Dip

Описание за Dulera

Dulera 100 mcg/5 mcg и dulera 200 mcg/5 mcg са комбинации от mometasone фуроат и formoterol fumarate dihydrate само за перорално вдишване.

Един активен компонент на Dulera е mometasone фуроат кортикостероид с химическо наименование 921-дихлоро-11 (бета) 17dihydroxy-16 (alpha) -metylpregna-14-diene-320-dione (2-фуроат) със следната химична структура:

Mometasone фуроат е бял прах с емпирична формула на c ₂₇ H ₃₀ Cl ₂ O ₆ и молекулно тегло 521.44. На практика е неразтворима във вода; леко разтворим в метанол етанол и изопропанол; Разтворим в ацетон.

Един активен компонент на Dulera е formoterol fumarate дихидрат рацема. Formoterol fumarate dihydrate is a selective beta ₂ adrenergic bronchodilator having the chemical name of (±)-2-hydroxy-5-[(1RS)-1-hydroxy-2-[[(1RS)-2-(4-methoxyphenyl)-1methylethyl]-amino]ethyl]formanilide fumarate dihydrate with the following chemical structure:

Формотерол фумарат дихидрат има молекулно тегло 840,9 и емпиричната му формула е (С ₁₉ H ₂₄ N ₂ O ₄ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ • 2H ₂ O. formoterol fumarate дихидрат е бял до жълтеникав прах, който е свободно разтворим в разтворим на ледникова оцетна киселина в метанол, пестеливо разтворим в етанол и изопропанол, леко разтворим във вода и практически неразтворим в ацетон етил ацетат и диетил етер.

Всяка dulera 100 mcg/5 mcg и 200 mcg/5 mcg е хидрофлуороалкан (HFA-227), задвижван под налягане подножирана доза инхалатор, съдържащ достатъчно количество лекарство за 60 или 120 инхалации [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ]. След грундиране на всяко задействане на инхалатора доставя 115 или 225 mcg mometasone furoate и 5,5 mcg formoterol fumarate dihydrate в 69,6 mg суспензия от клапана и доставя 100 или 200 mcg от mometasone furoate и 5 mcg от formoterol fumarate dihydrate от актьора. Действителното количество лекарство, доставено в белия дроб, може да зависи от факторите на пациента, като координацията между задействието на устройството и вдъхновението чрез системата за доставка. Дюлера съдържа също безводен алкохол като козолютен и олеинова киселина като повърхностно активно вещество.

Dulera трябва да бъде грундирана, преди да се използва за първи път, като пуснете 4 тестови спрея във въздуха далеч от лицето, разтърсващо се доста преди всеки спрей. В случаите, когато инхалаторът не се използва повече от 5 дни, преминете отново инхалатора, като пускате 4 тестови спрея във въздуха далеч от лицето, разтърсвайки се доста преди всеки спрей.

Използване за Dulera

Лечение на астма

Дулера е посочена за лечението на астма два пъти на ден при пациенти на 5 и повече години. Дулера трябва да се използва за пациенти, които не се контролират адекватно при дългосрочно лекарство за астма-контрол, като инхалаторен кортикостероид (ICS) или чието заболяване налага започване на лечение както с ICS, така и с дългодействащ бета2-адренергичен агонист (LABA).

Важно ограничение на употребата

• Дулера не е посочена за облекчаване на остър бронхоспазъм.

Дозировка за Dulera

Информация за администрацията

Администрирайте Dulera като две инхалации два пъти дневно всеки ден (сутрин и вечер) по перорално вдишвания път (виж Инструкции на пациента за използване в информационната листовка на пациента ). Не използвайте повече от две инхалации два пъти дневно от предписаната сила на Dulera, тъй като някои пациенти са по -склонни да изпитват неблагоприятни ефекти с по -високи дози формотерол. Ако симптомите възникнат между дози вдишан бета2-агонист с кратко действие, трябва да се приемат за незабавно облекчение. Разклатете добре преди всяка вдишване. След всяка доза посъветвайте пациентите да изплакнат устата си с вода и без да поглъщат изплюване на съдържанието, за да помогнат за намаляване на риска от орофарингеална кандидоза.

Извадете капачката от мундщука на задвижването, преди да използвате Dulera.

Prime Dulera, преди да използвате за първи път, като пуснете 4 тестови спрея във въздуха далеч от лицето, треперещо доста преди всеки спрей. В случаите, когато инхалаторът не се използва повече от 5 дни, преминете отново инхалатора, като пускате 4 тестови спрея във въздуха далеч от лицето, разтърсвайки се доста преди всеки спрей.

Използвайте само кутията на Dulera с задвижването на Dulera. Не използвайте задвижването на Dulera с друг лекарствен продукт за инхалация. Не използвайте задвижващи механизми от други продукти с кутията Dulera.

Препоръчителна доза

Администрирайте Dulera като две инхалации два пъти дневно всеки ден (сутрин и вечер) по перорално вдишвания път. Разклатете добре преди всяка вдишване. Отделните пациенти могат да изпитат променливо време за начало и степен на облекчаване на симптомите. Ако възникнат симптоми между дозите, използвайте инхалаторен бета2-агонист с кратко действие за незабавно облекчение. Подобряването на функцията на белите дробове след прилагане на дулера може да се случи в рамките на 5 минути след лечението, въпреки че максималната полза може да не бъде постигната за 1 седмица или повече след началото на лечението.

Пациенти с възрастни и юноши на възраст 12 години и повече

За пациенти на 12 и повече години дозата е или 2 инхалации два пъти дневно на Dulera 100 MCG/5 MCG, или Dulera 200 MCG/5 MCG. При избора на началната доза сила на Dulera разгледайте тежестта на заболяването на пациентите въз основа на предишната им терапия с астма, включително инхалаторната кортикостероидна доза, както и на текущия контрол на астма на астма и риск от бъдещо обостряне. За пациенти, които не реагират адекватно след 2 седмици терапия с две вдишвания на Dulera 100 MCG/5 MCG два пъти дневно (сутрин и вечер), увеличавайки дозата до две вдишване на Dulera 200 MCG/5 MCG два пъти дневно (сутрин и вечер), може да осигури допълнителна контрола на астмата. Максималната препоръчителна доза е две вдишване на Dulera 200 mcg/5 mcg два пъти дневно (максимална дневна доза 800 mcg/20 mcg).

Премаринът ви кара да наддавате на тегло

След постигането на стабилността на астмата може да е желателно да се титрира до най -ниската ефективна доза, за да се намали възможността за странични ефекти.

Ако преди това ефективен режим на доза на Dulera не осигури адекватен контрол на астмата, преоценете терапевтичния режим и разгледа допълнителни терапевтични опции, напр. Замяна на текущата якост на дулера с по -висока якост, добавяйки допълнителни инхалаторни кортикостероиди или иницииращи перорални кортикостероиди.

Педиатрични пациенти на възраст от 5 до по -малко от 12 години

За пациенти на възраст от 5 до по -малко от 12 години дозировката е 2 инхалации на Dulera 50 MCG/5 MCG два пъти дневно. Максималната дневна доза е 200 mcg/20 mcg.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Dip е инхалатор за дозирана доза под налягане (MDI), който се предлага в 2 силни страни (100 MCG/5 MCG или 200 MCG/5 MCG) за пациенти с възрастни и юноши на възраст 12 и повече години и 1 сила (50 mcg/5 mcg) за педиатрични пациенти на възраст 5 до 12 години.

Dip 50 mcg/5 MCG delivers 50 mcg of mometasone furoate и 5 MCG of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Dip 100 mcg/5 mcg delivers 100 mcg of mometasone furoate и 5 MCG of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Dip 200 mcg/5 mcg delivers 200 mcg of mometasone furoate и 5 MCG of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Всяка здравина на дулера се снабдява със синя оцветена задвижване и зелена капачка за прах [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Dip се предлага в три силни страни и се доставя в следните размери на пакета (Таблица 8):

Таблица 8

Всяка якост се доставя като алуминиев кутията под налягане, който има синя пластмасов задвижващ механизъм, интегриран с брояч на дози и зелена капачка за прах. Всяка 120-инхалационна кутия има нетно тегло на запълване 13 грама, а всеки 60-инхалационен кутия има нетно тегло на пълнене от 8,8 грама. Всяка кутия се поставя в картонена опаковка. Всяка картонена опаковка съдържа 1 кутия и листовка за информация за пациента.

Първоначално броячът на дозата ще покаже 64 или 124 задействания. След първоначалното грундиране с 4 задействания броячът на дозата ще прочете 60 или 120, а инхалаторът вече е готов за употреба.

Съхранение и обработка

Използвайте само кутията на Dulera с задвижването на Dulera. Не използвайте задвижването на Dulera с друг лекарствен продукт за инхалация. Не използвайте задвижващи механизми от други продукти с кутията Dulera.

Не отстранявайте канистъра от задвижването, тъй като правилното количество лекарства може да не се изхвърля; Броячът на дозата може да не функционира правилно; Презастройването може да доведе до брояча на дозата да се отрази с 1 и да изхвърли пух.

Правилното количество лекарства при всяка вдишване не може да бъде осигурено след като е използван обозначеният брой задействания от кутията, въпреки че инхалаторът може да не се чувства напълно празен и може да продължи да работи. Изхвърлете инхалатора, когато е използван белязаният брой задействания (броячът на дозата ще прочете 0).

Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

120-инхалационният инхалатор не изисква специфична ориентация към съхранение. За инхалатора с 60 инхалации след грундиране съхранявайте инхалатора с мундщука надолу или в хоризонтално положение.

За най -добри резултати поддържайте кутията при стайна температура преди употреба. Разклатете добре и извадете капачката от мундщука на задвижването, преди да използвате. Пазете извън обсега на децата. Избягвайте пръскането в очите.

Съдържание под налягане: Не пробийте. Не използвайте и не съхранявайте близо до топлина или отворен пламък. Излагането на температури над 120 ° F може да причини спукване. Никога не хвърляйте контейнер в огън или изгаряне.

Произведено от: Доставка на лекарства Kindeva Limited Loughborough United Kingdom. Ревизиран: юни 2021 г.

Странични ефекти for Dulera

Използването на LABA може да доведе до следното:

• Сериозни събития, свързани с астма - хоспитализации интубации и смърт [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Сърдечно -съдови и централни ефекти на нервната система [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Системната и локална употреба на кортикостероиди може да доведе до следното:

• Candida albicans инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Имуносупресия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хиперкортизъм и потискане на надбъбречните надбъбреци [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Ефекти на растежа в педиатрията [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Глаукома и катаракта [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Clinical Trials Experience

Пациенти с възрастни и юноши на възраст 12 години и повече

Данните за безопасността, описани по -долу, се основават на 3 клинични проучвания, които рандомизират 1913 пациенти на 12 и повече години с астма, включително 679 пациенти, изложени на Dulera за 12 до 26 седмици, и 271 пациенти, изложени за 1 година. Дулера се изследва в две плацебо- и активно контролирани изпитвания (n = 781 и n = 728 съответно) и в дългосрочно изпитване за безопасност 52-седмично (n = 404). В клиничните изпитвания от 12 до 26 седмици популацията е била от 12 до 84 години 41% мъже и 59% жени 73% кавказки 27% не кавказки. Пациентите получават две инхалации два пъти дневно на Dulera (100 MCG/5 MCG или 200 MCG/5 MCG) Mometasone Furoate MDI (100 MCG или 200 MCG) Formoterol MDI (5 MCG) или плацебо. В дългосрочно 52-седмично изпитване за безопасност на активното съчетание населението е на възраст от 12 до 75 години с астма 37% мъже и 63% женски 47% кавказки 53% не кавказки и са получавали две инхалации два пъти дневно на Dulera 100 MCG/5 MCG или 200 MCG/5 MCG или активен сравнител.

