Детрол

Описание за Detrol La

Detrol La капсули съдържат толтеродин тартрат. Активният толтеродин от част е антагонист на мускариновия рецептор. Химическото наименование на толтеродин тартарат е (R) -NN-диизопропил-3- (2-хидрокси-5-метилфенил) -3-фенилпропанамин L-хидроген. Емпиричната формула на толтеродинния тартрат е c ₂₆ H ₃₇ Не ₇ . Структурата му е:

Толтеродинът тартарат е бял кристален прах с молекулно тегло 475.6. PK _a Стойността е 9,87, а разтворимостта във водата е 12 mg/ml. Той е разтворим в метанол леко разтворим в етанол и практически неразтворим в толуен. Коефициентът на дял (log D) между N-октанол и вода е 1,83 при рН 7,3.

Detrol la 4 mg капсула за перорално приложение съдържа 4 mg толтеродин тартарат. Неактивни съставки са захароза нишесте хипромелоза етилцелулозна средна верига триглицериди олеинова киселина желатин и FD

Детрол LA 2 mg капсула за перорално приложение съдържа 2 mg толтеродин тартарат и следните неактивни съставки: захароза нишесте хипромелозен етилцелулозен средна верига триглицериди олеинова киселина Желатин жълт оксид и FD

Както 2 mg, така и 4 mg капсула са отпечатани с мастило за печат на фармацевтичен клас, което съдържа титаниев диоксид от титаниев пропилен гликол и симетикон.

Използване за Detrol La

Detrol La капсули е показано за лечение на свръхнактивен пикочен мехур със симптоми на подложка за урина за инконтиненция и честота [виж Клинични изследвания ].

Tri Vi Sol Sen Side Effects бебета

Дозировка за Детрол Ла

Дозиране на информация

Препоръчителната доза капсули Detrol La е 4 mg веднъж дневно с вода и погълнала цяла. Дозата може да бъде намалена до 2 mg дневно въз основа на индивидуална реакция и поносимост; Въпреки това са налични ограничени данни за ефикасността за Detrol la 2 mg [виж Клинични изследвания ].

Регулиране на дозата в специфични популации

За пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (детско-пълни клас А или В) или тежко бъбречно увреждане (CCR 10-30 ml/min) препоръчителната доза Detrol LA е 2 mg веднъж дневно. Detrol LA не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (детско-пълни клас С). Пациенти с CCR <10 mL/min have not been studied и use of Детрол in this population is not recommended [see Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Регулиране на дозата при наличие на съпътстващи лекарства

За пациенти, които приемат лекарства, които са мощни инхибитори на CYP3A4 [напр. Кетоконазол кларитромицин ритонавир] Препоръчителната доза Detrol La е 2 mg веднъж дневно [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

2 mg капсулите са синьо-зелени със символ и 2 отпечатани с бяло мастило. 4 mg капсулите са сини със символ и 4 отпечатани с бяло мастило.

Съхранение и обработка

Детрол Капсулите се доставят по следния начин:

Бутилки от 30

2 mg капсули NDC 0009-5190-01
4 mg капсули NDC 0009-5191-01

Бутилки от 500

2 mg капсули NDC 0009-5190-03
4 mg капсули NDC 0009-5191-03

Бутилки от 90

Съхранявайте при 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15–30 ° C (59–86 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура]. Предпазва от светлина.

Съхранявайте при 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15–30 ° C (59–86 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура]. Предпазва от светлина.

Разпространено от Pharmacia

Странични ефекти for Детрол LA

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Опит с клинични изпитвания

Ефикасността и безопасността на капсулите Detrol La се оценяват при 1073 пациенти (NULL, назначени на Detrol LA; 536, назначени на плацебо), които са лекувани с 2 4 6 или 8 mg/ден за до 15 месеца. Те включват общо 1012 пациенти (505 рандомизирани на детрол LA 4 mg веднъж дневно и 507 рандомизирани в плацебо), записани в рандомизирано плацебо-контролирано двойно-сляпо 12-седмично проучване за клинична ефикасност и безопасност.

Съобщава се за нежелани събития при 52% (n = 263) от пациентите, получаващи детрол LA и при 49% (n = 247) от пациентите, получаващи плацебо. Най -често срещаните нежелани събития, докладвани от пациенти, получаващи детрол LA, са запек на главоболие в сухота в устата и болка в корема. Сухотата в устата е най-често съобщеното нежелано събитие за пациенти, лекувани с детрол LA, срещащи се при 23,4% от пациентите, лекувани с детрол LA, и 7,7% от пациентите, лекувани с плацебо. Запек от сухота в устата Ненормално зрение (аномалии за настаняване) Задържането на урината и сухите очи се очакват странични ефекти на антимускаринови средства. Съобщава се за сериозно нежелано събитие от 1,4% (n = 7) от пациентите, получаващи Detrol LA и от 3,6% (n = 18) от пациентите, получаващи плацебо.

