Доптилет

Описание за доптик

Активната съставка в доптилета е агонист на Avatrombopag Maleate агонист на тромбопоетин. Химическото наименование на малеата на Avatrombopag е 4-пиперидинекарбоксилна киселина 1- [3-хлоро-5-[[[4- (4-хлоро-2тинил) -5- (4-циклохексил-1-пиперазинил) -2-тиазолил] амино] карбонил] -2-пиридинил]-(2Z) -2-бутат (1: 1). Той има молекулярната формула С ₂₉ H ₃₄ Cl ₂ N ₆ O ₃ S ₂ • c ₄ H ₄ O ₄ . Молекулното тегло е 765,73.

Структурната формула е:

Водната разтворимост на малеата на аватромбопаг при различни нива на рН показва, че лекарственото вещество е практически неразтворимо при рН 1 до 11.

Doptelet се предоставя като таблет с незабавно освобождаване. Всяка таблетка доптици съдържа 20 mg аватромбопаг (еквивалентна на 23,6 mg аватромбопаг малеат) и следните неактивни съставки: лактозна монохидрат колоиден силиконов диоксид кросповидон магнезиев стеарат и микрокристалинова целулоза. Филм за покритие: Поливинил алкохол талк полиетилен гликол титанов диоксид и железен оксид жълт.

Използване за доптилет

Лечение на тромбоцитопения при пациенти с хронично чернодробно заболяване (CLD)

DoPtelet е показан за лечение на тромбоцитопения при възрастни пациенти с хронично чернодробно заболяване, което е планирано да претърпи процедура.

Лечение на тромбоцитопения при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения (ITP)

DoPtelet е показан за лечение на тромбоцитопения при възрастни пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, които са имали недостатъчен отговор на предишно лечение.

Дозировка за доптилет

Препоръчителна доза за пациенти с хронично чернодробно заболяване

Започнете дозиране на доптик 10 до 13 дни преди планираната процедура. Препоръчителната дневна доза доптилет се основава на броя на тромбоцитите на пациента преди планираната процедура (виж таблица 1). Пациентите трябва да претърпят процедурата си от 5 до 8 дни след последната доза доптилет.

DoPtelet трябва да се приема устно веднъж дневно в продължение на 5 последователни дни с храна. В случай на пропусната доза пациентите трябва да приемат следващата доза доптилет веднага щом си спомнят. Пациентите не трябва да приемат две дози наведнъж, за да компенсират пропусната доза и трябва да приемат следващата доза в обичайното време на следващия ден; Всички 5 дни на дозиране трябва да бъдат завършени.

Таблица 1: Препоръчителна доза и продължителност при пациенти с хронично чернодробно заболяване, планирано да претърпи процедура.

Doptelet е изследван само като единичен 5-дневен веднъж дневен режим на дозиране при клинични изпитвания при пациенти с хронично чернодробно заболяване [виж Clinical Studies ]. DoPtelet не трябва да се прилага на пациенти с хронично чернодробно заболяване в опит да се нормализират броя на тромбоцитите.

Мониторинг

Получаване на брой на тромбоцитите преди прилагане на доптилетна терапия и в деня на процедурата, за да се осигури адекватно увеличение на броя на тромбоцитите.

Препоръчителна доза за пациенти с хронична имунна тромбоцитопения

Използвайте най -ниската доза доптилет, необходима за постигане и поддържане на броя на тромбоцитите, по -голям или равен на 50 × 10 ⁹ /L, ако е необходимо, за да се намали рискът от кървене. Корекциите на дозата се основават на отговора на броя на тромбоцитите. Не използвайте DoPtelet за нормализиране на броя на тромбоцитите.

Първоначален режим на доза

Започнете DoPtelet в начална доза от 20 mg (1 таблет) веднъж дневно с храна.

Мониторинг

След започване на терапия с доптилет оценява броя на тромбоцитите седмично до стабилен брой на тромбоцитите, по -голям или равен на 50 × 10 ⁹ /L е постигнат и след това получава броя на тромбоцитите месечно след това. Получавайте броя на тромбоцитите седмично в продължение на най -малко 4 седмици след прекратяването на доптилета.

Корекциите на дозата (виж таблица 2 и таблица 3) се основават на отговора на броя на тромбоцитите. Не надвишавайте дневна доза от 40 mg (2 таблетки).

Таблица 2: Корекции на дозата доза за пациенти с хронична имунна тромбоцитопения.

Таблица 3: Доза доза доза за титруване при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения.

В случай на пропусната доза пациентите трябва да приемат пропусната доза доптилет веднага щом си спомнят. Пациентите не трябва да приемат две дози наведнъж, за да компенсират пропусната доза и трябва да приемат следващата доза по текущия режим.

