб.

Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно при наличие на значителна чернодробна дисфункция, заподозрена или очевидна. В някои случаи чернодробната дисфункция е прогресирала въпреки прекратяването на лекарството [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Структурни вродени дефекти

Валпроатът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Данните в регистъра на бременността показват, че употребата на валпроат на майката може да причини дефекти на невронните тръби и други структурни аномалии (например краниофациални дефекти сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Скоростта на вродени малформации сред бебетата, родени от майки, които използват валпроат, е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, използващи други монотерапии против припадъци. Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация [виж Използване в конкретни популации ].

Намален IQ след експозиция на матката

Valproate може да причини намалени IQ резултати след експозицията на матката. Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски когнитивни тестови резултати от децата, изложени в матката или на друго антиепилептично лекарство, или на никакви антиепилептични лекарства. Най -големият от тези изследвания ¹ е проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски резултати от IQ на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на други антиепилептични лекарствени лечения, оценени: ламотрогин (108 [95%. Карбамазепин (105 [95% C.I. 102-108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104-112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй като жените в това проучване са били изложени на антиепилептични лекарства през цялата бременност, независимо дали рискът от намален коефициент на интелигентност е свързан с определен период от време по време на бременност, не може да бъде оценен.

Въпреки че всички налични проучвания имат методологически ограничения, теглото на доказателствата подкрепя заключението, че излагането на валпроат в матката може да причини намален коефициент на интелигентност при деца.

В проучвания на животни потомство с пренатална експозиция на валпроат е имало малформации, подобни на тези, наблюдавани при хората, и демонстрира невро -поведенчески дефицит [виж Използване в конкретни популации ].

Използване при жени с детероден потенциал

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвиващи нарушения и основните вродени малформации (включително дефекти на невронната тръба), които могат да възникнат много рано в бременността, валпроат не трябва да се прилага на адекватна форма на симптомите или не са доприемливи. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Жените с потенциал за раждане трябва да се съветват редовно по отношение на относителните рискове и ползите от употребата на валпроат по време на бременност. Това е особено важно за жените, които планират бременност и за момичета в началото на пубертета; Трябва да се вземат предвид алтернативните терапевтични опции за тези пациенти [виж Предупреждение за бокс и Използване в конкретни популации ].

За да се предотврати основните припадъци, валпроатът не трябва да се прекратява рязко, тъй като това може да утаи епилептика на състоянието с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, които използват валпроат.

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Някои случаи са настъпили малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Коефициентът въз основа на отчетените случаи надвишава очакваните в общата популация и има случаи, в които панкреатитът се е повторно след повторно отразяване с валпроат. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на панкреатит без алтернативна етиология при 2416 пациенти, представляващи 1044 опит на пациентите. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, DePakote обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждение за бокс ].

Нарушения на цикъла на урея

Depakote is contraindicated in patients with known urea cycle disorders (UCD).

Съобщава се за хиперамонемична енцефалопатия, понякога се съобщава след започване на терапия с валпроат при пациенти с разстройства на цикъла на урея Група от необичайни генетични аномалии, особено дефицит на орнитин транскарбамилаза. Преди започване на оценката на терапията на DePakote за UCD трябва да се разглежда при следните пациенти: 1) тези с анамнеза за необяснима енцефалопатия или кома на енцефалопатия, свързани с протеиново натоварване, свързана с бременността или следродилна енцефалопатия, неизползвана ментална опасност или анамнеза за повишена плазма амоняк или глутамин; 2) тези с циклично повръщане и летаргия епизодична екстремна раздразнителност Атаксия ниско избягване на Bun или протеини; 3) тези с фамилна анамнеза за UCD или фамилна анамнеза за необясними деца от бебета (особено мъже); 4) тези с други признаци или симптоми на UCD. Пациентите, които развиват симптоми на необяснима хиперамонемична енцефалопатия, докато получават терапия с валпроат, трябва да получават бързо лечение (включително прекратяване на терапията с валпроат) и да бъдат оценени за основните нарушения на цикъла на уреята [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Самоубийствено поведение и идея

Антиепилептичните лекарства (AED), включително DePakote, увеличават риска от самоубийствени мисли или поведение при пациенти, приемащи тези лекарства за всякакви индикации. Пациентите, лекувани с всеки AED за каквато и да е индикация, трябва да бъдат наблюдавани за появата или влошаването на депресионните самоубийствени мисли или поведение и/или всякакви необичайни промени в настроението или поведението.

Събраните анализи на 199 плацебо-контролирани клинични изпитвания (моно- и допълнителна терапия) на 11 различни AED показват, че пациентите, рандомизирани на един от AED, имат приблизително два пъти риска (коригиран относителен риск 1,8 95% CI: 1.2 2.7) на самоубийствено мислене или поведение в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо. В тези изпитвания, които имат средна продължителност на лечението от 12 седмици, прогнозната честота на честотата на самоубийствено поведение или идеята сред 27863 пациенти, лекувани с AED, е 0,43% в сравнение с 0,24% сред 16029 пациенти, лекувани с плацебо, представляващи увеличение на приблизително един случай на самоубийствено мислене или поведение при всеки 530 пациенти, лекувани. Имаше четири самоубийства при пациенти, лекувани с лекарства при изпитванията и нито един при пациенти, лекувани с плацебо, но броят им е твърде малък, за да позволи някакъв заключение за лекарствения ефект върху самоубийството.

Повишеният риск от самоубийствени мисли или поведение с AED се наблюдава още една седмица след започване на лечение с лекарства с AED и се запазва за продължителността на оцененото лечение. Тъй като повечето изпитвания, включени в анализа, не се простират след 24 седмици, рискът от самоубийствени мисли или поведение след 24 седмици не може да бъде оценен.

Рискът от самоубийствени мисли или поведение като цяло е последователен сред лекарствата в анализираните данни. Откриването на повишен риск с AED с различни механизми на действие и в редица показания предполага, че рискът се прилага за всички AED, използвани за всякакви индикации. Рискът не варира значително до възраст (5-100 години) в анализираните клинични изпитвания.

Таблица 1 показва абсолютен и относителен риск чрез индикация за всички оценени AED.