Таблица 1 изброява нежеланите събития, независимо от причинно-следствената връзка, които са докладвани в рандомизираното двойно-сляпо плацебо-контролирано 12-седмично проучване при честота, по-голяма от плацебо и по-голяма или равна на 1% от пациентите, лекувани с Detrol La 4 mg веднъж дневно.

Таблица 1. Честота* (%) от нежеланите събития, надвишаващи плацебо и се отчита при ≥1% от пациентите

Честотата на прекратяване поради нежеланите събития е най -висока през първите 4 седмици от лечението. Подобни проценти на пациентите, лекувани с детрол LA или плацебо, прекратяват лечението поради неблагоприятни събития. Сухотата в устата беше най -честото нежелано събитие, което води до прекратяване на лечението сред пациенти, получаващи детрол LA [n = 12 (NULL,4%) срещу плацебо n = 6 (NULL,2%)].

След маркетинг опит

Следните събития са докладвани във връзка с употребата на толтеродин в световния опит след маркетинг:

Общи: анафилаксия и ангиоедем;
Сърдечно -съдов: Тахикардия Перпкава периферна оток;
Стомашно -чревен: диария;
Централен/периферен нервен: объркване disorientation memory impairment халюцинации.

Съобщава се за съобщения за влошаване на симптомите на деменция (напр. Объркване на дезориентацията) след иницииране на толтеродин терапия при пациенти, приемащи инхибитори на холинестераза за лечение на деменция.

Тъй като тези спонтанно докладвани събития са от световния опит след маркетинг, честотата на събитията и ролята на толтеродин в тяхната причинно-следствена връзка не могат да бъдат надеждно определени.

Лекарствени взаимодействия for Детрол LA

Мощни CYP2D6 инхибитори

Флуоксетин А мощен инхибитор на активността на CYP2D6 значително инхибира метаболизма на толтеродин незабавно освобождаване в обширни метаболизатори на CYP2D6 Има 52% намаление на CMAX и 20% намаление на AUC на 5-хидроксиметил толтеродин (5-HMT) фармакологично активният метаболит на толтеродин [виж Клинична фармакология ]. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine и 5-HMT are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when tolterodine и fluoxetine are co-administered [see Клинична фармакология ].

Мощни инхибитори на CYP3A4

Кетоконазол (200 mg дневно) мощен инхибитор на CYP3A4 увеличава средната CMAX и AUC на толтеродин с 2 и 2,5 пъти съответно в лоши метаболизатори на CYP2D6.

За пациенти, получаващи кетоконазол или други мощни CYP3A4 инхибитори като итраконазол кларитромицин или ритонавир, препоръчителната доза детрол LA е 2 mg веднъж дневно [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Други взаимодействия

Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия, когато толтеродинът е бил администриран с варфарин с комбинирано орално контрацептивно лекарство, съдържащо етинил естрадиол и левоноргестрел или с диуретици [виж Клинична фармакология ].

Други лекарства, метаболизирани от цитохром Р450 изоензими

Напразно Данните за взаимодействие с лекарства показват, че толтеродинът незабавно освобождаване не води до клинично значимо инхибиране на CYP1A2 2D6 2C9 2C19 или 3A4, както е видно от липсата на влияние върху маркерните лекарства кофеин дебризокин S-варфарин и омепразол [виж Клинична фармакология ].

Взаимодействия между лекарства-лабораторни тестове

Взаимодействията между толтеродин и лабораторни тестове не са проучени.

Други антихолинергици

Едновременното използване на детрол LA с други антихолинергични (антимускаринови) агенти може да увеличи честотата и/или тежестта на запека на сухота в устата, замъглено зрение, и други антихолинергични фармакологични ефекти.

Предупреждения за Детрол Ла

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Детрол Ла

Ангиоедем

Анафилаксия и ангиоедем, изискващи хоспитализация и спешно медицинско лечение, са настъпили с първите или последващите дози Detrol LA. В случай на трудност при дишане на препятствие на горните дихателни пътища или падане на кръвното налягане детрит LA трябва да бъде прекратен и незабавно да се осигури терапия.

Урина Retention

Администрирайте капсулите на Detrol La с повишено внимание на пациенти с клинично значим запушване на оттока на пикочния мехур поради риска от задържане на урината [виж Противопоказания ].

Стомашно -чревен Disorders

Администрирайте Detrol LA с повишено внимание при пациенти със стомашно -чревни обструктивни разстройства поради риска от задържане на стомаха.

Детрол like other antimuscarinic drugs may decrease gastrointestinal motility и should be used with caution in patients with conditions associated with decreased gastrointestinal motility (e.g. intestinal atony) [see Противопоказания ].

Контролирана тесноъгълна глаукома

Администриране на Detrol LA с повишено внимание при пациенти, които се лекуват за тесноъгълна глаукома [виж Противопоказания ].

