Entrest

Предупреждение

Фетална токсичност

• Когато е открита бременност, преустановете Entresto възможно най -скоро
• Лекарствата, които действат директно върху ренин-ангиотензиновата система, могат да причинят нараняване и смърт на развиващия се плод

Описание за entresto

Entresto (Sacubitril и Valsartan) е комбинация от нерилисинов инхибитор и блокер на рецепторите на ангиотензин II.

ENTRESTO contains a complex comprised of anionic forms of sacubitril and valsartan sodium cations and water molecules in the molar ratio of 1:1:3:2.5 respectively. Following oral administration the complex dissociates into sacubitril (which is further metabolized to LBQ657) and valsartan. The complex is chemically described as Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S3R)-1-([11´-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2´-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[11´-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water (1/15).

Неговата емпирична формула (хемипентахидрат) е c ₄₈ H ₅₅ N ₆ O ₈ Na3 2,5 h ₂ О. Молекулната му маса е 957.99, а схематичната му структурна формула е:

Entresto се предлага като таблетки с филмово покритие за перорално приложение, съдържащи 24 mg сакубитрил и 26 mg валсартан; 49 mg сакубитрил и 51 mg валсартан; и 97 mg сакубитрил и 103 mg валсартан. Неактивните съставки на таблетките са микрокристална целулоза с нискоместирана хидроксипропилцелулозна кросповидон магнезиев стеарат (зеленчуков произход) талк и колоиден силиконов диоксид. Неактивните съставки на филмовия котва са хипромелозен титанов диоксид (E 171) MACROGOL 4000 TALC и железен оксид червен (E 172). Филмът-палат за 24 mg сакубитрил и 26 mg валсартанова таблет и 97 mg сакубитрил и 103 mg таблет валсартан също съдържа черно железен оксид (E 172). Филмът-котлона за 49 mg сакубитрил и 51 mg валсартанова таблетка съдържа железен оксид жълто (E 172).

Използване за entresto

Сърдечна недостатъчност за възрастни

Entresto е показано да намали риска от сърдечно -съдова смърт и хоспитализация за сърдечна недостатъчност при възрастни пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Ползите са най -ясно очевидни при пациенти с фракция на изхвърляне на лявата камера (LVEF) под нормалното.

LVEF е променлива мярка, така че използвайте клинична преценка, когато решавате с кого да лекувате [виж Клинични изследвания ].

Педиатрична сърдечна недостатъчност

Entresto е показан за лечение на симптоматична сърдечна недостатъчност със системна систолна дисфункция на лявата камера при педиатрични пациенти на възраст една година и повече. Entresto намалява NT-ProBNP и се очаква да подобри сърдечно-съдовите резултати.

Ползи от витамин В1 и странични ефекти

Дозировка за Entresto

Общи съображения

Entresto е противопоказано със съпътстваща употреба на инхибитор на ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE). Ако преминаването от АСЕ инхибитор към Entresto позволи период на измиване от 36 часа между прилагането на двете лекарства [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Сърдечна недостатъчност за възрастни

Препоръчителната начална доза на Entresto е 49/51 mg перорално два пъти дневно.

Удвоете дозата на entrosto след 2 до 4 седмици до целевата поддържаща доза от 97/103 mg два пъти дневно, както се понася от пациента.

Педиатрична сърдечна недостатъчност

За препоръчителната доза за педиатрични пациенти на възраст 1 година и по -възрастни се обърнете към таблица 1, ако използвате таблетките или таблица 2, ако използвате пероралните пелети.

Вземете препоръчителната доза устно два пъти дневно. Регулирайте педиатричните дози на пациента на всеки 2 седмици, както се понася от пациента.

Таблица 1: Препоръчителна доза и титруване за педиатрични пациенти, използващи таблетки

Таблица 2: Препоръчителна доза и титруване за педиатрични пациенти, използващи entrosto sprinkle †

Подготовка на устно окачване с помощта на таблетки

Устната суспензия на Entresto може да бъде заместена в препоръчителната доза таблетка при пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.

Entresto 800 mg/200 ml перорална суспензия може да се приготви в концентрация 4 mg/ml (sacubitril/valsartan 1.96/2.04 mg/ml). Използвайте таблетки Entresto 49/51 mg при подготовката на окачването.

За да направите 800 mg/200 ml (4 mg/ml) перорален суспензия, осем таблетки entrosto 49/51 mg таблетки, покрити с филми в хоросан. Натрошете таблетките на фин прах с помощта на пещ. Добавете 60 ml ORA-PLUS® в хоросана и тритурата нежно с PESTLE за 10 минути, за да образувате равномерно окачване. Добавете 140 ml ORA-Sweet® SF в хоросан и тритурирайте с PESTLE за още 10 минути, за да образувате равномерно окачване. Прехвърлете цялото съдържание от хоросана в чист 200 мл кехлибарен домашен любимец или стъклена бутилка. Поставете адаптер за натискане на бутилка и затворете бутилката с устойчива на деца капачка.

Устното окачване може да се съхранява до 15 дни. Не съхранявайте над 25 ° C (77 ° F) и не се охлаждайте. Разклатете преди всяка употреба.

*ORA-SOET SF® и ORA-PLUS® са регистрирани търговски марки на Paddock Laboratories Inc.

Подготовка и прилагане на устни пелети

Entresto Sprinkle са перорални пелети, съдържащи се в капсули. Не поглъщайте капсулите. Не дъвчете и не смажете оралните пелети.

Entresto Sprinkle също може да бъде заменен при пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.

Използвайте цялото съдържание на капсулите, за да постигнете дозата.

За да администрирате Entresto Устните пелети, отворете капсулата и поръсете цялото съдържание върху 1 до 2 чаени лъжички мека храна. Консумирайте храната, съдържаща оралните пелети веднага след добавянето им. Празните черупки на капсулите трябва да се изхвърлят след употреба и да не се поглъщат. Не прилагайте Entresto орални пелети чрез назогастрална гастростомия или други ентерални епруветки, тъй като това може да причини възпрепятстване на ентерални епруветки.

Регулиране на дозата за пациенти, които не приемат АСЕ инхибитор или ARB или преди това да приемат ниски дози от тези агенти

При пациенти, които понастоящем не приемат АСЕ инхибитор или ангиотензин II рецепторен блокер (ARB) и за пациенти, които преди това приемат ниски дози от тези средства, започват entrosto на половината от обикновено препоръчителната начална доза. След започване увеличете дозата на всеки 2 до 4 седмици при възрастни и на всеки 2 седмици при педиатрични пациенти, за да следват препоръчителната ескалация на дозата след това [виж Доза и приложение ].

ЗАБЕЛЕЖКА: Иницииране на педиатрични пациенти с тегло 40 до 50 kg, които отговарят на този критерий при 0,8 mg/kg два пъти дневно, използвайки оралната суспензия или перорални пелети [виж Доза и приложение ].

Регулиране на дозата за тежко бъбречно увреждане

При възрастни и педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане оценява скоростта на гломерулна филтрация (EGFR по -малка от 30 ml/min/1,73 m²) стартира entrosto при половината от обикновено препоръчителната начална доза. След започване на увеличаване на дозата, за да се следва препоръчителната ескалация на дозата след това [виж Доза и приложение ].

ЗАБЕЛЕЖКА: Иницииране на педиатрични пациенти с тегло 40 до 50 kg, които отговарят на този критерий при 0,8 mg/kg два пъти дневно, използвайки оралната суспензия или перорални пелети [виж Доза и приложение ].

Не е необходимо регулиране на началната доза за леко или умерено бъбречно увреждане.

Регулиране на дозата за чернодробно увреждане

При възрастни и педиатрични пациенти с умерено чернодробно увреждане (класификация на детския пух B) започват entresto на половината от обикновено препоръчителната начална доза. След започване на увеличаване на дозата, за да се следва препоръчителната ескалация на дозата след това [виж Доза и приложение ].