Прекратяване

Прекратяване на доптилета if the Брой на тромбоцитите does not increase to greater than or equal to 50×10 ⁹ /L след 4 седмици дозиране при максимална доза от 40 mg веднъж дневно. Преустановете доптилета, ако броят на тромбоцитите е по -голям от 400 × 10 ⁹ /L след 2 седмици дозиране при 20 mg веднъж седмично.

Препоръчителна доза със съпътстващи умерени или силни двойни индуктори или инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4 при пациенти с хроничен имунен тромбоцитопения

Препоръчителните начални дози доптилет при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, получаващи съпътстващи лекарства, са обобщени в таблица 4.

Таблица 4: DoPtelet препоръчва начална доза за пациенти с хронична имунна тромбоцитопения въз основа на съпътстващи лекарства.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки : 20 mg като кръгли биконвекс жълти таблетки с покритие от филми, обезсърчени с AVA от едната страна и 20 от другата страна.

Съхранение и обработка

Doptelet 20 mg таблетки се доставят като кръгли биконвекс жълти таблетки, покрити с филми и се разрушават с AVA от едната страна и 20 от другата страна.

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F) екскурзии, разрешени до 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F). Съхранявайте таблетки в оригиналния пакет.

Произведено за Akarx Inc. Morrisville North Carolina 27560. Ревизирана: юли 2024 г.

Странични ефекти for Doptelet

Следните клинично значими нежелани реакции са разгледани подробно в други раздели на етикетирането:

• Тромботични/тромбоемболични усложнения [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Clinical Trial Experience

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Пациенти с хронично чернодробно заболяване

Безопасността на DoPtelet е оценена в две международни идентично проектирани рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания ADAPT-1 и ADAPT-2, в които 430 пациенти с хронично чернодробно заболяване и тромбоцитопения са получавали или доптици (n = 274) или плацебо (n = 156) дневно в продължение на 5 дни преди планирана процедура и има 1 след допусната оценка на безопасността. Пациентите бяха разделени в две групи въз основа на средния им брой на тромбоцитите в началото:

• Кохорта с ниска базова линия (по -малко от 40 × 10 ⁹ /L) who received Доптилет 60 mg once daily for 5 дни
• Висока базова броя на тромбоцитите (40 до по -малко от 50 × 10 ⁹ /L) who received Доптилет 40 mg once daily for 5 дни

По-голямата част от пациентите са мъже (65%), а средната възраст е 58 години (варираща от 19-86 години). Расовото и етническото разпределение е бяло (60%) азиатско (33%) черно (3%) и други (3%).

Най-често срещаните нежелани реакции (тези, които се срещат при ≥3% от пациентите) в групите, третирани с доптилети (60 mg или 40 mg) в обединените данни от двете проучвания, са обобщени в таблица 5.

Таблица 5: Нежелани реакции с честота ≥3% при пациенти с хронично чернодробно заболяване, лекувано с доптици-обединени данни ADAPT-1 и ADAPT-2.

За ниската базова група от броя на тромбоцитите честотата на сериозни нежелани реакции е 7% (11/159) в групата за лечение на доптици 60 mg. За кохортата с висок базов брой на тромбоцитите честотата на сериозни нежелани реакции е 8% (9/115) в групата за лечение на доптици 40 mg. Най -често срещаната сериозна нежелана реакция, отчетена с доптилет, е хипонатриемия. Двама пациенти, лекувани с доптилети (NULL,7%), развиват хипонатриемия.

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на доптилета, са анемия пирексия и миалгия; Всяка от тях се съобщава в един (NULL,4%) пациент в групата за лечение на Doptelet (60 mg).

Пациенти с хронична имунна тромбоцитопения

The safety of DOPTELET was evaluated in four clinical trials in patients with chronic immune thrombocytopenia: two Phase 3 trials (one randomized double-blind placebo-controlled trial and one randomized double-blind active-controlled trial) and two Phase 2 trials (one randomized double-blind placebo-controlled dose-ranging trial and one open-label extension trial) in 161 patients with chronic immune Тромбоцитопения както във фазите на удължаване на двойно сляпа, така и в отворена етикет. Събраните данни за безопасност от тези четири клинични изпитвания включват 128 пациенти, които са получили 2,5 до 40 mg доптилет веднъж дневно за средна продължителност на експозицията от 29,1 седмици и имат 1 оценка на безопасността след дозата. По-голямата част от пациентите са жени (63%), а средната възраст е 50,5 години (варираща от 18-88 години). Расовото и етническото разпределение е бяло (84%) черно (6%) азиатски (6%) и други (6%).

Най-често срещаните нежелани реакции (тези, които се срещат при ≥10% от пациентите) при пациенти, лекувани с DOPtelet, през обединените данни за безопасност от четирите проучвания, са обобщени в таблица 6.