Ефекти на централната нервна система

Детрол LA is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) effects [see Нежелани реакции ] включително замаяност и сънливост [виж Нежелани реакции ]. Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug’s effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Чернодробно увреждане

Разчистването на орално прилагания толтеродин незабавно освобождаване е значително по -ниско при пациенти с цироза, отколкото при здравите доброволци. За пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (детско-пълни клас А или Б) Препоръчителната доза за детрол LA е 2 mg веднъж дневно. Detrol LA не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С) [виж) [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Бъбречно увреждане

Бъбречното увреждане може значително да промени разположението на толтеродин и неговите метаболити. Дозата на детрол LA трябва да бъде намалена до 2 mg веднъж дневно при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CCR: 1030 ml/min). Пациенти с CCR <10 mL/min have not been studied и use of Детрол in this population is not recommended [see Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Myasthenia gravis

Администрирайте Detrol LA с повишено внимание при пациенти с миастения гравис A заболяване, характеризиращо се с намалена холинергична активност на невромускулния възел.

Използвайте при пациенти с вродена или придобито QT удължаване

В проучване на ефекта на таблетките за незабавно освобождаване на толтеродин върху QT интервала [виж Клинична фармакология ] Ефектът върху QT интервала изглежда по -голям за 8 mg/ден (два пъти по -голяма от терапевтичната доза) в сравнение с 4 mg/ден и е по -изразен в лоши метаболизатори на CYP2D6 (PM), отколкото обширни метаболизатори (EMS). Ефектът на толтеродин 8 mg/ден не е толкова голям, колкото този, наблюдаван след четири дни терапевтична доза с активния контролен моксифлоксацин. Интервалите на доверие обаче се припокриват.

Тези наблюдения трябва да се вземат предвид при клиничните решения, за да се предпише Detrol LA на пациенти с известна анамнеза за удължаване на QT или на пациенти, които приемат IA клас (например хинидин прокаинамид) или антиаритмични лекарства от клас III (например амиодарон соталол). Няма асоциация на Torsade de Pointes в международния опит след маркетинг с Detrol или Detrol LA.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Антимускаринови ефекти

Информирайте пациентите, че антимускаринските агенти като Detrol LA могат да имат странични ефекти, включително замаяна замаяност на зрението или сънливост. Посъветвайте се с пациентите да не управляват операции или да извършват други потенциално опасни дейности, докато не разберат как Detrol La ги влияе.

Етикетът на този продукт може да е актуализиран. За текуща пълна информация за предписване, моля посетете www.pfizer.com.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност с толтеродин са проведени при мишки и плъхове. При максимална поносирана доза при мишки (30 mg/kg/ден) женски плъхове (20 mg/kg/ден) и мъжки плъхове (30 mg/kg/ден) граници на експозиция са приблизително 6-9 пъти 7 пъти и 11 пъти по-голяма от клиничната експозиция на фармакологично активните компоненти на детроли ^® LA (на базата на AUC на толтеродин и неговия 5-HMT метаболит). При тези граници на експозицията не е установено увеличение на туморите нито при мишки, нито при плъхове.

Не са открити мутагенни или генотоксични ефекти на толтеродин в батерия от in vitro тестове, включително тестове за бактериална мутация (тест на AMES) в 4 щама на Salmonella typhimurium и in 2 strains of Те изложиха студ Анализ на генна мутация в L5178Y миши лимфомни клетки и тестове за хромозомна аберация в човешки лимфоцити. Толтеродин също беше отрицателен напразно В теста за микронуклеус на костния мозък в мишката.

При женски мишки, лекувани в продължение на 2 седмици преди чифтосване и по време на бременност с 20 mg/kg/ден (около 9-12 пъти по-голямо от клиничната експозиция чрез AUC) не се наблюдават нито ефекти върху репродуктивната ефективност или плодовитостта. При мъжки мишки доза от 30 mg/kg/ден не предизвиква неблагоприятни ефекти върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма налични данни с употреба на Detrol LA при бременни жени, за да информират рисковете, свързани с наркотици. В изследванията за репродукция на животни пероралното приложение на толтеродин и неговия 5-HMT метаболит към бременни мишки по време на органогенеза не дават неблагоприятни резултати от развитието при дози приблизително 9 до 12 пъти по-голяма от клиничната експозиция в доза от 20 mg/kg/ден; Въпреки това по -високите дози дават неблагоприятни резултати от развитието (виж Данни ).

В общата популация на САЩ прогнозната фонова честота на основните вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

No anomalies or malformations were observed after oral administration of tolterodine to pregnant mice during organogenesis at approximately 9-12 times the clinical exposure to the pharmacologically active components of DETROL LA (based on the AUC of tolterodine and its 5-HMT metabolite at a dose of 20 mg/kg/day). При 1418 пъти по-голяма от клиничната експозиция (дози от 30 до 40 mg/kg/ден) при мишки толтеродин е ембрио--причинена от намалено тегло на плода и повишава честотата на аномалиите на плода (цепнати скелетни аномалии, интраабдоминални кръвоизливи и различни скелетни аномалии, редуцирани осификации). Бременните зайци, прилагани толтеродин подкожно при около 0,3-2,5 пъти по-голяма от клиничната експозиция (доза 0,8 mg/kg/ден) не показва ембриотоксичност или тератогенност.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация за наличието на толтеродин или неговия 5-HMT метаболит в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Въз основа на ограничени данни толтеродинът се отделя в млякото при мишки в ниски количества (виж Данни ). The development и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Детрол и any potential adverse effects on the breastfed infant from Детрол or from the underlying maternal condition.