The incidence of treatment emergent adverse events associated with DULERA in Table 2 below is based upon pooled data from 2 clinical trials 12 to 26 weeks in duration in patients 12 years and older treated with two inhalations twice daily of DULERA (100 mcg/5 mcg or 200 mcg/5 mcg) mometasone furoate MDI (100 mcg or 200 mcg) formoterol MDI (5mcg) or placebo.

Таблица 2: Нежелани събития на лечението, които се отнасят в групите, възникващи при честота ≥3% и по-често от плацебо

Съобщава се за орална кандидоза при клинични изпитвания при честота 0,7% при пациенти, използващи Dulera 100 MCG/5 MCG 0,8% при пациенти, използващи Dulera 200 MCG/5 MCG и 0,5% в групата на плацебо.

Дългосрочен клиничен опит

В дългосрочно изпитване за безопасност при пациенти на 12 години и повече, лекувани в продължение на 52 седмици с Dulera 100 MCG/5 MCG (n = 141) Dulera 200 MCG/5 MCG (n = 130) или активен сравнителен (n = 133) резултати от безопасността като цяло са подобни на тези, наблюдавани в по-кратките 12 до 26 седмици, контролирани проучвания. Не са наблюдавани смъртни случаи, свързани с астма. Дисфонията се наблюдава при по -висока честота в дългосрочното изпитване за лечение при отчетена честота от 7/141 (5%) пациенти, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG и 5/130 (NULL,8%) пациенти, получаващи Dulera 200 MCG/5 MCG. Не са наблюдавани клинично значими промени в хематологията на кръвната химия или ЕКГ.

Педиатрични пациенти на възраст от 5 до по -малко от 12 години

Данните за безопасността за педиатрични пациенти на възраст от 5 до 12 години се основават предимно на клинично изпитване с продължителност на лечението 24 седмици с 2-седмично проследяване на безопасността. Общо 181 пациенти с астма (92 мъже и 89 жени), които са получавали терапия с ICS/LABA при влизане в пробен период, са рандомизирани или на Dulera 50 mcg/5 mcg (n = 91) или mometasone фуроат MDI 50 mcg (n = 90), прилагани като 2 инхалации два пъти дневно. Средната възраст е била 9,1 години 22,1% са на възраст между 5 до 7, а повече от половината (NULL,6%) от населението е некавказки, като 38,7% от общия отчет на населението най-малко две раси (т.е. многорасови). Общите нежелани събития на лечението, които се наблюдават при пациенти, лекувани с Дулера с честота ≥3% и по-често от пациентите, лекувани само с маметазон фуроат, включват инфекция и главоболие на грипните горни дихателни пътища.

Като цяло профилът на безопасност за педиатрични пациенти е подобен на този, наблюдаван при пациенти на възраст 12 години и повече.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са докладвани по време на употребата след одобрение на употребата на дулера или след одобрение при инхалаторна фуроат от мометазон или инхалаторен формотерол фумарат. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечни разстройства: Ангина пекторис сърдечен аритмия, напр. Преследена фибрилационна камерна екстрасистоли Tachyarrhythmia

Очни нарушения: Визията се размива [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Нарушения на имунната система: Незабавни и забавени реакции на свръхчувствителност, включително анафилактична реакция Ангиоедем тежка хипотония обрив прират

Разследвания: Електрокардиограма QT продължително кръвно налягане се увеличава (включително хипертония)

Метаболизъм и разстройства на храненето: Хипокалемия хипергликемия

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Астма утежняване, което може да включва хрипове за кашлица и бронхоспазъм на кашлица и бронхоспазъм

Лекарствени взаимодействия for Dulera

При клинични изпитвания едновременното приложение на дулера и други лекарства като краткодействащи бета2-агонисти и интраназални кортикостероиди не доведе до повишена честота на нежелани лекарствени реакции. Не са проведени официални проучвания за взаимодействие с лекарства с Dulera. Очаква се лекарствените взаимодействия на комбинацията да отразяват тези на отделните компоненти.

Инхибитори на цитохром Р450 3A4

Основният път на метаболизма на кортикостероидите, включително мометазон фуроат компонент на дулера, е чрез цитохром Р450 (CYP) изоензим 3A4 (CYP3A4). След перорално приложение на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4 средната плазмена концентрация на перорално инхалаторна маметазон фуроат се увеличава. Съпътстващото приложение на CYP3A4 инхибитори може да инхибира метаболизма на и да увеличи системната експозиция на фуроат на Мометазон и потенциално да увеличи риска от системни кортикостероидни странични ефекти. Caution should be exercised when considering the coadministration of DULERA with long-term ketoconazole and other known strong CYP3A4 inhibitors (e.g. ritonavir cobicistat-containing products atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir saquinavir telithromycin) [see Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]. Consider the benefit of coadministration versus the potential risk of systemic corticosteroid effects in which case patients should be monitored for systemic corticosteroid side effects.

Адренергични агенти

Ако трябва да се прилагат допълнителни адренергични лекарства по някакъв път, те трябва да се използват с повишено внимание, тъй като фармакологично предсказуемите симпатични ефекти на Formoterol компонент на дулера може да бъде потенциран.

Ксантинови производни

Съпътстващото лечение с ксантинови производни може да потенцира всеки хипокалемичен ефект на формотерол компонент на дулера.

Диуретици

Съпътстващото лечение с диуретици може да потенцира възможния хипокалемичен ефект на адренергичните агонисти. Промените на ЕКГ и/или хипокалиемията, които могат да бъдат резултат от прилагането на непотиеви диуретици (като цикъл или тиазидни диуретици), могат да бъдат остро влошени от бета-агонисти, особено когато препоръчителната доза на бета-агониста е надвишена. Въпреки че клиничната значимост на тези ефекти не е известна предпазливост при съвместното приложение на Дулера с не-протестиращи диуретици.

Инхибитори на моноамино оксидаза трициклични антидепресанти и лекарства, за които се знае, че удължават QTC интервала

Dip should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors tricyclic antidepressants macrolides or drugs known to prolong the QTc interval or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Dip on the cardiovascular system may be potentiated by these agents. Drugs that are known to prolong the QTc interval have an increased risk of ventricular arrhythmias.

Антагонисти на бета-адренергични рецептори

Антагонистите на бета-адренергичните рецептори (бета-блокери) и формотерол могат да инхибират ефекта един на друг, когато се прилагат едновременно. Бета-блокерите не само блокират терапевтичните ефекти на бета2-агонистите като Formoterol компонент на дулера, но могат да доведат до тежък бронхоспазъм при пациенти с астма. Следователно пациентите с астма обикновено не трябва да се лекуват с Betablockers. Въпреки това при определени обстоятелства, напр. Като профилактика след инфаркт на миокарда може да няма приемливи алтернативи на използването на бета-блокери при пациенти с астма. В тази обстановка могат да се разглеждат кардиоселективни бета-блокери, въпреки че трябва да се прилагат с повишено внимание.

Халогенирани въглеводороди

Има повишен риск от аритмия при пациенти, получаващи съпътстваща анестезия с халогенирани въглеводороди.

Предупреждения за Дюлера

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Dulera

Сериозни събития, свързани с астма-хоспитализации и смърт

Използването на LABA като монотерапия (без ИС) за астма е свързано с повишен риск от смърт, свързана с астма [виж Salmeterol Multicenter Ashma Research Trial (Smart) ]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric и adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA monotherapy. When LABA are used in fixed-dose combination with Ics data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to Ics alone [see Сериозни събития, свързани с астма, с ICS/LABA ].

Сериозни събития, свързани с астма, с ICS/LABA

Четири големи 26-седмични рандомизирани заслепени активно контролирани клинични изпитвания за клинична безопасност бяха проведени за оценка на риска от сериозни събития, свързани с астма, когато LABA се използва в комбинация с фиксирана доза с ICS в сравнение само с ICS при пациенти с астма. Три проучвания включват пациенти с възрастни и юноши на възраст ≥12 години: Едно изпитване сравни Mometasone фуроат/формотерол (dulera) с mometasone furoate [виж Clinical Studies ]; Едно изпитване сравнява флутиказон пропионат/салметерил инхалация на прах с флутиказон пропионат вдишване на прах; и едно изпитване сравнява будезонид/формотерол с будезонид. Четвъртото изпитване включва педиатрични пациенти на възраст 4 до 11 години и сравни флутиказон пропионат/салметерил инхалационен прах с флутиказон пропионат вдишане на прах. Основната крайна точка на безопасността и за четирите изпитания бяха сериозни събития, свързани с астмата (хоспитализации интубации и смърт). Заслепен комитет за решение определи дали събитията са свързани с астма.

Трите изпитвания за възрастни и юноши са проектирани да изключат марж на риска от 2.0, а педиатричното изпитване е проектирано да изключи риск от 2.7. Всяко индивидуално изпитание постигна своята предварително определена цел и демонстрира не-инферичност на ICS/LABA само с ICS. Метаанализата на трите изпитвания за възрастни и юноши не показва значително увеличение на риска от сериозно събитие, свързано с астма, с комбинация с фиксирана доза ICS/LABA в сравнение само с ICS (Таблица 1). Тези изпитвания не са предназначени да изключат целия риск от сериозни събития, свързани с астма, с ICS/LABA в сравнение с ICS.

Таблица 1: Мета-анализ на сериозни събития, свързани с астма, при пациенти с астма на възраст 12 години и повече

Педиатричното изпитване за безопасност включва 6208 педиатрични пациенти на възраст 4 до 11 години, които са получили ICS/LABA (флутиказон пропионат/салметричен инхалационен прах) или ICS (флутиказон пропионат на прах). В това проучване 27/3107 (NULL,9%) пациенти, рандомизирани на ICS/LABA, и 21/3101 (NULL,7%) пациенти, рандомизирани на ICS, преживяват сериозно събитие, свързано с астма. Нямаше смърт или интубации, свързани с астма. ICS/LABA не показва значително повишен риск от сериозно събитие, свързано с астма, в сравнение с ICS въз основа на предварително определения марж на риска (2.7) с приблизително съотношение на опасност от време до първо събитие от 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Salmeterol Multicenter Ashma Research Trial (Smart)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI: 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Проучвания за монотерапия във Формотерол

Clinical studies with formoterol used as monotherapy suggested a higher incidence of serious asthma exacerbation in patients who received formoterol than in those who received placebo. The sizes of these studies were not adequate to precisely quantify the difference in serious asthma exacerbations between treatment groups.

Влошаване на болестта и острите епизоди

Dip should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma. Dip has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma. The initiation of Dip in this setting is not appropriate.