ЗАБЕЛЕЖКА: Иницииране на педиатрични пациенти с тегло 40 до 50 kg, които отговарят на този критерий при 0,8 mg/kg два пъти дневно, използвайки оралната суспензия или перорални пелети [виж Доза и приложение ].

Не е необходимо регулиране на началната доза за леко чернодробно увреждане.

Използването при пациенти с тежко чернодробно увреждане не се препоръчва.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Entrest Таблетките с покритие на филма се доставят като не-коефициенти на овалоидни таблетки в следните силни страни:

• Entrest 24/26 mg (sacubitril 24 mg и valsartan 26 mg) are violet white и debossed with NVR on one side и LZ on the other side.
• Entrest 49/51 mg (sacubitril 49 mg и valsartan 51 mg) are pale yellow и debossed with NVR on one side и L1 on the other side.
• Entrest 97/103 mg (sacubitril 97 mg и valsartan 103 mg) are light pink и debossed with NVR on one side и L11 on the other side.

Entrest SPRINKLE Устните пелети, покрити с филми, се съдържат в твърда капсула в следните силни страни:

• Entrest SPRINKLE 6/6 mg (sacubitril 6 mg и valsartan 6 mg) consists of a white colored cap with 04 и a transparent body with NVR и both parts with arrows.
• Entrest SPRINKLE 15/16 mg (sacubitril 15 mg и valsartan 16 mg) consists of a yellow colored cap with 10 и a transparent body with NVR и both parts with arrows.

Съхранение и обработка

Entrest (Sacubitril/valsartan) Таблетките са не-коефициент на овалид биконвекс и покрити с филми.

Entrest Устните пелети, покрити с филми, са с кръгла биконвекс във форма и се предоставят в твърда капсула.

Всички силни страни са опаковани в бутилки, както е описано по -долу.

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F) екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Protect from moisture.

Разпространено от: Novartis Pharmaceuticals Corporation Източен Хановер Ню Джърси 07936. Ревизиран: април 2024 г.

Странични ефекти for Entresto

Клинично значимите нежелани реакции, които се появяват в други раздели на етикетирането, включват:

• Ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотония [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нарушена бъбречна функция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хиперкалиемия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Общо 6622 пациенти с сърдечна недостатъчност са били лекувани с entrosto в парадигмата-HF (срещу еналаприл) и клинични изпитвания Paragon-HF (срещу Valsartan). От тези 5085 са били изложени поне 1 година.

Сърдечна недостатъчност за възрастни

При пациентите с парадигма-HF бяха необходими за завършване на последователни периоди на изпълнение на еналаприл и вход от (медиана) съответно 15 и 29 дни, преди да се влезе в рандомизирания двойно-сляп период, сравнявайки Entresto и Enalapril. По време на периода на провеждане на еналаприл 1102 пациенти (NULL,5%) са били постоянно прекратени от проучването 5,6%поради нежелано събитие, което най-често бъбречната дисфункция (NULL,7%) хиперкалиемия (NULL,7%) и хипотония (NULL,4%). По време на периода на изпълнение на Entresto допълнителни 10,4%от пациентите трайно преустановиха лечението 5,9%поради нежелано събитие, което най-често бъбречната дисфункция (NULL,8%) хипотония (NULL,7%) и хиперкалиемия (NULL,3%). Поради този дизайн на изпълнение, степента на нежелана реакция, описана по-долу, са по-ниски от очакваното на практика.

В двойно-сляпата периода безопасността се оценява при 4203 пациенти, лекувани с entrosto, и 4229, лекувани с еналаприл. При пациентите с парадигма-HF, рандомизирани в Entresto, са получили лечение до 4,3 години със средна продължителност на експозицията от 24 месеца; 3271 пациенти са били лекувани повече от една година. Прекратяването на терапията поради неблагоприятно събитие през двойния слеп се е случило при 450 (NULL,7%) от лекувани с ентисто пациенти и 516 (NULL,2%) от пациентите, получаващи еналаприл.

Нежеланите реакции, възникващи при честота, по-голяма или равна на 5% при пациенти, които са били лекувани с entrosto в двойния слеп на парадигмата-HF, са показани в таблица 3.

При парадигма-HF честотата на ангиоедем е 0,1% както в периодите на изпълнение на еналаприл, така и в Entresto. В двойния слеп честотата на ангиоедем е по-висока при пациенти, лекувани с entrosto, отколкото еналаприл (съответно 0,5% и 0,2%). Честотата на ангиоедем при пациенти с черни е била 2,4% с Entresto и 0,5% с еналаприл [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съобщава се за ортостаза при 2,1% от пациентите, лекувани с Entresto в сравнение с 1,1% от пациентите, лекувани с еналаприл през двойния слеп период на парадигма-HF. Съобщава се за падания при 1,9% от пациентите, лекувани с entrosto в сравнение с 1,3% от пациентите, лекувани с еналаприл.

Таблица 3: Нежелани реакции, отчетени в по-големи или равни на 5% от пациентите, лекувани с Entresto в двойния слеп период на парадигма-HF

В Paragon-HF не бяха идентифицирани нови нежелани реакции.

Педиатрична сърдечна недостатъчност

Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с 1 година до по -малко от 18 години, които са получили лечение с

Entrest were consistent with those observed in adult patients.

Можете ли да получите високо от subutex

Лабораторни аномалии

Хемоглобин и хематокрит

Намаляване на хемоглобин/хематокрит над 20% са наблюдавани при приблизително 5% от пациентите, лекувани с Entrosto, така и от еналаприл, в двойно-сляпо периода в парадигма-HF. Намаляване на хемоглобин/хематокрит над 20% са наблюдавани при приблизително 7% от лекуваните с ентисто пациенти и 9% от пациентите, лекувани с Валсартан в двойно-сляп период в Paragon-HF.

Серумен креатинин

По време на двойния слеп в парадигм-HF приблизително 16% от пациентите, лекувани с Entresto-, така и на еналаприл, има увеличаване на серумния креатинин над 50%. По време на двойния слеп в Paragon-HF приблизително 17% от пациентите, лекувани с Entresto, и 21% от пациентите, лекувани с Валсартан, имат увеличаване на серумния креатинин над 50%.

Серумен калий

По време на двойния слеп период на парадигма-HF приблизително 16% от пациентите, лекувани с Entresto-, така и на еналаприл, са имали концентрации на калий, по-големи от 5,5 MEQ/L. По време на двойния слеп период на Paragon-HF приблизително 18% от лекуваните с Entresto пациенти и 20% от пациентите, лекувани с Валсартан, са имали концентрации на калий, по-големи от 5,5 MEQ/L.

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани при опит в пощенски пазари. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Свръхчувствителност, включително обрив и анафилактична реакция

Лекарствени взаимодействия for Entresto

Двойна блокада на системата Renin-Andiotensin-Aldosteron

Едновременната употреба на entresto с асоиинхитор е противопоказана поради повишения риск от ангиоедем [виж Противопоказания ].

Избягвайте използването на entrosto с ARB, тъй като Entresto съдържа блокера на рецепторите на ангиотензин II валсартан.

Едновременната употреба на entrosto с aliskiren е противопоказана при пациенти с диабет [виж Противопоказания ]. Avoid use with aliskiren in patients with renal impairment (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²).

Калий, спускащи калиен диуретици

Както при други лекарства, които блокират ангиотензин II или неговите ефекти, съпътстваща употреба на калий, спазващи калиен диуретици (напр. Спиронолактон триамтерен амилорид) добавки с калий или заместители на сол, съдържащи калий, могат да доведат до увеличаване на серумния калий [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), включително селективни циклооксигеназа-2 инхибитори (COX-2 инхибитори)

При пациенти, които са изчерпани с обем на възрастни хора (включително тези на диуретична терапия) или с компрометирана бъбречна функция, съпътстваща употреба на НСПВС, включително COX-2 инхибитори с Entresto, може да доведе до влошаване на бъбречната функция, включително възможна остра бъбречна недостатъчност. Тези ефекти обикновено са обратими. Следете периодично бъбречната функция.