Данни за животните

Използването на радиомаркиран толтеродин при бременни мишки произвежда мляко: плазмени съотношения, които варират между 0,0 и 0,7.

Педиатрична употреба

Ефективността на Detrol LA не е установена при педиатрични пациенти.

Ефикасността не е установена в две рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи 12-седмични проучвания, които са включили 710 педиатрични пациенти (486 на Detrol LA 224 на плацебо) на възраст 5–10 години с честота на урината и настояват за инконтиненция. Процентът на пациентите с инфекции на пикочните пътища е по -висок при пациенти, лекувани с детрол LA (NULL,6%) в сравнение с пациенти, които са получили плацебо (NULL,5%). Агресивно анормално и хиперактивно поведение и нарушения на вниманието се наблюдават при 2,9% от децата, лекувани с детрол LA в сравнение с 0,9% от децата, лекувани с плацебо.

Гериатрична употреба

Не са наблюдавани общи разлики в безопасността между по -възрастните и по -младите пациенти, лекувани с толтеродин.

При проучвания с множество дози, при които толтеродин незабавно освобождаване 4 mg (2 mg BID) се прилага серумни концентрации на толтеродин и 5-HMT, са сходни при здрави възрастни доброволци (на възраст от 64 до 80 години) и здрави млади доброволци (на възраст под 40 години). В друго клинично проучване възрастни доброволци (на възраст от 71 до 81 години) получават толтеродин незабавно освобождаване 2 или 4 mg (1 или 2 mg BID). Средните серумни концентрации на толтеродин и 5-HMT при тези възрастни доброволци са приблизително 20% и 50% по-високи съответно от концентрациите, отчетени при млади здрави доброволци. Въпреки това не са наблюдавани общи разлики в безопасността между по-възрастни и по-млади пациенти на толтеродин във фаза 3 12-седмични контролирани клинични проучвания; Следователно не се препоръчва корекция на дозата на толтеродин за пациенти в напреднала възраст.

Бъбречно увреждане

Бъбречното увреждане може значително да промени разположението на толтеродин незабавно освобождаване и неговите метаболити. В проучване, проведено при пациенти с креатинин клирънс между 10 и 30 ml/min толтеродин и 5-HMT нива, са приблизително 2–3 пъти по-високи при пациенти с бъбречно увреждане, отколкото при здрави доброволци. Нива на експозиция на други метаболити на толтеродин (например толтеродин киселина N -деалкилиран толтеродин киселина ndealkylated толтеродин и N -деалкилиран хидрокси толтеродин) са значително по -високи (10–30 пъти) при пациенти с бъбречно увреждане в сравнение със здравите доброволци. Препоръчителната доза за пациенти с тежко бъбречно увреждане (CCR: 10-30 ml/min) е Detrol La 2 mg дневно. Пациенти с CCR <10 mL/min have not been studied и use of Детрол in this population is not recommended [see Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ]. Детрол has not been studied in patients with mild to moderate renal impairment [CCr 30-80 mL/min].

Чернодробно увреждане

Нарушаването на черния дроб може значително да промени разположението на толтеродин незабавно освобождаване. В проучване на толтеродин незабавно освобождаване, проведено при пациенти с циротични пациенти (деца от клас А и б) елиминирането на полуживота на толтеродин незабавно освобождаване е по-дълъг при пациенти с цироти (средно 7,8 часа), отколкото при здрави млади и възрастни доброволци (средно 2 до 4 часа). Разчистването на орално прилагания толтеродин незабавно освобождаване е значително по -ниско при пациенти с цироза (NULL,0 ± 1,7 l/h/kg), отколкото при здравите доброволци (NULL,7 ± 3,8 l/h/kg). Препоръчителната доза за пациенти с леки до умерено чернодробно увреждане (детски пух от клас А или В) е Detrol La 2 mg веднъж дневно. Detrol LA не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С) [виж) [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за Detrol La

Предоставянето с капсули Detrol La може потенциално да доведе до тежки централни антихолинергични ефекти и трябва да се лекува съответно.

Мониторингът на ЕКГ се препоръчва в случай на предозиране. При кучетата промените в QT интервала (леко удължаване от 10% до 20%) се наблюдават при супрафармакологична доза от 4,5 mg/kg, която е около 68 пъти по -висока от препоръчителната човешка доза. В клинични изпитвания на нормални доброволци и пациенти QT интервал удължаване се наблюдава при толтеродин незабавно освобождаване при дози до 8 mg (4 mg BID) и по -високите дози не са оценени [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

27-месечно дете, което погълна 5 до 7 толтеродин незабавно освобождаване на 2 mg таблетки, се лекува със суспензия от активен въглен и е хоспитализирано за една нощ със симптоми на сухота в устата. Детето напълно се възстанови.