Таблица 1: Риск чрез индикация за антиепилептични лекарства при обединения анализ

Относителният риск от самоубийствени мисли или поведение е по -висок при клиничните изпитвания за епилепсия, отколкото при клиничните изпитвания за психиатрични или други състояния, но абсолютните разлики в риска са сходни за епилепсията и психиатричните показания.

Всеки, който обмисля да предпише DePakote или друг AED, трябва да балансира риска от самоубийствени мисли или поведение с риск от нелекувани заболявания. Епилепсията и много други заболявания, за които са предписани AED, са самите свързани с заболеваемост и смъртност и повишен риск от самоубийствени мисли и поведение. Ако по време на лечението се появят самоубийствени мисли и поведение, предписвачът трябва да вземе предвид дали появата на тези симптоми при всеки даден пациент може да бъде свързано с лечението на заболяването.

Кървене и други хематопоетични разстройства

Валпроата е свързан с свързана с дозата тромбоцитопения. В клинично изпитване на валпроат като монотерапия при пациенти с епилепсия 34/126 пациенти (27%), получаващи приблизително 50 mg/kg/ден средно, имат поне една стойност на тромбоцитите ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Приблизително половината от тези пациенти са преустановени лечение с връщане на броя на тромбоцитите до нормално. При останалите пациенти броят на тромбоцитите се нормализира с продължително лечение. В това проучване изглежда, че вероятността от тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже). Следователно терапевтичната полза, която може да съпътства по -високите дози, трябва да бъде претеглена спрямо възможността за по -голяма честота на неблагоприятните ефекти. Употребата на валпроат също е свързана с намаляване на други клетъчни линии и миелодисплазия.

Поради съобщенията за инхибиране на цитопениите на вторичната фаза на агрегацията на тромбоцитите и анормалните параметри на коагулацията (напр. Дефицит на коагулация с нисък фибриноген придобива измерване на болестта на Фон Уилебранд) за периодични интервали и тестове за коагулация се препоръчват преди започване на терапия и на периодични интервали. Препоръчва се пациентите да получават Depakote да бъдат наблюдавани за кръвна картина и параметри на коагулация преди планираната операция и по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Администрация на Ремдесивир

Хиперамонемия

Хиперамонемия has been reported in association with valproate therapy и may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy и повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured. Хиперамонемия should also be considered in patients who present with hypothermia [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated и such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Асимптоматичните повишения на амоняка са по -често срещани и когато присъстват, изискват внимателно наблюдение на плазмените нива на амоняк. Ако котата продължава да прекратява терапията с валпроат.

Хиперамонемия And Encephalopathy Associated With Concomitant Топирамат Use

Съпътстващото приложение на топирамат и валпроат е свързано с хиперамонемия със или без енцефалопатия при пациенти, които са толерирали или само лекарството. Клиничните симптоми на хиперамонемична енцефалопатия често включват остри промени в нивото на съзнание и/или когнитивна функция с летаргия или повръщане. Хипотермията също може да бъде проява на хиперамонемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In most cases symptoms и signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate и valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипотермия

Хипотермия defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with и in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Лекарствени взаимодействия ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma и significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular и respiratory systems. Clinical management и assessment should include examination of blood ammonia levels.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност при пациенти, приемащи валпроат. Роклята може да е фатална или животозастраняване. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Тъй като това разстройство е променливо в изразяването му, може да се включат тук, може да се включат други органи, които не са отбелязани тук. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност като треска или лимфаденопатия могат да присъстват, въпреки че обривът не е очевиден. Ако присъстват такива признаци или симптоми, пациентът трябва да бъде оценен незабавно. Valproate трябва да бъде прекратен, ако не може да се установи алтернативна етиология за признаците или симптомите.

Сериозни дерматологични реакции

Съобщава се за сериозни и понякога фатални дерматологични реакции, включително токсична епидермална некролиза (Ten) Stevens Johnson (SJS) остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) и еритема мултиформена (EM) с лечение с валпроат. Valproate трябва да бъде прекратен при първия признак на обрив, освен ако обривът очевидно не е свързан с лекарството. Ако възникне обрив, пациентът трябва да бъде оценен за признаци и симптоми на лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If signs or symptoms suggest TEN/SJS/AGEP/EM use of this drug should not be resumed и alternative therapy should be considered.

Ангиоедем

Ангиоедем has been reported in patients treated with valproate in the postmarketing setting. Valproate should be discontinued immediately if symptoms of angioedema such as facial perioral or upper airway swelling occur. Valproate should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Противопоказания ].

Взаимодействие с карбапенем антибиотици

Карбапенем антибиотици (например Ertapenem Imipenem Meropenem; това не е пълен списък) може да намали концентрациите на серумния валпроат до субтерапевтичните нива, което води до загуба на контрол на пристъпите. Серумните концентрации на валпроат трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумните концентрации на валпроат спадат значително или контролът на пристъпите се влошава [виж Лекарство Взаимодействия ].

Сънливост In The Възрастни

В двойно сляпо многоцентрово изпитване на валпроат при пациенти в напреднала възраст с деменция (средна възраст = 83 години) дозите са увеличени с 125 mg/ден до целева доза от 20 mg/kg/ден. Значително по -висок дял на пациентите с валпроат са имали сънливост в сравнение с плацебо и въпреки че не са статистически значими, има по -голям дял пациенти с дехидратация. Прекратяването на сънливостта също бяха значително по -високи, отколкото при плацебо. При някои пациенти със сънливост (приблизително половината) има свързан намален хранителен прием и загуба на тегло. Имаше тенденция пациентите, които са преживели тези събития, да имат по -ниска концентрация на албумин с по -нисък клирънс на валпроат и по -висок кок. При възрастни пациенти дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовно наблюдение на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост [виж Доза и приложение ].

Мониторинг: Концентрация на плазмата на лекарството

Тъй като валпроатът може да взаимодейства с едновременно прилагани лекарства, които са способни на определяне на периодична плазмена концентрация на ензима на валпроат и съпътстващи лекарства по време на ранния ход на терапията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект върху тестовете за функция на кетона и щитовидната жлеза

Valproate е частично елиминиран в урината като кето-метаболит, което може да доведе до фалшива интерпретация на теста за кетон на урината.