Литий

По време на съпътстващото прилагане на литий се съобщава за увеличаване на серумните концентрации на литий и литиевата токсичност с антагонисти на рецепторите на ангиотензин II. Наблюдавайте нивата на серумния литий по време на съпътстваща употреба с Entresto.

Предупреждения за Entresto

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за entrosto

Фетална токсичност

Entrest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second и third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function и increases fetal и neonatal morbidity и death. When pregnancy is detected consider alternative drug treatment и discontinue Entrest.

Ако обаче няма подходяща алтернатива на терапията с лекарства, засягащи ренин-ангиотензиновата система и ако лекарството се счита за спасяване на майката, посъветвайте бременната жена с потенциалния риск за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Ангиоедем

Entrest may cause angioedema [see Нежелани реакции ]. If angioedema occurs discontinue Entrest immediately provide appropriate therapy и monitor for airway compromise. Entrest must not be re-administered. In cases of confirmed angioedema where swelling has been confined to the face и lips the condition has generally resolved without treatment although antihistamines have been useful in relieving symptoms.

Ангиоедем associated with laryngeal edema may be fatal. Where there is involvement of the tongue glottis or larynx likely to cause airway obstruction administer appropriate therapy e.g. subcutaneous epinephrine/adrenaline solution 1:1000 (0.3 mL to 0.5 mL) и take measures necessary to ensure maintenance of a patent airway.

Entrest has been associated with a higher rate of angioedema in Black than in non-Black patients.

Пациентите с предишна анамнеза за ангиоедем могат да бъдат изложени на повишен риск от ангиоедем с entrosto [виж Нежелани реакции ]. Entrest must not be used in patients with a known history of angioedema related to previous ACE inhibitor or ARB therapy [see Противопоказания ]. Entrest should not be used in patients with hereditary angioedema.

Хипотония

Entrest lowers blood pressure и may cause symptomatic hypotension [see Нежелани реакции ]. Patients with an activated renin-angiotensin system such as volume-и/or salt-depleted patients (e.g. those being treated with high doses of diuretics) are at greater risk. Correct volume or salt depletion prior to administration of Entrest or start at a lower dose. If hypotension occurs consider dose adjustment of diuretics concomitant antihypertensive drugs и treatment of other causes of hypotension (e.g. hypovolemia). If hypotension persists despite such measures reduce the dosage or temporarily discontinue Entrest. Permanent discontinuation of therapy is usually not required.

Нарушена бъбречна функция

Вследствие на инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостеронната система (RAAS) намалява при бъбречната функция може да се очаква при чувствителни индивиди, лекувани с entrosto [виж Нежелани реакции ]. In patients whose renal function depends upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors и angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria progressive azotemia и rarely acute renal failure и death. Closely monitor serum creatinine и down-titrate or interrupt Entrest in patients who develop a clinically significant decrease in renal function [see Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Както при всички лекарства, които засягат RAAS Entresto, могат да повишат нивата на кръвната урея и серумните креатинин при пациенти с двустранна или едностранна стеноза на бъбречната артерия. При пациенти със стеноза на бъбречната артерия монитор на бъбречната функция.

Хиперкалиемия

Чрез действията му върху RAAS Hyperkalemia може да възникне с Entresto [виж Нежелани реакции ]. Monitor serum potassium periodically и treat appropriately especially in patients with risk factors for hyperkalemia such as severe renal impairment diabetes hypoaldosteronism or a high potassium diet. Dosage reduction or interruption of Entrest may be required [see Доза и приложение ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте пациентите да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация и инструкции на пациента за употреба ).

Бременност: Посъветвайте се жени пациенти на детеродна възраст за последствията от излагането на Entresto по време на бременност. Обсъдете възможностите за лечение с жени, които планират да забременеят. Помолете пациентите да съобщават за бременности на своите лекари възможно най -скоро [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Кързация: съветвайте пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с entrosto [виж Използване в конкретни популации ].

Ангиоедем: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36­hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Администриране на Entresto Sprinke Oral Pellet: Посъветвайте пациентите да четат и следват инструкциите за употреба за поръсване на entrosto.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Проучванията за канцерогенност, проведени при мишки и плъхове със сакубитрил и валсартан, не идентифицират канцерогенен потенциал за Entresto. LBQ657 Cmax при високата доза (HD) от 1200 mg/kg/ден при мъжки и женски мишки е съответно 14 и 16 пъти по -голям от тези при хората при МРХ. LBQ657 CMAX при мъжки и женски плъхове при HD от 400 mg/kg/ден е съответно 1,7 и 3,5 пъти по -голямо от това при MRHD. Дози изследвани дози валсартан (висока доза 160 и 200 mg/kg/ден съответно при мишки и плъхове) са съответно около 4 и 10 пъти MRHD на базата на Mg/m².

Проучванията за мутагенност и кластогенност, проведени с Entresto Sacubitril и Valsartan, не разкриват никакви ефекти нито на нивото на ген, нито на хромозома.

Увреждане на плодовитостта

Entrest did not show any effects on fertility in rats up to a dose of 73 mg sacubitril/77 mg valsartan/kg/day (≤ 1.0­fold и ≤ 0.18-fold the MRHD on the basis of the AUCs of valsartan и LBQ657 respectively).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Entrest can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second и third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function и increases fetal и neonatal morbidity и death (see Клинични съображения ). Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. In animal reproduction studies Entrest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats и rabbits и teratogenicity in rabbits (see Данни ). When pregnancy is detected consider alternative drug treatment и discontinue Entrest. However if there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system и if the drug is considered lifesaving for the mother advise a pregnant woman of the potential risk to the fetus.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Фетални/неонатални нежелани реакции

Олигохидрамнио при бременни жени, които употребяват лекарства, засягащи ренин-ангиотензиновата система през втория и третия триместър на бременността, могат да доведат до следното: намалена бъбречна функция на плода, водеща до анурия и бъбречна недостатъчност на феталната белодробна хипоплазия скелетни деформации, включително хипоплазия на черепа хипоплазия и смърт.

Извършвайте серийни ултразвукови прегледи, за да оцените вътрешноамниотичната среда. Тестването на плода може да бъде подходящо въз основа на седмицата на бременността. Пациентите и лекарите трябва да са наясно, че олигохидрамниите може да не се появят, докато плодът е получил необратимо нараняване. Ако се наблюдава олигохидрамнио, помислете за алтернативно лечение с лекарства. Наблюдавайте отблизо новородени с истории на излагане на матката на Entresto за хипотония олигурия и хиперкалиемия. При новородени с анамнеза за излагане на матката на Entresto, ако олигурия или хипотония възникнат, подкрепят кръвното налягане и бъбречната перфузия. Обменните трансфузии или диализа могат да се изискват като средство за обръщане на хипотония и замяна на бъбречната функция.

Данни

Данни за животните

Entrest treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats at doses greater than or equal to 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/day (less than or equal to 0.06 [LBQ657 the active metabolite] и 0.72 [valsartan]-fold the maximum recommended human dose [MRHD] of 97/103 mg twice-daily on the basis of the area under the plasma drug concentration-time curve [AUC]) и rabbits at doses greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day (2-fold и 0.03-fold the MRHD on the basis of valsartan и LBQ657 AUC respectively). Entrest is teratogenic based on a low incidence of fetal hydrocephaly associated with maternally toxic doses which was observed in rabbits at an Entrest dose of greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day. The adverse embryo-fetal effects of Entrest are attributed to the angiotensin receptor antagonist activity.