Таблица 6: Нежелани реакции с честота ≥10% при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения, лекувани с доптилет - обединени данни от клинични изпитвания.

Честотата на сериозни нежелани реакции е 9% (12/128) в групата за лечение на доптилети. Сериозните нежелани реакции, отчетени при повече от 1 индивидуален пациент, третиран с доптилети, включват главоболие, възникващо в 1,6% (2/128).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на доптилета, за които се съобщава при повече от 1 пациент, включва главоболие, възникващо в 1,6% (2/128).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на DoPtelet. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения в имунната система

Реакции на свръхчувствителност, включително Pruritus Rash Sensation Erythema Pharyngeal Edema Pruritus обобщено обобщение на макуларно подуване и подути език.

Лекарствени взаимодействия for Doptelet

Ефект на други лекарства върху доптилет при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения

Умерени или силни двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4

Едновременна употреба с умерен или силен двоен инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4 увеличава Avatrombopag AUC [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от токсичности на доптик. Намалете началната доза на доптик, когато се използва едновременно с умерен или силен двоен инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4 (виж таблица 4) [виж Доза и приложение ].

При пациенти, които започват умерени или силни двойни инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4, докато получават броя на тромбоцитите на монитора на доптик и регулирайте дозата на доптиката, ако е необходимо (виж таблица 3) [виж Доза и приложение ].

Умерени или силни двойни индуктори на CYP2C9 и CYP3A4

Едновременна употреба с умерен или силен двоен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4 намалява Avatrombopag AUC [виж Клинична фармакология ], която може да намали ефикасността на доптик. Увеличете препоръчителната начална доза на Doptelet, когато се използва едновременно с умерен или силен двоен индуктор на CYP2C9 и CYP3A4 (виж таблица 4) [виж Доза и приложение ].

При пациенти, които започват умерено или силни двойни индуктори на CYP2C9 и CYP3A4, докато получават броя на тромбоцитите на монитора на доптици и регулирайте дозата доптелет, ако е необходимо (виж таблица 3) [виж Доза и приложение ].

Пациенти с хронично чернодробно заболяване

Не са необходими корекции на дозата за пациенти с хронично чернодробно заболяване.

Предупреждения за доптилет

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за доптилет

Тромботични/тромбоемболични усложнения

Доптилет is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. In patients with chronic liver disease thromboembolic events (portal vein thrombosis) occurred in 0.4% (1/274) of patients receiving Доптилет. In patients with chronic immune thrombocytopenia thromboembolic events (arterial or venous) occurred in 7% (9/128) of patients receiving Доптилет.

Помислете за потенциалния повишен тромботичен риск при прилагане на доптилет на пациенти с известни рискови фактори за тромбоемболизъм, включително генетични протромботични състояния (например фактор V Leiden Prothrombin 20210A Антитромбинова дефицит или протеин С или S дефицит) и придобити рискови фактори (напр. Антифолипиден синдром).

Доптилет should not be administered to patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia in an attempt to normalize Брой на тромбоцититеs. Monitor Брой на тромбоцититеs and follow the dosing guidelines to achieve target Брой на тромбоцититеs [see Доза и приложение ]. Monitor patients receiving Доптилет for signs and symptoms of thromboembolic events and institute treatment promptly.

Оксикодон ацетаминофен 5-325 доза

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента или болногледача да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Преди лечението пациентите трябва да разберат напълно и да бъдат информирани за следните рискове и съображения за DoPtelet:

Рискове

Тромботични/тромбоемболични усложнения

Доптилет is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Доптилет [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия

Доптилет may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ].

Бременност

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя предписвач за известна или заподозряна бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с доптилет и поне 2 седмици след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

При двугодишни канцерогенни изследвания Avatrombopag се прилага перорално при дози от 20 60 и 160 mg/kg/ден при мишки и дози от 20 50 и 160 mg/kg/ден при плъхове. Аватромбопаг индуцира статистически значимо увеличение на невроендокринните клетки (ентерохромафин-подобни клетъчни клетки) стомашни тумори (карциноиди) в стомаха при 160 mg/kg при женски плъхове. Дозата от 160 mg/kg/ден доведе до експозиция 117 пъти по -голямо от AUC, наблюдавани при пациенти при максимална препоръчителна доза от 60 mg веднъж дневно. Стомашните карциноиди се считат за вероятно поради продължителна хипергастринемия, наблюдавана при проучвания за токсичност. Обикновено хипергастринемичните стомашни карциноиди при гризачи обикновено се считат за нисък риск или релевантност за хората.

Аватромбопаг не е мутагенно в in vitro Тест на бактериалната обратна мутация (AMES) или кластогенен в An in vitro тест за човешки лимфоцитни хромозомни аберации или в А напразно Анализ на микронуклеуса на костен мозък на плъх.