Има съобщения за променени тестове за функция на щитовидната жлеза, свързани с валпроат. Клиничното значение на тях е неизвестно.

Ефект върху репликацията на ХИВ и CMV вируси

Има in vitro проучвания, които предполагат, че валпроатът стимулира репликацията на вирусите на ХИВ и CMV при определени експериментални условия. Клиничното следствие, ако има такива, не е известно. Освен това значимостта на тези in vitro находки е несигурна за пациентите, получаващи максимално потискаща антиретровирусна терапия. Независимо от това, тези данни трябва да се имат предвид при интерпретирането на резултатите от редовно наблюдение на вирусното натоварване при пациенти, заразени с ХИВ, получаващи валпроат или при следване на пациенти, заразени с CMV.

Лекарствени остатъци в изпражненията

Има редки съобщения за лекарствени остатъци в изпражненията. Някои пациенти са имали анатомична (включително илеостомия или колостомия) или функционални стомашно -чревни нарушения със съкратените времена на GI транзит. В някои съобщения остатъците от лекарства са възникнали в контекста на диария. Препоръчва се нивата на плазмен валпроат да бъдат проверени при пациенти, които изпитват лекарствени остатъци в изпражненията и пациентите на пациентите

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Хепатотоксичност

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че гадене, повръщайки коремна болка анорексия диария астения и/или жълтеница, може да бъде симптоми на хепатотоксичност и следователно да изискват допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Вродени дефекти и намален коефициент на интелигентност

Информирайте бременните жени и жените от детероден потенциал (включително момичета, които започват появата на пубертета), които употребата на валпроат по време на бременност увеличава риска от вродени дефекти намалява IQ и невроразвиващите се разстройства при деца, които са били изложени във матката. Посъветвайте жените да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат. Когато е подходящо консултиране на тези пациенти за алтернативни терапевтични възможности. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Advise patients to read the Ръководство за лекарства which appears as the last section of the labeling [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Регистър на бременността

Посъветвайте жените от детероден потенциал да обсъждат планирането на бременността с лекаря си и незабавно да се свържат с лекаря си, ако смятат, че са бременни.

Насърчавайте жените, които приемат DePakote, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност. За да запишете пациенти, можете да се обадите на безплатния номер 1-888-233-2334 или да посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/ [вижте Използвайте в Специфични популации ].

Самоубийствено мислене и поведение

Съветвайте пациентите с техните грижи и семейства, които AED, включително DePakote, могат да увеличат риска от самоубийствени мисли и поведение и да бъдат нащрек за появата или влошаването на симптомите на депресия всякакви необичайни промени в настроението или поведението или появата на самоубийствени мисли поведение или мисли за самонараняване. Инструктирайте пациентите, които се грижат за тях ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хиперамонемия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, свързани с хиперамонемична енцефалопатия, и да уведомите предписващия, ако се появи някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Депресия на ЦНС

Тъй като Valproate продуктите могат да произвеждат депресия на ЦНС, особено когато се комбинират с друг депресант на ЦНС (например алкохол), съветват пациентите да не се занимават с опасни дейности, като шофиране на автомобил или експлоатация на опасни машини, докато не се знае, че те не стават сънливи от лекарството.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите, че треска, свързана с други засягане на органната система (обрив лимфаденопатия и т.н.), може да бъде свързана с лекарства. Посъветвайте пациентите да съобщят за подобни реакции на доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сериозни дерматологични реакции

Посъветвайте пациентите с ранните признаци и симптомите на тежки кожни нежелани реакции и незабавно да съобщавате за всякакво събитие на доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ангиоедем

Посъветвайте се с пациентите да преустановят DePakote и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако развият признаци или симптоми на ангиоедем, като подуване на лицето на лицето или горните дихателни пътища [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени остатъци в изпражненията

Инструктирайте пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако забележат лекарства за лекарства в изпражненията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза

Валпроата се прилага перорално на плъхове и мишки при дози 80 и 170 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна доза на човека на база mg/m²) в продължение на две години. Основните находки са увеличаване на честотата на подкожните фибросаркоми при мъжки плъхове с висока доза, получаващи валпроат, и свързана с дозата тенденция за доброкачествени белодробни аденоми при мъжки мишки, получаващи валпроат.

Мутагенеза

Валпроата не е мутагенна при in vitro бактериален анализ (тест на AMES) не произвежда доминиращи смъртоносни ефекти при мишки и не увеличава честотата на аберация на хромозома в in vivo цитогенетично изследване при плъхове. Съобщава се за повишени честоти на обмен на сестрински хроматиди (SCE) в проучване на епилептични деца, приемащи валпроат; Тази асоциация не е наблюдавана в друго проучване, проведено при възрастни.

Увреждане на плодовитостта

При хронични изследвания на токсичност при млади и възрастни плъхове и кучета прилагане на валпроат доведе до атрофия на тестисите и намалена сперматогенеза при перорални дози от 400 mg/kg/ден или по -голяма при плъхове (приблизително равна на или по -голяма от максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) на база MG/Mg MRHD на база mg/m²). Изследванията на плодовитостта при плъхове не показват ефект върху плодовитостта при перорални дози валпроат до 350 mg/kg/ден (приблизително равен на MRHD на база Mg/m²) в продължение на 60 дни.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), включително DePakote по време на бременност. Насърчавайте жените, които приемат DePakote по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или посещавате уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Това трябва да се направи от самата пациент.

Обобщение на риска

За използване в профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

За употреба при епилепсия или биполярно разстройство валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или не са приемливи [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal и fetal hypoxia и threat to life.

Употребата на валпроат на майката по време на бременност за всякакви индикации увеличава риска от вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба, включително спина бифида, но също така и малформации, включващи други телесни системи (например краниофациални дефекти, включително орални цепнати сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Този риск зависи от дозата; Въпреки това не може да се установи прагова доза, под която не съществува риск. При излагането на матката на валпроат може също да доведе до нарушаване на слуха или загуба на слуха. Политерапията на Valproate с други AED е свързана с повишена честота на вродени малформации в сравнение с AED монотерапия. Рискът от големи структурни аномалии е най -голям през първия триместър; Въпреки това могат да възникнат други сериозни ефекти в развитието при употребата на валпроат през цялата бременност. Скоростта на вродените малформации сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали валпроат по време на бременност, е показано, че е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали други монотерапии против пристъпи [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (Човек)].