Увеличаването на използването на инхалаторни краткодействащи бета2-агонисти е маркер за влошаване на астма. В тази ситуация пациентът се нуждае от незабавна преоценка с преоценка на режима на лечение, като се съобразява специално с възможната необходимост от подмяна на текущата якост на дулера с по-висока якост, добавяща допълнителна инхалаторна кортикостероид или иницииране на системни кортикостероиди. Пациентите не трябва да използват повече от 2 инхалации два пъти дневно (сутрин и вечер) на Dulera.

Dip is not indicated for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Dip should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Когато започне лечението с пациенти с Дюлера, които редовно приемат перорални или вдишани с краткодействащи бета2-агонисти (например 4 пъти на ден), трябва да бъдат инструктирани да преустановят редовната употреба на тези лекарства.

Прекомерна употреба на дулера и употреба с други дългодействащи бета2-агонисти

Както при други инхалаторни лекарства, съдържащи бета2-адренергични средства, Дулера не трябва да се използва по-често, отколкото се препоръчва при по-високи дози, отколкото препоръчаните или във връзка с други лекарства, съдържащи дългодействащи бета2-агонисти като предозиране, може да се получи. Съобщава се за клинично значими сърдечно -съдови ефекти и жертви във връзка с прекомерна употреба на инхалаторни симпатомиметични лекарства. Пациентите, използващи Dulera, не трябва да използват допълнителен бета2-агонист с продължително действие (напр. Солмерол формотерол фумарат арформаторски тартрат) по някаква причина, включително предотвратяване на индуциран от упражнения бронхоспазъм (EIB) или лечение на астма.

Местни ефекти

В клиничните изпитвания разработването на локализирани инфекции на устата и фаринкса с Candida albicans е възникнало при пациенти, лекувани с Dulera. Ако орофарингеалната кандидоза се развива лечение с подходяща локална или системна (т.е. перорална) противогъбична терапия, като остане на лечение с терапия с дулера, но понякога терапията с Дулера може да се наложи да бъде прекъсната. За да се намали рискът от орофарингеална кандидоза след дозиране с Dulera, посъветвайте пациентите да изплакнат устата си с вода и да изплюят съдържанието, без да поглъщат.

Имуносупресия

Лицата, които използват лекарства, които потискат имунната система, са по -податливи на инфекции, отколкото здрави индивиди.

Варицефесоксът и морбили например могат да имат по -сериозен или дори фатален курс при чувствителни деца или възрастни, използващи кортикостероиди. При такива деца или възрастни, които не са имали тези заболявания или които не са правилно имунизирани конкретни грижи, за да се избегне експозицията. Как дозата и продължителността на приложението на кортикостероидите влияят върху риска от развитие на разпространена инфекция не е известно. Приносът на основното заболяване и/или предишното лечение с кортикостероиди към риска също не е известен. Ако е изложена на профилактика на варицела с варицела зостер имунен глобулин (VZIG) или обединен интравенозен имуноглобулин (IVIG). Ако е изложена на морбили профилактика с обединена интрамускулна имуноглобулин (IG). (Вижте Съответните пакетни вмъквания за пълна информация за предписване на VZIG и IG. ) Ако може да се вземе предвид варицелата с лечение с антивирусни средства.

Dip should be used with caution if at all in patients with active or quiescent tuberculosis infection of the respiratory tract untreated systemic fungal bacterial viral or parasitic infections; or ocular herpes simplex.

Прехвърляне на пациенти от системна кортикостероидна терапия

Необходима е конкретна грижа за пациенти, които са прехвърлени от системно активни кортикостероиди в дулера, тъй като смъртта поради надбъбречна недостатъчност са настъпили при астматични пациенти по време и след трансфер от системни кортикостероиди до по -малко системно достъпни инхалаторни кортикостероиди. След оттегляне от системни кортикостероиди са необходими няколко месеца за възстановяване на хипоталамо-хипофизата-надбъбречна (HPA) функция.

Пациентите, които преди това са били поддържани на 20 mg или повече на ден преднизон (или неговия еквивалент), могат да бъдат най -податливи, особено когато техните системни кортикостероиди са почти изтеглени. През този период на потискане на HPA пациентите могат да проявяват признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност, когато са изложени на травма хирургия или инфекция (особено гастроентерит) или други състояния, свързани с тежка загуба на електролит. Въпреки че дулера може да подобри контрола на симптомите на астма по време на тези епизоди в препоръчителните дози, той доставя по -малко от нормалните физиологични количества кортикостероид системно и не осигурява минералокортикоидната активност, необходима за справяне с тези спешни случаи.

По време на периоди на стрес или тежък астматичен атака пациенти, които са били изтеглени от системни кортикостероиди, трябва да бъдат инструктирани незабавно да възобновят пероралните кортикостероиди (в големи дози) и да се свържат с техните лекари за допълнителна инструкция. Тези пациенти също трябва да бъдат инструктирани да носят медицинска идентификационна карта, показваща, че може да се нуждаят от допълнителни системни кортикостероиди по време на периоди на стрес или тежка астматична атака.

Пациентите, изискващи системни кортикостероиди, трябва да се отбиват бавно от системната употреба на кортикостероиди след прехвърляне в дулера. Функция на белите дробове (FEV ₁ или PEF) Бета-агонистката употреба и симптомите на астма трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на изтегляне на системни кортикостероиди. В допълнение към наблюдението на признаците на астма и симптомите трябва да се наблюдават при признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност, като например слабост на гадността и хипотония на умора.

Прехвърлянето на пациенти от системна кортикостероидна терапия в дулера може да размаха алергичните състояния, потиснати преди това от системната кортикостероидна терапия, напр. Ринит конюнктивит екзема артрит и еозинофилни състояния.

По време на оттегляне от перорални кортикостероиди някои пациенти могат да изпитат симптоми на системно активно оттегляне на кортикостероиди, напр. Съвместна и/или мускулна болка и депресия, въпреки поддържането или дори подобряването на дихателната функция.

Хиперкортизъм и потискане

Мометазон фуроат Компонентът на Dulera често ще помогне за контрол на симптомите на астма с по -малко потискане на HPA функция, отколкото терапевтично еквивалентни перорални дози преднизон. Тъй като mometasone фуроат се абсорбира в циркулацията и може да бъде системно активен при по -високи дози, благоприятните ефекти на дулера при минимизиране на дисфункцията на HPA могат да се очакват само когато препоръчителните дози не се надвишават и отделните пациенти са титрирани до най -ниската ефективна доза.

Поради възможността за системна абсорбция на инхалаторни кортикостероиди пациентите, лекувани с дулера, трябва да се наблюдават внимателно за всякакви доказателства за системни кортикостероидни ефекти. Трябва да се внимава за наблюдение на пациенти следоперативно или по време на периоди на стрес за доказателства за неадекватна надбъбречна реакция.

Възможно е системните кортикостероидни ефекти като хиперкортицизъм и потискане на надбъбречните надбъбреци (включително надбъбречната криза) да се появят при малък брой пациенти, особено когато Mometasone фуроат се прилага при по -високи от препоръчителните дози през продължителни периоди от време. Ако възникнат такива ефекти, дозата на дулера трябва да бъде намалена бавно в съответствие с приетите процедури за намаляване на системните кортикостероиди и за управление на симптомите на астма.

Лекарствени взаимодействия With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Трябва да се внимава при разглеждане на съвместното приложение на Дулера с кетоконазол и други известни силни инхибитори на CYP3A4 (например продукти на Ritonavir Cobicistat, съдържащи atazanavir, за да може да възникне [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Парадоксален бронхоспазъм и симптоми на горните дихателни пътища

Dip may produce inhalation induced bronchospasm with an immediate increase in wheezing after dosing that may be lifethreatening. If inhalation induced bronchospasm occurs it should be treated immediately with an inhaled short-acting bronchodilator. Dip should be discontinued immediately и alternative therapy instituted.

Незабавни реакции на свръхчувствителност

Незабавни реакции на свръхчувствителност могат да възникнат след прилагане на дулера, както е показано от случаи на алергичен дерматит и бронхоспазъм на уртикария.

Сърдечно -съдови и централни ефекти на нервната система

Прекомерната бета-адренергична стимулация е свързана с припадъци хипертония на ангина или хипотония тахикардия със скорости до 200 удара/мин аритмии нервност главоболие тремор на омръзване гадене на замаяност умора злоупотреба и безсъние. Следователно дулера трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечно -съдови нарушения, особено коронарна недостатъчност на сърдечната аритмии и хипертония.

Формотерол фумарат Компонентът на дулера може да доведе до клинично значим сърдечно -съдов ефект при някои пациенти, измерени чрез кръвно налягане и/или симптоми на пулс. Въпреки че подобни ефекти са рядкост след прилагане на дулера при препоръчителни дози, ако се появят, лекарството може да се наложи да бъде прекратено. В допълнение се съобщава, че бета-агонистите произвеждат промени в ЕКГ като изравняване на удължаването на Т вълната на интервала QTC и депресията на ST сегмента. Клиничното значение на тези открития е неизвестно. Съобщава се за смъртни случаи във връзка с прекомерна употреба на инхалаторни симпатомиметични лекарства.

Намаляване на костна минерална плътност

Наблюдава се намаляване на костната минерална плътност (BMD) с дългосрочно приложение на продукти, съдържащи инхалаторни кортикостероиди, включително Mometasone фуроат един от компонентите на Dulera. Клиничната значимост на малките промени в BMD по отношение на дългосрочните резултати като фрактура е неизвестна. Пациентите с основни рискови фактори за намалено съдържание на минерали на костите, като продължителна фамилна анамнеза за остеопороза или хронична употреба на лекарства, които могат да намалят костната маса (например антиконвулсанти и кортикостероиди), трябва да се наблюдават и лекуват с установени стандарти за грижа.

В 2-годишно двойно-сляпо проучване при 103 пациенти с астма от мъже и астма от 18 до 50 години, поддържано преди това на терапия с бронходилататор (базова FEV ₁ 85% -88% прогнозирани) Лечението с мометазон фуроат сух прах инхалатор (DPI) 200 MCG два пъти дневно води до значително намаляване на BMD на лумбалния гръбначен стълб (LS) в края на периода на лечение в сравнение с плацебо. Средната промяна от изходното ниво към крайната точка в лумбалния гръбначен стълб BMD е -0.015 (-1.43%) за групата на Mometasone Furoate в сравнение с 0,002 (NULL,25%) за групата на плацебо. В друго 2-годишно двойно-сляпо проучване при 87 пациенти с астма от мъжете и жените на възраст 18 до 50 години, поддържано преди това на терапия с бронходилататор (базова FEV ₁ 82% -83% прогнозира) Лечението с Mometasone фуроат 400 MCG два пъти дневно не демонстрира статистически значими промени в BMD на лумбалния гръбначен стълб в края на периода на лечение в сравнение с плацебо. Средната промяна от изходното ниво към крайната точка в лумбалния гръбначен стълб BMD е -0.018 (-1.57%) за групата Mometasone Furoate в сравнение с -0,006 (-0,43%) за плацебо групата.