Противопоказания за Detrol La

Детрол is contraindicated in patients with urinary retention gastric retention or uncontrolled narrow-angle glaucoma. Детрол is also contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug or its ingredients or to fesoterodine fumarate extended-release tablets which like Детрол are metabolized to 5-hydroxymethyl tolterodine [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Детрол LA

Механизъм на действие

Толтеродин действа като конкурентен антагонист на ацетилхолин в постганглионните мускаринови рецептори. Както свиването на пикочния мехур, така и слюнката се медиират чрез холинергични мускаринови рецептори.

След перорално приложение толтеродинът се метаболизира в черния дроб, което води до образуването на 5-хидроксиметил толтеродин (5-HMT) основният фармакологично активен метаболит. 5-HMT, който проявява антимускаринова активност, подобна на тази на толтеродин, допринася значително за терапевтичния ефект. Както толтеродин, така и 5HMT проявяват висока специфичност за мускариновите рецептори, тъй като и двете показват незначителна активност или афинитет към други невротрансмитерни рецептори и други потенциални клетъчни цели, като калциеви канали.

Фармакодинамика

Толтеродинът има изразен ефект върху функцията на пикочния мехур. Ефектите върху уродинамичните параметри преди и 1 и 5 часа след единична 6,4 mg доза толтеродин незабавно освобождаване се определят при здрави доброволци. Основните ефекти на толтеродин при 1 и 5 часа бяха увеличаване на остатъчната урина, отразяваща непълно изпразване на пикочния мехур и намаляване на налягането на детрусор. Тези открития са в съответствие с антимускариновото действие върху долния пикочен тракт.

Сърдечна електрофизиология

The effect of 2 mg BID and 4 mg BID of DETROL immediate release (tolterodine IR) tablets on the QT interval was evaluated in a 4-way crossover double-blind placebo-and active-controlled (moxifloxacin 400 mg QD) study in healthy male (N=25) and female (N=23) volunteers aged 18–55 years. Субектите на изследването [приблизително еднакво представяне на обширни метаболизатори на CYP2D6 (EMS) и лоши метаболизатори (PMS)] завършват последователни 4-дневни периоди на дозиране с моксифлоксацин 400 mg qd толтеродин 2 mg bid толтеродин 4 mg BID и плацебо. The 4 mg BID dose of tolterodine IR (two times the highest recommended dose) was chosen because this dose results in tolterodine exposure similar to that observed upon coadministration of tolterodine 2 mg BID with potent CYP3A4 inhibitors in patients who are CYP2D6 poor metabolizers [see Лекарствени взаимодействия ]. Qt interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine и at steady state (Day 4 of dosing).

Таблица 2 обобщава средната промяна от изходното ниво към стабилно състояние в коригиран QT интервал (QTC) спрямо плацебо по време на пиковия толтеродин (1 час) и концентрации на моксифлоксацин (2 часа). И двете на Fridericia (Qt _c Е) и методът, специфичен за популацията (QTCP), е използван за коригиране на QT интервала за сърдечна честота. Не е известно, че не единен метод за корекция на QT е по -валиден от другите. QT интервалът се измерва ръчно и чрез машина и данни от двете са представени. Средното увеличаване на сърдечната честота, свързано с 4 mg/ден доза толтеродин в това проучване, е 2,0 удара/минута и 6,3 удара/минута с 8 mg/ден толтеродин. Промяната в сърдечната честота с моксифлоксацин беше 0,5 удара/минута.

Таблица 2. Средна (CI) промяна в QTC от изходното ниво до стабилно състояние (ден 4 на дозирането) при TMAX (спрямо плацебо)

Причината за разликата между машината и ръчното четене на QT интервал е неясна.

QT ефектът на таблетките за незабавно освобождаване на толтеродин изглежда по -голям за 8 mg/ден (два пъти по -голяма от терапевтичната доза) в сравнение с 4 mg/ден. Ефектът на толтеродин 8 mg/ден не е толкова голям, колкото този, наблюдаван след четири дни терапевтична доза с активния контролен моксифлоксацин. Интервалите на доверие обаче се припокриват.

Установено е, че ефектът на толтеродин върху QT интервала корелира с плазмената концентрация на толтеродин. Изглежда, че има по -голямо увеличение на интервала на QTC на лошите метаболизатори на CYP2D6, отколкото в обширните метаболизатори на CYP2D6 след лечение с толтеродин в това проучване.