Преди и следродилни проучвания за развитие при плъхове при дози Sacubitril до 750 mg/kg/ден (2.2 пъти МРХ на базата на LBQ657 AUC) и Valsartan при дози до 600 mg/kg/ден (NULL,86 пъти по-голямо от MRHD на базата на AUC) показват, че лечението с участието по време на органгената дози и Lactation) показва, че лечението на Pupivo по време на органгените.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на сакубитрил/валсартан в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Sacubitril/valsartan присъства в млякото на плъхове (виж Данни ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from exposure to sacubitril/valsartan advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Entrest.

Данни

След перорална доза (15 mg sacubitril/15 mg валсартан/kg) на [ ¹⁴ C] entresto към кърмещи плъхове прехвърляне на LBQ657 в мляко в мляко. След едно перорално приложение от 3 mg/kg [ ¹⁴ C] Валсартан към лактиращи плъхове прехвърляне на валсартан в мляко в мляко.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Entresto са установени за лечение на сърдечна недостатъчност при педиатрични пациенти с 1 година до по -малко от 18 години. Използването на Entresto е оценено в мултинационално рандомизирано изпитване с двойно сляпо, сравняващо Entresto и еналаприл при 375 пациенти на възраст 1 месец до по-малко от 18 години (entrosto n = 187; еналаприл n = 188) (Panorama-HF) [виж Клинични изследвания ]. The safety profile in pediatric patients (1 year to less than 18 years) receiving Entrest was similar to that seen in adult patients.

Ограничените данни за безопасността и ефикасността при пациенти на възраст от 1 месец до по -малко от 1 година бяха недостатъчни за подкрепа на заключенията относно безопасността и ефикасността в тази възрастова група.

Данни за токсичност за младежки животни

Sacubitril given orally to juvenile rats from postnatal day (PND) 7 to PND 35 or PND 70 (an age approximately equivalent to neonatal through pre-pubertal development or adulthood in humans) at doses greater than or equal to 400 mg/kg/day (approximately 2-fold the AUC exposure to the active metabolite of sacubitril LBQ657 at an Клиничната доза в педиатрична доза от 3,1 mg/kg два пъти дневно) води до намаляване на дължината на костите на телесното тегло и костната маса. Намаляването на телесното тегло е преходно от PND 10 до PND 20 и ефектите за повечето костни параметри са обратими след спиране на лечението. Експозицията на нивото на отдел-ефект (NOAEL) от 100 mg/kg/ден е приблизително 0,5 пъти експозицията на AUC на LBQ657 при 3,1 mg/kg два пъти дневна доза entrosto. Механизмът, който стои в основата на костните ефекти при плъхове и преносимостта на педиатричните пациенти, са неизвестни.

Валсартан, даден перорално на млади плъхове от PND 7 до PND 70 (възраст, приблизително еквивалентна на неонатала през зряла възраст при хора), произвежда постоянни необратими увреждания на бъбреците при всички нива на дозата. Експозицията при най-ниската тествана доза от 1 mg/kg/ден е приблизително 0,2 пъти от експозицията при 3,1 mg/kg два пъти дневна доза entrosto на базата на AUC. Тези бъбречни ефекти при неонатални плъхове представляват очаквани преувеличени фармакологични ефекти, които се наблюдават, ако плъховете се лекуват през първите 13 дни от живота. Този период съвпада с 36 седмици бременност при хора, които понякога биха могли да се простират до 44 седмици след зачеването при хората. При хората се смята, че нефрогенезата на нефрогенезата е пълно около раждането; Въпреки това съзряването на други аспекти на бъбречната функция (като гломерулна филтрация и тръбна функция) може да продължи до приблизително 2 години. Не е известно дали следродичната употреба на валсартан преди съзряването на бъбречната функция е завършена, има дългосрочни вредни ефекти върху бъбрека.

Гериатрична употреба

Имаше 4143 и 3971 пациенти с сърдечна недостатъчност на възраст 65 години и по-възрастни при парадигма-HF и Paragon-HF съответно [виж Клинични изследвания ]. Of the total number of Entrest-treated patients 2087 (49.6%) и 1995 (82.9%) were 65 years of age и older while 786 (18.7%) и 1100 (45.7%) were 75 years of age и older in Paradigm-HF и Paragon-HF respectively. No overall differences in safety or effectiveness of Entrest have been observed between patients 65 years of age и older и younger adult patients in either study.

Не са наблюдавани съответни фармакокинетични разлики при възрастни хора (≥ 65 години) или много възрастни (≥ 75 години) пациенти в сравнение с общата популация [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се изисква регулиране на дозата при прилагане на Entresto на пациенти с леко чернодробно увреждане (дете-pugh A Classification). Половината от стартовата доза се препоръчва при пациенти с възрастни и педиатрични пациенти със сърдечна недостатъчност и с умерено чернодробно увреждане (класификация на дете-им-pugh b). Използването на entrosto при пациенти с тежко чернодробно увреждане (класификация на деца-pugh c) не се препоръчва, тъй като при тези пациенти не са проведени проучвания [виж [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леки (EGFR 60 до 90 ml/min/1,73 m²) за умерено (EGFR 30 до 60 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане. Половината от стартовата доза се препоръчва при пациенти при възрастни и педиатрични пациенти със сърдечна недостатъчност и с тежко бъбречно увреждане (EGFR по -малко от 30 ml/min/1,73 m²). [Вижте Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за entresto

Налични са ограничени данни по отношение на предозиране при хора с Entresto. При здрави доброволци единична доза entrosto 583 mg sacubitril/617 mg валсартан и множество дози от 437 mg сакубитрил/463 mg валсартан (14 дни) са изследвани и се понасят добре.

Хипотония is the most likely result of overdosage due to the blood pressure lowering effects of Entrest. Symptomatic treatment should be provided.

Entrest is unlikely to be removed by hemodialysis because of high protein binding.

Противопоказания за Entresto

Entrest is contraindicated:

• При пациенти с свръхчувствителност към всеки компонент
• При пациенти с анамнеза за ангиоедем, свързани с предишен АСЕ инхибитор или ARB терапия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• със съпътстваща употреба на АСЕ инхибитори. Не администрирайте в рамките на 36 часа след преминаване от или към АСЕ инхибитор [виж Лекарствени взаимодействия ]
• със съпътстваща употреба на алискирен при пациенти с диабет [виж Лекарствени взаимодействия ]

Клинична фармакология for Entresto

Механизъм на действие

Entrest contains a neprilysin inhibitor sacubitril и an angiotensin receptor blocker valsartan. Entrest inhibits neprilysin (neutral endopeptidase; NEP) via LBQ657 the active metabolite of the prodrug sacubitril и blocks the angiotensin II type-1 (AT1) receptor via valsartan. The cardiovascular и renal effects of Entrest in heart failure patients are attributed to the increased levels of peptides that are degraded by neprilysin such as natriuretic peptides by LBQ657 и the simultaneous inhibition of the effects of angiotensin II by valsartan. Валсартан inhibits the effects of angiotensin II by selectively blocking the AT1 receptor и also inhibits angiotensin II-dependent aldosterone release.

Фармакодинамика

Фармакодинамичните ефекти на Entresto се оценяват след единични и множество дозови приложения при здрави индивиди и при пациенти със сърдечна недостатъчност и са в съответствие с едновременното инхибиране на неприлисин и блокадата на ренин-ангиотензиновата система.

В 7-дневно контролирано от валсартан проучване при пациенти с намалена фракция на изхвърляне (HFREF) прилагането на Entresto доведе до значително увеличаване на непосоченото увеличение на натриурезата, повишена CGMP на урината и намален плазмен MR-proanp и NT-probnp в сравнение с Valsartan.