Ефект върху растежа

Орално инхалаторните кортикостероиди, включително Dulera, могат да причинят намаляване на скоростта на растеж, когато се прилагат на педиатрични пациенти. Следете растежа на педиатричните пациенти, получаващи рутинно дулера (например чрез стадиометрия). За да се сведе до минимум системните ефекти на кортикостероидите с перорално инхалатор, включително дозата на Dulera Titrate на всеки пациент до най -ниската доза, която ефективно контролира неговите симптоми [виж Използване в конкретни популации ].

Глаукома и катаракта

Съобщава се за глаукома за повишено вътреочно налягане и катаракта след използването на дългосрочно приложение на инхалаторни кортикостероиди, включително мометазон фуроат компонент на дулера. Помислете за насочване към офталмолог при пациенти, които развиват очни симптоми или използват Дюлера в дългосрочен план [виж Нежелани реакции ].

Съществуващи условия

Dip like other medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with aneurysm pheochromocytoma convulsive disorders or thyrotoxicosis; и in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting diabetes mellitus и ketoacidosis.

Хипокалиемия и хипергликемия

Бета2-агонистичните лекарства могат да доведат до значителна хипокалиемия при някои пациенти, евентуално чрез вътреклетъчен маневрен, който има потенциал да произвежда неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти. Намаляването на серумния калий обикновено е преходно, което не изисква добавка. Клинично значимите промени в кръвната глюкоза и/или серумния калий се наблюдават рядко по време на клинични проучвания с дулера при препоръчителни дози.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация и инструкции на пациента за употреба ).

Сериозни събития, свързани с астма

Информирайте пациентите с астма, че LABA, когато се използва сам, увеличава риска от свързана с астма хоспитализация или смърт, свързана с астма. Наличните данни показват, че когато ICS и LABA се използват заедно, като например с Dulera, няма значително увеличение на риска от тези събития.

Не за остри симптоми

Dip is not indicated to relieve acute asthma symptoms и extra doses should not be used for that purpose. Treat acute symptoms with an inhaled short-acting beta2-agonist (the health care provider should prescribe the patient with such medication и instruct the patient in how it should be used).

Инструктирайте пациентите да потърсят медицинска помощ незабавно, ако изпитват някое от следните:

• Ако симптомите им се влошат
• Значително намаляване на функцията на белите дробове, както е посочено от лекаря
• Ако се нуждаят от повече вдишване на краткодействащ бета2-агонист от обикновено

Посъветвайте пациентите да не увеличават дозата или честотата на дулера. Не надвишавайте дневната доза на дулера от две инхалации два пъти дневно. Ако пропуснат доза, инструктирайте пациентите да приемат следващата си доза едновременно, които обикновено го правят. Dulera осигурява бронходилация до 12 часа.

Инструктирайте пациентите да не спират или намаляват терапията с дулера без насоки за лекар/доставчик, тъй като симптомите могат да се повторят след прекратяване [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Не използвайте допълнителни бета2-агонисти с продължително действие

Когато на пациентите се предписват Dulera, други дългодействащи бета2-агонисти не трябва да се използват [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Рискове, свързани с кортикостероидната терапия

Местни ефекти : Съветвайте пациентите, че локализира инфекции с Candida albicans се срещат в устата и фаринкса при някои пациенти. Ако орофарингеалната кандидоза се развива лечение с подходяща локална или системна (т.е. орална) противогъбична терапия, като все пак продължава с терапия на дулера, но понякога терапията с дулера може да се наложи временно да бъде прекъсната при внимателен медицински надзор. Изплакването на устата след инхалация е препоръчано [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Имуносупресия : Предупреждавайте пациентите, които са на имуносупресорни дози кортикостероиди, за да избегнат излагане на варицела или морбили и ако са изложени да се консултират без забавяне на своя лекар. Информирайте пациентите за потенциално влошаване на съществуващите туберкулозни гъбични бактериални вирусни или паразитни инфекции или очен херпес симплекс [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хиперкортизъм и потискане : Съветвайте пациентите, че дулера могат да причинят системни кортикостероидни ефекти на хиперкортицизма и потискането на надбъбречните надбъбреци. Освен това инструктиране на пациенти, че смъртта поради надбъбречна недостатъчност са настъпили по време и след трансфер от системни кортикостероиди. Инструктирайте пациентите да се намаляват бавно от системни кортикостероиди, ако се прехвърлят в Dulera [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Намаляване на костна минерална плътност : Съветвайте пациентите, които са изложени на повишен риск от намалена BMD, че използването на кортикостероиди може да представлява допълнителен риск и че те трябва да бъдат наблюдавани и когато е подходящо да се лекуват за това състояние [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Намалена скорост на растеж : Информирайте пациентите, че перорално инхалаторните кортикостероиди Компонентът на Dulera може да причини намаляване на скоростта на растеж, когато се прилага на педиатрични пациенти. Лекарите трябва да следват отблизо растежа на педиатрични пациенти, приемащи кортикостероиди по всеки път [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Глаукома и катаракта : Дългосрочната употреба на инхалаторни кортикостероиди може да увеличи риска от някои проблеми с очите (глаукома или катаракта); Помислете за редовни очни прегледи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Рискове, свързани с терапията с бета-агонисти

Информирайте пациентите, че лечението с бета2-агонисти може да доведе до неблагоприятни събития, които включват сърцебиене на гърдите на гърдите Бърз тремор или нервност на сърдечната честота [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инструкции за употреба

Инструктирайте пациентите относно следното:

• Прочетете информацията за пациента преди употреба и следвайте инструкциите за използване внимателно.
• Напомнете на пациентите на:
• Извадете капачката от мундщука на задвижването преди употреба.
• След дозиране изплакнете устата си с вода, без да преглъщате и изплюйте след дишането в лекарството. Това ще помогне за намаляване на риска от орофарингеална кандидоза.
• Не свалете кутията от задвижването.
• Не измийте инхалатора във вода. Мундщукът трябва да се почиства с помощта на суха избърсване след всеки 7 дни употреба.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Mometasone фуроат

В 2-годишно проучване на канцерогенността в Sprague Dawley® плъхове Mometasone фуроат не демонстрира статистически значимо увеличаване на честотата на туморите при дози за инхалация до 67 mcg/kg (приблизително 14 пъти по-голямо от MRHD на база AUC). В 19-месечно проучване на канцерогенността при швейцарски CD-1 мишки Mometasone фуроат не демонстрира статистически значимо увеличаване на честотата на туморите при дози за инхалация до 160 mcg/kg (приблизително 9 пъти по-голямо от MRHD на база AUC).

Мометазон фуроат повишава хромозомните аберации в in vitro китайския тест за яйчници на хамстера, но не оказа този ефект в in vitro китайския тест на белите дробове на хамстера. Мометазон фуроат не е мутагенна при теста на AMES или миши лимфомния анализ и не е кластогенен в in vivo мишка микронуклеус анализ на костен мозък на плъх хромозомен аберационен анализ или мишка мъжки хромозомен аберационен анализ. Mometasone фуроат също не предизвиква непланиран синтез на ДНК in vivo в хепатоцити на плъхове.

При репродуктивни изследвания при увреждане на плодовитостта на плъхове не се произвежда от подкожни дози до 15 mcg/kg (приблизително 8 пъти по -голямо от MRHD на база AUC).

Формотерол фумарат

Канцерогенният потенциал на Formoterol Fumarate е оценен в 2-годишни питейна вода и диетични изследвания както при плъхове, така и при мишки. При плъхове честотата на яйчниковите лейомиоми се увеличава при дози от 15 mg/kg и по -горе в изследването на питейната вода и при 20 mg/kg в диетичното проучване, но не и при диетични дози до 5 mg/kg (експозиция на AUC приблизително 265 пъти при човека при MRHD). В диетичното изследване честотата на доброкачествените тумори на яйчника на тека се увеличава при дози 0,5 mg/kg и повече (експозицията на AUC при ниска доза от 0,5 mg/kg е приблизително 27 пъти излагане на хора при MRHD). Тази констатация не е наблюдавана при изследването на питейната вода, нито се наблюдава при мишки (виж по -долу).

При мишки честотата на надбъбречните субкапсулни аденоми и карциноми се увеличава при мъже при дози 69 mg/kg и по -горе в изследването на питейната вода, но не и при дози до 50 mg/kg (експозиция на AUC, приблизително 350 пъти излагане на хора при MRHD) в диетичното изследване. Честотата на хепатокарциномите се повишава в диетичното проучване при дози от 20 и 50 mg/kg при жени и 50 mg/kg при мъже, но не при дози до 5 mg/kg при мъже или жени (аук експозиция приблизително 35 пъти при човека при MRHD). Също в диетичното изследване честотата на маточните лейомиоми и лейомиосаркомите се повишава при дози от 2 mg/kg и повече (експозиция на AUC при ниска доза от 2 mg/kg е приблизително 14 пъти по -голяма от експозицията при MRHD). Увеличаването на лейомиомите на женския генитален тракт на гризачи са показани по подобен начин с други бета-агонистични лекарства. ““. “

Формотерол фумарат не е бил мутагенен или кластогенен при следните тестове: тестове за мутагенност в бактериални и бозайници хромозомни анализи в клетки на бозайници не се поправят на тестовете за синтез на ДНК в плъхове в плъхове на плъхове.

Изследванията за репродукция при плъхове не показват нарушаване на плодовитостта при перорални дози до 3 mg/kg (приблизително 1200 пъти по -голямо от MRHD на база MCG/m²).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма рандомизирани клинични проучвания на Dulera mometasone furoate или formoterol fumarate при бременни жени. Има клинични съображения с употребата на дулера при бременни жени [виж Clinical Considerations ]. Animal reproduction studies with Dip are not available; however studies are available with its individual components mometasone furoate и formoterol fumarate. In animal reproduction studies subcutaneous administration of mometasone furoate to pregnant mice rats or rabbits caused increased fetal malformations и decreased fetal survival и growth following administration of doses that produced exposures approximately 1/3 to 8 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mcg/m² or AUC basis [see Данни ]. However experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroid exposure than humans. In animal reproduction studies oral administration of formoterol fumarate to pregnant rats и rabbits caused increased fetal malformations (rats и rabbits) decreased fetal weight (rats) и increased neonatal mortality (rats) following administration of doses that produced exposures approximately 1200 to 49000 times the MRHD on a mg/m² or AUC basis [see Данни ]. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHD when formoterol fumarate was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No effects were observed in a study with rats that received formoterol fumarate by the inhalation route at an exposure approximately 500 times the MRHD.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Clinical Considerations

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

При жени с лошо или умерено контролирана астма съществува повишен риск от няколко перинатални неблагоприятни резултати като прееклампсия при майката и недоносена ниско тегло при раждане и малки за гестационна възраст при новородените. Бременните жени с астма трябва да бъдат внимателно наблюдавани и лекарства, коригирани при необходимост, за да се поддържа оптимален контрол на астмата.

Труд или доставка

Няма адекватни и добре контролирани изследвания на хората, които са изследвали ефектите на Dulera по време на раждането и раждането. Поради потенциала за намеса на бета-агонисти при използването на маточност на матката по време на труда трябва да бъде ограничен до тези пациенти, при които ползите ясно надвишават риска.