Епидемиологичните проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ и по -висок риск от невроразвиващи нарушения в сравнение с деца, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (Човек)].

Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър [виж Данни (Човек)].

При изследвания на животни прилагането на валпроат по време на бременност доведе до структурни малформации на плода, подобни на тези, наблюдавани при хора и невроби -поведенчески дефицит в потомството при клинично значими дози [виж данни (животни)].

Има съобщения за хипогликемия при новородени и фатални случаи на чернодробна недостатъчност при кърмачета след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност или аномалии на съсирването, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Наличните пренатални диагностични тестове за откриване на невронна тръба и други дефекти трябва да се предлагат на бременни жени, използващи валпроат.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, използващи валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

За да се предотвратят големи припадъци, жените с епилепсия не трябва да прекратяват валпроата рязко, тъй като това може да ускори епилептика на статуса с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота. Дори незначителните припадъци могат да представляват някаква опасност за развиващия се ембрион или плод [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to и during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity и frequency do not pose a serious threat to the patient.

Нежелани реакции на майката

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият аномалии за съсирване, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Пациентите, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate В матката have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Съобщава се за хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

Данни

Човек

Дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии

Съществуват обширни доказателства, показващи, че излагането на валпроат в матката увеличава риска от дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии. Въз основа на публикуваните данни от националната мрежа за превенция на вродените дефекти на CDC рискът от спина бифида в общата популация е около 0,06 до 0,07% (6 до 7 на 10000 раждания) в сравнение с риска след експозицията на валпроат на матката, изчислено на приблизително 1 до 2% (100 до 200 на 10000 раждания).

Регистърът на бременността на NAAED съобщава за основна степен на малформация от 9-11% при потомството на жени, изложени на средно 1000 mg/ден монотерапия с валпроат по време на бременност. Тези данни показват до петкратно повишен риск за всяка голяма малформация след излагане на валпроат в матката в сравнение с риска след излагане в матката на други AED, приети като монотерапия. Основните вродени малформации включват случаи на дефекти на невронната тръба сърдечно -съдови малформации краниофациални дефекти (напр. Орални цепнатини краниосиностоза) Хипоспадиални малформации на крайници (напр. Clubfoot Polydactyly) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации с различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект върху IQ и невроразвиващи се ефекти

Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ от децата, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката. Най-големият от тези проучвания1 е проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на другите антиепилептични лекарствени лечения, оценени: LAMOTRIGINE (108 [95% от C.I. 105-110]) карбамазепин (105 [95% C.I. 102-108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104-112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Въпреки че наличните проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат в матката и последващи неблагоприятни ефекти върху невроразвитието, включително увеличаване на нарушения на аутистичния спектър и дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD). Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър. В това проучване децата, родени от майки, които са използвали валпроат продукти по време на бременност, са имали 2,9 пъти по-голям от риска (95% интервал на доверие [CI]: 1.7-4.9) за развитие на нарушения в аутистичния спектър в сравнение с децата, родени на майки, които не са изложени на валпроатни продукти по време на бременност. Абсолютните рискове за нарушения на аутистичния спектър са 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) при изложени на валпроат деца и 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) при деца, които не са изложени на валпроатни продукти. Друго наблюдателно проучване установи, че децата, изложени на валпроат в матката, имат повишен риск от ADHD (коригиран HR 1,48; 95% CI 1,09-2.00) в сравнение с неекспонираните деца. Тъй като тези проучвания са били наблюдателни по природни заключения по отношение на причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат на матката и повишен риск от разстройство на аутистичния спектър и ADHD не може да се счита за окончателен.

Други

Има публикувани доклади за случаи за фатална чернодробна недостатъчност при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност.

Животно

При проучвания за токсичност за развитие, проведени при зайци на мишки плъхове и маймуни, повишените проценти на фетални структурни аномалии вътрематочните растения забавяне и ембрио-феталната смърт са настъпили след прилагане на валпроат на бременни животни по време на органогенеза при клинично значими дози (изчислени на телесна повърхност [mg/m²]). Непродуцирани от валпроата малформации на множество органни системи, включително скелетни сърдечни и урогенитални дефекти. При мишки в допълнение към други дефекти на невронната тръба на феталната неврална тръба след прилагане на валпроат по време на критични периоди на органогенеза и тератогенната реакция, корелирана с пиковите нива на лекарството на майката. Поведенчески аномалии (включително дефицит на когнитивен локомотор и социално взаимодействие) и мозъчни хистопатологични промени също са докладвани при мишки и потомство на плъхове, изложени пренатално на клинично значими дози валпроат.

Лактация

Обобщение на риска

Valproate се отделя в човешкото мляко. Данните в публикуваната литература описват наличието на валпроат в човешкото мляко (диапазон: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml), съответстващи на 1% до 10% от нивата на серумния серум на майката. Концентрациите на валпроат серум, събрани от кърмати бебета на възраст 3 дни следродилно до 12 седмици след доставката, варират от 0,7 mcg/ml до 4 mcg/ml, които са 1% до 6% от нивата на валпроат на майчиния серум. Публикувано проучване при деца на възраст до шест години не съобщава за неблагоприятни или когнитивни ефекти след излагане на валпроат чрез кърма [виж данни (човешки)].

Няма данни за оценка на ефектите на DePakote върху производството или екскрецията на млякото.

Клинични съображения

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от DePakote и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от DePakote или от основното майчинско състояние.

Следете кърменото бебе за признаци на увреждане на черния дроб, включително жълтеница и необичайни синини или кървене. Има съобщения за чернодробна недостатъчност и аномалии за съсирване при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Данни

Човек

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Концентрация на плазмата на майката (диапазон: 2,7% до 7,4%). При всички пациенти (7 от които приемат други AED едновременно) подобни резултати са получени за концентрация на кърма (NULL,8 mcg/ml обхват: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml) и съотношение на плазмата на майката (NULL,1% диапазон: 1,3% до 9,6%).