Това проучване не е предназначено да прави директни статистически сравнения между лекарствата или нивата на дозата. Няма връзка на Torsade de Pointes в международния опит след маркетинг с Detrol или Detrol La [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фармакокинетика

Абсорбция

В проучване с ¹⁴ С-толтеродин разтвор при здрави доброволци, които са получили 5 mg перорална доза поне 77% от радиомаркираната доза, се абсорбира. CMAX и площ под кривата на концентрация-време (AUC), определени след дозата на толтеродин незабавно освобождаване, са дозо-пропорционални в диапазона от 1 до 4 mg. Въз основа на сумата от несвързани серумни концентрации на толтеродин и 5-HMT (активна част) AUC на толтеродин удължено освобождаване 4 mg дневно е еквивалентно на толтеродин незабавно освобождаване 4 mg (2 mg оферта). Нивата на CMAX и CMIN на удълженото освобождаване на толтеродин са съответно около 75% и 150% от толтеродин незабавно освобождаване. Максимални серумни концентрации на толтеродин удължено освобождаване се наблюдават 2 до 6 часа след прилагане на дозата.

Ефект от храната: Няма ефект на храната върху фармакокинетиката на толтеродин разширено освобождаване.

Разпределение

Толтеродинът е силно свързан с плазмените протеини предимно α1-киселинни гликопротеин. Несвързани концентрации на толтеродин средно 3,7% ± 0,13% в диапазона на концентрация, постигнат в клиничните проучвания. 5HMT не е обвързан с протеини с несвързани концентрации на фракция средно 36% ± 4,0%. Съотношението кръв и серум на толтеродин и 5-HMT е средно съответно 0,6 и 0,8, което показва, че тези съединения не се разпределят широко в еритроцитите. Обемът на разпределение на толтеродин след прилагане на 1,28 mg интравенозна доза е 113 ± 26,7 L.

Метаболизъм

Толтеродинът се метаболизира широко от черния дроб след перорално дозиране. Първичният метаболитен път включва окисляването на 5-метиловата група и се медиира от цитохром P450 2D6 (CYP2D6) и води до образуване на фармакологично активен метаболит 5-HMT. По-нататъшното метаболизъм води до образуване на 5-карбоксилна киселина и N -деалкилирани метаболити на 5-карбоксилна киселина, които представляват 51% ± 14% и 29% ± 6,3% от метаболитите, възстановени съответно в урината.

Променливост в метаболизма

Подмножество от индивиди (приблизително 7% от кавказците и приблизително 2% от афро-американците) са лоши метаболизатори за CYP2D6 Ензимът, отговорен за образуването на 5-HMT от толтеродин. Идентифицираният път на метаболизма за тези индивиди (лоши метаболизатори) е раздаване чрез цитохром Р450 3A4 (CYP3A4) до N -деалкилиран толтеродин. Останалата част от населението се нарича обширни метаболизатори. Фармакокинетичните изследвания разкриват, че толтеродинът се метаболизира с по -бавна скорост при лоши метаболизатори, отколкото в обширни метаболизатори; Това води до значително по-високи серумни концентрации на толтеродин и в незначителни концентрации на 5-HMT.

Екскреция

След прилагане на 5 mg перорална доза от ¹⁴ С-толтеродин разтвор на здрави доброволци 77% от радиоактивността се възстановява в урина, а 17% се възстановява при изпражнения за 7 дни. По -малко от 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine и 5% to 14% ( <1% in poor metabolizers) was recovered as 5-HMT.

Обобщение на средното (± стандартно отклонение) фармакокинетични параметри на удълженото освобождаване на толтеродин и 5HMT в обширни (EM) и лоши (PM) метаболизатори са предоставени в таблица 3. Тези данни са получени след единични и множество дози толтеродин, удължено освобождаване, прилагани ежедневно на 17 здрави доброволци от мъжки пол (13 em 4 pm).

Таблица 3. Обобщение на средното (± SD) фармакокинетични параметри на удълженото освобождаване на толтеродин и неговия активен метаболит (5-хидроксиметил толеродин) при здрави доброволци

Лекарствени взаимодействия

Мощни CYP2D6 инхибитори

Флуоксетинът е селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин и мощен инхибитор на активността на CYP2D6. В проучване за оценка на ефекта на флуоксетин върху фармакокинетиката на толтеродин незабавно освобождаване и неговите метаболити се наблюдава, че флуоксетинът значително инхибира метаболизма на толтеродин незабавно освобождаване в обширни метаболизатори, което води до 4,8 пъти увеличаване на толтеродин AUC. Има 52% намаление на CMAX и 20% намаление на AUC на 5-хидроксиметил толтеродин (5-HMT фармакологично активният метаболит на толтеродин). По този начин флуоксетинът променя фармакокинетиката при пациенти, които иначе биха били CYP2D6 обширни метаболизатори на толтеродин незабавно освобождаване, за да приличат на фармакокинетичния профил при лоши метаболизатори. Сумите на несвързаните серумни концентрации на толтеродин незабавно освобождаване и 5-HMT са само с 25% по-високи по време на взаимодействието. Не се изисква регулиране на дозата, когато толтеродин и флуоксетин са съвместно администрирани.