Данни

Данни за животните

Mometasone фуроат

In an embryofetal development study with pregnant mice dosed throughout the period of organogenesis mometasone furoate produced cleft palate at an exposure approximately one-third of the MRHD (on a mcg/m² basis with maternal subcutaneous doses of 60 mcg/kg and above) and decreased fetal survival at an exposure approximately equivalent to the MRHD (on a mcg/m² basis with a maternal Подкожна доза от 180 mcg/kg). Не се наблюдава токсичност при доза, която произвежда експозиция приблизително една десета от MRHD (на база MCG/m² с локални дермални дози от 20 mcg/kg и по-горе).

В ембриофетално проучване за развитие с бременни плъхове, дозирани през целия период на органогенеза mometasone фуроат, произведен от фетална херния при експозиции приблизително 6 пъти по -голям от MRHD (на базата на MCG/m² с локални дермални дози от майката от 600 mcg/kg и по -горе) и забавяне на фетални осифеции при точките при миг. с локални дермални дози от майката от 300 mcg/kg и повече).

В друго изследване на репродуктивната токсичност бременните плъхове са дозирани с мометазон фуроат през цялата бременност или закъснение в гестацията. Лекуваните животни са имали продължителна и трудна работа По -малко живи раждания по -ниско тегло при раждане и намаляване на ранната преживяемост на PUP при експозиция, която е приблизително 8 пъти по -голяма от MRHD (на зона под кривата (AUC) с базата на майката подкожна доза от 15 mcg/kg). Нямаше открития с експозиция приблизително 4 пъти по -голяма от MRHD (на база AUC с подкожна доза от майката от 7,5 mcg/kg).

Проведени са ембриофетални изследвания за развитие с бременни зайци, дозирани с мометазон фуроат или чрез локалния дермален път, или по перорален път през целия период на органогенеза. В проучването, използващо локалния дермален маршрут mometasone фуроат, предизвика множество малформации в плода (напр. Огъната предни лапи Агенезис на жлъчния мехур Пълният херния хидроцефалия) при експозиция приблизително 3 пъти по -голяма от MRHD (на база MCG/m² с основна дермална доза от 150 mcg/kg и по -горе). В проучването с помощта на оралния маршрут mometasone фуроат предизвика повишени резорби на плода и небце на цепнато небце и/или малформации на главата (хидроцефалия и куполна глава) при експозиция приблизително ½ от MRHD (на базата на AUC с майчина орална доза от 700 mcg/kg). При експозиция приблизително 2 пъти по -голяма от MRHD (на базата на AUC с майчина устна доза от 2800 mcg/kg) повечето носилки са абортирани или резорбирани. Не са наблюдавани ефекти при експозиция приблизително 1/10 от MRHD (на база AUC с майчина устна доза 140 mcg/kg).

Формотерол фумарат

При проучвания за развитие на ембриофетални с бременни плъхове и зайци, дозирани през целия период на органогенеза Formoterol fumarate, не причиняват малформации при нито един вид. However for pregnant rats dosed throughout organogenesis formoterol fumarate caused delayed fetal ossification at an exposure approximately 80 times the MRHD (on a mcg/m² basis with maternal oral doses of 200 mcg/kg and higher) and decreased fetal weight at an exposure approximately 2400 times the MRHD (on a mcg/m² basis with maternal oral doses of 6000 mcg/kg and по -горе). В проучване преди и следродилно развитие с плъхове, дозирани по време на късния стадий на бременността Формотерол фумарат, причинява мъртвородено и неонатална смъртност при експозиция приблизително 2400 пъти по-голяма от MRHD (на базата на MCG/m² с майчин орален дози от 6000 mcg/kg и по-високи). Въпреки това в това проучване не са наблюдавани ефекти при експозиция приблизително 80 пъти по -голяма от MRHD (на база MCG/m² с майчина устна доза от 200 mcg/kg).

Albuterol 90 MCG/задействащ инхалатор

При проучвания за развитие на ембриофетални разработки, проведени от друга лаборатория за тестване с бременни плъхове и зайци, дозирани през целия период на органогенеза Formoterol fumarate, е тератогенен и при двата вида. Пъпна херния. Малформация е наблюдавана при плодове на плъхове при експозиция приблизително 1200 пъти по -голяма от MRHD (на база MCG/m² с майчини перорални дози от 3000 mcg/kg/ден и повече). Brachygnathia Скелетна малформация се наблюдава при плодове на плъхове при експозиция приблизително 6100 пъти по -голяма от MRHD (на база MCG/m² с майчина устна доза от 15000 mcg/kg/ден). В друго проучване с плъхове не са наблюдавани тератогенни ефекти при експозиции до приблизително 500 пъти по -голям от MRHD (на база MCG/m² с доза за инхалация на майката от 1200 mcg/kg/ден). Субкапсулни кисти върху черния дроб са наблюдавани при заешки плодове при експозиция приблизително 49000 пъти по -голяма от MRHD (на база MCG/m² с майчина устна доза от 60000 mcg/kg/ден). Не са наблюдавани тератогенни ефекти при експозиции до приблизително 3000 пъти по -голямо от MRHD (на база MCG/m² с майчина устна доза от 3500 mcg/kg).

Лактация

Обобщение на риска

Няма налични данни за наличието на фумарат на Dulera mometasone или formoterol fumarate в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите върху производството на мляко. Други инхалаторни кортикостероиди, подобни на фуроата на Mometasone, присъстват в човешкото мляко. Формотерол фумарат присъства в млякото на плъхове; Въпреки това, поради видовете специфични разлики в лактационната физиология данните за лактацията на животни може да не прогнозира надеждно нивата в човешкото мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Дулера и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от Дулера или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Dulera са установени при пациенти на 12 и повече години в 3 клинични изпитвания до 52 седмици продължителност. В 3 клинични изпитвания 101 пациенти на възраст 12 до 17 години са лекувани с дулера. Пациентите в тази възрастова група демонстрират резултати от ефикасността, подобни на тези, наблюдавани при пациенти на 18 и повече години. Няма очевидни разлики във вида или честотата на нежеланите реакции, отчетени в тази възрастова група в сравнение с пациенти на 18 и повече години. Подобни резултати от ефикасността и безопасността са наблюдавани при допълнителни 22 пациенти на възраст 12 до 17 години, които са лекувани с Dulera в друго клинично изпитване.

Безопасността и ефективността на Dulera 50 MCG/5 MCG Два инхалации са установени два пъти дневно при пациенти с астма на възраст от 5 до 12 години в клинични изпитвания до 24 седмици продължителност на лечението. Пациентите в тази възрастова група демонстрират ефикасност и резултати от безопасността, подобни на тези, наблюдавани при пациенти на възраст 12 години и повече, които са лекувани с Dulera [виж Нежелани реакции и Clinical Studies ].

Безопасността и ефективността на Dulera не са установени при деца на възраст под 5 години.

Контролираните клинични проучвания показват, че инхалаторните кортикостероиди могат да причинят намаляване на скоростта на растеж при педиатрични пациенти. В тези проучвания средното намаляване на скоростта на растеж е приблизително 1 см годишно (диапазон от 0,3 до 1,8 годишно) и изглежда зависи от дозата и продължителността на експозицията. Този ефект се наблюдава при липса на лабораторни доказателства за потискане на хипоталамично-хипофизаридален (HPA), което предполага, че скоростта на растеж е по-чувствителен индикатор за системно излагане на кортикостероиди при педиатрични пациенти, отколкото някои често използвани тестове на функцията на осите на HPA. Дългосрочните ефекти от това намаляване на скоростта на растеж, свързано с кортикостероидите с перорално вдишване, включително въздействието върху крайната височина на възрастните възрастни. Потенциалът за наваксване на растеж след прекратяване на лечението с кортикостероиди с перорално инхалатор не е адекватно проучен.

Растежът на деца и юноши, получаващи кортикостероиди с перорално инхалатор, трябва да се наблюдава рутинно (например чрез стадиометрия). Ако изглежда, че дете или юношеско на някой кортикостероид има потискане на растежа, трябва да се вземе предвид възможността той/тя да е особено чувствителен към този ефект. Потенциалните ефекти на растеж на продължителното лечение трябва да бъдат претеглени спрямо получените клинични ползи и рисковете, свързани с алтернативни терапии. За да се сведе до минимум системните ефекти на кортикостероидите с перорално инхалатор Доза и приложение ].

Гериатрична употреба

Общо 77 пациенти на възраст 65 години и повече (11 от които са били на 75 и повече години) са лекувани с Dulera в 3 клинични изпитвания до 52 седмици продължителност. Подобни резултати от ефикасността и безопасността са наблюдавани при допълнителни 28 пациенти на 65 години и повече, които са лекувани с Dulera в друго клинично изпитване. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти, но не може да се изключи по -голяма чувствителност на някои по -възрастни индивиди. Както при други продукти, съдържащи бета2-агонисти, трябва да се наблюдава специална предпазливост при използване на дулера при гериатрични пациенти, които имат съпътстващо сърдечно-съдово заболяване, което може да бъде повлияно неблагоприятно от бета2-агонистите. Въз основа на наличните данни за Dulera или неговите активни компоненти не е оправдано корекция на дозата на Dulera при гериатрични пациенти.

Чернодробно увреждане

Концентрациите на mometasone фуроат изглежда се увеличават с тежест на чернодробното увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Dulera

Признаци и симптоми

Dip

Dip contains both mometasone furoate и formoterol fumarate; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Dip.

Mometasone фуроат

Хроничното предозиране може да доведе до признаци/симптоми на хиперкортизъм [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Single oral doses up to 8000 mcg of mometasone furoate have been studied on adult subjects with no adverse reactions reported.

Формотерол фумарат

Очакваните признаци и симптоми с предозиране на формотерол са тези на прекомерна бета-адренергична стимулация и/или възникване или преувеличение на някой от следните признаци и симптоми: хипертония на ангина или хипотония тахикардия със скорост до 200 удара/мин. аритмии нервност главоболие тремор гърчове мускулни крампи сухота в устата на сърцебиене гадене замаяност умора малката хипокалемия хипергликемия и безсъние. Може да се появи и метаболитна ацидоза. “

Минималната остра смъртоносна доза на формотерол при плъхове е 156 mg/kg (приблизително 63000 пъти по -голямо от MRHD на база MCG/m²). Средните смъртоносни перорални дози при китайски плъхове и мишки за хамстери осигуряват още по -високи кратни на MRHD.

Лечение

Dip

Лечение of overdosage consists of discontinuation of Dip together with institution of appropriate symptomatic и/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Dip. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Противопоказания за Dulera

Държавна астматика

Dip is contraindicated in the primary treatment of status asthmaticus or other acute episodes of asthma where intensive measures are required.

Свръхчувствителност

Dip is contraindicated in patients with known hypersensitivity to mometasone furoate formoterol fumarate or any of the ingredients in Dip [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Dulera

Механизъм на действие

Dip

Dip contains both mometasone furoate и formoterol fumarate; therefore the mechanisms of actions described below for the individual components apply to Dip. These drugs represent two different classes of medications (a synthetic corticosteroid и a selective long-acting beta2-adrenergic receptor agonist) that have different effects on clinical physiological и inflammatory indices of asthma.