Avatrombopag не влияе на плодовитостта или ранното ембрионално развитие при мъжки плъхове при експозиции 22 пъти или при женски плъхове при експозиции 114 пъти по -голямо от AUC, наблюдавани при пациенти при максимална препоръчителна доза от 60 mg веднъж дневно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания за възпроизвеждане на животни Доптилет може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена (виж Данни ). The available data on Доптилет in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproduction studies oral administration of Avatrombopag resulted in adverse developmental outcomes when administered during organogenesis in rabbits and during organogenesis and the lactation period in rats. However these findings were observed at exposures based on an AUC substantially higher than the AUC observed in patients at the maximum recommended dose of 60 mg once daily. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

При проучвания за развитие на ембрио-фетални аватромбопаг се прилага по време на органогенеза при дози от 100 300 и 1000 mg/kg/ден при плъхове и дози от 100 300 и 600 mg/kg/ден при зайци. Наблюдава се минимално намаляване на теглото на плода при плъхове при токсична доза от 1000 mg/kg/ден с експозиции 190 пъти по -голяма от експозицията на човека на базата на AUC. Спонтанните аборти са наблюдавани при всички дози, тествани при зайци и са свързани с намалено телесно тегло и консумация на храна при 300 и 600 mg/kg/ден; Експозициите при най -ниска доза от 100 mg/kg/ден са 10 пъти по -големи от AUC при пациенти при максимална препоръчителна доза от 60 mg веднъж дневно. Няма ембрио-фетални ефекти при плъхове, прилагани аватромбопаг при дози до 100 mg/kg/ден (53 пъти повече от човешката експозиция на базата на AUC) или зайци, прилагани аватромбопаг при дози до 600 mg/kg (35 пъти по-голямо от човешкия експозиция въз основа на AUC).

При преди и следродилни проучвания за развитие при плъхове Avatrombopag се прилага по време на периодите на органогенеза и лактация при дози, вариращи от 5 до 600 mg/kg/ден. Doses of 100 300 and 600 mg/kg/day caused maternal toxicity leading to total litter losses decreased body weight in pups and increased pup mortality with the majority of the pup mortality occurring from postnatal days 14 to 21. At a dose of 50 mg/kg/day that did not produce clear maternal toxicity avatrombopag caused increased pup mortality from postnatal days 4 to 21 and mortality continued through Следродилен ден 25. Дозата от 50 mg/kg/ден също намалява наддаването на телесно тегло при кученцата, което води до забавяне на сексуалното съзряване. Нямаше ефекти върху поведенчески или репродуктивни функции в потомството. Дозата от 50 mg/kg/ден доведе до експозиции на майката 43 пъти и излагане на PUP приблизително 3 пъти по -голямо от AUC, наблюдавани при пациенти при максимална препоръчителна доза от 60 mg веднъж дневно.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на аватромбопаг в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Аватромбопаг присъства в млякото на кърмещи плъхове. Когато лекарство присъства в животинско мляко, вероятно лекарството ще присъства в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмено дете от кърмене на доптилети не се препоръчва по време на лечение с доптилет и поне 2 седмици след последната доза (виж Clinical Considerations ).

Clinical Considerations

Минимизиране на експозицията

Къркаща жена, получаваща доптилет за кратки периоди, като преди инвазивна процедура, трябва да прекъсне кърменето и помпата и да изхвърли кърмата по време на лечението и в продължение на две седмици след последната доза доптилет, за да се сведе до минимум излагането на кърмено дете. Посъветвайте кърменето на жените, получаващи хронична доптилетна терапия, да не кърмят по време на лечението с доптилет и поне 2 седмици след последната доза.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

В 10-седмично изследване за токсикология за юноши при плъхове Avatrombopag се прилага при дози, вариращи от 20 до 300 mg/kg/ден. Няма тестова смъртност, свързана със статията и нямаше клинични признаци при дози до 300 mg/kg/ден. В стомашната доза-зависима дегенерация регенеративна хиперплазия и атрофия на жлезистата епител се наблюдават при 100 и 300 mg/kg/ден; Експозициите при 100 mg/kg/ден при мъжки плъхове са били 14 пъти по -голямо от AUC при пациенти при най -висока препоръчителна доза от 60 mg веднъж дневно. Повишена честота на фокална минерализация на фона също се наблюдава при бъбреците на жените при 300 mg/kg/ден (експозицията на женски плъхове е била 50 пъти по -голяма от експозицията на човека на базата на AUC при дневната доза 60 mg).

Гериатрична употреба

Clinical studies of Доптилет did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Информация за предозиране за доптилет

В случай на преброяване на предозиране може да се увеличи прекомерно и да доведе до тромботични или тромбоемболични усложнения. Следете внимателно броя на пациента и тромбоцитите. Лекувайте тромботичните усложнения в съответствие със стандарта на грижа.