Публикувано проучване на 6 двойки за кърмене на майчини хора измерва серумните нива на валпроат по време на лечението на майката за биполярно разстройство (750 mg/ден или 1000 mg/ден). Нито една от майките не е получавала валпроат по време на бременност и бебетата е била на възраст от 4 седмици до 19 седмици по време на оценката. Серумните нива на бебета варират от 0,7 mcg/ml до 1,5 mcg/ml. С нивата на майчински серумен валпроат в близост до или в рамките на терапевтичния диапазон на бебето е била 0,9% до 2,3% от нивата на майката. По същия начин в 2 публикувани доклади за случаи с майчини дози от 500 mg/ден или 750 mg/ден по време на кърмене на бебета на възраст 3 месеца и 1 месец експозиция на бебета е 1,5% и 6% от съответно на майката.

Проспективно наблюдателно многоцентрово проучване оцени дългосрочните невроразвиващи се ефекти на употребата на AED върху децата. Бременните жени, получаващи монотерапия за епилепсия, са били записани с оценки на децата си на възраст 3 години и 6 години. Майките продължиха AED терапията през периода на кърмене. Коригираните коефициенти на интелигентност, измерени на 3 години за кърмани и без разрастващи деца, са съответно 93 (n = 11) и 90 (n = 24). На 6 години оценките за кърмени и нечестиви деца са съответно 106 (n = 11) и 94 (n = 25) (p = 0,04). За други познавателни домейни, оценени на 6 години, не са наблюдавани неблагоприятни когнитивни ефекти от продължителното излагане на AED (включително валпроат) чрез кърма.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жените с потенциал за раждане трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine headaches [see Противопоказания ].

Безплодие

Има съобщения за мъжко безплодие, съвпадащо с терапията с валпроат [виж Нежелани реакции ].

При изследвания на животни оралното приложение на валпроат при клинично значими дози доведе до неблагоприятни репродуктивни ефекти при мъжете [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Опитът показа, че педиатричните пациенти на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. When Depakote is used in this patient group it should be used with extreme caution и as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

По-малките деца, особено тези, които получават ензимно-индуциращи лекарства, ще изискват по-големи дози за поддържане, за да се постигнат целенасочени общи и несвързани концентрации на валпроат. Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Променливостта на свободната фракция ограничава клиничната полезност на наблюдението на общите концентрации на серумна валпроева киселина. Тълкуването на концентрациите на валпроева киселина при децата трябва да включва отчитане на фактори, които влияят на чернодробния метаболизъм и свързването на протеини.

Педиатрични клинични изпитвания

Depakote was studied in seven pediatric clinical trials.

Две от педиатричните проучвания са двойно заслепени плацебо-контролирани изпитвания за оценка на ефикасността на Depakote ER за индикациите за мания (150 пациенти на възраст от 10 до 17 години 76 от които са на DePakote ER) и мигрена (304 пациенти на възраст от 12 до 17 години 231 от които са на DePakote ER). Ефикасността не е установена нито за лечение на мигрена, нито за лечение на мания. Най-често срещаните нежелани реакции, свързани с лекарството (докладвани> 5% и два пъти по-скоростта на плацебо), отчетени в контролираното проучване на педиатричната мания са били гастрит в горната част на корема на корема повишен амоняк гастрит и обрив.

Останалите пет проучвания бяха дългосрочни проучвания за безопасност. Проведени са две шестмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мания (292 пациенти на възраст от 10 до 17 години). Проведени са две дванадесетмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мигрена (353 пациенти на възраст от 12 до 17 години). Проведено е едно дванадесетмесечно проучване, за да се оцени безопасността на капсулите на Depakote Sprinkle в индикацията за частични припадъци (169 пациенти на възраст от 3 до 10 години). В тези седем клинични изпитвания е показано, че безопасността и поносимостта на DePakote при педиатрични пациенти са сравними с тези при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Юношеска токсикология за животни

В проучвания на валпроат при незрели животни токсични ефекти, които не се наблюдават при възрастни животни, включват дисплазия на ретината при плъхове, лекувани през неонаталния период (от следродилния ден 4) и нефротоксичността при плъхове, лекувани по време на неонаталния и младия период (от следродилния ден 14).

Дозата без ефект за тези открития е била по-малка от максималната препоръчителна доза на човека на база MG/m².

Гериатрична употреба

Нито един пациент на възраст над 65 години не е бил записан в двойно-сляпо проспективни клинични изпитвания на мания, свързани с биполярно заболяване. В проучване на случая на 583 пациенти 72 пациенти (12%) са на възраст над 65 години. По -висок процент от пациентите над 65 -годишна възраст съобщават за случайна инфекция на инфекцията на инфекция и тремор. Прекратяването на валпроата от време на време се свързва с последните две събития. Не е ясно дали тези събития показват допълнителен риск или дали са резултат от съществуващи медицински заболявания и едновременно употреба на лекарства сред тези пациенти.

Проучване на пациенти в напреднала възраст с деменция разкрива сънливост и прекратяване на сънливостта [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The starting dose should be reduced in these patients и dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Доза и приложение ].

Няма достатъчно информация за различаване на безопасността и ефективността на валпроата за профилактиката на мигрените при пациенти над 65 години.

ЛИТЕРАТУРА

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Фетална антиепилептична експозиция на лекарства и когнитивни резултати на възраст 6 години (проучване на NEAD): Проспективно наблюдателно проучване. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Информация за предозиране за DePakote

Предоставянето с валпроат може да доведе до сърцевина на сърдечен блок дълбока кома и хипернатриемия. Съобщава се за смъртни случаи; Въпреки това пациентите са се възстановили от нивата на валпроат до 2120 MCG/mL.

В ситуации на предозиране фракцията на лекарството, което не е свързано с протеина, е висока и хемодиализата или тандемната хемодиализа плюс хемоперфузия може да доведе до значително отстраняване на лекарството. Ползата от стомашно промиване или ембис ще варира в зависимост от времето след поглъщането. Трябва да се прилагат общи мерки за поддържане на вниманието към поддържането на адекватно излагане на урина.

Съобщава се, че налоксонът отменя депресантните ефекти на ЦНС на предозиране на валпроат. Тъй като налоксонът може теоретично да обърне и антиепилептичните ефекти на валпроата, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с епилепсия.