Mometasone фуроат

Mometasone фуроат е кортикостероид, демонстриращ мощна противовъзпалителна активност. Точният механизъм на кортикостероидно действие върху астмата не е известен. Възпалението е важен компонент в патогенезата на астмата. Показано е, че кортикостероидите имат широк спектър от инхибиторни ефекти върху множество типове клетки (например мастоцити Eosinophils неутрофили макрофаги и лимфоцити) и медиатори (напр. Хистамин ейкозаноиди левкотриени и цитокини), участващи в възпалителните и в астматичния отговор. Тези противовъзпалителни действия на кортикостероидите могат да допринесат за тяхната ефикасност при астма.

Мометазон фуроат е показан in vitro, за да прояви афинитет на свързване към човешкия глюкокортикоиден рецептор, който е приблизително 12 пъти по -голям от този на дексаметазон 7 пъти по -голям от този на триамцинолон ацетонид 5 пъти по -голям от този на будезонид и 1,5 пъти по -голям от флутиказона. Клиничното значение на тези открития е неизвестно.

Формотерол фумарат

Formoterol fumarate е дългодействащ селективен агонист на бета2-адренергичен рецептор (бета2-агонист). Инхалаторният формотерол фумарат действа локално в белия дроб като бронходилататор. Изследванията in vitro показват, че Formoterol има повече от 200 пъти по-голяма агонистична активност при бета2-рецептори, отколкото при бета1-рецептори. Въпреки че бета2-рецепторите са преобладаващите адренергични рецептори в бронхиалните гладки мускули, а бета1-рецепторите са преобладаващите рецептори в сърцето, има и бета2-рецептори в човешкото сърце, съдържащи 10% до 50% от общите бета-адренергични рецептори. Точната функция на тези рецептори не е установена, но те повдигат възможността дори силно селективните бета2-агонисти да имат сърдечни ефекти.

Фармакологичните ефекти на агонистките лекарства на бета2-адренорецептора, включително формотерол, поне отчасти се дължат на стимулиране на вътреклетъчния аденил циклаза ензима, който катализира превръщането на аденозин трифосфат (АТФ) до цикличен-3 '5'-аденозин монофат (цикличен AMP). Повишените циклични нива на AMP причиняват релаксация на бронхиалната гладка мускулатура и инхибиране на освобождаването на медиатори на непосредствена свръхчувствителност от клетките, особено от мастоцитите.

In vitro тестовете показват, че Formoterol е инхибитор на освобождаването на медиатори на мастоцити като хистамин и левкотриени от човешкия бял дроб. Формотеролът също инхибира индуцираната от хистамин плазмен албумин екстравазация при анестезирани морски свинчета и инхибира индуцирания от алерген еозинофил при кучета с хипер-отговорността на дихателните пътища. Уместността на тези in vitro и находките на животните за хората не е известно.

Фармакодинамика

Dip

Пациенти с възрастни и юноши на възраст 12 години и повече

Сърдечно -съдови ефекти

В еднократна двойно-сляпо плацебо-контролирано кросоувър изпитване при 25 възрастни пациенти с астма еднократна лечение на 10 MCG Formoterol Fumarate в комбинация с 400 MCG от Mometasone Furoate, доставени чрез Dulera 200 MCG/5 MCG, са сравнени с Formotolol Fumarate 10 mcg mdi formotolol fumarate 12 mcg сух фумарат 10 mcg mdi forminal fumarate 12 mcg сух пулол (dpi; fumarate доставя 10 mcg) или плацебо. Степента на бронходилатация на 12 часа след дозирането с Dulera е подобна на Formoterol fumarate, доставен самостоятелно чрез MDI или DPI.

ЕКГ и кръвни проби за глюкоза и калий са получени преди дозирането и след дозата. Не се наблюдава тенденция на спад в серумния калий и стойностите са в нормалния диапазон и изглежда са сходни при всички лечения за периода от 12 часа. Средната кръвна глюкоза изглежда сходна във всички групи за всяка точка от време. Няма данни за значителна хипокалиемия или хипергликемия в отговор на лечението с формотерол.

Не са наблюдавани подходящи промени в сърдечната честота или промените в данните за ЕКГ при Dulera в изпитването. Нито един пациент не е имал QTCB (QTC, коригиран по формулата на Bazett € ™ ≥500 msec по време на лечението.

В еднократно кросоувър проучване, включващо 24 здрави възрастни здрави субекти, единична доза формотерол фумарат 10 20 или 40 mcg в комбинация с 400 mcg mometasone фуроат, доставени чрез dulera, бяха оценени за безопасност (ЕКГ кръвен калий и промени в глюкозата). ЕКГ и кръвни проби за глюкоза и калий бяха получени в изходното ниво и след дозата. Намаляването на средния серумен калий е сходно и в трите групи за лечение (приблизително 0,3 mmol/L) и стойностите са в нормалния диапазон. Не са наблюдавани клинично значими увеличения на средните стойности на кръвната захар или сърдечната честота. Нито един субекти не е имал QTCB> 500 msec по време на лечението.

Три активни и плацебо-контролирани проучвания (продължителност на изследването, вариращи от 12 26 и 52 седмици), оценяват 1913 пациенти на 12 и повече години с астма. Не са наблюдавани клинично значими промени в стойностите на калий и глюкоза жизненоважни признаци или параметри на ЕКГ при пациенти, получаващи дулера.

Педиатрични пациенти

Сред 91 деца с астма на възраст от 5 до по -малко от 12 години, лекувани с Dulera за до 24 седмици, няма забележителни промени от изходното ниво на сърдечната честота или кръвното налягане. Няма съобщения за хипокалиемия или хипогликемия.

Ефекти на оси на HPA: Възрастни

Ефектите на инхалаторния мометазон фуроат, прилаган чрез дулера върху надбъбречната функция, се оценяват в две клинични проучвания при пациенти с астма. Функцията на HPA-ос се оценява чрез 24-часов плазмен кортизол AUC. Въпреки че и двете проучвания имат дизайн на отворен етикет и съдържат малък брой пациенти на лечение, резултати от тези изпитвания, взети заедно, демонстрират потискане на 24-часов плазмен кортизол AUC за Dulera 200 MCG/5 MCG в сравнение с плацебо, съответстващ на известните системни ефекти на инхалаторния кортикостероид.

В 42-дневно отворено плацебо и активно контролирано проучване 60 пациенти с астма на 18 и повече години бяха рандомизирани да получават две инхалации два пъти дневно от 1 от следните лечения: Dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg флутиказон пропионат/salmeterol xinafoate 230 mcg/21 mcg или плацебо. На ден 42 Средната промяна от базовия плазмен кортизол AUC (0-24 часа) е 8% 22% и 34% по-нисък в сравнение с плацебо за Dulera 100 MCG/5 MCG (n = 13) Dulera 200 MCG/5 MCG (n = 15) и флутиказон пропионен/салмеетерол Xinafoate 230 MCG/21 MCG (n = 16) Групи за лечение на Salmeterol.

В 52-седмично проучване за безопасност на отворените етикети първичен анализ на плазмения кортизол 24-часов AUC се извършва на 57 пациенти с астма, които са получавали 2 инхалации два пъти дневно на Dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg флутиказон пропионат/salmeterol xinafoate 125/25 mcg или флутиказен пропионат/salefoate 125/25 mcg или флутиказен пропионат/salemeter 125/25 mcg 250/25. MCG. At Week 52 the mean plasma cortisol AUC(0-24 hr) was 2.2% 29.6% 16.7% and 32.2% lower from baseline for the DULERA 100 mcg/5 mcg (n=18) DULERA 200 mcg/5 mcg (n=20) fluticasone propionate/salmeterol xinafoate 125/25 mcg (n=8) and fluticasone Пропионатни/Salmeterol Xinafoate 250/25 MCG (n = 11) Групи за лечение съответно.

Други продукти на Mometasone

Системните ефекти на инхалаторните кортикостероиди са свързани със системната експозиция. Фармакокинетичните данни показват, че при възрастни системното излагане на mometasone фуроат, прилаган като dulera, е същата или по -ниска от тази на еквивалентните дози от инхалаторен мометазон фуроат, прилаган чрез DPI [виж Клинична фармакология ]. Based upon the pharmacokinetic data the systemic effects (e.g. HPA-axis suppression и growth retardation) of mometasone furoate delivered from Dip in adult и pediatric patients would be expected to be no greater than what is reported for inhaled mometasone furoate when administered at comparable doses via DPI [see Използване в конкретни популации ].

Ефекти на оси на HPA: Възрастни

Потенциалният ефект на Mometasone фуроат чрез инхалатор за сух прах (DPI) върху оста HPA се оценява в 29-дневно проучване. Общо 64 възрастни пациенти с лека до умерена астма бяха рандомизирани в една от 4 лечебни групи: Mometasone фуроат DPI 440 MCG два пъти дневно Mometasone фуроат DPI 880 MCG два пъти дневно перорален преднизон 10 mg веднъж дневно или плацебо. The 30-minute postcosyntropin stimulation serum cortisol concentration on Day 29 was 23.2 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 440 mcg twice daily group and 20.8 mcg/dl for the mometasone furoate DPI 880 mcg twice daily group compared to 14.5 mcg/dl for the oral prednisone 10 mg group and 25 mcg/dl for the placebo група. Разликата между mometasone furoate dpi 880 mcg два пъти дневно (два пъти максималната препоръчителна доза) и плацебо е статистически значима.

Ефект на оси на HPA: Педиатрия

Потенциалният ефект на фуроата на Mometasone чрез DPI върху оста HPA се оценява при 50 деца на възраст от 6 до 11 години в 29-дневно рандомизирано двойно сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване с паралелна група. В това проучване средната разлика от плазбо в плазмения кортизол AUC (0-12HR) за DPI 110 MCG два пъти дневно е 3,4 mcg • HR/DL (95% CI: -14.0 20.7), а за 220 mcg два пъти дневно е -16.0 mcg • HR/DL (95% CI: -33.9 1.9). Средната разлика от плазбо в плазмения кортизол AUC (0-12 часа) за 440 MCG два пъти дневна група (осем пъти по -голямо от препоръчителната доза Mometasone фуроат чрез DPI при деца на възраст 4-11) е -17,9 mcg • hr/dl (95% CI: -35,8 0,0). Средните разлики в кортизола без урина от изходното ниво в сравнение с плацебо са 3,1 mcg/ден (95% CI: -3.3 9.6) 3,3 mcg/ден (95% CI: -3.0 9.7) и -2.0 mcg/ден (95% CI: -8.6 4.6) за групите, лекувани с 110 mcg два пъти дневно 220 mcg два пъти всеки ден и 440 mcg, лекувани с два пъти на всеки ден.