Не се знае антидот за предозиране на доптици.

Не се очаква хемодиализата да подобри елиминирането на доптилета, тъй като доптилетът е само приблизително 6% бъбречно екскретиран и е силно свързан с плазмените протеини.

Противопоказания за доптилет

Няма.

Клинична фармакология for Doptelet

Механизъм на действие

Avatrombopag е перорално бионалична агонистка с малки молекули TPO рецептор, който стимулира пролиферацията и диференциацията на мегакариоцитите от клетките на прогениторите на костния мозък, което води до повишено производство на тромбоцити. Avatrombopag не се конкурира с TPO за свързване с TPO рецептора и има адитивен ефект с TPO върху производството на тромбоцити.

Фармакодинамика

Отговор на тромбоцитите

Доптилет administered to adult patients resulted in dose- and exposure-dependent elevations in Брой на тромбоцититеs. The onset of the Брой на тромбоцитите increase was observed within 3 to 5 дни of the start of treatment with peak effect after 10 to 13 days. Post treatment Брой на тромбоцититеs decreased gradually returning to near baseline values.

Сърдечна електрофизиология

При експозиции, подобни на тази, постигната при доптолета от 40 mg и 60 mg, не удължи QT ​​интервала до каквато и да е клинично значима степен. Ефектите на средното удължаване на QTC> 20 ms не се очакват с най -високо препоръчания терапевтичен режим на дозиране въз основа на анализ на данни от обединените клинични изпитвания при пациенти с хронично чернодробно заболяване.

Странични ефекти от увеличаването на дозата на Zoloft

Фармакокинетика

Avatrombopag демонстрира дозо-пропорционална фармакокинетика след единични дози от 10 mg (NULL,5 пъти повече от най-ниската одобрена доза) до 80 mg (NULL,3 пъти най-високата препоръчителна доза). Здравите лица, прилагани 40 mg аватромбопаг, имат геометрична средна (%CV) максимална концентрация (CMAX) от 166 (84%) Ng/mL и площ под кривата на концентрация във времето, екстраполирана до безкрайност (AUC0-инф) от 4198 (83%) ng.hr/ml. Фармакокинетиката на аватромбопага е сходна както при здрави пациенти, така и при популацията на хроничните чернодробни заболявания.

Абсорбция

Средното време за максимална концентрация (TMAX) се наблюдава при 5 до 6 часа след дозата.

Ефект от храната

Avatrombopag AUC0-INF и CMAX не са засегнати, когато доптилетът е бил съвместно с ниско съдържание на мазнини (500 калории 3 g мазнини 15 g протеин и 108 g въглехидрати) или с високо съдържание на мазнини (918 калории 59 g мазнини 39 g протеин и 59 g въглехидрати). Променливостта на експозицията на аватромбопаг е намалена с 40% до 60% с храна. TMAX на Avatrombopag се забавя с 0 до 2 часа, когато DoPtelet се прилага с ниско съдържание на мазнини или високо съдържание на мазнини (среден диапазон на TMAX от 5 до 8 часа) в сравнение със състояние на гладно.

Разпределение

Avatrombopag има прогнозен среден обем на разпределение (%CV) от 180 L (25%). Avatrombopag е по -голям от 96%, обвързан с човешки плазмени протеини.

Елиминиране

Средната елиминация на плазмата полуживот (%CV) на аватромбопаг е приблизително 19 часа (19%). Средната стойност (%CV) на клирънса на Avatrombopag се оценява на 6,9 L/HR (29%).

Метаболизъм

Avatrombopag се метаболизира предимно от цитохром P450 CYP2C9 и CYP3A4.

Екскреция

Фекалната екскреция представлява 88% от прилаганата доза с 34% от дозата, отделена като непроменен аватромбопаг. Само 6% от прилаганата доза е открита в урината.

Специфични популации

Възраст (18-86 години) телесно тегло (39-175 кг) секс раса [бели афро-американци и източноазиатци (т.е. японски китайски и корейци)] и всяко чернодробно увреждане (детски туркот-пуд Значителни ефекти върху фармакокинетиката на аватромбопага.

Ефектът на възрастта ( <18 years) and severe renal impairment (CLcr <30 mL/min Cockcroft-Gault) including patients requiring hemodialysis on Avatrombopag pharmacokinetics is unknown.

Лекарствени взаимодействия

Clinical Studies

Таблица 7 обобщава ефекта на други лекарства върху фармакокинетиката на аватромбопага.

Таблица 7: Взаимодействия с лекарства: Промени във фармакокинетиката на аватромбопага при наличието на съвместно администрирано лекарство.