Противопоказания за DePakote

Depakote is contraindicated in patients:

• с чернодробна болест или значителна чернодробна дисфункция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Известно е, че има митохондриални нарушения, причинени от мутации в митохондриална ДНК полимераза γ (Polg; например синдром на Alpers-Huttenlocher) и деца под две години, за които се подозира, че има разстройство, свързано с POLG [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• с известна свръхчувствителност към Diveralproex натриев натриев валпроат или валпроева киселина. Реакциите включват мултиорганна свръхчувствителност сериозни дерматологични реакции и ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• с известни нарушения на цикъла на урея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• лекувани за профилактика на мигреносно главоболие, които са бременни или при жени с раждане на потенциал, които не използват ефективна контрацепция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Клинична фармакология for Depakote

Механизъм на действие

Diveralproex Натриев се дисоциира към валпроатния йон в стомашно -чревния тракт. Механизмите, чрез които Valproate упражнява своите терапевтични ефекти, не са установени. Предполага се, че неговата активност при епилепсия е свързана с повишени концентрации на мозъка на гама-аминомаслена киселина (GABA).

Можете ли да получите високо на пароксетин

Фармакодинамика

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат не може да осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Мания

При плацебо-контролирани клинични изпитвания на пациенти с остра мания са дозирани на клиничен отговор с концентрации на плазмата между 50 и 125 mcg/ml [виж Доза и приложение ].

Фармакокинетика

Абсорбция/бионаличност

Еквивалентните перорални дози от Depakote (Diverproex натриев) продукти и капсули на валпроева киселина доставят системно еквивалентни количества валпроат йон. Въпреки че скоростта на абсорбцията на валпроаат на йони може да варира в зависимост от прилагания от състава (течно твърдо или поръсено) условия на употреба (например гладуване или постпрандиално) и метод на прилагане (например дали съдържанието на капсулата се поръсва върху храната или капсулата, се приемат в постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение.

Възможно е обаче разликите между различните продукти на Valproate в TMAX и CMAX да бъдат важни при започване на лечението. Например при проучвания на единична доза ефектът от храненето оказва по -голямо влияние върху скоростта на абсорбция на таблета (увеличаване на TMAX от 4 до 8 часа), отколкото върху абсорбцията на капсулите за поръсване (увеличаване на TMAX от 3,3 до 4,8 часа).

Докато скоростта на абсорбция от G.I. Трактът и колебанието в плазмените концентрации на валпроат варират в зависимост от дозирането на режима и формулирането Ефикасността на валпроата като антиконвулсант при хронична употреба е малко вероятно да бъде засегната. Experience employing dosing regimens from once-a-day to four-times-a-day as well as studies in primate epilepsy models involving constant rate infusion indicate that total daily systemic bioavailability (extent of absorption) is the primary determinant of seizure control and that differences in the ratios of plasma peak to trough concentrations between valproate formulations are inconsequential from a practical clinical standpoint. Дали скоростта на абсорбция влияе върху ефикасността на валпроата като антиманово или антимиграрно средство не е известно.

Съвместно приложение на орални валпроатни продукти с храна и заместване между различните състави на Depakote и Valproic киселина не трябва да причинява клинични проблеми при управлението на пациенти с епилепсия [виж Доза и приложение ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status и valproate plasma concentrations.

Разпределение

Свързване на протеин

За какво се използва пластирът Lidoderm

Свързването на плазмения протеин на валпроата зависи от концентрацията и свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. Свързването на протеин на валпроат се намалява при възрастни хора при пациенти с хронични чернодробни заболявания при пациенти с бъбречно увреждане и в присъствието на други лекарства (например аспирин). И обратно, валпроатът може да измести определени лекарства, свързани с протеин (например фенитоин карбамазепин варфарин и толбутамид) [виж Лекарствени взаимодействия за по -подробна информация относно фармакокинетичните взаимодействия на валпроат с други лекарства].

Разпределение на ЦНС

Концентрациите на валпроат в цереброспиналната течност (CSF) приблизителни несвързани концентрации в плазмата (около 10% от общата концентрация).

Метаболизъм

Valproate се метаболизира почти изцяло от черния дроб. При възрастни пациенти на монотерапия 30-50% от приложената доза се появяват в урината като глюкурониден конюгат. Митохондриалната β-окисляване е другият основен метаболитен път, който обикновено представлява над 40% от дозата. Обикновено по-малко от 15-20% от дозата се елиминира от други оксидативни механизми. По -малко от 3% от прилаганата доза се отделя непроменена в урината.

Връзката между дозата и общата концентрация на валпроат е нелинейна; Концентрацията не се увеличава пропорционално на дозата, а по -скоро се увеличава в по -малка степен поради наситено свързване на плазмения протеин. Кинетиката на несвързаното лекарство е линейна.

Елиминиране

Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за общия валпроат са съответно 0,56 L/HR/1,73 m² и 11 L/1,73 m². Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за свободен валпроат са 4,6 L/HR/1,73 m² и 92 L/1,73 m². Средният терминален полуживот за монотерапия с валпроат варира от 9 до 16 часа след режимите на перорална доза от 250 до 1000 mg. Цитираните оценки се прилагат предимно за пациенти, които не приемат лекарства, които засягат чернодробните метаболизиращи ензимни системи. Например пациентите, приемащи ензимно-индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин фенитоин и фенобарбитал), ще изчистят валпроаут по-бързо. Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на антиепилептичните концентрации трябва да се засилват, когато се въвеждат или оттеглят съпътстващите антиепилептици.

Специфични популации

Ефект от възрастта

Новородени

Децата в първите два месеца от живота имат значително намалена способност да елиминират валпроата в сравнение с по -големите деца и възрастни. Това е резултат от намален клирънс (може би поради забавяне на развитието на глюкуронозилтрансфераза и други ензимни системи, участващи в елиминирането на валпроата), както и увеличения обем на разпределение (отчасти поради намаленото свързване на плазмения протеин). Например в едно проучване полуживотът при деца под 10 дни варира от 10 до 67 часа в сравнение с диапазон от 7 до 13 часа при деца, по-големи от 2 месеца.