Мощни инхибитори на CYP3A4

Ефектът от дневна доза на кетоконазол от 200 mg върху фармакокинетиката на толтеродин незабавно освобождаване е проучен при 8 здрави доброволци, всички от които са лоши метаболизатори на CYP2D6. В присъствието на кетоконазол средната CMAX и AUC на толтеродин се увеличават съответно с 2 и 2,5 пъти. Въз основа на тези открития други мощни инхибитори на CYP3A4 също могат да доведат до увеличаване на толтеродинните плазмени концентрации.

За пациенти, получаващи кетоконазол или други мощни CYP3A4 инхибитори като итраконазол микроназол кларитромицин ритонавир, препоръчителната доза детрол LA е 2 mg дневно [виж Доза и приложение ].

Варфарин

При здрави доброволци съвместното привличане на толтеродин незабавно освобождаване 4 mg (2 mg BID) в продължение на 7 дни и една доза варфарин 25 mg на 4 ден не оказва влияние върху потискането на протромбиновия фактор VII или върху фармакокинетиката на варфарина.

Устни контрацептиви

Толтеродин immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levo-norgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol и levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers.

Диуретици

Коадминацията на толтеродин незабавно освобождаване до 8 mg (4 mg BID) за до 12 седмици с диуретични агенти като индапамид хидрохлоротиазид триамтерен бендрофлуметиазид хлоротиазид метилхлоротиазид или фуросемид не причинява неблагоприятни електрокардиографски (ECG).

Ефект на толтеродин върху други лекарства, метаболизирани от цитохром Р450 ензими

Толтеродин immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. Напразно Данните за взаимодействие с лекарства показват, че толтеродин незабавното освобождаване не води до клинично значимо инхибиране на CYP1A2 2D6 2C9 2C19 или 3A4, както е видно от липсата на влияние върху маркерните лекарства кофеин дебризокин S-Warfarin и омепразол. In vitro Данните показват, че толтеродин незабавното освобождаване е конкурентен инхибитор на CYP2D6 при високи концентрации (K _i 1,05 μm), докато толтеродин незабавно освобождаване, както и 5-HMT са лишени от значителен инхибиращ потенциал по отношение на другите изоензими.

Клинични изследвания

Детрол Capsules 2 mg were evaluated in 29 patients in a Phase 2 dose-effect study. Детрол 4 mg was evaluated for the treatment of overactive пикочен мехур with symptoms of urge urinary incontinence и frequency in a rиomized placebo-controlled multicenter double-blind Phase 3 12-week study. A total of 507 patients received Детрол 4 mg once daily in the morning и 508 received placebo. The majority of patients were Caucasian (95%) и female (81%) with a mean age of 61 years (range 20 to 93 years). In the study 642 patients (42%) were 65 to 93 years of age. The study included patients known to be responsive to tolterodine immediate release и other anticholinergic medications however 47% of patients never received prior pharmacotherapy for overactive пикочен мехур. At study entry 97% of patients had at least 5 urge incontinence episodes per week и 91% of patients had 8 or more micturitions per day.

Основната оценка на ефикасността беше промяната в средния брой епизоди на инконтиненция седмично на 12 -та седмица от изходното ниво. Мерките за вторична ефикасност включват промяна в средния брой на мекрудициите на ден и средния обем, анулиран на микториране на 12 -та седмица от изходното ниво.

Пациентите, лекувани с Detrol LA, са имали статистически значимо намаляване на броя на уринарната инконтиненция седмично от изходното ниво до последната оценка (седмица 12) в сравнение с плацебо, както и намаляване на средната дневна честота на урината и увеличаване на средния обем на урината на празнота.

Средната промяна от изходната линия в седмичните епизоди на инконтиненция на уринарната честота и обемът, анулирани между плацебо и детрол LA, са обобщени в таблица 4.

Таблица 4. 95% доверителни интервали (CI) за разликата между Detrol LA (4 mg дневно) и плацебо за средна промяна на 12 -та седмица от изходната линия*

Информация за пациента за Detrol La

Детрол ^® (De-trol el-ay)
(толтеродин тартарат) капсули с удължено освобождаване

Прочетете информацията за пациента, която идва с Detrol LA, преди да започнете да я използвате и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази листовка не заема мястото да говори с Вашия лекар за вашето състояние или лечението. Само вашият лекар може да определи дали лечението с Detrol LA е подходящо за вас.

Какво е Детрол Ла?

Детрол is a prescription medicine for adults used to treat the following symptoms due to a condition called свръхактивен пикочен мехур:

• Имайки силна нужда от уриниране с изтичане или омокряне на злополуки (настояване на уринарна инконтиненция).
• Имайки силна нужда от уриниране веднага (спешност).
• Трябва да уринираме често (честота).

Детрол did not help the symptoms of overactive пикочен мехур when studied in children.

Какво е свръхактивен пикочен мехур?