In vitro проучвания, при които потенциалът за взаимодействие на лекарството не е оценен допълнително клинично

CYP ензими

Avatrombopag не го прави инхибира CYP1A CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 или CYP3A не го прави индуцирайте CYP1A CYP2B6 CYP2C или CYP3A и слабо индуцира CYP2C8 и CYP2C9.

Системи за транспорт

Avatrombopag инхибира органичния анион транспортер (OAT) 3 и протеин за резистентност на рак на гърдата (BCRP), но не и органичен анион транспортер полипептид (OATP) 1B1 или 1B3 органичен катионен транспортер (OCT) 2 или OAT1.

Avatrombopag не е субстрат за OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 или OAT3.

Фармакогеномика

Полиморфизмите на CYP2C9*2 и CYP2C9*3 загуба на функция водят до намалена ензимна активност на CYP2C9. In a pooled pharmacogenomic analysis of avatrombopag studies subjects heterozygous for CYP2C9 loss-offunction polymorphisms (intermediate metabolizers [n=24]) had approximately 1.4-fold higher exposure and subjects homozygous for CYP2C9 loss-of-function polymorphisms (poor metabolizers [n=2]) had approximately 2-fold higher exposure compared to subjects Див тип за CYP2C9 (нормални метаболизатори [n = 94]).

Clinical Studies

Пациенти с хронично чернодробно заболяване

Ефикасността на доптилета за лечение на тромбоцитопения при пациенти с хронично чернодробно заболяване, което е предвидено да претърпи процедура, е установена в 2 идентично проектирани многоцентрови рандомизирани двойно-сляпо плацебо-контролирани проучвания (ADAPT-1 [NCT01972529] и ADAPT-2 [NCT01976104]). Във всеки изпитващ пациентите са били назначени в кохортата с ниска базова линия ( <40×10 ⁹ /L) or the Висока базова линия Кохорта от броя на тромбоцитите (≥40 to <50×10 ⁹ /L) based on their Брой на тромбоцитите at baseline. Patients were then randomized in a 2:1 ratio to either Доптилет or placebo. Patients were stratified according to hepatocellular cancer (HCC) status and risk of bleeding associated with the elective procedure (low moderate or high). Patients undergoing neurosurgical interventions thoracotomy laparotomy or organ resection were not eligible for enrollment.

Пациентите в кохортата с ниска базова линия са получавали 60 mg доптик или съвпадащ плацебо веднъж дневно в продължение на 5 дни, а пациентите в кохортата с висока базова линия са получавали 40 mg доптик или съвпадащ плацебо веднъж дневно в продължение на 5 дни. Планираните пациенти са предвидени да претърпят своята процедура (нисък умерен или висок риск от кървене) 5 до 8 дни след последната си доза лечение. Популациите на пациентите са сходни между обединените кохорти с нисък и висок базов тромбоцит и се състоят от 66% мъже и 35% жени; Средна възраст 58 години и 61% бели 34% азиатски и 3% черни.

При ADAPT-1 общо 231 пациенти са рандомизирани 149 пациенти са лекувани с доптилет, а 82 пациенти са лекувани с плацебо. В кохортата с нисък базов тромбоцит средният брой на базовите тромбоцити за групата, третирана с доптилети, е 31,1 × 10 ⁹ /L и за пациентите, лекувани с плацебо, е 30,7 × 10 ⁹ /L. В кохортата с висока базова линия средната базова броя на тромбоцитите за пациенти, третирани с доптилети, е 44,3 × 10 ⁹ /L и за лекувани с плацебо пациенти са 44,9 × 10 ⁹ /L.

При ADAPT-2 общо 204 пациенти са рандомизирани 128 пациенти са лекувани с доптилет, а 76 пациенти са лекувани с плацебо. В ниската базова броя на тромбоцитите кохорта средният брой на базовите тромбоцити за групата, третирана с доптилети, е 32,7 × 10 ⁹ /L и за пациентите, лекувани с плацебо, е 32,5 × 10 ⁹ /L. В кохортата с висока базова линия средната базова броя на тромбоцитите за пациенти, третирани с доптилети, е 44,3 × 10 ⁹ /L и за пациентите, лекувани с плацебо, е 44,5 × 10 ⁹ /L.

Както в базовите комбини на тромбоцитите, така и на групите за лечение на аватромбопаг и плацебо, претърпяха широк спектър от видове планирани процедури, които варират от нисък до висок риск от кървене. Като цяло по -голямата част от пациентите (NULL,8% [248/430] лица) при всички групи лекуваха претърпяни процедури за риск с нисък кървене 17,2% (70/430) от пациентите, претърпени процедури, свързани с умерен риск от кървене, и 22,1% (90/430) от лица, подложени на процедури, свързани с висок риск от кървене. Пропорциите на пациентите, подложени на ниски умерени и високорискови процедури, бяха сходни между групите за лечение на аватромбопаг и плацебо. Основният резултат от ефикасността беше делът на пациентите, които не се нуждаят от трансфузия на тромбоцити или някаква спасителна процедура за кървене след рандомизация и до 7 дни след избирателна процедура. Допълнителни резултати от вторичната ефикасност са делът на пациентите, които са постигнали броя на тромбоцитите от> 50 × 10 ⁹ /L в деня на процедурата и промяната в броя на тромбоцитите от изходното ниво до процедурния ден.

