Epclusion

Предупреждение

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна инфекция с вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с EPCLUSA. Съобщава се за реактивиране на HBV при пациенти с монамиране на HCV/HBV, които са били подложени на или са завършили лечение с директно действие на HCV, и не са получавали HBV антивирусна терапия. Някои случаи са довели до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт. Проследяване след лечение. Инициирайте подходящо управление на пациента за HBV инфекция, както е клинично посочено [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS ].

Описание за Epclusa

Epclusa е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща Sofosbuvir и Velpatasvir за перорално приложение. SoFosbuvir е нуклеотиден аналогов HCV NS5B полимеразен инхибитор и Velpatasvir е NS5A инхибитор.

Всяка таблетка 400 mg/100 mg съдържа 400 mg софосбувир и 100 mg velpatasvir, а всеки 200 mg/50 mg таблетка съдържа 200 mg sofosbuvir и 50 mg velpatasvir. Таблетките включват следните неактивни съставки: коковидон Croscarmellose натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Таблетките са с покритие с покритие с покривен материал, съдържащ следните неактивни съставки: червен полиетилен поливинил алкохол от железен оксид и титанов диоксид.

Софосбувир

Името на IUPAC за Софосбувир е ( S ) -Изопропил 2-(( S )-(((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5 (24-диоксо-34-дихидропиримидин-1 (2 H ) -yl) -4-флуоро-3-хидрокси-4-метилтетрахидрофуран-2yl) метокси)-(фенокси) фосфориламино) пропаноат. Той има молекулна формула на c ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P и молекулно тегло от 529,45. Той има следната структурна формула:

Софосбувир is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C и is slightly soluble in water.

Velpatasvir

Името на IUPAC за Velpatasvir е метил {(1 R ) -2 -[(2 S 4 S ) -2- (5- {2 [(2 S 5 S ) -1 -{(2 S ) -2-[(метоксикарбонил) амино] -3-метилбутаноил} -5-метилпиролидин-2-ил] 111-дихидро [2- бензопирано [4'3 ': 67] нафто [12- d ] Имидазол-9-ил} -1 H -imidazol-2-ил) -4 (метоксиметил) пиролидин-1-ил] -2-оксо-1-фенилетил} карбамат. Той има молекулна формула на c ₄₉ H ₅₄ N ₈ O ₈ и молекулно тегло от 883.0. Той има следната структурна формула:

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5 slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2 и soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Използване за Epclusa

EPCLUSA е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години с хроничен хепатит С вирус (HCV) генотип 1 2 3 4 5 или 6 инфекция [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ::

• без цироза или с компенсирана цироза
• с декомпенсирана цироза за употреба в комбинация с рибавирин.

Дозировка за Epclusa

Тестване преди започване на терапията

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна HBV инфекция чрез измерване на повърхностния антиген на хепатит В (HBSAG) и ядрото на хепатит В (анти-HBC) преди започване на лечение с HCV с EPCLUSA [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS ].

Препоръчителен режим на лечение и продължителност при пациенти на 3 и повече години

Таблица 1 показва препоръчителния режим на лечение и продължителност въз основа на популацията на пациентите.

За пациенти с HCV/HIV-1 Coinfection следвайте препоръките за дозировка в таблица 1. За лечение и получатели на чернодробна трансплантация на лечение без цироза или с компенсирана цироза в продължение на 12 седмици (вж Клинични изследвания ]. Refer to Лекарствени взаимодействия fили dosage recommendations fили concomitant drugs.

Таблица 1 Препоръчва режим на лечение и продължителност при пациенти на възраст 3 и повече години с генотип 1 2 3 4 5 или 6 HCV

Препоръчителна доза при възрастни

Препоръчителната доза на Epclusa при възрастни е една таблетка (400 mg софосбувир и 100 mg velpatasvir), взета орално веднъж дневно с или без храна [виж Клинична фармакология ].

Когато се прилага с EPCLUSA, препоръчителната доза рибавирин се основава на тегло (прилага се с храна): 1000 mg на ден за пациенти, по -малко от 75 kg и 1200 mg за тези, които тежат поне 75 kg, разделени и прилагани два пъти дневно. Началната доза и дозата на обработка на рибавирин може да бъде намалена въз основа на хемоглобин и креатинин клирънс. За модификациите на дозата на рибавирин се отнасят до информацията за предписване на Рибавирин [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Препоръчителна доза при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години

Препоръчителната доза на EPCLUSA при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години се основава на теглото и се предоставя в таблица 2. Таблица 3 осигурява дозата на теглото на рибавирин, когато се използва в комбинация с EPCLUSA за педиатрични пациенти. Вземете Epclusa орални пелети или таблетки веднъж дневно със или без храна. При педиатрични пациенти на възраст под 6 години администрират пероралните пелети с храна за увеличаване на поносимост Използване в конкретни популации Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Таблица 2 Дозиране за педиатрични пациенти 3 години и повече с генотип 1 2 3 4 5 или 6 HCV с помощта на Epclusa орални пелети или таблетки

Таблица 3 препоръчва дозиране за рибавирин при комбинирана терапия с EPCLUSA за педиатрични пациенти 3 години и повече

Подготовка и прилагане на устни пелети

Вижте пълните инструкции на Epclusa Oral Peltets за използване за подробности относно подготовката и прилагането на устните пелети Epclusa.

Не дъвчете Epclusa орални пелети, за да избегнете горчив послевкус. Epclusa орални пелети могат да се приемат директно в устата или с храна (виж Инструкции за употреба ). При педиатрични пациенти на възраст под 6 години прилагат пероралните пелети с храна, за да се увеличи поносимостта, свързана с вкусовата. Поръсете пероралните пелети върху една или повече лъжици не-киселина мека храна при или под стайна температура. Примерите за не-кисели храни включват пудинг шоколадов сироп и сладолед. Вземете Epclusa орални пелети в рамките на 15 минути след леко смесване с храна и погълнете цялото съдържание, без да дъвчете.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата на EPCLUSA при пациенти с каквато и да е степен на бъбречно увреждане, включително пациенти, изискващи диализа. Администрирайте Epclusa със или без рибавирин съгласно препоръките в таблица 1 [виж Нежелани реакции Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infилиmation fили ribavirin dosage modification fили patients with CrCl less than или equal to 50 mL per minute.

Дозирани форми и силни страни

Epclusa се предлага като таблетки или пелети за устна употреба. Всяка форма на доза се предлага в две силни дози:

• 400 mg/100 mg таблетки: розово диамантено изображение на филма таблетка, обезсърчена с GSI от едната страна и 7916 от другата страна. Всяка таблетка съдържа 400 mg софосбувир и 100 mg velpatasvir.
• 200 mg/50 mg таблетки: розов таблет с овална форма на овална форма, дебатиран с GSI от едната страна и S/V от другата страна. Всяка таблетка съдържа 200 mg софосбувир и 50 mg velpatasvir.
• 200 mg/50 mg перорални пелети: бели до бели филмови пелети в пакети с единица доза. Всеки пакет съдържа 200 mg софосбувир и 50 mg velpatasvir.
• 150 mg/37,5 mg перорални пелети: бели до бели филмови пелети в пакети с единица доза. Всеки пакет съдържа 150 mg софосбувир и 37,5 mg velpatasvir.

Колко се доставя

Съхранение и обработка

Таблетки

Таблетки epclusa 400 mg/100 mg са розово диамантено филмово покритие, обезсърчено с GSI от едната страна и 7916 от другата. Всяка бутилка съдържа 28 таблетки ( NDC 61958-2201-1) Полиестерна намотка и е затворена с устойчиво на деца затваряне.

Таблетки epclusa 200 mg/50 mg са розово овално формирано филмово покритие, дебатирани с GSI от едната страна и S/V от другата. Всяка бутилка съдържа 28 таблетки ( NDC 61958-2203-1) Полиестерна намотка и е затворена с устойчиво на деца затваряне.

• Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F).
• Разпределете само в оригинален контейнер.

Орални пелети

Epclusa Oral Peltets 200 mg/50 mg са бели до бели филмови пелети, доставени като пакети с единични дози в картонени опаковки. Всяка картонена опаковка съдържа 28 пакета ( NDC 61958-2204-1).

Epclusa Oral Pellets 150 mg/37,5 mg са бели до бели филмови пелети, доставени като пакети с единични дози в картонени опаковки. Всяка картонена опаковка съдържа 28 пакета ( NDC 61958-2205-1).

• Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F).
• Не използвайте, ако уплътнителите или пакетите са отворени или повредени.

Произведено от: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Ревизиран април 2022 г.

Странични ефекти fили Epclusa

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места при етикетиране:

Сулфаметоксазол TMP DS 800 160 Tab

• Сериозна симптоматична брадикардия, когато се провежда съвместно с амиодарон [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Ако Epclusa се прилага с рибавирин, вижте информацията за предписване на Ribavirin за описание на нежелани реакции, свързани с Рибавирин.

Клинични изпитвания при възрастни субекти

Нежелани реакции при лица без цироза или с компенсирана цироза

The adverse reactions data for EPCLUSA in patients without cirrhosis or with compensated cirrhosis were derived from three Phase 3 clinical trials (ASTRAL-1 ASTRAL-2 and ASTRAL-3) which evaluated a total of 1035 subjects infected with genotype 1 2 3 4 5 or 6 HCV without cirrhosis or with compensated cirrhosis who received EPCLUSA for 12 weeks. Epclusa е проучен в плацебо- и активни контролирани изпитвания [виж Клинични изследвания ].

Делът на субектите, които постоянно преустановяват лечението поради нежелани събития, е 0,2% за лица, които са получили EPCLUSA в продължение на 12 седмици.

Най -често срещаните нежелани реакции (нежелани събития, оценени като причинно -следствени от изследователя и поне 10%), са главоболие и умора при лица, лекувани с EPCLUSA в продължение на 12 седмици.