В 21-дневно проучване при пациенти с HFREF entresto значително повишава ANP на урината и CGMP и плазмения CGMP и намалява плазмената NT-пробинт алдостерон и ендотелин-1. Entresto също блокира AT1-рецептора, както се доказва от повишената активност на плазмения ренин и плазмените концентрации на ренин. При парадигма-HF entresto намалява плазмената ntâprobnp (не непарисинов субстрат) и повишен плазмен BNP (субстрат на Neprilysin) и CGMP на урината в сравнение с еналаприл.

В Paramount рандомизирано двойно-сляпо 36-седмично проучване при пациенти със сърдечна недостатъчност с LVEF, по-голям или равен на 45%, сравнявайки 97/103 mg entesto (n = 149) до 160 mg валсартан (n = 152) два пъти дневно entresto намалява NT-probnp с 17%, докато Valsartan се увеличава NT-Probnp до 8% при седмица 12 (P = 0,005).

В Paragon-HF Entresto намалява NT-ProBNP с 24% (седмица 16) и 19% (седмица 48) в сравнение с 6% и 3% намаление съответно на Valsartan.

При Panorama-HF се наблюдава намаление на NT-ProBNP при 4 и 12 седмици за Entresto (40% и 50%) в сравнение с изходните стойности. Нивата на NT-ProBNP продължават да намаляват през продължителността на изследването с намаление от 65% за Entresto на 52-та седмица в сравнение с изходните стойности.

QT удължаване: В задълбочено QTC клинично проучване при здрави мъжки субекти единични дози на Entresto 194 mg sacubitril/206 mg valsartan и 583 mg sacubitril/617 mg валсартан няма ефект върху сърдечната реполяризация.

Амилоид-β: Нерилисинът е един от множеството ензими, участващи в клирънса на амилоид-β (Ар) от мозъка и цереброспиналната течност (CSF). Приложението на Entresto 194 mg sacubitril/206 mg валсартан веднъж дневно в продължение на 2 седмици към здрави индивиди е свързано с увеличаване на CSF Aβ1-38 в сравнение с плацебо; Няма промени в концентрациите на CSF Aβ1-40 или CSF Aβ1-42. Клиничната значимост на тази констатация е неизвестна [виж Неклинична токсикология ].

Кръвно налягане: Добавянето на 50 mg единична доза силденафил към entrosto в стабилно състояние (194 mg sacubitril/206 mg валсартан веднъж дневно в продължение на 5 дни) при пациенти с хипертония е свързано с допълнително намаляване на кръвното налягане (BP) (приблизително 5/4 mmHg систолно/диастолно BP) в сравнение с прилагане на самостоятелно прилагане.

Съвместното приложение на Entresto не променя значително BP ефекта на интравенозния нитроглицерин.

Какво е полуживотът на Ативан

Фармакокинетика

Абсорбция

Следвайки устното прилагане Entresto се дисоциира в Сакубитрил и Валсартан. Sacubitril се метаболизира допълнително до LBQ657. Пиковите плазмени концентрации на Sacubitril LBQ657 и Valsartan се достигат съответно за 0,5 часа 2 часа и 1,5 часа. Оралната абсолютна бионаличност на сакубитрила се изчислява на по -голяма или равна на 60%. Валсартанът в Entresto е по -бионаличен от Valsartan в други съставени състави на таблетки; 26 mg 51 mg и 103 mg валсартан в Entresto е еквивалентен на 40 mg 80 mg и 160 mg валсартан съответно в други съставени състави на таблетки.

След дозиране на два пъти дневно до entrosto стационарно нива на Sacubitril LBQ657 и Valsartan се достигат за 3 дни. При стабилно състояние Sacubitril и Valsartan не се натрупват значително, докато LBQ657 се натрупва с 1,6 пъти. Прилагането на Entresto с храна няма клинично значим ефект върху системните експозиции на Sacubitril LBQ657 или Valsartan. Въпреки че има намаляване на експозицията на валсартан, когато Entresto се прилага с храна, това намаление не се придружава от клинично значимо намаляване на терапевтичния ефект. Следователно Entresto може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Sacubitril LBQ657 и Valsartan са силно свързани с плазмените протеини (94% до 97%). Въз основа на сравнението на експозициите на плазмата и CSF LBQ657 пресича бариерата на мозъка на кръвта в ограничена степен (NULL,28%). Средните видими обеми на разпределение на валсартан и сакубитрил са съответно 75 и 103 L.

Метаболизъм

Sacubitril лесно се превръща в LBQ657 от естерази; LBQ657 не се метаболизира допълнително в значителна степен. Валсартанът е минимално метаболизиран; Само около 20% от дозата се възстановяват като метаболити. В плазмата е идентифициран хидроксил метаболит в ниски концентрации (по -малко от 10%).

Елиминиране

След орално приложение 52% до 68% от сакубитрила (предимно като LBQ657) и приблизително 13% от валсартан и неговите метаболити се отделят в урина; 37% до 48% от сакубитрила (предимно като LBQ657) и 86% от Valsartan и неговите метаболити се отделят в изпражненията. Sacubitril LBQ657 и Valsartan се елиминират от плазмата със среден елиминационен полуживот (t½) приблизително 1,4 часа съответно 11 часа и 9,9 часа.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на Sacubitril LBQ657 и Valsartan са линейни в обхвата на дозата на entrosto от 24 mg сакубитрил/26 mg валсартан до 194 mg sacubitril/206 mg валсартан.

Лекарствени взаимодействия

Ефект от администрирани лекарства върху entrosto

Тъй като ензимно-медиираният от CYP450 метаболизъм на сакубитрил и валсартан е минимално съвместно приложение с лекарства, които влияят на CYP450 ензимите, не се очаква да повлияе на фармакокинетиката на Entresto. Dedicated drug interaction studies demonstrated that coadministration of furosemide warfarin digoxin carvedilol a combination of levonorgestrel/ethinyl estradiol amlodipine omeprazole hydrochlorothiazide (HCTZ) metformin atorvastatin and sildenafil did not alter the systemic exposure to sacubitril LBQ657 or valsartan.

Ефект на Entresto върху администрираните лекарства

Данните in vitro показват, че Sacubitril инхибира OATP1B1 и OATP1B3 преносители. Ефектите на Entresto върху фармакокинетиката на съвместните лекарства са обобщени на фигура 1.

Фигура 1: Ефект на Entresto върху фармакокинетиката на съвместните лекарства

Специфични популации Ефект на специфични популации върху фармакокинетиката на LBQ657 и валсартан е показано на фигура 2.

Фигура 2: Фармакокинетика на Entresto в специфични популации

ЗАБЕЛЕЖКА: Класификацията на детето е използвана за чернодробно увреждане.

Педиатрични пациенти: Фармакокинетиката на Entresto се оценява при пациенти с педиатрична сърдечна недостатъчност от 1 до по -малко от 18 години, прилагани перорални дози от 0,8 mg/kg и 3,1 mg/kg entrosto. Фармакокинетичните данни показват, че излагането на entrosto при педиатрични и възрастни пациенти е подобно.

Токсикология на животните и/или фармакология

Ефектите на Entresto върху концентрациите на амилоид-β в CSF и мозъчната тъкан се оценяват при млади (2 до 4 години) циномолгус маймуни, лекувани с entrosto (24 mg sacubitril/26 mg валсартан/kg/ден) в продължение на 2 седмици. В това проучване Entresto засегна CSF Aβ клирънс, увеличавайки нивата на CSF Aβ 1-40 1-42 и 1-38 в CSF; Няма съответно увеличение на нивата на Ар в мозъка. В допълнение в изследване на токсикологията при маймуни на циномолгус, лекувани с entrosto при 146 mg sacubitril/154 mg валсартан/kg/ден за 39 седмици, в мозъка няма натрупване на амилоид-β.

Клинични изследвания

Дозирането в клинични изпитвания се основава на общото количество на двата компонента на Entresto, т.е. 24/26 mg 49/51 mg и 97/103 mg съответно се нарича 50 mg 100 mg и 200 mg.