Респондентите бяха дефинирани като пациенти, които не се нуждаят от трансфузия на тромбоцити или някаква спасителна процедура за кървене след рандомизация и до 7 дни след планирана процедура. The following were considered rescue therapies to manage the risk of bleeding associated with a procedure: whole blood transfusion packed red blood cell (RBC) transfusion platelet transfusion fresh frozen plasma (FFP) or cryoprecipitate administration Vitamin K desmopressin recombinant activated factor VII aminocaproic acid tranexamic acid or surgical or interventional radiology procedures performed to achieve Хемостаза и контрола на загубата на кръв. И в двете базови броя на тромбоцитите пациентите в групите за лечение на доптилети са имали по -голям дял от респондентите от съответните плацебо лекуващи групи, които са клинично значими и статистически значими, както е подробно описано в таблица 8.

Таблица 8: Пропорция на пациентите, които не изискват трансфузия на тромбоцити или някаква спасителна процедура за кървене от базовата група от броя на тромбоцитите и групата за лечение-ADAPT-1 и ADAPT-2.

В допълнение и двете проучвания демонстрират по -висок дял от пациентите, постигнали целевия брой на тромбоцитите от ≥50 × 10 ⁹ /L В деня на процедурата крайната точка на вторична ефикасност в двете групи, третирани с доптилети, спрямо третираните с плацебо групи за двете кохорти (ниска базова броя на тромбоцитите-съответно ADAPT-1: 69% срещу 4%; P; P; P <0.0001 Адапт-2: 67% vs 7% respectively; p <0.0001; Висока базова линия Броят на тромбоцитите кохорта – Адапт-1: 88% vs 21% respectively; p <0.0001: Адапт-2: 93% vs 39% respectively; p <0.0001). Further both trials demonstrated a greater mean change in Брой на тромбоцититеs from baseline to the day of the procedure a secondary efficacy endpoint in both Доптилет-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Ниска базова линия Броят на тромбоцитите кохорта – Адапт-1: 32×10 ⁹ /L срещу 0.8 × 10 ⁹ /L съответно; p <0.0001; Адапт-2: 31.3×10 ⁹ /L срещу 3.0 × 10 ⁹ /L съответно; p <0.0001; Висока базова линия Броят на тромбоцитите кохорта – ADAPT1:37.1×10 ⁹ /L срещу 1.0 × 10 ⁹ /L съответно; p <0.0001;

Адапт-2: 44.9×10 ⁹ /L срещу 5.9 × 10 ⁹ /L съответно; p <0.0001). A measured increase in Брой на тромбоцититеs was observed in both Доптилет treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose that peaked on Day 10-13 decreased 7 days post-procedure and then returned to near baseline values by Day 35.

Пациенти с хронична имунна тромбоцитопения

Рандомизирано фаза 3 клинично изпитване

Ефикасността на доптилета при възрастни пациенти с хронична имунна тромбоцитопения е оценена във фаза 3 многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (NCT01438840). Пациентите преди това са получили една или повече предишни хронични имунни тромбоцитопения терапии и са имали средна стойност на скрининг и базов брой тромбоцити <30×10 ⁹ /L. Patients were centrally stratified by splenectomy status baseline Брой на тромбоцитите (≤15×10 ⁹ /L или> 15 × 10 ⁹ /L до <30×10 ⁹ /L) and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication and then randomized (2:1) to receive either Доптилет or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily with doses subsequently titrated based on platelet response.

Четиридесет и девет пациенти са рандомизирани 32 в доптилет и 17 на плацебо със сходна средна [SD] базови броя на тромбоцитите в 2 лечебни групи (14.1 [8.6] × 10 ⁹ /L и 12.7 [7.8] × 10 ⁹ /L съответно). Средната възраст е 44 години 63% са жени, а 94% са кавказки 4% азиатски и 2% черни. Средната продължителност на експозицията е била 26 седмици за пациенти, лекувани с доптилети и 6 седмици за пациенти, лекувани с плацебо. Основният резултат от ефикасността в това изпитване беше кумулативният брой седмици, в които броят на тромбоцитите е ≥50 × 10 ⁹ /L по време на 6-месечния период на лечение при липса на спасителна терапия. Лекуваните с доптилети пациенти имат по-голяма продължителност на броя на тромбоцитите ≥50 × 10 ⁹ /L при липса на спасителна терапия, отколкото тези, които са получили плацебо (средно12.4 [0 25] срещу 0 [0 2] седмици, съответно p <0.0001) (see Table 9).