Нежелани реакции Всички степени, наблюдавани при по-големи или равни на 5%от субектите, получаващи 12 седмици лечение с EPCLUSA в Astral-1, включват главоболие (22%) умора (15%) гадене (9%) астения (5%) и безсъние (5%). От субектите, получаващи Epclusa, които изпитват тези нежелани реакции 79%, имат нежелана реакция на лека тежест (степен 1). С изключение на астения всяка от тези нежелани реакции се е появила с подобна честота или по -често при лица, лекувани с плацебо в сравнение с лица, лекувани с Epclusa (астения: 3% срещу 5% за плацебо и EPCLUSA групи съответно).

Нежеланите реакции, наблюдавани при лица, лекувани с Epclusa в Astral-2 и Astral-3, са в съответствие с тези, наблюдавани в Astral-1. Раздразобразието се наблюдава и при по-големи или равни на 5% от лицата, лекувани с Epclusa в Astral-3.

Нежелани реакции при субекти, монетирани с HCV и HIV-1

Оценката на безопасността на EPCLUSA при субекти с HCV/HIV-1 Coinfection се основава на клинично изпитване с отворен етикет (Astral-5) при 106 лица, които са били на стабилна антиретровирусна терапия [виж Клинични изследвания ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were умора (22%) и главоболие (10%).

Нежелани реакции при лица с декомпенсирана цироза

Оценката на безопасността на EPCLUSA при лица, заразени с генотип 1 2 3 4 или 6 HCV с декомпенсирана цироза, се основава на едно фаза 3 изпитване (Astral-4), включително 87 лица, които са получили Epclusa с Ribavirin в продължение на 12 седмици. Всички 87 субекти са имали кръг от деца в BILD-PUGH B при скрининг. В първия ден на лечение с Epclusa с субекти на Ribavirin 6 и 4 субекти бяха оценени, че имат съответно дете-pugh A и Child-Pugh C цироза [виж Клинични изследвания ].

Най -често срещаните нежелани реакции (нежелани събития, оценени като причинно -следствени, свързани от изследователя, всички степени с честота от 10%или по -големи) при 87 лица, които са получили Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици, са умора (32%) анемия (26%) гадене (15%) главоболие (11%) безсъние (11%) и диария (10%). От субектите, които изпитват тези нежелани реакции, 98% са имали нежелани реакции на лека до умерена тежест.

Общо 4 (5%) лица трайно преустановиха Epclusa с рибавирин поради неблагоприятно събитие; Нямаше неблагоприятно събитие, което води до прекратяване, което се е случило в повече от 1 предмет.

Намаленията на хемоглобин до по -малко от 10 g/dL и 8,5 g/dL по време на лечението се наблюдават при 23% и 7% от пациентите, лекувани с EpclusA с рибавирин съответно в продължение на 12 седмици. Рибавиринът е бил постоянно прекратен при 17% от лицата, лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици поради нежелани реакции.

По -рядко срещани нежелани реакции, отчетени в клинични изпитвания

Следните нежелани реакции са възникнали при по -малко от 5% от пациентите без цироза или с компенсирана цироза, лекувана с EPCLUSA в продължение на 12 седмици и са включени поради потенциална причинно -следствена връзка.

Обрив: В проучването Astral-1 обрив се наблюдава при 2% от лицата, лекувани с Epclusa, и при 1% от субектите, лекувани с плацебо. Не се наблюдават сериозни нежелани реакции на обрив и всички обриви са леки или умерени по тежест.

Депресия: В изследването на Astral-1 депресираното настроение е възникнало при 1% от субектите, лекувани с Epclusa и не е съобщено от нито един предмет, който се провежда плацебо. Не са настъпили сериозни нежелани реакции на депресирано настроение и всички събития са били леки или умерени по тежест.

Следните нежелани реакции са възникнали при по-малко от 10% от лицата с декомпенсирана цироза (Astral-4), лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици и са включени поради потенциална причинно-следствена връзка.

Обрив: Обрив се е появил при 5% от субектите, лекувани с Epclusa с рибавирин. Не се наблюдават сериозни нежелани реакции на обрив и всички обриви са леки или умерени по тежест.

Лабораторни аномалии

Повишаване на липазата

При астрални-1 изолирани асимптоматични повишения на липазата над 3xuln са наблюдавани при 3% и 1% от пациентите, лекувани с Epclusa и плацебо съответно в продължение на 12 седмици; и при 6% и 3% от субектите, лекувани с Epclusa съответно в Astral-2 и Astral-3.

Във фаза 3 изпитване на субекти с декомпенсирана цироза (Astral-4) липаза се оценява, когато стойностите на амилазата са по-големи или равни на 1,5xuln. Изолирани асимптоматични повишения на липазата над 3xuln са наблюдавани при 2% от лицата, лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици.

Креатин киназа

Glargine е какъв тип инсулин

При астрални-1 изолирани асимптоматични повишения на креатин киназа, по-големи или равни на 10xuln, са отчетени при 1% и 0% от субектите, лекувани с Epclusa и плацебо съответно в продължение на 12 седмици; и при 2% и 1% от субектите, лекувани с Epclusa съответно в Astral-2 и Astral-3.

Във фаза 3 изпитване с декомпенсирана цироза (Astral-4) изолирана асимптоматична повишаване на креатин киназа, по-голяма или равна на 10xuln, са отчетени при 1% от пациентите, лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици.

Индиректна билирубин

Увеличаването на индиректния билирубин до 3 mg/dl над изходното ниво се отбелязва сред HIV-1/HCV, заразени лица, лекувани с Epclusa и антиретровирусен режим на базата на атазанавир/ритонавир. Повишените стойности на индиректния билирубин не са свързани с клинични нежелани събития и всички лица завършиха 12 седмици EPCLUSA без корекция на дозата или прекъсване на лечението или на Epclusa или HIV антиретровирусни средства.

Нежелани реакции при получатели на чернодробна трансплантация на възрастни

Оценката на безопасността на EPCLUSA при получатели на чернодробна трансплантация се основава на клинично изпитване с отворен етикет (изпитване 2104) при 79 възрастни без цироза или с компенсирана цироза, която получи EPCLUSA в продължение на 12 седмици [виж [виж Клинични изследвания ]. One subject discontinued treatment due to an adverse event on Day 7. The adverse reactions observed were consistent with the known safety profile of Epclusion. Adverse reactions occurring in at least 5% of subjects were главоболие (18%) умора (15%) гадене (8%) диария (6%) и asthenia (5%).

Нежелани реакции при възрастни с тежко бъбречно увреждане, изискващи диализа

В проучване на открито (изпитване 4062), в което общо 59 възрастни с HCV с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза) и ESRD, изискващи диализа, получена Epclusa в продължение на 12 седмици, най-често срещаната нежелана реакция е гадене (7%) [виж Клинични изследвания ].

Нежелани реакции при педиатрични субекти на възраст 3 и повече години

Оценката на безопасността на EPCLUSA при педиатрични субекти на възраст 3 и повече години се основава на данни от клинично изпитване на фаза 2 с отворен етикет (проучване 1143), което записва 216 лица, които са били лекувани с EPCLUSA в продължение на 12 седмици [виж [виж Клинични изследвания ]. The adverse reactions observed in pediatric subjects 6 years of age и older were consistent with those observed in clinical trials of Epclusion in adults.

Сред 41 педиатрични лица на възраст под 6 години стомашно -чревни нежелани реакции са отчетени по -често в сравнение с лица на възраст 6 и повече години. Проблемът с повръщането и използването на продуктите (плюене на лекарството) се отчита съответно при 15% и 10% от субектите; Тези нежелани реакции бяха леки (степен 1 ​​или 2) и доведоха до прекратяване на лечението при 5 (12%) лица [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на Sofosbuvir. Тъй като реакциите на постмаркетинг се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечни разстройства

Съобщава се за сериозна симптоматична брадикардия при пациенти, приемащи амиодарон, които инициират лечение с режим на съдържание на софосбувир [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS и Лекарствени взаимодействия ].

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Кожни обриви Понякога с мехури или оток, наподобяващ ангиоедем

Ангиоедем

Лекарствени взаимодействия fили Epclusa

Потенциал за други лекарства да повлияят на Epclusa

Софосбувир и Velpatasvir are substrates of drug transpилиters P-gp и BCRP while GS-331007 (the predominant circulating metabolite of Софосбувир) is not. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 и CYP3A4 was observed.

Лекарствата, които са индуктори на P-gp и/или умерени до силни индуктори на CYP2B6 CYP2C8 или CYP3A4 (например карбамазепин от рифампин Сейнт Джон), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир и/или велпатасвир, водещи до намален терапевтичен ефект на Epclusa. Използването на тези агенти с epclusa не се препоръчва [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS и Клинична фармакология ]. Epclusion may be coadministered with P-gp BCRP и CYP inhibitилиs.

Потенциал Epclusa да засегне други лекарства

Velpatasvir is an inhibitили of drug transpилиters P-gp breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 OATP1B3 и OATP2B1. Coadministration of Epclusion with drugs that are substrates of these transpилиters may increase the exposure of such drugs.

Установени и потенциално значими лекарствени взаимодействия

Изчистването на HCV инфекцията с директно действащи антивируси може да доведе до промени в чернодробната функция, които могат да повлияят на безопасното и ефективно използване на съпътстващи лекарства. Например е съобщено, че променената контрола на кръвната глюкоза, което води до сериозна симптоматична хипогликемия при пациенти с диабет в доклади за случаи на постмаркетиране и публикувани епидемиологични проучвания. Управлението на хипогликемията в тези случаи изисква или прекратяване или модификация на дозата на съпътстващи лекарства, използвани за лечение на диабет.

Честото наблюдение на съответните лабораторни параметри (напр. Международно нормализирано съотношение [INR] при пациенти, приемащи нива на кръвна глюкоза на варфарин при пациенти с диабет) или концентрации на лекарства на съпътстващи лекарства, като цитохром Р450 субстрати с тесен терапевтичен индекс (напр. Определени имуносупресанти) се препоръчва, за да се осигури безопасно и ефективно използване. Може да са необходими корекции на дозата на съпътстващи лекарства.

Таблица 4 предоставя списък на установените или потенциално клинично значими лекарствени взаимодействия. Описаните лекарствени взаимодействия се основават на проучвания, проведени или с Epclusa, компонентите на Epclusa (Sofosbuvir и Velpatasvir) като отделни средства или са прогнозирани лекарствени взаимодействия, които могат да възникнат с Epclusa [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS и Клинична фармакология ].