Сърдечна недостатъчност за възрастни

Paradigm-HF

Paradigm-HF was a multinational rиomized double-blind trial comparing Entrest и enalapril in 8442 adult patients with symptomatic chronic heart failure (NYHA class IIâ€IV) и systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction ≤ 40%). Patients had to have been on an ACE inhibitor or ARB for at least four weeks и on maximally tolerated doses of beta-blockers. Patients with a systolic blood pressure of less than 100 mmHg at screening were excluded.

Колко време да работи Cytomel

Основната цел на парадигмата-HF беше да се определи дали Entresto комбинация от сакубитрил и RAS инхибитор (валсартан) е по-добра от RAS инхибитор (еналаприл) самостоятелно за намаляване на риска от комбинираната крайна точка на сърдечно-съдовата (CV) смърт или хоспитализация при сърдечна недостатъчност (HF).

След прекратяване на съществуващия си инхибитор на АСЕ или пациентите с ARB терапия влязоха в последователни еднократни периоди на изпълнение, през които те получават еналаприл 10 mg два пъти дневно, последвано от entrosto 100 mg два пъти дневно, до 200 mg два пъти дневно. Пациентите, които успешно са завършили последователните периоди на изпълнение, са рандомизирани да получават или entrosto 200 mg (n = 4209) два пъти дневно, или еналаприл 10 mg (n = 4233) два пъти дневно. Основната крайна точка беше първото събитие в състава на смъртта или хоспитализацията на CV за HF. Средната продължителност на проследяването е била 27 месеца, а пациентите са лекувани до 4,3 години.

Населението е 66% кавказки 18% азиатски и 5% черно; Средната възраст е 64 години, а 78% са мъже. При рандомизация 70% от пациентите са NYHA клас II 24% са NYHA клас III, а 0,7% са NYHA клас IV. Средната фракция на изтласкване на лявата камера е 29%. Основната причина за сърдечна недостатъчност е коронарна болест при 60% от пациентите; 71% са имали анамнеза за хипертония 43% са имали анамнеза за инфаркт на миокарда 37% са имали EGFR по -малко от 60 ml/min/1,73m², а 35% са имали Диабет захарен . Повечето пациенти приемат бета-блокери (94%) минералокортикоидни антагонисти (58%) и диуретици (82%). Малко пациенти са имали имплантируем кардивъртери-дефибрилатор (ICD) или сърдечна ресинхронизационна терапия-дефибрилатор (CRT-D) (15%).

Paradigm-HF demonstrated that Entrest a combination of sacubitril и an RAS inhibitor (valsartan) was superior to a RAS inhibitor (enalapril) in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 0.80; 95% confidence interval [CI] 0.73 0.87 p <0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovascular death и heart failure hospitalization; see Table 4 и Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovascular deaths followed by pump failure which accounted for 26%.

Entrest also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76 0.93] p = 0.0009) (Table 4). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovascular mortality on Entrest.

Таблица 4: Ефект на лечението на основната композитна крайна точка неговите компоненти и смъртността от всички причини в парадигмата-HF

Кривите на Kaplan-Meier, представени по-долу (Фигура 3), показват време за първо възникване на основната композитна крайна точка (3A) и време за появяване на сърдечно-съдова смърт по всяко време (3B) и хоспитализация на първата сърдечна недостатъчност (3в).

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за първичната композитна крайна точка (A) Сърдечно-съдова смърт (B) и хоспитализация на сърдечната недостатъчност (C)

Бяха изследвани широк спектър от демографски характеристики на базовите характеристики на заболяването и базовите съпътстващи лекарства за тяхното влияние върху резултатите. Резултатите от основната композитна крайна точка бяха последователни в изследваните подгрупи (Фигура 4).

Фигура 4: Основна композитна крайна точка (CV смърт или HF хоспитализация) -Subgroup анализ (Paradigm -HF)

Забележка: Фигурата по -горе представя ефекти в различни подгрупи, всички от които са изходни характеристики. 95% ограниченията на доверието, които са показани, не отчитат броя на направените сравнения и може да не отразяват ефекта на определен фактор след корекция за всички други фактори. Очевидната хомогенност или хетерогенност сред групите не трябва да бъде преувеличена.

Paragon-HF

Paragon-HF was a multicenter rиomized double-blind trial comparing Entrest и valsartan in 4796 adult patients with symptomatic heart failure with left ventricular ejection fraction greater than or equal to 45% и structural heart disease [either left atrial enlargement (LAE) or left ventricular hypertrophy (LVH)]. Patients with a systolic blood pressure of less than 110 mmHg и patients with any prior echocardiographic LVEF less than 40% at screening were excluded.

Основната цел на Paragon-HF беше да се определи дали Entresto намалява скоростта на композитната крайна точка на общата (първа и повтаряща се) сърдечна недостатъчност (HF) хоспитализации и сърдечно-съдова (CV) смърт.

След прекратяване на съществуващия си инхибитор на АСЕ или пациентите с ARB терапия влязоха в последователни еднократни периоди на изпълнение, през които те получават Valsartan 80 mg два пъти дневно, последвани от Entresto 100 mg два пъти дневно. Пациентите на предишни ниски дози от ACEI или ARB започнаха периода на пускане, получаващи Valsartan 40 mg два пъти дневно за 1 до 2 седмици. Пациентите, които успешно са завършили последователните периоди на изпълнение, са рандомизирани да получават или entrosto 200 mg (n = 2419) два пъти дневно, или валсартан 160 mg (n = 2403) два пъти дневно. Средната продължителност на проследяването е 35 месеца, а пациентите са лекувани до 4,7 години.

Населението е 81% кавказки 13% азиатски и 2% черни; Средната възраст е била 73 години, а 52% са жени. При рандомизация 77% от пациентите са NYHA клас II 19% са NYHA клас III, а 0,4% са NYHA клас IV. Средната фракция на изхвърляне на лявата камера е 57%. Основната причина за сърдечна недостатъчност е била исхемична етиология при 36% от пациентите. Освен това 96% са имали анамнеза за хипертония 23% са имали анамнеза за миокарден инфаркт 46% са имали EGFR по -малко от 60 ml/min/1,73 m², а 43% са имали захарен диабет. Повечето пациенти приемат бета-блокери (80%) и диуретици (95%).

Paragon-HF demonstrated that Entrest had a numerical reduction in the rate of the composite endpoint of total (first и recurrent) HF hospitalizations и CV death based on an analysis using a proportional rates model (rate ratio [RR] 0.87; 95% CI [0.75 1.01] p = 0.06); see Table 5. The treatment effect was primarily driven by the reduction in total HF hospitalizations in patients rиomized to Entrest (RR 0.85; 95% CI [0.72 1.00]).

Таблица 5: Ефект на лечението на основната композитна крайна точка и неговите компоненти в Paragon-HF

Фигура 5 показва средния брой на композитните събития на крайната точка на общите хоспитализации на HF и смъртта на CV във времето.

Фигура 5: Среден брой събития във времето за основната композитна крайна точка на общите хоспитализации на HF и смъртта на CV

Широка гама от демографски характеристики изходни характеристики на заболяването и базови съпътстващи лекарства бяха изследвани за тяхното влияние върху резултатите (Фигура 6).

Фигура 6: Основна композитна крайна точка на общите хоспитализации на HF и CV-тата-Анализ на подгрупата (Paragon-HF)

Забележка: Фигурата по -горе представя ефекти в различни подгрупи, всички от които са изходни характеристики. 95% ограниченията на доверието, които са показани, не отчитат броя на направените сравнения и може да не отразяват ефекта на определен фактор след корекция за всички други фактори.

При анализ на връзката между LVEF и резултата при пациенти с парадигма-HF и Paragon-HF с LVEF под нормалното лечение с entrosto има по-голямо намаляване на риска (Фигура 7).