Таблица 9: Кумулативен брой седмици на реакция на тромбоцитите - фаза 3 изпитване при пациенти с хронична имунна тромбоцитопения.

В допълнение по -голяма част от пациентите в групата за лечение на доптилети са имали брой на тромбоцитите ≥50 × 10 ⁹ /L на 8 -ия ден в сравнение с плацебо (21/32; 66% срещу 0/17; 0,0% съответно; P <0.0001).

Информация за пациента за доптилет

Доптилет ^®
(DOP-TEL-ET)
(Avatrombopag) Таблетки

Какво е DoPtelet?

Доптилет is a prescription medicine used to treat low blood Брой на тромбоцититеs in adults with:

• Дълготрайно (хронично) чернодробно заболяване (CLD), които са планирани да имат медицинска или стоматологична процедура.
• Хронична имунна тромбоцитопения (ITP), когато други лечения не са работили достатъчно добре.

Доптилет is not used to make Брой на тромбоцититеs normal in adults with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia.

Не е известно дали Doptelet е безопасен и ефективен при децата.

Преди да вземете DoPtelet Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• някога са имали кръвен съсирек.
• са бременни или планират да забременеят. Doptelet може да навреди на вашето неродено бебе. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с Doptelet.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Доптилет преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечението си с Doptelet и поне 2 седмици след последната доза. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си през това време.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате, включително Лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Doptelet може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на начина, по който работи доптикът.

Как трябва да приемам доптик?

• Вземете Doptelet точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко доптик да вземете и кога да започнете да го приемате.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви до Doptelet в зависимост от броя на тромбоцитите на кръвта ви.
• Вземете доптилет с храна.
• Ако приемате Doptelet за лечение на броя на тромбоцитите с нисък кръв поради хронично чернодробно заболяване преди медицинска или стоматологична процедура, вашият доставчик на здравни грижи ще провери броя на тромбоцитите ви преди лечението и в деня на планираната ви процедура.
• Ако вземете доптилет за лечение на броя на тромбоцитите с нисък кръв поради хронична имунна тромбоцитопения, вашият доставчик на здравни грижи ще провери броя на тромбоцитите ви преди и поне 4 седмици след спиране на лечението с доптилет.
• Ако приемате DoPtelet преди планирана медицинска процедура и пропуснете доза, свържете се с вашия доставчик на здравни грижи за допълнителни инструкции за дозиране.
• Ако приемате доптилет за хронична имунна тромбоцитопения и пропускате доза доптилет, вземете го веднага щом си спомните. Не приемайте 2 дози наведнъж, за да компенсирате пропусната доза. Вземете следващата си доза в обичайното си планирано време.
• Ако приемате твърде много DoPtelet, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на DoPtelet?

Доптилет may cause serious side effects including:

Кръвни съсиреци. Хората с хронично чернодробно заболяване или хронична имунна тромбоцитопения и хора с определени състояния на съсирването на кръвта могат да имат повишен риск от развитие на кръвни съсиреци. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите признаци и симптоми на кръвен съсирек, включително:

• Подуване на болка или нежност в краката ви
• Бързо сърцебиене
• задух
• стомах (коремна болка или нежност
• Болки в гърдите

Най -често срещаните странични ефекти на доптилета, когато се използват за лечение на ниския брой на тромбоцитите в кръвта при възрастни с хронично чернодробно заболяване (CLD), които са планирани да имат медицинска или стоматологична процедура, са:

• треска
• главоболие
• стомашна (коремна) болка
• умора
• гадене
• Подуване на ръце или крака

Най -често срещаните странични ефекти на доптилета, когато се използват за лечение на нисък брой на тромбоцитите в кръвта при възрастни с хронична имунна тромбоцитопения (ITP) са::

• главоболие
• Болки в ставите
• умора
• кървящи венци
• синини
• лилави или червени петна по кожата ви
• кръвотечение от носа
• течен нос
• Горна дихателна инфекция

Това не са всички възможни странични ефекти на Doptelet.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам DoPtelet?

• Съхранявайте доптик при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте таблетки Doptelet в оригиналния пакет.

Дръжте Doptelet и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на доптилета.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Doptelet за условие, за което не е предписано. Не давайте доптилет на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за DoPtelet, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в DoPtelet?

Активна съставка: Avatrombopag

Неактивни съставки: Лактоза монохидрат колоиден силиконов диоксид кросповидон магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Филм на таблетното покритие: Поливинил алкохол талк полиетилен гликол титанов диоксид и железен оксид жълт.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.