Таблица 4: Потенциално значими лекарствени взаимодействия: Промяната в дозата или режима може да се препоръчва въз основа на проучвания за взаимодействие с лекарства или прогнозирано взаимодействие ^a

Лекарства без клинично значими взаимодействия с Epclusa

Въз основа на проучвания за взаимодействие с лекарства, проведени с компонентите на Epclusa (Sofosbuvir или Velpatasvir) или Epclusa, не са наблюдавани клинично значими лекарствени взаимодействия при следните лекарства [виж Клинична фармакология ::

• Epclusa: atazanavir/ritonavir циклоспорин darunavir/ritonavir dolutegravir elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide emtricitabine raltegravir или rilpivirine.
• Софосбувир: ethinyl estradiol/nилиgestimate methadone или tacrolimus.
• Velpatasvir: ethinyl estradiol/nилиgestimate ketoconazole или pravastatin.

Вижте таблица 4 за използване на Epclusa с определени ХИВ антиретровирусни режими [виж Лекарствени взаимодействия ].

Предупреждения за Epclusa

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Epclusa

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Съобщава се за реактивиране на вируса на хепатит В (HBV) при пациенти, които са подложени на HCV/HBV, които са били подложени на или са завършили лечение с антивирали с директно действие на HCV и които не са получавали HBV антивирусен терапия. Някои случаи са довели до фулминантна хепатит чернодробна недостатъчност и смърт. Съобщава се за случаи при пациенти, които са положителни за HBSAG, а също и при пациенти със серологични доказателства за разрешена HBV инфекция (т.е. HBSAG отрицателни и анти-HBC положителни). Съобщава се и за реактивиране на HBV при пациенти, получаващи определени имуносупресори или химиотерапевтични средства; Рискът от реактивиране на HBV, свързан с лечение с антивирусни с директно действие на HCV, може да бъде увеличен при тези пациенти.

Реактивирането на HBV се характеризира като рязко увеличение на HBV репликацията, проявяващо се като бързо увеличаване на серумното ниво на HBV ДНК. При пациенти с разрешена HBV инфекция може да се появи повторно появяване на HBSAG. Реактивирането на репликацията на HBV може да бъде придружено от хепатит, т.е. повишаване на нивата на аминотрансфераза и в тежки случаи увеличаване на нивата на билирубин чернодробна недостатъчност и смърт може да настъпи.

Тествайте всички пациенти за доказателства за текуща или предишна HBV инфекция чрез измерване на HBSAG и анти-HBC преди започване на лечение с HCV с EPCLUSA. При пациенти със серологични доказателства за HBV инфекционен монитор за клинични и лабораторни признаци на хепатит или реактивиране на HBV по време на лечение с HCV с EPCLUSA и по време на проследяване след лечение. Инициирайте подходящо управление на пациентите за HBV инфекция, както е посочено клинично.

Сериозна симптоматична брадикардия, когато е съвместна с амиодарон

Пощенски случаи на симптоматична брадикардия и случаи, изискващи интервенция на пейсмейкър, са докладвани, когато амиодаронът е съвместно с режим на софосбувирконтове. Съобщава се за фатален сърдечен арест при пациент, приемащ амиодарон, който е бил съвместен с режим на съдържание на софосбувир (Harvoni ^® [Ledipasvir/Sofosbuvir]). Брадикардия обикновено се е случила в рамките на часове до дни, но случаите са наблюдавани до 2 седмици след започване на лечението с HCV. Пациентите също приемат бета блокери или такива с основни сърдечни съпътстващи заболявания и/или напреднало чернодробно заболяване, могат да бъдат изложени на повишен риск от симптоматична брадикардия с съвместна дипломиране на амиодарон. Брадикардия обикновено се разрешава след прекратяване на лечението с HCV. Механизмът за този ефект е неизвестен.

Не се препоръчва съвместно приложение на амиодарон с epclusa. За пациенти, приемащи амиодарон, които нямат други алтернативни възможности за лечение и които ще бъдат съвместни epclusa:

• Съветвайте пациентите за риска от симптоматична брадикардия.
• Сърдечният мониторинг в стационарна обстановка за първите 48 часа съвместно приложение се препоръчва, след което амбулаторното или самонаблюдението на сърдечната честота трябва да се осъществява ежедневно през поне първите 2 седмици лечение.

Пациентите, които приемат EPCLUSA, които трябва да започнат терапия с амиодарон поради никакви други алтернативни възможности за лечение, трябва да претърпят подобен сърдечен мониторинг, както е посочено по -горе.

Поради дългите пациенти на полуживот на Amiodarone, които прекратяват амиодарон точно преди стартирането на Epclusa, също трябва да претърпят подобен сърдечен мониторинг, както е посочено по-горе.

Пациентите, които развиват признаци или симптоми на брадикардия, трябва незабавно да търсят медицинска оценка. Симптомите могат да включват близко припадък или припадък замаяност или лекота на лекота, неразумност на слабостта Прекомерна умора задушаване на болки в гърдите объркване или проблеми с паметта [виж Нежелани реакции и Лекарствени взаимодействия ].

Риск от намален терапевтичен ефект поради едновременната употреба на ePCLUSA с индуктори на P-gp и/или умерена до силни индуктори на CYP

Лекарствата, които са индуктори на P-gp и/или умерени до силни индуктори на CYP2B6 CYP2C8 или CYP3A4 (например рифампин карбамазепин на св. Йоан), могат значително да намалят плазмените концентрации на софосбувир и/или велпатасвир, водещи до потенциално редуциран терапевтичен ефект на епосюс. Използването на тези агенти с epclusa не се препоръчва [виж Лекарствени взаимодействия ].

Рискове, свързани с комбинирано лечение с рибавирин и epclusa

Ако Epclusa се прилага с рибавирин, предупрежденията и предпазните мерки за рибавирин се прилагат за този комбиниран режим. Обърнете се към информацията за предписване на Рибавирин за пълен списък на предупрежденията и предпазните мерки за Рибавирин [виж Доза и приложение ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента и Инструкции за употреба ).

Риск от реактивиране на вируса на хепатит В при пациенти, корнизирани с HCV и HBV

Информирайте пациентите, че реактивирането на HBV може да възникне при пациенти, коефицирани с HBV по време или след лечение на HCV инфекция. Посъветвайте пациентите да кажат на своя доставчик на здравни грижи, ако имат история на HBV инфекция [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS ].

Сериозна симптоматична брадикардия, когато е съвместна с амиодарон

Посъветвайте пациентите да потърсят медицинска оценка незабавно за симптоми на брадикардия, като например близко обхват или припадък замаяност или замаяност, неразумна слабост Прекомерна умора задух за дишане объркване на болката в гърдите или проблеми с паметта [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS Нежелани реакции и Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствени взаимодействия

Информирайте пациентите, че EPCLUSA може да взаимодейства с други лекарства. Посъветвайте пациентите да докладват на своя доставчик на здравни грижи използването на всякакви други лекарства за рецепта или без рецепта или билкови продукти, включително канталона на Сейнт Джон [виж ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS и Лекарствени взаимодействия ].

Администрация

Посъветвайте се с пациентите да приемат Epclusa веднъж дневно в редовен график за дозиране със или без храна. Информирайте пациентите, че е важно да не пропускате или пропускате дози и да приемате Epclusa за продължителността, която се препоръчва от лекаря.

За Epclusa Устните пелети съветват пациентите или полагащите грижи да четат и следват инструкциите за използване за подготовка на правилната доза [виж Доза и приложение ].

Бременност

Посъветвайте се с пациентите да избягват бременността по време на комбинирано лечение с Epclusa и рибавирин и в продължение на 6 месеца след приключване на лечението. Информирайте пациентите да уведомят незабавно техния доставчик на здравни грижи в случай на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенеза и мутагенеза

Софосбувир

Софосбувир was not genotoxic in a battery of in vitro или напразно Анализи, включително бактериална мутагенна хромозомна аберация, използвайки човешки лимфоцити на периферна кръв и напразно Тестове на миши микронуклеус.

Софосбувир was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males и 600 mg/kg/day in females) и in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 3 и 15 times (in mice) и 7 и 9 times (in rats) in males и females respectively the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Velpatasvir

Velpatasvir was not genotoxic in a battery of in vitro или напразно Анализи, включително бактериална мутагенна хромозомна аберация, използвайки човешки лимфоцити на периферна кръв и напразно Тестове за микронуклеус на плъхове.

Velpatasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH ₂ Трансгенно проучване на мишката (до 1000 mg/kg/ден) и 2-годишно проучване на карциногенността на плъхове (до 200 mg/kg/ден). Излагането на VEL в 2-годишното проучване на плъхове е приблизително 6 пъти по-голяма от експозицията при хора при RHD.

Увреждане на плодовитостта

Софосбувир

Софосбувир had no effects on embryo-fetal viability или on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 4 times the exposure in humans at the RHD.

Velpatasvir

Velpatasvir had no effects on embryo-fetal viability или on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested Velpatasvir exposure was approximately 6 times the exposure in humans at the RHD.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ако Epclusa се прилага с рибавирин, комбинираният режим е противопоказано при бременни жени и при мъже, чиито жени партньори са бременни. Вижте информацията за предписване на Ribavirin за повече информация относно свързаните с Рибавирин рискове от употреба по време на бременност.

Няма адекватни човешки данни, за да се установи дали Epclusa представлява риск за резултатите от бременността. В проучванията за възпроизвеждане на животни не са наблюдавани доказателства за неблагоприятни резултати от развитието при компонентите на Epclusa (Sofosbuvir или Velpatasvir) при експозиции, по -големи от тези при хората при препоръчителната човешка доза (RHD) [виж Данни ]. During илиganogenesis in the mouse rat и rabbit systemic exposures (AUC) to Velpatasvir were approximately 31 (mice) 6 (rats) и 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Софосбувир (GS-331007) were approximately 4 (rats) и 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Velpatasvir и GS-331007 were approximately 5 times the exposures of each component in humans at the RHD.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2–4% и 15–20%.