Деца

Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Възрастни

Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години). Вътрешният клирънс се намалява с 39%; Свободната фракция се увеличава с 44%. Съответно първоначалната доза трябва да бъде намалена при възрастни хора [виж Доза и приложение ].

Ефект от секса

Няма разлики в приспособената повърхност на телесната повърхност, регулирана несвързан с несвързан клирънс между мъже и жени (NULL,8 ± 0,17 и 4,7 ± 0,07 L/hr на 1,73 m² съответно).

Ефект от расата

Ефектите от расата върху кинетиката на валпроата не са проучени.

Ефект от болестта

Чернодробно заболяване

Чернодробната болест нарушава способността за елиминиране на валпроата. В едно проучване клирънсът на свободния валпроат е намален с 50% при 7 пациенти с цироза и с 16% при 4 пациенти с остър хепатит в сравнение с 6 здрави лица. В това проучване полуживотът на валпроат е увеличен от 12 на 18 часа. Чернодробната болест също е свързана с намалени концентрации на албумин и по -големи несвързани фракции (2 до 2,6 пъти увеличение) на валпроат. Съответно мониторингът на общите концентрации може да бъде подвеждащ, тъй като свободните концентрации могат да бъдат значително повишени при пациенти с чернодробно заболяване, докато общите концентрации могат да изглеждат нормални [виж Бокс Предупреждение Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно заболяване

Съобщава се за леко намаление (27%) в несвързания клирънс на валпроат при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Проучвания за взаимодействие с лекарства без взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Антиациди

Проучване, включващо съвместно администриране на Valproate 500 mg с често прилагани антиациди (Maalox Trisogel и Titralac - 160 Meq дози), не разкрива ефект върху степента на абсорбция на валпроат.

Хлорпромазин

Проучване, включващо приложение от 100 до 300 mg/ден хлорпромазин при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), разкрива 15% увеличение на нивата на плазмената нива на валпроат.

Халоперидол

Проучване, включващо приложение от 6 до 10 mg/ден халоперидол при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), не разкрива значителни промени в плазмените нива на валпроат.

Циметидин и ранитидин

Циметидин и ранитидин не влияят на клирънса на валпроат.

Ацетаминофен

Valproate не е имал ефект върху нито един от фармакокинетичните параметри на ацетаминофен, когато е прилаган едновременно на трима епилептични пациенти.

Клозапин

При психотични пациенти (n = 11) не се наблюдава взаимодействие, когато валпроатът се прилага съвместно с клозапин.

Литий

Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и литиев карбонат (300 mg TID) към нормалните мъжки доброволци (n = 16) не оказват влияние върху стабилната кинетика на литий.

Лоразепам

Съпътстващото приложение на валпроат (500 mg BID) и лоразепам (1 mg BID) при нормални мъжки доброволци (n = 9) беше придружено от 17% намаление на плазмения клирънс на Лоразепам.

Оланзапин

Не е необходимо корекция на дозата за оланзапин, когато оланзапинът се прилага едновременно с валпроат. Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и оланзапин (5 mg) на здрави възрастни (n = 10) предизвикаха 15% намаление на CMAX и 35% намаление на AUC на оланзапин.

Орални контрацептивни стероиди

Прилагането на една доза етинилоестрадиол (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) на 6 жени на терапия на Valproate (200 mg) в продължение на 2 месеца не разкрива фармакокинетично взаимодействие.

Клинични изследвания

Мания

Ефективността на DePakote за лечение на остра мания беше демонстрирана в две 3-седмични плацебо контролирани паралелни групови проучвания.

(1) Проучване 1: Първото проучване записа възрастни пациенти, които отговарят на критериите на DSM-III-R за биполярно разстройство и са хоспитализирани за остра мания. В допълнение, те имаха анамнеза за неспособност да реагират или да не понасят предишно лечение с литиев карбонат. DePakote е иницииран в доза от 250 mg TID и се регулира за постигане на серумни концентрации на валпроат в диапазон от 50-100 mcg/ml до 7-и ден. Средните дози DePakote за завършващи в това проучване са 1118 1525 и 2402 mg/ден съответно на 7 14 и 21. Пациентите бяха оценени по скалата за оценка на младата мания (YMRS; оценката варира от 0-60) увеличена кратка психиатрична оценка (BPRS-A) и скалата за глобална оценка (GAS). Основните резултати и промяната от изходното ниво в крайна точка 3 Анализ на крайната точка (последно наблюдение-носа) са както следва:

Таблица 6: Проучване 1

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome.

(2) Проучване 2: Второто проучване записа възрастни пациенти, които отговарят на диагностичните критерии за изследване за маниакално разстройство и които са хоспитализирани за остра мания. DePakote е иницииран в доза 250 mg TID и се регулира в рамките на дозата от 750-2500 mg/ден, за да се постигнат серумни концентрации на валпроат в диапазон от 40-150 mcg/ml. Средните дози Depakote за завършващите в това проучване са 1116 1683 и 2006 mg/ден съответно на 7 14 и 21. Проучване 2 включва и литиева група, за която литиевите дози за завършващите са 1312 1869 и 1984 mg/ден съответно на 7 14 и 21. Пациентите са оценени по скалата на маниакалната оценка (MRS; оценката на оценката от 11-63), а основните мерки за резултат са общата оценка на MRS и резултатите за две подразделения на MRS, т.е. скалата на синдрома на маниака (MSS) и скалата за поведение и идеи (BIS). Основните резултати и промяната от изходното ниво в крайна точка 3 (последно наблюдение Анализът) Анализът беше както следва:

Таблица 7: Проучване 2

Depakote was statistically significantly superior to placebo on all three measures of outcome. An exploratory analysis for age и gender effects on outcome did not suggest any differential responsiveness on the basis of age or gender.

Сравнение на процента на пациентите, показващи ≥ 30% намаление на оценката на симптомите от изходното ниво във всяка лечебна група, разделена чрез изследване, е показано на фигура 1.

Фигура 1

* p <0.05

Pbo = плацебо dvpx = depakote

Епилепсия

Ефикасността на валпроата при намаляване на честотата на сложни частични припадъци (CPS), които се появяват изолирано или във връзка с други видове припадъци, е установена в две контролирани изпитвания.