Фигура 7: Ефект на лечението на композитната крайна точка на времето към първата HF хоспитализация или смъртта на CV от LVEF в парадигмата-HF и Paragon-HF

Педиатрична сърдечна недостатъчност

Ефикасността на Entresto е оценена в мултинационална рандомизирана двойно-сляп пробна панорама-HF, сравняваща Entresto (n = 187) и еналаприл (n = 188) при педиатрични пациенти на възраст 1 месец до по-малко от 18 години поради системно систолично дисфункция на лявата камера (LVEF ≤ 45% или фракционно закъснение ≤ 22.5%). Пациентите със системна дясна камера с единична вентрика Рестриктивна кардиомиопатия или хипертрофична кардиомиопатия бяха изключени от проучването. Ефикасността на Entresto при пациенти на възраст под 1 година не е установена. На 52-та седмица е имало 144 пациенти Entresto и 133 Enalapril с оценка на базовата линия на NT-ProBNP. Прогнозните най-малко квадратчета средно процентно намаление от изходното ниво в NT-ProBNP е 65% и 62% в групите Entresto и Enalapril. Докато разликата между групата не беше номинално статистически значима, намаленията за Entresto и Enalapril бяха по-големи от това, което се виждаше при възрастни; Изглежда, че тези намаления не се дължат на промените след основната терапия.

Тъй като Entresto подобри резултатите и намали NT-ProBNP при възрастни при парадигма-HF, ефектът върху NTâproBNP е основата за извеждане на подобрени сърдечно-съдови резултати при педиатрични пациенти.

Информация за пациента за entrosto

Entrest
(en-stress-toh))
(Сакубитрил и валсартан) Таблетки за устна употреба

Entrest SPRINKLE
(en-stress-toh sprink-el)
(Сакубитрил и валсартан) Орални пелети

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Entresto или Entresto Sprinkle?

Entrest or Entrest SPRINKLE can harm or cause death to your unborn baby. Talk to your doctor about other ways to treat heart failure if you plan to become pregnant. Tell your doctor right away if you become pregnant during treatment with Entrest or Entrest SPRINKLE.

Какво е entresto или entresto sprinkle?

Entrest or Entrest SPRINKLE is a prescription medicine used to treat:

• Възрастни с дълготрайна (хронична) сърдечна недостатъчност за намаляване на риска от смърт и хоспитализация. Entresto или Entresto Sprinkle работи по -добре, когато сърцето не може да изпомпва нормално количество кръв към тялото.
• Определени деца на възраст 1 година и повече, които имат симптоматична сърдечна недостатъчност.

Не е известно дали Entresto или Entresto Sprinkle е безопасен и ефективен при деца под 1 година.

Не приемайте entresto или entresto поръсете, ако вие:

• са алергични към някоя от съставките в entresto или entresto sprinkle. Вижте края на тази информационна листовка за пациент за пълен списък на съставките в Entresto или Entresto Sprinkle.
• са имали алергична реакция, включително подуване на гърлото на езика на лицето ви или затруднява дишането, докато приемате вид лекарство, наречено ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) инхибитор или ангиотензин II рецепторен блокер (ARB).
• Вземете лекарство за инхибитор на ACE. Не приемайте entresto или entrosto поръсете поне 36 часа преди или след като приемате лекарство за инхибитор на АСЕ. Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемате Entresto или Entresto Sprinkle, ако не сте сигурни дали приемате лекарство за инхибитор на ACE.
• Имайте диабет и приемайте лекарство, което съдържа Aliskiren.

Преди да вземете Entresto или Entresto Sprinkle, кажете на Вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат история на наследствения ангиоедем
• имат проблеми с бъбреците или черния дроб
• имат диабет
• са бременни или планират да забременеят. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Entresto или Entresto Sprinkle?
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Entresto или Entresto Sprinkle пас в кърмата ви. Не трябва да кърмите по време на лечение с entresto или entrosto sprinkle. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще вземете entrosto или entrosto sprinkle или кърмите.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Приемането на entrosto или entrosto поръсете с определени други лекарства може да се повлияе един на друг. Приемането на Entresto или Entresto поръсете с други лекарства може да причини сериозни странични ефекти. Особено кажете на Вашия лекар, ако вземете:

• Добавки с калий или заместител на солта
• нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС)
• Литий
• Други лекарства за високо кръвно налягане или сърдечни проблеми, като ACE инхибитор ARB или Aliskiren

Поддържайте списък на вашите лекарства, за да покажете на Вашия лекар и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема entresto или entresto sprinkle?

• Вземете Entresto или Entresto Поръсете точно както вашият лекар ви казва да го вземете.
• Вземете Entresto или Entresto поръсете 2 пъти всеки ден. Вашият лекар може да промени вашата доза entresto или entresto поръсване по време на лечение.
• Ако вие или вашето дете не можете да погълнете таблетки или ако таблетките не са налични в предписаната сила, която вие или вашето дете може да приемате таблетки entrosto, приготвени като течно (устно) окачване или може да вземете entresto Sprinkle.
• Ако вие или вашето дете превключвате между приемането на entrosto и течната суспензия, приготвена от таблетки Entresto, или към Entresto, поръсете вашия лекар, ще регулирате дозата, ако е необходимо.
• Ако вие или на вашето дете се предписват таблетки за entrosto, за да сте приготвени като течно окачване:
  • Â
  • Разклатете бутилката на окачването доста преди да измервате дозата на медицината и преди да вземете или дадете дозата.
• Ако вие или вашето дете се предписва entresto sprinkle:
  • Entrest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule that must be opened и sprinkled onto 1 to 2 teaspoonfuls of soft food и taken right away.
  • Не Поглъщайте капсулите.
  • Не дъвчете или смажете устните пелети.
  • Вижте подробните инструкции за използване на информация за това как да вземете или дадете доза поръсване на entresto.
• Ако пропуснете доза, вземете я веднага щом си спомните. Ако е близо до следващата ви доза, не приемайте пропусната доза. Вземете следващата доза в редовното си време.
• Ако приемате твърде много entresto или entresto поръсете, обадете се веднага на Вашия лекар.

Какви са възможните странични ефекти на Entresto или Entresto Sprinkle?

Entrest or Entrest SPRINKLE may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Entresto или Entresto Sprinkle?
• Сериозни алергични реакции, причиняващи подуване на лицето на лицето на лицето и гърлото (ангиоедем), които могат да причинят проблеми с дишането и смъртта. Получете спешна медицинска помощ веднага, ако имате симптоми на ангиоедем или проблеми с дишането. Не приемайте Entresto или Entresto да поръчате отново, ако сте имали ангиоедем по време на лечение с entrosto или entresto sprinkle. Хората, които са черни и вземат entresto или entrosto Sprinkle, могат да имат по -висок риск да имат ангиоедем от хората, които не са черни и да вземат entresto или entresto да поръча. Хората, които са имали ангиоедем преди да вземат entresto или entrosto sprinkle, могат да имат по -висок риск да имат ангиоедем от хората, които не са имали ангиоедем, преди да вземат entresto или entrosto sprinkle. Вижте кой не трябва да взема entresto или entresto sprinkle?
• Ниско кръвно налягане (хипотония). Ниското кръвно налягане е често срещано по време на лечение с entresto или entrosto sprinkle. Рискът ви от ниско кръвно налягане е по -голям, ако приемате и хапчета за вода (диуретици). Обадете се на Вашия лекар, ако се замайвате или се слепите или развиете изключителна умора (умора).
• Проблеми с бъбреците. Проблемите с бъбреците са често срещани по време на лечение с entresto или entrosto поръсване и могат да бъдат сериозни и могат да доведат до бъбречна недостатъчност. Вашият лекар ще провери функцията на бъбреците ви по време на лечението ви с entresto или entrosto sprinkle.
• Увеличено количество калий в кръвта ви (хиперкалемия). Повишените нива на калий в кръвта са често срещани по време на лечението с entresto или entrosto sprinkle. Вашият лекар ще провери нивото на калиевата си кръв по време на лечението ви с entresto или entrosto sprinkle.