Данни

Софосбувир

Софосбувир was administered илиally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) и rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 и 6 to 19 respectively и also to rats (илиal doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No significant effects on embryo-fetal (rats и rabbits) или pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of Софосбувир (GS-331007) during gestation were approximately 4 (rats) и 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

За какво се използва екстракт от анасон за

Velpatasvir

Velpatasvir was administered илиally to pregnant mice (up to 1000 mg/kg/day) rats (up to 200 mg/kg/day) и rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 15 6 to 17 и 7 to 20 respectively и also to rats (илиal doses up to 200 mg/kg) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No significant effects on embryo-fetal (mice rats и rabbits) или pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of Velpatasvir during gestation were approximately 31 (mice) 6 (rats) и 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Лактация

Обобщение на риска

Не е известно дали компонентите на Epclusa и неговите метаболити присъстват в човешката кърма влияят върху производството на човешко мляко или имат ефект върху кърменото бебе. Преобладаващият циркулиращ метаболит на Софосбувир (GS-331007) е основният компонент, наблюдаван в млякото на лактиращи плъхове, прилагани от Софосбувир без ефект върху сестринските кученца. Когато се прилага на лактиращи плъхове, Велпатасвир е открит в млякото на лактиращи плъхове и в плазмата на медицински сестри без ефекти върху медицинските сестри [виж Данни ].

Развитието и ползите за здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от EPCLUSA и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Epclusa или от основното състояние на майката.

Ако Epclusa се прилага с Ribavirin, информацията за кърмещата майка за рибавирин се прилага и за този комбиниран режим. Вижте информацията за предписване на Ribavirin за повече информация относно използването по време на лактация.

Данни

Софосбувир

Не са наблюдавани ефекти на Sofosbuvir върху растежа и следродилното развитие при медицински сестри при най -високата доза, тествана при плъхове. Системната експозиция на майката (AUC) на преобладаващия циркулиращ метаболит на Софосбувир (GS-331007) е приблизително 5 пъти по-голяма от експозицията при хора при RHD с експозиция на приблизително 2% от тази на излагането на майката, наблюдавана при медицински сестри на лактационния ден. Екскретиран в млякото на лактиращи плъхове след прилагане на единична перорална доза софосбувир (20 mg/kg) на ден 2 на лактация с концентрации на мляко приблизително 10% от тази на концентрациите на плазмата на майката наблюдава 1-часова след дозата.

Velpatasvir

Не са наблюдавани ефекти на Velpatasvir върху растежа и следродилното развитие при медицински сестри при най -високата доза, тествана при плъхове. Системната експозиция на майката (AUC) на Velpatasvir е приблизително 5 пъти по -голяма от експозицията при хора при RHD. Велпатасвир присъства в млякото (приблизително 173% от това на плазмените концентрации на майката) на лактиращи плъхове след единична перорална доза Velpatasvir (30 mg/kg) и системно излагане на лактация в сестринските кученца е приблизително 4% от експозицията на майката върху лактационния ден 10.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Ако EPCLUSA се прилага с рибавирин, информацията за Рибавирин по отношение на контрацепцията за тестване на бременността и безплодие се прилага и за този комбиниран режим. Вижте информация за предписване на Ribavirin за допълнителна информация.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на фармакокинетиката на EPCLUSA за лечение на HCV генотип 1 2 3 4 или 6 инфекция при лечение и лечение и лечение с педиатрични пациенти на възраст 3 години и по-възрастни без цироза или с компенсирана цироза са установени в многоцелево клинично изпитване (изследване 1143 N = 216; 190 лечение-нанератно лечение (изследване 1143 N = 216; 190 лечение-нанератно третиране (изследване 1143 N = 216; 190 лечение-нанератно лечение (изследване 1143 N = 216; 190 лечение-нанаучно-с компенсирана цироза). Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката в сравнение с тези, наблюдавани при възрастни.

Безопасността и ефективността при педиатрични лица бяха сравними с тези, наблюдавани при възрастни. Въпреки това сред 41 педиатрични субекти на възраст под 6 години на възраст и проблем с употребата на продукти (плюене на лекарството) се отчита по -често (съответно 15% и 10%; всички степен 1 ​​или 2) в сравнение с субекти на възраст 6 и повече години. Пет лица (12%) са прекратили лечението след повръщане или плюене на лекарството [виж Доза и приложение Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

The safety and effectiveness of EPCLUSA for treatment of HCV genotype 5 in pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis are supported by sofosbuvir GS-331007 and velpatasvir exposures in adults and pediatric patients [see Доза и приложение Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ]. Similar rationale is used to suppилиt dosing recommendations fили pediatric patients with HCV genotype 1 2 3 4 5 или 6 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B или C).

При пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително тези, които се нуждаят от диализна експозиция на GS-331007 Неактивният метаболит на Софосбувир се увеличава [виж Клинична фармакология ]. No data are available regarding the safety of Epclusion in pediatric patients with renal impairment [see Бъбречно увреждане ].

Безопасността и ефективността на EPCLUSA не са установени при педиатрични пациенти на възраст под 3 години.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на EPCLUSA включват 156 лица на възраст 65 и повече години (12% от общия брой лица във фаза 3 клинични изпитвания). Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. При гериатрични пациенти не е оправдано не е оправдано коригиране на дозата на дозата [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата на EPCLUSA за пациенти с леко умерено или тежко бъбречно увреждане, включително ESRD, изискваща диализа [виж Доза и приложение Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis и severe renal impairment including ESRD requiring dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Педиатрична употреба ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infилиmation regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата на EPCLUSA за пациенти с леко умерено или тежко чернодробно увреждане (детско-пълни клас A B или C) [виж Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Клинично и чернодробно лабораторен мониторинг (включително директният билирубин), както е клинично посочено, се препоръчва за пациенти с декомпенсирана цироза, получаващи лечение с EPCLUSA и рибавирин [виж Нежелани реакции ].

Хора, които инжектират лекарства (PWID), включително тези на лечение с помощта на лекарства (MAT) за нарушение на употребата на опиоиди

Въз основа на данните от проучването на фаза 2 опростяват безопасността и ефективността на EPCLUSA при субекти, които самоотчитат употребата на инжекционни лекарства, включително при тези на съпътстваща MAT, бяха подобни на известния профил на безопасност и ефективност на EPCLUSA. Не се препоръчва регулиране на дозата на epclusa за PWID, включително тези, които са на MAT за нарушение на употребата на опиоиди [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Информация за предозиране за epclusa

Не се предлага специфичен антидот за предозиране с Epclusa. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за доказателства за токсичност. Лечението на предозиране с EPCLUSA се състои от общи поддържащи мерки, включително мониторинг на жизнените признаци, както и наблюдението на клиничния статус на пациента. Хемодиализата може ефективно да премахне преобладаващия циркулиращ метаболит на Sofosbuvir GS-331007 със съотношение на екстракция 53%. Хемодиализата е малко вероятно да доведе до значително отстраняване на Velpatasvir, тъй като Velpatasvir е силно свързан с плазмения протеин.

Противопоказания за Epclusa

Комбинираният режим на Epclusa и Ribavirin е противопоказан при пациенти, за които рибавиринът е противопоказан. Обърнете се към информацията за предписване на Ribavirin за списък на противопоказанията за Ribavirin [виж Доза и приложение ].

Клинична фармакология fили Epclusa

Механизъм на действие

Epclusa е комбинация с фиксирана доза от софосбувир и velpatasvir, които са антивирусни средства с директно действие срещу вируса на хепатит С [виж Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Sofosbuvir 400 mg (препоръчителна доза) и 1200 mg (3 пъти по-голяма от препоръчителната доза) на QTC интервал е оценен в активно контролирано (моксифлоксацин 400 mg) задълбочено QT проучване. В доза 3 пъти повече от препоръчителната доза Sofosbuvir не удължава QTC в клинично значима степен.

Ефектът на Velpatasvir 500 mg (5 пъти по-голяма от препоръчителната доза) се оценява в активно контролирано (Moxifloxacin 400 mg) задълбочено QT изпитване. В доза 5 пъти по -голяма от препоръчителната доза velpatasvir не удължава QTC интервала до някаква клинично значима степен.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните свойства на компонентите на EPCLUSA са дадени в таблица 5. Фармакокинетичните параметри на множеството доза на Софосбувир и неговия метаболит GS-331007 и Velpatasvir са дадени в таблица 6.

Таблица 5: Фармакокинетични свойства на компонентите на Epclusa

Таблица 6: Множество фармакокинетични параметри на дозата на Софосбувир и неговия метаболит GS-331007 и Velpatasvir след перорално приложение на EPCLUSA при заразени с HCV възрастни възрастни

Софосбувир и GS-331007 AUC0-24 и Cmax were similar in healthy adult subjects и subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331) Velpatasvir AUC0-24 и Cmax were 37% lower и 42% lower respectively in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than propилиtional manner from 5 to 50 mg и in a less than propилиtional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However Velpatasvir exhibited mилиe than или near dose-propилиtional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with Софосбувир. Софосбувир и GS-331007 AUCs are near dose-propилиtional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на Софосбувир GS-331007 и Velpatasvir се определят в генотип на HCV 1 2 3 4 или 6 заразени педиатрични субекти на възраст 3 години и по-стари получават дневна доза epclusa, както е описано по-долу в таблица 7. Sofosbuvir Auctau и Cmax и Velpatasvir в таблица 7. педиатрични субекти> 30 kg 68% 70% и 96% по -високи при педиатрични лица 17 до <30 kg и 103% 135% и 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures и Velpatasvir AUCtau и Ctau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Таблица 7: Експозиции на Sofosbuvir GS-331007 и Velpatasvir в стационарно състояние при заразени с HCV педиатрични лица на възраст 3 години и по-стари ^a

Фармакокинетиката на Софосбувир GS-331007 и Велпатасвир не са установени при педиатрични лица на възраст под 3 години [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Гериатрични пациенти

Фармакокинетичен анализ на популацията при заразени с HCV субекти показва, че в рамките на възрастовия диапазон (18 до 82 години) анализираната възраст не има клинично значим ефект върху експозицията на SOFOSBUVIR GS-331007 или VELPATASVIR [виж Използване в конкретни популации ].