Фармакокинетика

Абсорбция

Mometasone фуроат

Здравословни субекти за възрастни: Сравнени са системните експозиции на Mometasone Furoate от Dulera срещу Mometasone Furoate, доставени чрез DPI. След перорално вдишване на единични и множество дози от фуроата на Dulera mometasone се абсорбира при здрави индивиди със средни стойности на TMAX, вариращи от 0,50 до 4 часа. След еднократна администриране на по-висока от препоръчителната доза дулера (4 инхалации на Dulera 200 mcg/5 mcg) при здрави индивиди средните аритметични (CV%) CMAX и AUC (0-12 часа) стойности на MF са 67,8 (49) pg/ml и 650 (51) PG • HR/ML MCG/20 MCG бяха 241 (36) PG/mL и 2200 (35) PG • HR/ml. Излагането на фуроат на Mometasone се увеличава с увеличаване на инхалаторната доза Dulera 100 mcg/5 mcg до 200 mcg/5 mcg. Проучванията, използващи орално дозиране на белязано и белязано лекарство, показват, че оралната системна бионаличност на фуроата на Мометазон е незначителна ( <1%).

Горното проучване показа, че системната експозиция на Mometasone фуроат (на базата на AUC) е приблизително 52% и 25% по -ниска на ден 1 и 5 -ия ден след прилагането на Dulera в сравнение с Mometasone фуроат чрез DPI.

Пациенти с астма за възрастни

След перорално вдишване на единични и множество дози от фуроата на Dulera mometasone се абсорбира при пациенти с астма със средни стойности на TMAX, вариращи от 1 до 2 часа. Following single-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg the arithmetic mean (CV%) Cmax and AUC(0-12 hr) values ​​for MF were 20 (88) pg/mL and 170 (94) pg•hr/mL respectively while the corresponding estimates following BID dosing of DULERA 400 mcg/10 mcg at steady-state were 60 (36) pg/mL and 577 (40) PG • HR/ml.

Формотерол фумарат

Здравословни субекти за възрастни: Когато дулера се прилага на здрави индивиди, формотерол се абсорбира със средни стойности на TMAX, вариращи от 0,167 до 0,5 часа. В еднократно проучване с Dulera 400 mcg/10 mcg при здрави индивиди аритметични средни (CV%) CMAX и AUC за Formoterol са съответно 15 (50) PMOL/L и 81 (51) PMOL*H/L. В диапазона на дозата от 10 до 40 mcg за formoterol от dulera излагането на formoterol е пропорционална доза.

Пациенти с астма за възрастни

Когато Dulera се прилага на пациенти с астма формотерол се абсорбира със средни стойности на TMAX, вариращи от 0,58 до 1,97 часа. В еднократна изследване с Dulera 400 MCG/10 MCG при пациенти с астма аритметична средна (CV%) CMAX и AUC (0-12 HR) за формотерол са съответно 22 (29) PMOL/L и 125 (42) PMOL*H/L. След прилагане на множество дози на Dulera 400 mcg/10 mcg средната аритметична аритметика (CV%) CMAX и AUC (0-12 HR) за Formoterol са 41 (59) PMOL/L и 226 (54) PMOL*HR/L.

Разпределение

Mometasone фуроат

Въз основа на проучването, използващо 1000 mcg вдишана доза тритирана мометазон фуроат вдишване на прах при възрастни лица, не е открито значително натрупване на маметазон фуроат в червените кръвни клетки. След интравенозна доза от мометазон 400 mcg фуроат, плазмените концентрации показват двуфазен спад със среден стационарен обем на разпределение на 152 литра. Съобщава се, че свързването на протеина in vitro за маметазон фуроат е 98% до 99% (в диапазон на концентрация от 5 до 500 ng/ml).

Формотерол фумарат

Свързването на формотерол с човешки плазмени протеини in vitro е 61% до 64% ​​при концентрации от 0,1 до 100 ng/ml. Свързването с човешкия серумен албумин in vitro е 31% до 38% в диапазон от 5 до 500 ng/ml. Концентрациите на формотерол, използвани за оценка на свързването на плазмения протеин, са по -високи от тези, постигнати в плазмата след вдишване на една доза 120 mcg.

Метаболизъм

Mometasone фуроат

Проучванията показват, че Mometasone фуроат се метаболизира предимно и широко в черния дроб на всички изследвани видове и претърпява обширен метаболизъм на множество метаболити. In-Vitro проучвания потвърждават основната роля на човешкия чернодробен цитохром P-450 3A4 (CYP3A4) в метаболизма на това съединение, но не са идентифицирани големи метаболити. Човешкият черен дроб CYP3A4 метаболизира mometasone фуроат до 6-бета хидроксимемоазон фуроат.

Формотерол фумарат

Формотеролът се метаболизира главно чрез директно глюкурониране или при фенолна, или в алифатна хидроксилна група и O-деметилиране, последвано от конюгиране на глюкуронид във всяка от фенолни хидроксилни групи. Незначителните пътища включват сулфат

Екскреция

Mometasone фуроат

След интравенозно дозиране на терминала полуживотът е около 5 часа. След инхалаторната доза тритирана 1000 mcg mometasone фуроат радиоактивността се отделя главно в изпражненията (средна стойност 74%) и в малка степен в урината (средна стойност 8%) до 7 дни. Никаква радиоактивност не е свързана с непроменена фуроат на Мометазон в урината. Абсорираният мометазон фуроат се изчиства от плазма със скорост приблизително 12,5 ml/min/kg, независимо от дозата. Ефективният T½ за Mometasone фуроат след вдишване с Dulera е 25 часа при здрави възрастни и при възрастни пациенти с астма.

Формотерол фумарат

След перорално приложение на 80 mcg радиомаркиран формотерол фумарат на 2 здрави лица 59% до 62% от радиоактивността се елиминира в урината и 32% до 34% в изпражненията за период от 104 часа. В перорално инхалационно проучване с бъбречен клирънс на дулера на формотерол от кръвта е 217 ml/min. В проучвания с една доза средните стойности на T½ за формотерол в плазмата са били 9,1 часа и 10,8 часа от данните за екскреция на урината. Натрупването на формотерол в плазма след прилагане на множество дози е в съответствие с очакваното увеличение с лекарство с терминал T½ от 9 до 11 часа.

След единични инхалационни дози, вариращи от 10 до 40 mcg до възрастни здрави субекти от MF/F MDI 6,2% до 6,8% от дозата на формотерола, се отделя в урина непроменена. (RR) и (SS) -enantiomers представляват съответно 37% и 63% от формотерола, възстановен в урина. От степента на екскреция на урината, измерена при здрави субекти, средната терминална елиминация полуживот за (RR)-и (SS)-Енантиомери се определят съответно на 13 и 9,5 часа. Относителният дял на двата енантиомера остава постоянен в рамките на изследвания диапазон на дозата.

Специални популации

Чернодробно/бъбречно увреждане

Няма данни относно специфичната употреба на дулера при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Проучване, оценяващо прилагането на единична инхалаторна доза от 400 mcg mometasone фуроат чрез инхалатор на сух прах за възрастни пациенти с леко (n = 4) умерено (n = 4) и тежко (n = 4) чернодробно увреждане води до само 1 или 2 пациенти във всяка група, която има откриваеми пикови плазмени концентрации на мометазон футоат (разпалване от концентрации на пикови плазмени, които могат да бъдат открити на пикови плазмени концентрации на мометазон. Наблюдаваните пикови плазмени концентрации изглежда се увеличават с тежест на чернодробното увреждане; Въпреки това броят на откриваемите нива е малко.

Пол и раса

Специфични проучвания за изследване на ефектите на пола и расата върху фармакокинетиката на дулера не са изучени специално.

Гериатрия

Фармакокинетиката на Дулера не е изучена специално при възрастното население.

Взаимодействия между лекарства

A single-dose crossover study was conducted to compare the pharmacokinetics of 4 inhalations of the following: mometasone furoate MDI formoterol MDI DULERA (mometasone furoate/formoterol fumarate MDI) and mometasone furoate MDI plus formoterol fumarate MDI administered concurrently. Резултатите от изследването показват, че няма данни за фармакокинетично взаимодействие между двата компонента на дулера.

Инхибитори на ензимите на цитохром Р450

Кетоконазол: В изследване на взаимодействието с лекарството вдишваната доза mometasone фуроат 400 mcg, доставена от инхалатор на сух прах, се дава на 24 възрастни здрави субекти два пъти дневно в продължение на 9 дни, а кетоконазол 200 mg (както и плацебо) се получават два пъти дневно на ден на 4 до 9. Мометазон фуроат пуроат на плазма) са били два пъти дневно на ден от 4 до 9. <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate> 200 pcg/ml на ден 9 (211-324 PCG/mL). Изглежда, че плазмените нива на Mometasone фуроат се увеличават и изглежда, че нивата на плазмения кортизол намаляват при съпътстващото приложение на кетоконазол.

Не са извършени специфични проучвания за взаимодействие с лекарства-лекарства с Formoterol.

Токсикология на животните и/или фармакология

Фармакология на животните

Формотерол фумарат

Проучванията при лабораторни животни (Minipigs гризачи и кучета) демонстрират появата на сърдечни аритмии и внезапна смърт (с хистологични данни за миокардна некроза), когато бета-агонистите и метилксантините се прилагат едновременно. Клиничното значение на тези открития е неизвестно.

Clinical Studies

Астма

Пациенти с възрастни и юноши на възраст 12 години и по -възрастни

Безопасността и ефикасността на дулера са демонстрирани в две рандомизирани двойно-слепи паралелни групи за многоцентрови клинични изпитвания от 12 до 26 седмици с продължителност, включващи 1509 пациенти на възраст 12 и повече години с персистираща астма, неконтролирана на средна или висока доза инхалаторна кортикостероиди (базова FEV ₁ средства от 66% до 73% от прогнозираното нормално). Тези проучвания включват период от 2 до 3 седмици с Mometasone фуроат, за да се установи определено ниво на контрол на астмата. Едно клинично изпитване сравнява Dulera с плацебо и отделните компоненти Mometasone фуроат и формотерол (изпитване 1) и едно клинично изпитване сравнява две различни силни страни на Dulera само с Mometasone фуроат (изпитване 2).

Изпитване 1: Клинично изпитване с Dulera 100 MCG/5 MCG

Това 26-седмично плацебо-контролирано изпитване (NCT00383240) оценява 781 пациенти на 12 години и по-възрастен, сравнявайки Dulera 100 MCG/5 MCG (N = 191 пациенти) Mometasone фуроат 100 MCG (n = 192 пациенти) Формотерол фумарат 5 mcg (n = 202 пациенти) и плацебо (n = 196 пациенти); Всяка от тях се прилага като 2 инхалации два пъти дневно чрез аерозоли за инхалация на дозирани дози. Всички останали терапии за поддръжка бяха прекратени. Това проучване включва период от 2 до 3 седмици с инхалации на Mometasone Furoate 100 MCG 2 два пъти дневно. Това изпитване включва пациенти от 12 до 76 години 41% мъже и 59% жени и 72% кавказки и 28% не кавказки. Пациентите са имали постоянна астма и не са били добре контролирани при средна доза инхалаторни кортикостероиди преди рандомизацията. Всички групи за лечение бяха балансирани по отношение на изходните характеристики. Средно FEV ₁ и mean percent predicted Fev ₁ са сходни сред всички групи за лечение (2.33 L 73%). Осем (4%) пациенти, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG 13 (7%) пациенти, получаващи Mometasone Furoate 100 MCG 47 (23%) пациенти, получаващи формуляр Formoterol Fumarate 5 MCG и 46 (23%) пациенти, получаващи плацебо, преустановени в проучването рано поради недостатъчност на лечението.