Най -често срещаните странични ефекти на entresto или entrosto sprinkle Включете също кашлица и замаяност.

Вашият лекар може да се наложи да понижи дозата си временно да спре лечението или да спре трайно лечението, ако развиете определени странични ефекти или ако имате промени във функцията на бъбреците си или повишили нивата на калий в кръвта по време на лечение с entrosto или entrosto sprinkle.

Това не са всички възможни странични ефекти на Entresto или Entresto Sprinkle. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам entresto или entresto sprinkle?

• Съхранявайте таблетки Entresto или Entresto поръсете орални пелети при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Защита на таблетките Entresto или Entresto поръсете орални пелети от влагата.
• Съхранявайте бутилки от таблетки Entresto, приготвени като устно окачване при стайна температура по -малка от 77 ° F (25 ° C) за до 15 дни. Не охлаждайте таблетки за entrosto, приготвени като устно окачване.

Дръжте Entresto Entresto Sprinkle и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на entresto или entresto sprinkle.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте entresto или entresto Sprinkle за състояние, за което не е предписано. Не давайте entresto или entrosto да поръча на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или лекар за информация за Entresto или Entresto Sprinkle, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Entresto или Entresto Sprinkle?

Активни съставки: Сакубитрил и Валсартан

Entrest tablets inactive ingredients: Колоидален силициев диоксид Кросповидон Нискометен хидроксипропилцелулозен магнезиев стеарат (зеленчуков произход) микрокристална целулоза и талк. Филмово покритие: Хипромелозен железен оксид червен (E172) полиетилен гликол 4000 TALC и титанов диоксид (E171). Филмът-котлона за 24 mg сакубитрил и 26 mg валсартанова таблет и 97 mg сакубитрил и 103 mg валсартанска таблетка също съдържа железен оксид черно (E172). Филмът-котлона за 49 mg сакубитрил и 51 mg валсартанска таблетка съдържа железен оксид жълто (E172).

Подготвено устно окачване Също така съдържа ора-сладък SF и ORA-PLUS.

Entrest SPRINKLE oral pellets inactive ingredients: Колоидален силициев диоксид хидроксипропилцелулозен магнезиев стеарат (зеленчуков произход) Микрокристална целулоза и талк. Филмов ко-та: Основен бутилиран метакрилатен кополимер натриев лаурил сулфат стеаринова киселина и талк. Капсулната обвивка съдържа хипромелозен и титанов диоксид (E171). Черупката на капсулата за 15 mg сакубитрил и 16 mg валсартански орални пелети също съдържа железен оксид жълто (E172). Печат на мастило: червен амонячен разтвор на пропилен гликол от пропилен гликол (E172) (концентриран) и калиев хидроксид.

Инструкции за употреба

Entrest® SPRINKLE
[en-stress-toh sprink-el]
(Сакубитрил и валсартан) Орални пелети

Колко често мога да приема Prilosec

Тези инструкции за употреба съдържат информация за това как да вземете или давате поръсване на entresto.

Прочетете тези инструкции за използване, преди вие или вашето дете да започнете да правите entresto sprinkle и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето или вашето дете медицинско състояние или лечение.

Попитайте Вашия лекар или фармацевт, ако имате въпроси как да вземете или дадете поръсване на Entresto.

Важна информация, която трябва да знаете, преди да вземете или дадете поръсване на entrosto.

• Entrest SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule.
  • Капсулата трябва да се отвори, а пероралните пелети вътре трябва да бъдат поръсени върху мека храна, преди да вземете или да дадете поръсване на entrosto.
  • Не Поглъщайте капсулата или празните черупки на капсулата.
• Не дъвчете или смажете устните пелети.
• Използвайте всички орални пелети в капсулата. Не използвайте част от капсула, за да се опитате да приготвите доза.
• Не Вземете или дайте поръчка на entesto през назогастрална тръба (NG тръба) гастростомична тръба (G тръба) или други епруветки за хранене, защото може да запуши тръбата.
• Entrest SPRINKLE is available in 2 strengths: 6 mg/6 mg (sacubitril 6 mg и valsartan 6 mg) и 15 mg/16 mg (sacubitril 15 mg и valsartan 16 mg).
• Можете да видите разликата между 2 -те силни страни по цвета на капачката на капсулата и отпечатъка върху нея.
  • Капсулата, съдържаща 6 mg/6 mg сила, има бяла капачка с отпечатано число 04.
  • Капсулата, съдържаща силата на 15 mg/16 mg, има жълта капачка с номер 10, отпечатано върху нея.
• Проверете, за да се уверите, че сте получили предписаната сила на Entresto Sprinkle, преди да вземете или дадете дозата.

Подготовка за вземане или даване на необходими консумативи за поръсване на entreto:

Чиста малка чаша за купа или лъжица за измерване и задържане на меката храна, която вие или вашето дете харесвате, като ябълково кисело мляко или пудинг.

Бутилка с капсули, съдържащи entresto Sprinkle.

Стъпка 1.

Измийте и изсушете ръцете си (Фигура А).

Фигура a

Стъпка 2.

• Поставете следните елементи на чиста плоска повърхност:
  • Малка чаша за купа или лъжица с около 1 до 2 чаени лъжички мека храна, която вие или вашето дете харесвате за всяка капсула на Entresto Sprinkle, предписана (виж Фигура Б).
  • Бутилка с капсули, съдържащи entresto Sprinkle.

Фигура б

• Проверете дали имате правилната сила на entresto sprinkle.

Стъпка 3. Отворете бутилката и отстранете броя на капсулите, които ще ви трябват за предписаната доза на вашето или вашето дете от Entresto Sprinkle.

Стъпка 4. Â

• Задръжте капсулата изправена (с цветната капачка отгоре), така че оралните пелети да са в долната част на капсулата (Фигура С).
• Задръжте капсулата върху меката храна.
• Внимателно прищипвайте по средата на капсулата и леко издърпайте, за да разделите 2 -те края на капсулата (Фигура D). Внимавайте да не разлеете съдържанието, докато отваряте капсулата.

Фигура С и Фигура D

Стъпка 5. Изпразнете всички орални пелети от капсулата върху храната (Фигура д).

• Проверете капсулата, за да се уверите, че не сте пропуснали никакви устни пелети. Докоснете капсулата, за да премахнете всички останали орални пелети.
• Повторете стъпки 4 и 5, ако имате нужда от повече от 1 капсула за предписаната доза.

Фигура Е.

Стъпка 6. Вземане или даване на entresto Sprinkle

• Вземете или дайте храната с пероралните пелети веднага след добавяне на оралните пелети (Фигура F).
• Уверете се, че вие ​​или вашето дете ядете цялата храна, съдържаща оралните пелети.
• Уверете се, че вие ​​или вашето дете не дъвчат оралните пелети, за да избегнете промяна на вкуса.

Фигура f

Стъпка 7. Почистване и изхвърляне на (изхвърляне) entresto sprinkle

• Изхвърлете празните черупки на капсулата в домакинския боклук (Фигура G).
• Измийте ръцете си и всички предмети, използвани за вземане или даване на поръсване на Entresto.

Попитайте вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства с изтекъл срок на годност или лекарства, които вече не използвате.

Фигура g

Съхранявайки entresto Sprinkle

• Съхранявайте Entresto поръсете при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Защитете Entresto Поръсете от влага.

Дръжте Entresto Sprinkle и всички лекарства извън обсега на децата.

Тези инструкции за употреба са одобрени от американската администрация по храните и лекарствата.