Пациенти с бъбречно увреждане

The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m²) moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m²) severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg доза софосбувир. В сравнение с субекти с нормална бъбречна функция (EGFR по-голяма от 80 ml/min/1,73 m²) SoFosbuvir AUC0-INF е 61% 107% и 171% по-висок при лица с леко умерено и тежко бъбречно увреждане, докато GS-331007 AUC0-INF е 55% 88% и 451% по-висок.

При субекти с ESRD спрямо субекти с нормална бъбречна функция SOFOSBUVIR и GS-331007 AUC0-INF е 28% и 1280% по-висок, когато Sofosbuvir е дозиран 1 час преди хемодиализата в сравнение с 60% и 2070% по-висок, когато Sofosbuvir е дозирал 1 час след хемодиализата. 4-часова сесия на хемодиализата е отстранена приблизително 18% от приложената доза [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Фармакокинетиката на Velpatasvir се изследва с единична доза от 100 mg velpatasvir при HCV отрицателни субекти с тежко бъбречно увреждане (EGFR по-малко от 30 ml/min чрез коккрофт-г-н). Не са наблюдавани клинично значими разлики в фармакокинетиката на Velpatasvir между здрави субекти и лица с тежко бъбречно увреждане [виж Използване в конкретни популации ].

Фармакокинетиката на Sofosbuvir GS-331007 и Velpatasvir са изследвани при инфектирани с HCV лица с ESRD, изискващи диализа, лекувана с EPCLUSA в продължение на 12 седмици. Резултатите обикновено съответстват на тези при отрицателни субекти на HCV с ESRD, изискващи диализа.

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на Софосбувир е проучена след 7-дневна доза от 400 mg софосбувир при заразени с HCV лица с умерено и тежко чернодробно увреждане (съответно детско-пух от клас В и С). В сравнение с субектите с нормална чернодробна функция SOFOSBUVIR AUC0-24 са 126% и 143% по-високи при умерено и тежко чернодробно нарушение, докато GS-331007 AUC0-24 са съответно 18% и 9%. Анализът на фармакокинетиката на популацията при заразени с HCV лица показва, че цирозата (включително декомпенсирана цироза) няма клинично значим ефект върху излагането на софосбувир и GS-331007 [виж Използване в конкретни популации ].

Фармакокинетиката на Velpatasvir е изследвана с единична доза от 100 mg velpatasvir при HCV отрицателни лица с умерено и тежко чернодробно увреждане (детско-пух от клас В и С). Плазмената експозиция на Velpatasvir (AUCINF) е сходна при лица с умерено чернодробно увреждане тежко чернодробно увреждане и контролни субекти с нормална чернодробна функция. Анализът на фармакокинетиката на популацията при инфектирани с HCV лица показва, че цирозата (включително декомпенсираната цироза) няма клинично значим ефект върху излагането на велпатасвир [виж Използване в конкретни популации ].

Състезание

Анализът на фармакокинетиката на популацията при заразени с HCV лица показва, че расата няма клинично значим ефект върху излагането на Sofosbuvir GS-331007 или Velpatasvir.

Пол

Анализът на фармакокинетиката на популацията при заразени с HCV лица показва, че полът няма клинично значим ефект върху излагането на Sofosbuvir GS-331007 или Velpatasvir.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

След перорално приложение на Epclusa Sofosbuvir бързо се абсорбира и подлага на обширна чернодробна екстракция от първо пропаст (хидролиза, последвано от последователно фосфорилиране), за да се образува фармакологично активен трифосфат. В клиничните фармакологични изследвания както SOFOSBUVIR, така и първичният циркулиращ метаболит GS-331007 (дефосфорилиран нуклеотиден метаболит) се наблюдават за целите на фармакокинетичните анализи.

Софосбувир и Velpatasvir are substrates of drug transpилиters P-gp и BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transpилиted by OATP1B1 и OATP1B3. In vitro slow metabolic turnover of Velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 и CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp и/или moderate to strong inducers of CYP2B6 CYP2C8 или CYP3A4 (e.g. Рифампин St. John’s wилиt carbamazepine) may decrease plasma concentrations of Софосбувир и/или Velpatasvir leading to reduced therapeutic effect of Epclusion [see ПредупреждениеS ANd PRECAUTIONS и Лекарствени взаимодействия ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp и/или BCRP may increase Софосбувир и/или Velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6 CYP2C8 или CYP3A4 may increase plasma concentration of Velpatasvir.

Velpatasvir is an inhibitили of drug transpилиter P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 и OATP2B1 и its involvement in drug interactions with these transpилиters is primarily limited to the process of absилиption. At clinically relevant concentration Velpatasvir is not an inhibitили of hepatic transpилиters OATP1A2 или OCT1 renal transpилиters OCT2 OAT1 OAT3 или MATE1 или CYP или UGT1A1 enzymes.

Софосбувир и GS-331007 are not inhibitилиs of drug transpилиters P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 и OCT1 и GS-331007 is not an inhibitили of OAT1 OAT3 OCT2 и MATE1. Софосбувир и GS-331007 are not inhibitилиs или inducers of CYP или UGT1A1 enzymes.

Ефектите на съвместните лекарства върху експозицията на Sofosbuvir GS-331007 и Velpatasvir са показани в таблица 8. Ефектите на софосбувир велпатасвир или epclusa върху излагането на коадминализирани лекарства са показани в таблица 9 [виж. Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 8: Взаимодействия с лекарства: Промени във фармакокинетичните параметри за Sofosbuvir GS-331007 и Velpatasvir в присъствието на съвместното лекарство ^a

Не се наблюдава ефект върху фармакокинетичните параметри на Sofosbuvir GS-331007 или Velpatasvir с Dolutegravir; комбинацията от емтрикацин рилпивирин и тенофовир DF; Емтрицитабин; Ралтегравир; или tenofovir df.

Таблица 9: Промени във фармакокинетичните параметри за съвместно лекарство в присъствието на Sofosbuvir Velpatasvir или Epclusa ^a

Не се наблюдава ефект върху фармакокинетичните параметри на следните съвместни лекарства с EPCLUSA (Dolutegravir или Lopinavir/Ritonavir) или неговите компоненти Софосбувир (циклоспорин или метадон) или велпатасвир (циклоспорин).

Микробиология

Механизъм на действие

Софосбувир is an inhibitили of the HCV NS5B RNa-dependent RNa polymerase which is required fили viral replication. Софосбувир is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to fилиm the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incилиpилиated into HCV RNa by the NS5B polymerase и acts as a chain terminatили. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1B 2a 3a и 4a with an IC50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitили of human DNa и RNa polymerases nили an inhibitили of mitochondrial RNa polymerase.

Velpatasvir is an inhibitили of the HCV NS5A protein which is required fили viral replication. Съпротива selection in cell culture и cross-resistance studies indicate Velpatasvir targets NS5A as its mode of action.

Антивирусна активност

Стойностите на EC50 на Sofosbuvir и Velpatasvir срещу пълна дължина или химерни репликони, кодиращи NS5B и NS5A последователности от лабораторните щамове, са представени в таблица 10. Стойностите на EC50 на Sofosbuvir и Velpatasvir срещу клинични изолати са представени в таблица 11.

Таблица 10: Активност на Софосбувир и Велпатасвир срещу пълна дължина или химерни лабораторни репликони

Таблица 11: Активност на Софосбувир и Велпатасвир срещу преходни реплики, съдържащи NS5A или NS5B от клинични изолати <

Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RNa levels in replicon cells when combined with Софосбувир или interferon-α ribavirin an HCV NS3/4A protease inhibitили или HCV NS5B non-nucleoside inhibitилиs.

Съпротива

В клетъчната култура

HCV репликони с намалена чувствителност към софосбувир са избрани в клетъчната култура за множество генотипове, включително 1B 2A 2B 3A 4A 5A и 6A. Намалената чувствителност към софосбувир е свързана с NS5B заместване S282T във всички изследвани репликонови генотипове. Заместване на M289L се развива заедно със заместването на S282T в генотип 2А 5 и 6 репликони. Мутагенеза, насочена към сайта на заместването на S282T в реплики на генотипове от 1 до 6, предоставя 2- до 18 пъти намалена чувствителност към Sofosbuvir.

HCV генотип 1A 1B 2A 3A 4A 5A и 6A репликонови варианти с намалена чувствителност към Velpatasvir бяха избрани в клетъчната култура. Варианти, разработени замествания на аминокиселини в позиции, свързани с резистентност на NS5A, 24 28 30 31 32 58 92 и 93. Фенотипичен анализ на мутантни репликони, насочени към сайта на L31V и Y93H/N в генотип 1А. 3A и L31V и p32a/l/q/r в генотип 6 са предоставени по-голямо от 100-кратно намаляване на чувствителността към велпатасвир. В репликона на генотип 2A единичните мутанти F28S и Y93H показват съответно 91-кратно и 46-кратно намалена чувствителност към Velpatasvir. Единичният мутант Y93H придава 3-кратно намалена чувствителност към Velpatasvir в генотип 4а репликони. Комбинациите от тези замествания на NS5A често показват по -големи намаления на чувствителността към велпатасвир, отколкото единични замествания.

В клинични изпитвания

Проучвания при лица без цироза и лица с компенсирана цироза

При обединен анализ на субекти без цироза или с компенсирана цироза, които са получили Epclusa в продължение на 12 седмици във фаза 3 изпитвания (Astral-1 Astral-2 и Astral-3) 12 лица (2 с генотип 1 [1A 1C/H] и 10 с генотип 3А) се класират за анализ на резистентността поради вирусологична недостатъчност. Няма субекти с генотип 2 4 5 или 6 HCV инфекция не изпитва вирусологична недостатъчност.

От 2-те субекти на генотип 1 вирусологична недостатъчност 1 субект са имали вирус с възникващо заместване на резистентност на NS5A Y93N, а другият са имали вирус с възникващи замествания на резистентност NS5A Y93H и ниско ниво K24M/T и L31I/V при вирусологична недостатъчност. Последният субект е имал генотип 1С/Н вирус при изходни полиморфизми на резистентност на NS5A (Q30R L31M H58P) спрямо генотип 1А. Не се наблюдават суфосбувир NS5B нуклеозидни аналогови резистентни замествания при неуспех при 2-те лица.