Fev ₁ AUC (0-12 часа) се оценява като крайна точка на ко-първична ефикасност за оценка на приноса на компонента на Formoterol в Dulera. Пациентите, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG ₁ AUC (0-12 часа) в сравнение с Mometasone фуроат 100 mcg (първичното сравнение на лечението) и срещу плацебо (и двете P <0.001) (Figure 1). These differences were maintained through Week 26. Figure 1 shows the change from baseline post-dose serial Fev ₁ Оценки в изпитване 1.

Фигура 1: Изпитване 1 - Dulera 100 MCG/5 MCG - FEV ₁ Серийни оценки за наблюдаваните случаи на 12 седмица се променят от изходното ниво чрез лечение

Clinically judged deteriorations in asthma or reductions in lung function were assessed as another primary endpoint to evaluate the contribution of mometasone furoate 100 mcg to Dip 100 mcg/5 mcg (primary treatment comparison Dip vs. formoterol). Deteriorations in asthma were defined as any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ; 30% намаление на PEF в два или повече последователни дни; Спешно лечение хоспитализация или лечение със системни кортикостероиди или други лекарства за астма, които не са разрешени на протокол. По -малко пациенти, които са получили Dulera 100 MCG/5 MCG, съобщават за събитие в сравнение с пациенти, които са получили Formoterol 5 MCG (P <0.001).

Таблица 3: Изпитване 1 - Клинично оценено влошаване при астма или намаляване на функцията на белите дробове*

Промяната в средната стойност на FEV ₁ От началото на 12 -та седмица беше оценена като друга крайна точка за оценка на приноса на mometasone furoate 100 mcg до dulera 100 mcg/5 mcg. Значително по -голямо увеличение на средното корито FEV ₁ се наблюдава за Dulera 100 MCG/5 MCG в сравнение с Formoterol 5 MCG (сравнение на първичното лечение), както и с плацебо (Таблица 4).

Таблица 4: Изпитване 1 - промяна в TRORT FEV ₁ От изходното ниво до 12 -та седмица

Ефектът на Dulera 100 mcg/5 mcg Два инхалации два пъти дневно върху избрани крайни точки на вторична ефикасност, включително пропорция на нощите с нощни пробуждания (-60% срещу -15%) Промяна в общата употреба на спасителни лекарства (-0,6 срещу 1.1 пух/ден) Промяна в сутрешния пиков поток (18.1 Vs. -28.4 L/min) Промяна на пиковия поток (18.1 (-0.6 срещу 1.1 пух/ден) Промяна в сутрешния пиков поток (18.1 Vs. -28.4 L/min) Промяна на пиковия поток (18.1 (-0.6 срещу 1.1 пух/ден) Промяна в сутрешния пиков поток (NULL,1 vs. -28.4 l/min) и промяна в пиковия поток (NULL,1. Поддържа ефикасността на Dulera 100 MCG/5 MCG в сравнение с плацебо.

Субективното въздействие на астмата върху качеството на живот, свързано със здравето на пациентите, е оценено чрез въпросника за качество на астмата (AQLQ (S)) (въз основа на 7-точкова скала, където 1 = максимално нарушение и 7 = без увреждане). Промяната от изходните ≥0,5 точки се счита за клинично значимо подобрение. Средната разлика в AQLQ между пациенти, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG и плацебо, е 0,5 [95% CI 0,32 0,68].

Изпитване 2: Клинично изпитване с Dulera 200 MCG/5 MCG

This 12-week double-blind trial (NCT00381485) evaluated 728 patients 12 years of age and older comparing DULERA 200 mcg/5 mcg (n=255 patients) with DULERA 100 mcg/5 mcg (n=233 patients) and mometasone furoate 200 mcg (n=240 patients) each administered as 2 inhalations twice daily by metered dose inhalation aerosols. Всички останали терапии за поддръжка бяха прекратени. Това изпитване включва 2 до 3-седмичен период на изпълнение с Mometasone фуроат 200 MCG 2 инхалации два пъти дневно. Пациентите са имали постоянна астма и са били неконтролирани при инхалаторни кортикостероиди с висока доза преди влизането на изследването. Всички групи за лечение бяха балансирани по отношение на изходните характеристики. Това изпитване включва пациенти от 12 до 84 години 44% от мъжки пол и 56% жени и 89% кавказки и 11% не кавказки. Средно FEV ₁ и mean percent predicted Fev ₁ Стойностите бяха сходни сред всички групи за лечение (2.05 L 66%). Единадесет (5%) пациенти, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG 8 (3%) пациенти, получаващи Dulera 200 MCG/5 MCG и 13 (5%) пациенти, получаващи Mometasone Furoate 200 MCG, са прекратили проучването рано поради неуспех на лечението.

Основната крайна точка на ефикасността беше средната промяна в FEV ₁ AUC (0-12 часа) от изходното ниво до 12-та седмица. Пациентите, получаващи Dulera 100 MCG/5 MCG и DULERA 200 MCG/5 MCG ₁ AUC (0-12 часа) в сравнение с Mometasone фуроат 200 mcg. Разликата се поддържа над 12 седмици терапия.

Средна промяна в коритото FEV ₁ От началото на 12 -та седмица също беше оценено, за да се оцени относителният принос на mometasone фуроат към Dulera 100 MCG/5 MCG и Dulera 200 MCG/5 MCG (Таблица 5). По -голямо числово увеличение на средното корито FEV ₁ е наблюдаван за Dulera 200 MCG/5 MCG в сравнение с Dulera 100 MCG/5 MCG и Mometasone фуроат 200 MCG.

Таблица 5: Изпитване 2 - промяна в TRORT FEV ₁ От изходното ниво до 12 -та седмица

Clinically judged deterioration in asthma or reduction in lung function was assessed as an additional endpoint. Fewer patients who received Dip 200 mcg/5 mcg or Dip 100/5 MCG compared to mometasone furoate 200 mcg alone reported an event defined as in Trial 1 by any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ; 30% намаление на PEF в два или повече последователни дни; Спешно лечение хоспитализация или лечение със системни кортикостероиди или други лекарства за астма, които не са разрешени на протокол.

Таблица 6: Изпитване 2 - Клинично оценено влошаване при астма или намаляване на функцията на белите дробове*

Други изследвания при възрастни

В допълнение към изпитване 1 и изпитване 2 безопасността и ефикасността на отделните компоненти mometasone furoate mdi 100 mcg и 200 mcg (всеки от които се прилага като 2 инхалации от MDI) в сравнение с плацебо, бяха демонстрирани в две други 12-седмични плацебо-контролирани изпитвания, които оценяват средната промяна в FEV ₁ от изходното ниво като основна крайна точка. Безопасността и ефикасността на Formoterol MDI 5 MCG (администрирана като 2 инхалации два пъти дневно) самостоятелно в сравнение с плацебо, беше възпроизведена в друго 26-седмично изпитване (NCT00383552), която също оценява същата крайна точка с по-ниска доза mometasone furoate MDI в комбинация с Formotolol.

Педиатрични пациенти на възраст от 5 до по -малко от 12 години

Ефективността на Dulera 50 MCG/5 MCG при деца на възраст от 5 до по-малко от 12 години е демонстрирана в рандомизирано многоцентрово клинично изпитване с активно контролиране като две инхалии (NCT02741271), в което Dulera 50 MCG/5 MCG (прилага се като две вдишвания два пъти дневно; n = 91) се сравнява с mometasone furoate mdi 50 mcg (администриран като две инхалиални два пъти; n = 90) при 181 пациенти с астма на възраст от 5 до по -малко от 12 години. Тези участници са били адекватно контролирани на ICS/LABA в продължение на най-малко 4 седмици и нямаха симптоми на влошаване на астмата по време на 2-седмично изпълнение на Mometasone Furoate MDI 50 MCG (администрирани като две инхалации два пъти дневно). Резултатите от първичната крайна точка показват, че пациентите, получаващи Dulera 50 MCG/5 MCG ₁ В сравнение с mometasone furoate mdi 50 mcg (5.21 95% CI: 3.22 7.20) [Фигура 2]. Подобрение на бронходилатата с Dulera 50 MCG/5 MCG спрямо Mometasone Furoate MDI 50 MCG беше значително от първата оценка на 5 минути и се поддържа през 4 часа след дозата. Тези подобрения бяха очевидни още в първата доза и се поддържаха до 12 -та седмица.

Фигура 2: Промяна от изходната AM след дозата в % прогнозиран FEV ₁ До 12 -та седмица

Mf = mometasone фуроат; Mf/f = mometasone furoate/formoterol fumarate

Населението се състои от всички субекти, които са получили поне една доза заслепено лечение и са завършили поне една оценка на ефикасността. Ефектите от лечение бяха оценени по метода на първичния анализ [т.е. CLDA модел с контролно базирана множествена импутация, включително термини за възрастови слоеве във времето на лечение (5-7 г. 8-11 г.) лечение чрез взаимодействие във времето и регион (US Ex-US)].

Проване за безопасност и ефикасност на постмаркета с Dulera

This 26-week double-blind randomized control trial evaluated 11729 patients 12 years of age and older who received at least one dose of DULERA (100 mcg/5 mcg or 200 mcg/5 mcg n=5868) or mometasone furoate monotherapy (100 mcg or 200 mcg n=5861) each administered as 2 inhalations twice daily by metered dose inhalation aerosols (NCT01471340). Основната цел на безопасността беше да се оцени дали добавянето на Formoterol към Mometasone Furoate (Dulera) е не-инфериращо с Mometasone фуроат в риск от сериозни събития, свързани с астма (възложена интубация и смърт на хоспитализацията). Заслепен комитет за решение определи дали събитията са свързани с астма. Проучването е предназначено да изключи предварително дефиниран марж на риска от 2.0. Записаните пациенти са имали диагноза персистираща астма, е получавала стабилна доза от поддържаща терапия за астма в продължение на поне 4 седмици и са имали анамнеза от една до четири обостряне на астма, изискващи хоспитализация или системна употреба на кортикостероиди през предходната година. Назначеното ниво на доза на инхалаторния кортикостероид се основава на тежестта на заболяването на пациентите, като се има предвид тяхното предишно лекарство за астма и текущо ниво на контрол на астмата. Проучването включва пациенти на възраст от 12 до 88 години (средна възраст 47 години) и са 66% жени и 77% кавказки.

Dip was non-inferior to mometasone furoate in terms of time to first serious asthma-related event based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.22 [95% CI: 0.76 1.94].

Таблица 7: Сериозно събитие, свързано с астма (изпитване за пощенски пазари)

Ключовата крайна точка на ефикасността беше времето за първа астма обостряне [дефинирано като клинично влошаване на астмата, свързана със системната употреба на кортикостероид за ≥3 последователни дни (или ≥1 инжектируеми спешни отделения) посещаващи спешни отделения <24 hours requiring systemic corticosteroid or hospital stays of ≥24 hours]. The estimated hazard ratio for time to first exacerbation for Dip relative to mometasone furoate was 0.89 [95% CI: 0.8 0.98]. This outcome was primarily driven by a reduction in those events requiring systemic corticosteroid use which accounted for 87% of the total number of first asthma exacerbations.

Информация за пациента за Dulera

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.