Обедишният пикочен мехур се случва, когато не можете да контролирате мускула на пикочния мехур. Когато мускулите се свиват твърде често или не могат да се призоват, получавате симптоми на свръхактивен пикочен мехур, които са изтичане на урина (подтик на урина на урина), нуждаещи се от разстояние от уринатерия (спешност) и трябва да уринират често (честота).

Кой не трябва да приема Детрол Ла?

Не приемайте Detrol La, ако:

• Имате проблеми с изпразването на пикочния мехур (наричан още „задържане на урина“).
• Стомахът ви се изпразва бавно (нарича се също „задържане на стомаха“).
• Имате проблем с очите, наречен „Неконтролирана тесноъгълна глаукома“.
• Вие сте алергични към Detrol La или на някоя от неговите съставки. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките.
• Вие сте алергични към Товиаз, който съдържа Fesoterodine.

Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да започна Детрол Ла?

Преди да започнете Detrol La, кажете на Вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• Имайте някакви стомашни или чревни проблеми.
• Имайте проблеми с изпразването на пикочния мехур или имате слаб поток от урина.
• Имайте проблем с очите, наречен тесноъгълна глаукома.
• Имат чернодробни проблеми.
• Имат проблеми с бъбреците.
• Имат състояние, наречено миастения гравис.
• Или всички членове на семейството имат рядко сърдечно заболяване, наречено QT удължаване (синдром на дълъг QT).
• Са бременни или се опитват да забременеят. Не е известно дали Детрол Ла може да навреди на вашето неродено бебе.
• Са кърмещи. Не е известно дали Detrol La преминава в млякото ви и дали може да навреди на вашето дете.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате, включително витамини от лекарства с рецепта и лекарства, които не са предписани. Други лекарства могат да повлияят на начина, по който тялото ви се справя с Детрол Ла. Вашият лекар може да използва по -ниска доза Detrol Laif, която приемате:

• Определени лекарства за гъбички или дрожди инфекции като низорал ^® (кетоконазол) sporanox ^® (Итраконазол) или Монистат ^® (Миконазол).
• Определени лекарства за инфекции на бактерии като биаксин (кларитромицин).
• Определени лекарства за лечение на ХИВ инфекция като Норвир ^® (Ритонавир) Invirase ^® (Saquinavir) Reyataz ^® (Атазанавир).
• Сандимунен ^® (Циклоспорин) или Велбан ^® (Винбластин).

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях с вас, за да показвате на Вашия лекар или фармацевт всеки път, когато получите ново лекарство.

Как да взема Детрол Ла?

• Вземете Detrol La точно както е предписано. Вашият лекар ще предпише дозата, която е подходяща за вас. Не променяйте досейната си беззащитна да го направите от Вашия лекар.
• Вземете капсули Detrol La веднъж на ден с течност. Погълнете цялата капсула. Кажете на Вашия лекар, ако не можете да поглъщате акапсула.
• Детрол can be taken with or without food.
• Вземете Detrol La по едно и също време всеки ден.
• Ако пропуснете доза Detrol La, започнете да приемате Детрол Ла на следващия ден. Не приемайте 2 дози Detrol la в същия ден.
• Ако сте взели повече от предписаната ви доза Detrol La, обадете се на Вашия лекар или център за контрол на отровата или отидете в стаята за болнична дейност.

Какви са възможните странични ефекти на Detrol LA?

Детрол may cause allergic reactions that may be serious. Symptoms of a serious allergic reaction may include swellingof the face lips throat or tongue. If you experience these symptoms you should stop taking Детрол и get emergencymedical help right away.

Най -често срещаните странични ефекти при Detrol La са:

• Сухота в устата
• Главоболие
• Запек
• Болки в стомаха

Лекарства като Detrol La могат да причинят замъглена визия замаяност и сънливост.

Не управлявайте машини за работа или не правете други опасни дейности, докато не разберете как Detrol La ви влияе.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Това не са всички странични ефекти с Detrol LA. За пълен списък попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Как да съхраня Detrol La?

• Съхранявайте Detrol LA при стайна температура 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); Кратки периоди, разрешени между 59 ° - 86 ° F (15 ° -30 ° C). Предпазва от светлина. Дръжте на сухо място.
• Дръжте Detrol LA и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи Information about Детрол

Понякога се предписват лекарства за състояния, които не са в информационната листовка на пациента. Използвайте само Detrol la theway, който вашият лекар ви казва. Не го споделяйте с други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Тази листовка обобщава най -важната информация за Detrol LA. Ако искате повече информация, говорете с вашия лекар. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Detrol LA, която е написана за здравни специалисти. Можете също да посетите www.detrolla.com в интернет или да се обадите на 1-888-4-детрол (1-888-433-8765).

Какви са съставките в Detrol La?

Активни съставки: толтеродин тартрат

Неактивни съставки: захароза нишесте хипромелоза етилцелулозна средна верига триглицериди олеинова киселина желатин и FD

Етикетът на този продукт може да е актуализиран. За текуща пълна информация за предписване, моля посетете www.pfizer.com