От 10-те генотип 3A вирусологична недостатъчност субекти за резистентност на NS5A е наблюдавано при всички 10 лица при неуспех (7 лица са имали Y93H Emerge след третиране, а 3 лица са имали Y93H в изходното ниво и след третирането). Лечението-възникващ Sofosbuvir NS5B замествания L314F (n = 2) и L314I (n = 1) се наблюдават при висока честота (по-голяма или равна на 15%) в NS5B полимераза в 3 генотип 3а субекти, които се рецидивират: един в групата на EPCLUSA. В допълнение нискочестотната (по-малко от 4%) лечение, което е открит L314P, е открит при 2 субекта на генотип 3а, които се рецидивират, включително един обект в групата на Софосбувир плюс 24-седмична група на Рибавирин в Astral-3 и една в групата на Epclusa в Astral-4. Клиничното значение на това заместване е неизвестно.

В изпитване 2104 (получатели на чернодробна трансплантация) има 2 вирусологични неуспехи (1 субект с генотип 1а и 1 субект с генотип 3B). Субектът за генотип 1А вирусологична недостатъчност е имал вирус с полиморфизъм на NS5A K24R в изходното ниво и рецидив и възникващ лечение NS5A L31V. Субектът за генотип 3B вирусологична недостатъчност е имал вирус в началото и рецидив с NS5A полиморфизми A30K L31M, които са преобладаващи в този подтип; Рецидив на NS5B S282T е открит лечение с рецидив.

Проучвания при лица с декомпенсирана цироза

В изпитанието Astral-4 при субекти с декомпенсирана цироза, които са получили Epclusa с рибавирин за 12 седмици 3 лица (1 с генотип 1а и 2 с генотип 3а), се класират за анализ на резистентност поради вирулогична недостатъчност. Няма субекти с генотип 2 или 4 HCV инфекция, които са получили EPCLUSA с рибавирин в продължение на 12 седмици, не са имали вирусологична недостатъчност.

Субектът за вирусологична недостатъчност на генотип 1 няма заместители на резистентност на NS5A или NS5B при неуспех.

2-те субекти на генотип 3A вирусологична недостатъчност са имали замествания на резистентност на NS5A Y93H и или M28V или S38P на ниско ниво се появяват при неуспех. Един от тези субекти също е развил ниски нива (по -малко от 5%) от NS5B нуклеозидни аналогови инхибиторни замествания на резистентност N142T и E237G при неуспех.

В изпитването на Astral-4 2 субекти, лекувани с Epclusa в продължение на 12 или 24 седмици, без рибавирин, има възникващи SoFosbuvir NS5B-асоциирани замествания S282T при ниски нива (по-малко от 5%), заедно с L159F. Epclusa в продължение на 12 или 24 седмици без рибавирин не се препоръчва при пациенти с декомпенсирана цироза.

Устойчивост на свързаните с резистентността замествания

Няма данни за устойчивостта на замествания, свързани с резистентност на Софосбувир или Велпатасвир. Установено е, че заместителните за резистентност, свързани с резистентност, наблюдавани при прилагане на други инхибитори на NS5A, са установени, че продължават повече от 1 година при повечето пациенти. Дългосрочното клинично въздействие на появата или персистирането на вируса, съдържащ Софосбувир или Смести, свързани с резистентност, свързани с резистентност на Velpatasvir, не е известно.

Ефект от изходните HCV полиморфизми върху реакцията на лечението

Възрастни

Analyses were conducted to explore the association between relapse rates and pre-existing baseline NS5A resistance-associated polymorphisms (RAPs) (any change from reference at NS5A amino acid positions 24 28 30 31 58 92 or 93) identified by population or deep sequencing analysis at a sensitivity threshold of 15% or higher for subjects without cirrhosis or with compensated cirrhosis in ASTRAL-1 Astral-2 и Astral-3 и субекти с декомпенсирана цироза в Astral-4.

Проучвания при лица без цироза и лица с компенсирана цироза

Сред субектите, които са получили лечение с EPCLUSA за 12 седмици 18% (37/209) 32% (38/117) 64% (149/232) 20% (56/274) 63% (73/115) 9% (3/34) и 83% (35/42) от субекти с генотип 1A 1B 2 3 4 5 и 6 HCV съответно имат BASLIENS с NS5 (3/34) и 83% (35/42) от субекти с генотип 1A 1B 2 3 4 5 и 6 HCV, имат бадри с генотип с NS5. Рапс.

Генотип 1: Сред 75 -те субекти на генотип 1, които са имали изходни NS5A, изнасилват един обект (1%) с Q30R L31M и H58P полиморфизми в изходното ниво и компенсирани цироза се рецидивират.

Генотип 3: Сред 56-те субекта на генотип 3 в Astral-3, които са имали базови NS5A RAP 4 субекта (7%) рецидивирани (3 с изходна линия Y93H и 1 с базова A30K). Общо 20% (3/15) от субекти на генотип 3 с Y93H полиморфизъм в изходната линия се рецидивира.

При обединен анализ на клинични изпитвания при лица с инфекция с HCV генотип 3 разпространението на базовия NS5A Y93H полиморфизъм е 6% (104/1842). Сред HCV генотип 3 заразени субекти с Y93H полиморфизъм, които са били лекувани с Epclusa в продължение на 12 седмици 7% (2/28) на лица без цироза рецидивирани и 40% (6/15) от лица с компенсирана цироза, изпитваща вирусологична недостатъчност (5 рецидив 1 при лечение).

Генотипове 2 4 5 и 6: Наличието на изходни NS5A RAP не влияе на скоростта на рецидив за субекти с генотипове 2 4 5 и 6, тъй като всички постигнати устойчив вирусологичен отговор (SVR) 12.

SVR12 е постигнат при всички 77 лица, които имат изходни NS5B нуклеозидни аналогови инхибиторни резистентни полиморфизми, включително N142T L159F E/N237G C/M289L/I L320F/I/V V321A/I и S282G V321I. Заместването на резистентността на софосбувир NS5B Нуклеозид Аналогов инхибитор S282T не е открито в основната последователност на NS5B на всеки обект, използвайки 1% дълбока секвенциране на прекъсване във фаза 3 изпитвания.

Проучвания при лица с декомпенсирана цироза

При Astral-4 разпространението на NS5A RAP в изходното ниво е 24% (48/198) 60% (6/10) 11% (4/37) и 63% (5/8) при GT1 GT2 GT3 и GT4 HCV субекти. Няма субекти с генотипове 2 4 и 6 рецидивирани. В това изпитване нямаше субекти с генотип 5.

За субектите на генотип 1 общите скорости на рецидив бяха числено по-ниски за 12-седмичната EPCLUSA с групата Ribavirin (2%; 1/66) в сравнение с EPCLUSA 12-седмични и 24-седмични групи за лечение. За субектите с NS5A RAPS честотата на рецидив са 0% (0/17) в сравнение с 2% (1/49) за субекти без NS5A RAP в 12-седмичната EPCLUSA с група, съдържаща Ribavirin.

За генотип 3 субекти общата степен на вирусологична недостатъчност е числено по-ниска за 12-седмичната EPCLUSA с групата Ribavirin (15%; 2/13) в сравнение с EPCLUSA 12-седмична и 24-седмична лечебна група. Няма достатъчно данни за определяне на въздействието на HCV NS5A RAP при субекти на генотип 3 с декомпенсирана цироза.

Какво има в него Adderall в него

Три лица в EPCLUSA с 12-седмична група Ribavirin имат изходни NS5B нуклеозидни аналогови инхибиторни инхибиторни полиморфизми (N142T и L159F), използвайки 1% дълбока секвенцираща прекъсване и всички 3 лица постигат SVR12.

Педиатрия

В проучване 1143 наличието на NS5A и NS5B RAP не повлия на резултата от лечението; Всички педиатрични субекти на възраст 3 години и по -възрастни с изходни стойности на NS5A (15%; 29/199) или NS5B нуклеозидни инхибитори (3%; 6/195) постигат SVR след 12 седмично лечение с EpclusA.

Кръстосана съпротива

Както Софосбувир, така и Велпатасвир бяха напълно активни срещу замествания, свързани с резистентност към други класове на антивируси с директно действие с различни механизми на действие, като NS5B ненуклеозидни инхибитори и NS3 протеазни инхибитори. Ефикасността на EPCLUSA не е установена при пациенти, които преди това са се провалили с други схеми, които включват NS5A инхибитор.

Клинични изследвания

Описание на клиничните изпитвания

Таблица 12 представя дизайна на клиничното изпитване, включително различни групи за лечение, които са проведени с EPCLUSA с и без рибавирин при лица с хроничен хепатит С (HCV) генотип 1 2 3 4 5 и 6 инфекция. За подробно описание на пробния дизайн и препоръчания режим и продължителност [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ].

Таблица 12: Изпитвания, проведени с EPCLUSA при лица с генотип 1 2 3 4 5 или 6 HCV инфекция

The ribavirin dosage was weight-based (1000 mg daily administered in two divided doses for subjects less than 75 kg and 1200 mg for those greater than or equal to 75 kg) and administered in two divided doses when used in combination with sofosbuvir in the ASTRAL-2 and ASTRAL-3 trials or in combination with EPCLUSA in the ASTRAL-4 trial. Корекциите на дозата на Ribavirin се извършват съгласно информацията за предписване на Ribavirin. Стойностите на серумната HCV РНК бяха измерени по време на клиничните изпитвания, използвайки COBAS Ampliprep/Cobas TAQMAN HCV тест (версия 2.0) с по -ниска граница на количествено определяне (LLOQ) от 15 IU/mL. SVR12, дефиниран като HCV RNA, по -малък от LLOQ на 12 седмици след прекратяването на лечението, е основната крайна точка във всички изпитвания. Рецидивът се дефинира като HCV РНК, по-голям или равен на LLOQ по време на периода след третиране, след като постигна HCV RNA по-малко от LLOQ в края на лечението. Вирусологичната недостатъчност на лечението се определя като пробив отскок или неотговорен.