In one multi-clinic placebo controlled study employing an add-on design (adjunctive therapy) 144 patients who continued to suffer eight or more CPS per 8 weeks during an 8 week period of monotherapy with doses of either carbamazepine or phenytoin sufficient to assure plasma concentrations within the therapeutic range were randomized to receive in addition to their original antiepilepsy drug (AED) either Depakote or placebo. Рандомизирани пациенти трябваше да се следват общо 16 седмици. Следващата таблица представя констатациите.

Таблица 8: Средна честота на CPS на CPS на Addunctive Therapy на 8 седмици на 8 седмици

Фигура 2 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в проучването на допълнителната терапия. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за ефективно лечение се измества вляво от кривата за плацебо. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво конкретно ниво на подобрение, е постоянно по -висок за валпроата, отколкото за плацебо. Например 45% от пациентите, лекувани с валпроат, имат ≥ 50% намаление на сложната част на частичния припадък в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо.

Фигура 2

Второто проучване оцени капацитета на валпроата да намали честотата на CPS, когато се прилага като единствен AED. Изследването сравнява честотата на СП сред пациентите, рандомизирани или с рамо с висока или ниска доза. Пациентите, квалифицирани за влизане в рандомизираната фаза на сравнение на това проучване, само ако 1) те продължават да изпитват 2 или повече CPS за 4 седмици по време на 8 до 12 седмичен период на монотерапия с адекватни дози AED (т.е. фенитоин карбамазепин фенобарбитал или примидон) и 2), те направиха успешен преход за двуседмичен интервал в Valproate. След това пациентите, влизащи в рандомизираната фаза, бяха доведени до присвоената им целева доза постепенно намаляха от съпътстващия си AED и следват за интервал до 22 седмици. По -малко от 50% от пациентите, рандомизирани обаче, завършиха проучването. При пациенти, превърнати в Depakote монотерапия, средните общи концентрации на валпроат по време на монотерапия са съответно 71 и 123 mcg/mL в групите с ниска доза и висока доза.

Следващата таблица представя откритията за всички пациенти, рандомизирани, които имат поне един â

Таблица 9: Проучване на монотерапия Средната честота на CPS за 8 седмици

Фигура 3 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в изследването на монотерапевтията. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за по -ефективно лечение се измества вляво от кривата за по -малко ефективно лечение. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на намаляване, е постоянно по -висок за валпроат с висока доза, отколкото за валпроат с ниска доза. Например при преминаване от карбамазепин фенитоин фенобарбитал или примидон монотерапия към монотерапия с висока доза валпроат 63% от пациентите не са имали промяна или намаляване на сложните частични проценти на припадък в сравнение с 54% от пациентите, получаващи ниска доза валпроат.

Фигура 3

Информацията за педиатричните изследвания е представена в раздел 8.

Мигрена

Резултатите от две многоцентрови рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания установяват ефективността на DePakote при профилактичното лечение на мигренозно главоболие.

И двете проучвания използваха по същество идентични дизайни и наеха пациенти с анамнеза за мигрена със или без аура (с продължителност поне 6 месеца), които изпитваха най -малко 2 мигренозни главоболия на месец през 3 месеца преди записване. Пациентите с клъстерно главоболие бяха изключени. Жените с потенциал за раждане бяха изключени изцяло от едно проучване, но бяха разрешени в другото, ако се счита, че практикуват ефективен метод на контрацепция.

Във всяко проучване след 4-седмично едно-слепи плацебо базови период пациентите са рандомизирани при двойни слепи състояния в DePakote или плацебо за 12-седмична фаза на лечение, състояща се от 4-седмичен период на титруване на дозата, последван от 8-седмичен период на поддържане.

В първото проучване общо 107 пациенти (24 m 83 F), вариращи на възраст от 26 до 73, са рандомизирани 2: 1 Depakote до плацебо. Деветдесет пациенти завършиха 8-седмичния период на поддръжка. Титрирането на дозата на лекарството, използващо 250 mg таблетки, беше индивидуализирано по преценка на изследователя. Корекциите се ръководят от действителните/срамни общи нива на серумния валпроат, за да се поддържа изследването сляпо. При пациенти на Depakote дози варира от 500 до 2500 mg на ден. Дози над 500 mg бяха дадени в три разделени дози (TID). Средната доза по време на фазата на лечение е била 1087 mg/ден, което води до средно ниво на валпроат от 72,5 mcg/ml с диапазон от 31 до 133 mcg/ml.

Средната 4-седмична мигренално главоболие по време на фазата на лечение е 5,7 в плацебо групата в сравнение с 3,5 в групата Depakote (виж фигура 4). Тези проценти бяха значително различни.

Във второто проучване общо 176 пациенти (19 мъже и 157 жени), вариращи на възраст от 17 до 76 години, са рандомизирани еднакво до една от трите групи доза DePakote (500 1000 или 1500 mg/ден) или плацебо. Леченията бяха дадени в две разделени дози (BID). Сто тридесет седем пациенти завършиха 8-седмичния период на поддръжка. Ефикасността трябва да се определя чрез сравнение на 4-седмичната скорост на главоболие на мигрена в комбинираната група 1000/1500 mg/ден и плацебо група.

Първоначалната доза е 250 mg дневно. Режимът е напреднал с 250 mg на всеки 4 дни (8 дни за 500 mg/дневна група), докато се постигне рандомизираната доза. Средните нива на общия валпроат по време на фазата на лечение са 39,6 62,5 и 72,5 mcg/ml в групите от 500 1000 и 1500 mg/ден съответно.

Средните 4-седмични мигренозни проценти на главоболие по време на фазата на лечение, коригирани за разликите в базовите скорости, са 4,5 в плацебо групата в сравнение с 3.3 3.0 и 3.3 в групата на Depakote 500 1000 и 1500 mg/ден съответно въз основа на резултатите от намерението за лечение (виж фигура 4).

Мигрена headache rates in the combined Depakote 1000/1500 mg group were significantly lower than in the placebo group.

Фигура 4: Средна 4-седмична мигрена

1 средна доза на DePakote е 1087 mg/ден.

2 доза DePakote е 500 или 1000 mg/ден.

Информация за пациента за DePakote

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.