Клинични изпитвания при лица без цироза и лица с компенсирана цироза

Генотип 1 2 4 5 и 6 заразени с HCV възрастни (Astral-1)

Астрал-1 was a rиomized double-blind placebo-controlled trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion compared with 12 седмици of placebo in subjects with genotype 1 2 4 5 или 6 HCV infection без цироза или с компенсирана цироза. Subjects with genotype 1 2 4 или 6 HCV infection were rиomized in a 5:1 ratio to treatment with Epclusion или placebo fили 12 седмици. Subjects with genotype 5 HCV infection were enrolled to the Epclusion group. Rиomization was stratified by HCV genotype (1 2 4 6 и indeterminate) и the presence или absence of compensated cirrhosis.

Демографските и изходните характеристики бяха балансирани между групата Epclusa и плацебо. От 740 лекувани субекти средната възраст е 56 години (диапазон: 18 до 82); 60% от субектите са били мъже; 79% са бели 9% са черни; 21% са имали базов индекс на телесната маса най -малко 30 кг/м²; Пропорциите на субекти с генотип 1 2 4 5 или 6 HCV инфекция са съответно 53% 17% 19% 5% и 7%; 69% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 74% са имали базови нива на HCV RNA най -малко 800000 IU/mL; 19% са имали компенсирана цироза; и 32% са били лекувани.

Таблица 13 представя SVR12 и други вирусологични резултати при лекувани с EPCLUSA субекти в проучването Astral-1 чрез генотип на HCV. Няма субекти в групата на плацебо, не са постигнали SVR12.

Таблица 13: Проучване Astral-1: Вирусологични резултати от HCV генотип при лекувани с EPCLUSA лица без цироза или с компенсирана цироза (12 седмици след лечението)

Генотип 2 HCV заразени възрастни (Astral-2)

Астрал-2 was a rиomized open-label trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion compared with 12 седмици of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 2 HCV infection. Subjects were rиomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Rиomization was stratified by the presence или absence of compensated cirrhosis и priили treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Демографските и изходните характеристики бяха балансирани в двете групи за лечение. От 266 лекувани субекти средната възраст е 58 години (диапазон: 23 до 81); 59% от субектите са били мъже; 88% са бели; 7% бяха черни; 33% са имали базов индекс на телесната маса най -малко 30 кг/м²; 62% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 80% са имали базови нива на HCV RNA най -малко 800000 IU/mL; 14% са имали компенсирана цироза; и 15% са били опитни от лечение.

Таблица 14 представя SVR12 и други вирусологични резултати от изпитанието Astral-2.

Таблица 14: Проучване Astral-2: Вирусологични резултати при лица с генотип 2 HCV без цироза или с компенсирана цироза (12 седмици след лечението)

Генотип 3 HCV заразени възрастни (Astral-3)

Астрал-3 was a rиomized open-label trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion compared with 24 weeks of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 3 HCV infection. Subjects were rиomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Rиomization was stratified by the presence или absence of compensated cirrhosis и priили treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

Демографските и изходните характеристики бяха балансирани в групите за лечение. От 552 лекувани лица средната възраст е 52 години (диапазон: 19 до 76); 62% от субектите са били мъже; 89% са бели; 9% са били азиатски; 20% са имали базов индекс на телесната маса най -малко 30 кг/м²; 61% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 70% са имали базови нива на HCV RNA най -малко 800000 IU/mL; 30% са имали компенсирана цироза; и 26% са били опитни от лечение.

Таблица 15 представя SVR12 и други вирусологични резултати от изпитанието Astral-3.

Таблица 15: Проучете Astral-3: Вирусологични резултати при лица с генотип 3 HCV без цироза или с компенсирана цироза (12 седмици след лечението)

SVR12 fили selected subgroups are presented in Table 16.

Таблица 16: Проучете Astral-3: SVR12 чрез предварително лечение и наличие/отсъствие на компенсирана цироза при лица с генотип 3 HCV

Клинично изпитване при субекти, монетирани с HCV и HIV-1

Астрал-5 was an open-label trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion in subjects with genotype 1 2 3 4 5 или 6 HCV infection who were coinfected with HIV-1. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate или abacavir/lamivudine administered with atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir rilpivirine raltegravir или elvitegravir/cobicistat.

От 106 лекувани лица средната възраст е 57 години (диапазон: 25 до 72); 86% от субектите са били мъже; 51% са бели; 45% са черни; 22% са имали базов индекс на телесната маса най -малко 30 кг/м²; Пропорциите на пациенти с генотип 1 2 3 или 4 HCV инфекция са съответно 74% 10% 11% и 5%; Няма субекти с генотип 5 или 6 HCV не са лекувани с EPCLUSA; 77% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 74% са имали изходни нива на HCV RNA от поне 800000 IU/mL; 18% са имали компенсирана цироза; и 29% са били опитни лечение. Общият среден брой CD4 е 598 клетки/μL (диапазон: 183-1513 клетки/μL), а 57% от субектите имат брой на CD4> 500 клетки/μL.

Таблица 17 представя SVR12 за изпитанието Astral-5 чрез HCV генотип.

Таблица 17: Проучване Astral-5: Вирусологични резултати от HCV генотип при субекти, монфектирани с ХИВ-1 без цироза или с компенсирана цироза (12 седмици след лечението)

Нито един субект нямаше отскок на ХИВ-1 по време на лечението и броя на CD4 беше стабилен по време на лечението.

Клинични изпитвания при лица с декомпенсирана цироза

Astral-4 was a rиomized open-label trial in subjects with genotype 1 2 3 4 5 или 6 HCV infection и Child-Pugh B cirrhosis at screening. Subjects were rиomized in a 1:1:1 ratio to treatment with Epclusion fили 12 седмици (N=90) Epclusion with ribavirin fили 12 седмици (N = 87) или Epclusion fили 24 weeks (N=90). Rиomization was stratified by HCV genotype (1 2 3 4 5 6 и indeterminate).

Демографските и изходните характеристики бяха балансирани в групите за лечение. От 267 лекувани субекти средната възраст е 59 години (диапазон: 40 до 73); 70% от субектите са били мъже; 90% са бели; 6% бяха черни; 42% са имали базов индекс на телесната маса най -малко 30 кг/м². Пропорциите на субекти с генотип 1 2 3 4 или 6 HCV са съответно 78% 4% 15% 3% и по -малко от 1% (1 субект). Не са записани лица с генотип 5 HCV инфекция. 76% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 56% са имали базови нива на HCV RNA най -малко 800000 IU/mL; 55% са били опитни от лечение; и 95% от субектите са имали модел за болест на черния дроб в краен стадий (MELD) по -малък или равен на 15 в началото. Въпреки че всички субекти са имали кръг от деца, които са били на екранизация на 6% и 4% от субектите са оценени, че имат съответно детски и детски-преден C-цироза в първия ден на лечението.

Лечението с EPCLUSA с рибавирин в продължение на 12 седмици доведе до числено по -високи проценти на SVR12, отколкото лечението с EPCLUSA в продължение на 12 седмици или 24 седмици. Тъй като Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици е препоръчителният режим на дозата, резултатите от 12- и 24-седмичните групи за лечение на EPCLUSA не са представени.

Таблица 18 представя SVR12 за субекти, лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици в изпитанието Astral-4 чрез HCV генотип. Няма субекти с генотип 5 или 6 HCV не са лекувани с Epclusa с рибавирин в продължение на 12 седмици.

Таблица 18: Проучване Astral-4: Вирусологични резултати при лица с декомпенсирана цироза след 12 седмици лечение чрез HCV генотип

Всички субекти с генотип 2 (n = 4) и генотип 4 (n = 2) HCV инфекция, лекувани с Epclusa и рибавирин, постигат SVR12.

Вмъкване на рамото вмъкване странични ефекти

Клинично изпитване при получатели на чернодробна трансплантация на възрастни без цироза и с компенсирана цироза

Изпитване 2104 was an open-label clinical trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion in 79 HCV-infected treatment-naive и previously treated adult subjects who had undergone liver transplantation. The propилиtions of subjects with genotype 1 2 3 или 4 HCV infection were 47% 4% 44% и 5% respectively. The median age was 62 years (range: 45 to 81); 81% were male; 82% were White; 3% were Black; и 15% were Asian; 28% had a baseline body mass index поне 30 kg/m². At baseline 18% had compensated cirrhosis и 60% were treatment experienced (subjects with priили exposure to any HCV NS5A inhibitили were excluded). Immunosuppressants allowed fили coadministration were tacrolimus mycophenolate mofetil cyclospилиine и azathioprine. The overall SVR12 rate was 96% (76/79). Of the subjects completing 12 седмици of Epclusion 2 subjects experienced virologic relapse.

Клинично изпитване при лица с тежко бъбречно увреждане, изискващо диализа

Изпитване 4062 was an open-label clinical trial that evaluated 12 седмици of treatment with Epclusion in 59 HCV-infected adults with ESRD requiring dialysis. The propилиtions of subjects with genotype 1 2 3 4 6 или indeterminate HCV infection were 42%12% 27% 7% 3% и 8% respectively. At baseline 29% of subjects had cirrhosis 22% were treatment-experienced (subjects with priили exposure to any HCV NS5A inhibitили were excluded) 92% were on hemodialysis и 8% were on peritoneal dialysis; mean duration on dialysis was 7 years (range: 0 to 40 years). The overall SVR rate was 95% (56/59). Of the subjects completing 12 седмици of Epclusion 1 subject experienced virologic relapse.

Клинично изпитване при педиатрични субекти

Ефикасността на Epclusa веднъж дневно в продължение на 12 седмици се оценява в изпитване с отворен етикет (проучване 1143) в 214 генотип 1 2 3 4 или 6 HCV лечение-наивно (n = 188) или лечение-опит (n = 26) педиатрични субекти на възраст 3 години и по-възрастни без цироза или с компенсирана цироза.

Субекти 12 години до <18 Years Of Age

Epclusa е оценен при 102 лица 12 години до <18 years of age with genotype 1 2 3 4 или 6 HCV infection. Among these subjects 80 (78%) were treatment-naive и 22 (22%) were treatment-experienced. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 51% of the subjects were female; 73% were White 9% were Black и 11% were Asian; 14% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13 to 49 kg/m²); mean weight was 61 kg (range: 22 to 147 kg); 58% had baseline HCV RNa levels greater than или equal to 800000 IU/mL; the propилиtions of subjects with genotype 1 2 3 4 или 6 HCV infection were 74% 6% 12% 2% и 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majилиity of subjects (89%) had been infected through vertical transmission.

Скоростта на SVR е 93% (71/76) при лица с генотип 1 HCV инфекция и 100% при лица с генотип 2 (6/6) генотип 3 (12/12) генотип 4 (2/2) и генотип 6 (6/6) HCV инфекция. Един предмет прекрати лечението на 4 -та седмица и впоследствие рецидивира; Останалите четирима лица, които не са постигнали SVR12, не отговарят на критериите за вирусологична недостатъчност (загубени за проследяване).

Субекти 6 години до <12 Years Of Age

Epclusa е оценен при 71 лица 6 години до <12 years of age with genotype 1 2 3 или 4 HCV infection. Among these subjects 67 (94%) were treatment-naive и 4 (6%) were treatment-experienced. The median age was 8 years (range: 6 to 11); 54% of the subjects were female; 90% were White 6% were Black и 1% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 31 kg/m²); mean weight was 30 kg (range: 18 to 78 kg); 48% had baseline HCV RNa levels greater than или equal to 800000 IU per mL; the propилиtions of subjects with genotype 1 2 3 или 4 HCV infection were 76% 3% 15% и 6% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majилиity of subjects (94%) had been infected through vertical transmission.

Скоростта на SVR е 93% (50/54) при лица с генотип 1 HCV инфекция 91% (10/11) при лица с генотип 3 HCV инфекция и 100% при лица с генотип 2 (2/2) и генотип 4 (4/4) HCV инфекция. Един от предмета имаше вирусологична недостатъчност на лечение; Останалите четирима лица, които не са постигнали SVR12, не отговарят на критериите за вирусологична недостатъчност (загубени за проследяване).

Субекти 3 години до <6 Years Of Age

Epclusa е оценен при 41 лица, които се лекуват 3 години до <6 years of age with genotype 1 2 3 или 4 HCV infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 59% of the subjects were female; 78% were White 7% were Black; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17.0 kg/m² (range: 13.9 to 22.0 kg/m²); mean weight was 19 kg (range: 13 to 35 kg); 49% had baseline HCV RNa levels greater than или equal to 800000 IU per mL; the propилиtions of subjects with genotype 1 2 3 или 4 HCV infection were 78% 15% 5% и 2% respectively; no subjects had known cirrhosis. The majилиity of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

Степента на SVR12 сред всички субекти е 83% (34/41); с 88% (28/32) при лица с генотип 1 HCV инфекция 50% (3/6) при лица с инфекция с генотип 2 HCV и 100% при лица с генотип 3 (2/2) и генотип 4 (1/1) HCV инфекция. Нито един от 34 -те лица, завършили лечението, няма вирусологична недостатъчност. От останалите седем лица, които не са постигнали SVR12 пет преустановени лечение на ден 1 един на ден 7 и един на ден 20 [виж Нежелани реакции ].

Информация за пациента за epclusa

Epclusion ^®
(Ep-kloo-suh)
(Софосбувир и Велпатасвир) Таблетки

Epclusion ^®
(Ep-kloo-suh)
(Софосбувир и Велпатасвир) Орални пелети

Важно: Ако вземете Epclusa с Ribavirin, също трябва да прочетете Ръководството за лекарства за Ribavirin.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Epclusa?

Epclusion can cause serious side effects including:

Реактивиране на вируса на хепатит В: Преди да започне лечение с Epclusa, вашият доставчик на здравни грижи ще направи кръвни тестове, за да провери за инфекция с вируса на хепатит В. Ако някога сте имали вирусна инфекция с хепатит В, вирусът на хепатит В може да стане активен отново по време или след лечение на вирус на хепатит С с EpclusA. Вирусът на хепатит В отново става активен (наречено реактивиране) може да причини сериозни чернодробни проблеми, включително чернодробна недостатъчност и смърт. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви наблюдава, ако сте изложени на риск от реактивиране на вируса на хепатит В по време на лечението и след като спрете да приемате Epclusa.

За повече информация относно страничните ефекти вижте раздела Какви са възможните странични ефекти на Epclusa?

Какво е Epclusa?

Epclusion is a prescription medicine used to treat adults и children 3 years of age и older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 или 6 infection:

• без цироза или с компенсирана цироза.
• с напреднала цироза (декомпенсирана) в комбинация с рибавирин.

Epclusion contains the two medicines: Софосбувир и Velpatasvir.

Не е известно дали Epclusa е безопасен и ефективен при деца под 3 години.

Преди да вземете Epclusa, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• някога са имали инфекция с вируса на хепатит В
• имат чернодробни проблеми, различни от инфекция с хепатит С
• са имали чернодробна трансплантация
• Имате проблеми с бъбреците или сте на диализа
• имат HIV-1 инфекция
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Epclusa ще навреди на вашето неродено бебе.
  • Женските, които приемат Epclusa в комбинация с рибавирин, трябва да избягват да забременяват по време на лечението и в продължение на 6 месеца след спиране на лечението. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако смятате, че може да сте бременна или да забременеете по време на лечение с Epclusa в комбинация с Ribavirin.
  • Мъжките и жените, които приемат Epclusa в комбинация с рибавирин, също трябва да четат Ръководството за лекарства с рибавирин за важна информация за контрацепцията на бременността и информация за безплодие.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Epclusa преминава в кърмата ви.
  • Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си по време на лечението с Epclusa.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Epclusa и други лекарства могат да се повлияят взаимно. Това може да ви накара да имате твърде много или недостатъчно Epclusa или други лекарства в тялото ви. Това може да повлияе на начина, по който Epclusa или другите ви лекарства работят или могат да причинят странични ефекти.

Съхранявайте списък с вашите лекарства, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с EPCLUSA.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да вземете Epclusa с други лекарства.

Как трябва да взема Epclusa?

• Вземете Epclusa точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете. Не променяйте дозата си, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Не спирайте да приемате Epclusa, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Вземете Epclusa орални пелети или таблетки през устата с или без храна.
• За възрастни обичайната доза Epclusa е една таблетка с 400/100 mg всеки ден.
• За деца на 3 и повече години вашият доставчик на здравни грижи ще предпише правилната доза Epclusa орални пелети или таблетки въз основа на телесното тегло на вашето дете.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако детето ви има проблеми с преглъщането на таблети.
  • Ако вашият доставчик на здравни грижи предписва устни пелети Epclusa за вашето дете, вижте как да дам Epclusa устни пелети на детето си?
• Не пропускайте доза Epclusa. Липсата на доза понижава количеството лекарства в кръвта ви. Попълнете рецептата си на Epclusa, преди да ви свърши медицината.
• Ако вземете твърде много Epclusa, обадете се на вашия доставчик на здравни услуги или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Как трябва да дам на Epclusa орални пелети на детето си?

Вижте подробните инструкции за използване за информация за това как да дадете или вземете доза Epclusa устни пелети.

• Администрирайте Epclusa устни пелети точно както е указано от вашия доставчик на здравни грижи.
• Epclusion илиal pellets can be taken with food или directly in the mouth.
• За деца, по -малки от 6 години, приемат орални пелети Epclusa с храна.
• Epclusion илиal pellets should be swallowed whole. Do not chew Epclusion илиal pellets to avoid a bitter after taste.
• Не отваряйте пакета Epclusa Oral Peltets до готовност за използване.

Какви са възможните странични ефекти на Epclusa?

Epclusion can cause serious side effects including:

• Реактивиране на вируса на хепатит В Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Epclusa?
• Бавна сърдечна честота (Bradycardia). Epclusion treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cилиdarone ^® Nexterone ^® PACERONE ^® ) лекарство, използвано за лечение на определени сърдечни проблеми. В някои случаи Брадикардия доведе до смърт или необходимост от сърдечен пейсмейкър, когато амиодаронът се приема с лекарства, подобни на Epclusa, които съдържат софосбувир. Получете медицинска помощ веднага, ако вземете амиодарон с epclusa и получите някой от следните симптоми:
  • припадък или почти обработване
  • задух
  • замаяност или лекота
  • Болки в гърдите
  • не се чувствам добре
  • объркване
  • слабост
  • Проблеми с паметта
  • изключителна умора
• Най -често срещаните странични ефекти на Epclusa при възрастни и деца на възраст 6 и повече години включват главоболие и умора.
• Най -често срещаните странични ефекти на Epclusa, когато се използват с рибавирин при възрастни с декомпенсирана цироза са умора ниско червени кръвни клетки гадене главоболие проблеми със съня и диария.
• Най -често срещаните странични ефекти на EPCLUSA при деца на възраст, на възраст, на възраст 6 години, са повръщането и проблемите с плюенето на лекарството.

Това не са всички възможни странични ефекти на Epclusa.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам epclusa?

• Съхранявайте таблетки Epclusa или перорални пелети под 86 ° F (30 ° C).
• Дръжте таблетките Epclusa в оригиналния контейнер.
• Не използвайте Epclusa Oral Peltets, ако уплътнението на Carton-Dermper-Depine или пакетът е отворен или повреден.

Дръжте Epclusa и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Epclusa

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте epclusa за условие, за което не е предписано. Не давайте Epclusa на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Epclusa, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Epclusa?

Активни съставки: Софосбувир и Velpatasvir

Таблетки за неактивни съставки: Коповидон Croscarmellose Натриев магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Филмът на таблета съдържа: Железният оксид червен полиетилен гликол поливинил алкохол талк и титанов диоксид.

Неактивни съставки Устните пелети: Колоидален силициев диоксид съповидон Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарат и микрокристална целулоза.

Филмът с орални пелети съдържа: Аминометакрилат кополимер колоиден силициев диоксид Хипромелозен L-тартанова киселина полиетилен гликол стеаринова киселина талк и титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.