Фарестън

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Удължаване на QT

Показано е, че Fareston удължава интервала QTC по начин, свързан с дозата и концентрацията [виж Клинична фармакология ]. Удължаването на QT интервала може да доведе до вид камерна тахикардия, наречена Torsade de pointes, което може да доведе до припадък на синкоп и/или смърт. Торемифен не трябва да се предписва на пациенти с вродена/придобита QT удължаване на некоригирана хипокалиемия или некоригирана хипомагнезиемия. Лекарствата, за които се знае, че удължават QT интервала и силните инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягват [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Fareston

Таблетки Fareston (Toremifene цитрат) за перорално приложение съдържат 88,5 mg торемифен цитрат, който е еквивалентен на 60 mg торемифен.

Fareston е естроген агонист/антагонист. Химическото наименование на торемифен е: 2- {P-[(z) -4-хлоро-12дифенил-1-бутенил] фенокси} -NN-диметилетиламин цитрат (1: 1). Структурната формула е:

и молекулната формула е c ₂₆ H ₂₈ Clno • c ₆ H ₈ O ₇ . Молекулното тегло на торемифен цитрат е 598.10. PKA е 8.0. Разтворимостта на водата при 37 ° С е 0,63 mg/mL, а при 0,02N HCl при 37 ° С е 0,38 mg/ml.

Fareston се предлага само като таблетки за устно администриране. Неактивни съставки: Колоиден силициев диоксид лактоза магнезиев стеарен микрокристален целулозен povidone натриев нишестено гликолат и нишесте.

Използване за Fareston

Fareston® е естроген агонист/антагонист, показан за лечение на метастатичен рак на гърдата при Â Â â

най-добрият район за престой в Амстердам

Дозировка за Фарестън

Дозировката на Фарестън е 60 mg веднъж дневно. Лечението обикновено продължава до прогресиране на заболяването â

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетката е 60 mg кръгла изпъкналост, некологична без покритие и бяла или почти бяла, идентифицирана с 60 релефни Â â Â Â â

Съхранение и обработка

Таблетките на Fareston, съдържащи торемифен цитрат в количество, еквивалентно на 60 mg торемифен, са кръгли изпъкнали некологични без покритие и бяло или почти бели.

Фарестън Таблетките се идентифицират с 60 rebosse от едната страна.

Фарестън Таблетките са достъпни като:

NDC 42747-327-30 бутилки от 30
NDC 42747-327-72 Проби от 7

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F). Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура .] Защитете от топлина и светлина.

Разпространено от: Kyowa Kirin Inc. Princeton NJ 08540 Продукт, обхванат от патенти на Orion Product и свързани с патентни номера © 2023 Kyowa Kirin Inc. Всички права запазени. Ревизиран декември 2024 г.

Бонин срещу драмамин за болест на движението

Странични ефекти for Fareston

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Опит с клинични изпитвания

Нежеланите реакции на лекарството се дължат главно на антиестрогенните действия на Фарестън и обикновено се появяват в началото на лечението.

Случанията на следващите осем клинични токсичности бяха оценени проспективно в проучването в Северна Америка. Честотата отразява токсичностите, които са били считани от изследователя за свързани с наркотици или евентуално свързани с наркотици.

Приблизително 1% от пациентите, получаващи Fareston (n = 592) в трите контролирани проучвания, преустановяват лечението в резултат на нежелани реакции (гадене и повръщане на умора тромбофлебит депресия летаргия анорексия исхемична атака артрит белодробен емболия и миокарден инфаркт).

Сериозни нежелани реакции, възникващи при поне 1% от пациентите, получаващи Fareston в трите основни изпитвания, са изброени в таблицата по -долу.

Проведени са три проспективни рандомизирани контролирани клинични проучвания (Северноамерикански източноевропейски и скандинавски). Пациентите бяха рандомизирани в паралелни групи, получаващи Fareston 60 mg (Far60) или тамоксифен 20 mg (TAM20) в северноамериканското проучване или тамоксифен 40 mg (TAM40) в източноевропейските и скандинавските изследвания. Северноамериканските и източноевропейските проучвания също включват високодозови торемифенски оръжия съответно 200 и 240 mg [виж Клинични изследвания ].

Други нежелани реакции включват левкопения и тромбоцитопения обезцветяване на кожата или дерматит запек за запек диспнея пареза Тремор световъртеж анорексия обратима непрозрачност на роговицата (роговица verticulata) астения алопеция депресия и строгост.

Честотата на повишенията на AST е по -голяма в раменете на дозата от 200 и 240 mg, отколкото в раменете на тамоксифен. По -високите дози на Фарестън също бяха свързани с увеличаване на гаденето.

Приблизително 4% от пациентите са били изтеглени за токсичност от раменете с висока доза Fareston. Причините за оттегляне включват хиперкалцемия Ненормални тестове за чернодробна функция и един случай, всеки от токсичния хепатит депресия замаяност Некоординация Атаксия размазана визия дифузен дерматит и съзвездие от симптоми, състоящи се от изпотяване на гадене и тремор.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции бяха идентифицирани по време на след одобрение използване на Fareston. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нежеланите реакции, отчетени по време на одобрението на Фарестън, са в съответствие с опита на клиничните изпитвания. Най -често отчетените нежелани реакции, свързани с употребата на Fareston след въвеждането на пазара, включват гореща флаш изпотяване на гадене и вагинално изхвърляне.

• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Риск от злокачествено заболяване на матката [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Хипертриглицеридемия

Лекарствени взаимодействия for Fareston

Лекарства, които намаляват отделянето на бъбречната калций

Лекарства, които намаляват бъбречната калциева екскреция, напр. Тиазидните диуретици могат да увеличат риска от хиперкалцемия при пациенти, получаващи Фарестън.

Агенти, които удължават QT

Прилагането на Фарестън с агенти, които демонстрират удължаване на QT като един от техните фармакодинамични ефекти, трябва да се избягва. Ако се изисква лечение с някой от тези агенти, се препоръчва терапията с Fareston да бъде прекъсната. Ако прекъсването на лечението с Фарестън не е възможно пациенти, които се нуждаят от лечение с лекарство, което удължава QT, трябва да бъде внимателно наблюдавано за удължаване на QT интервала. Агентите, общоприети за удължаване на интервала на QT, включват клас 1А (напр. Куинидин прокаинамид дископирамид) и клас III (напр. Амиодарон соталол ибутилид дофетилид) антиаритмика; определени антипсихотици (например тиоридазин халоперидол); определени антидепресанти (например амитриптилин на Venlafaxine); определени антибиотици (напр. Еритромицин кларитромицин левофлоксацин отоксацин); и определени антиеметици (например ondansetron granisetron). При пациенти с повишен рисков електрокардиограми трябва да се получат и пациентите, наблюдавани като клинично посочени [виж Предупреждение за бокс и Предупреждения и предпазни мерки ].

Ефект на силни индуктори на CYP3A4 върху торемифен

Силните CYP3A4 ензими индуктори като дексаметазон фенитоин карбамазепин рифампин рифабутин фенобарбитал на св. Йоан, понижавайки стационарната концентрация на торемифен в серума.

Ефект на силни CYP3A4 инхибитори върху торемифен

В проучване на 18 здрави лица 80 mg торемифен веднъж дневно съвместно, като се извършва с 200 mg кетоконазол два пъти дневно увеличава торемифен CMAX и AUC съответно с 1,4 и 2,9 пъти. N-деметилтеремифен CMAX и AUC бяха намалени съответно с 56% и 20%.

Прилагането на Фарестън с агенти, които са силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол итраконазол кларитромицин atazanavir indinavir нефазодон нелфинавир ритонавир сакинавир телитромицин и вориконазол) увеличава концентрацията на стажната стата в серума и се избягва. Сокът от грейпфрут може също да увеличи плазмените концентрации на торемифен и трябва да се избягва. Ако се изисква лечение с някой от тези агенти, се препоръчва терапията с Fareston да бъде прекъсната. Ако прекъсването на лечението с Фарестън не е възможно пациенти, които се нуждаят от лечение с лекарство, което силно инхибира CYP3A4, трябва да бъде внимателно наблюдавано за удължаване на QT интервала [виж Предупреждение за бокс и Предупреждения и предпазни мерки ].

Ефект на торемифен върху субстратите на CYP3A4

В проучване на 20 здрави лица 2 mg мидазолам веднъж дневно (6 и 18 дни), съвместно с торемифен като доза за зареждане с 480 mg, последвана от 80 mg веднъж дневно в продължение на 16 дни. След съвместното приложение на 6 и 18 дни съответните увеличения на мидазолам и α-хидроксимидазолам CMAX и AUC не се наблюдават. След съвместното приложение на 18-ия ден Мидазолам и α-хидроксимидазолам CMAX и AUC бяха намалени с по-малко от 20%.

Клинично значимите промени в експозицията в чувствителни субстрати поради инхибиране или индуциране на CYP3A4 от торемифен изглеждат малко вероятно.

амоксицилин-клавуланат (агментин)

Ефект на торемифен върху субстратите на CYP2C9

В проучване на 20 здрави лица 500 mg толбутамид веднъж дневно (7 и 19 дни), съвместно с торемифен като доза за зареждане с 480 mg, последвана от 80 mg веднъж дневно в продължение на 16 дни. След съвместното приложение на плазмените толбутамид CMAX от 7 и 19 дни се увеличават с по -малко от 30%. Наблюдава се намаляване с подобна величина при хидрокситолбутамид и карбокситолбутамид CMAX и AUC.

Торемифенът е слаб инхибитор на CYP2C9. Едновременната употреба на CYP2C9 субстрати с тесен терапевтичен индекс като варфарин или фенитоин с Fareston трябва да се извърши с повишено внимание и да изисква внимателно наблюдение (например концентрации на субстрат (ако е възможно) подходящи лабораторни маркери и признаци и симптоми на повишена експозиция).

Предупреждения за Фарестън

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Фарестън

Удължаване на QT интервала

Показано е, че торемифенът удължава интервала QTC по начин, свързан с дозата и концентрацията [виж Клинично ]. Prolongation of the QT interval can result in a type of ventricular tachycardia called Torsade  de pointes which may result in syncope seizure и/or death.

Торемифен трябва да се избягва при пациенти с дълъг QT синдром. Трябва да се внимава при пациенти с â Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Хепатотоксичност

Хепатотоксичност both increases in the serum concentration for grade 3 и 4 transaminitis и hyperbilirubinemia including jaundice hepatitis и non-alcoholic fatty liver disease have also been reported in clinical trials и postmarketing with Фарестън. Liver function tests should be performed periodically. [see Нежелани реакции След маркетинг опит ] Â

Хиперкалцемия And Tumor Flare

Както при други антиестрогени хиперкалцемия и туморни пламъци са съобщени при някои пациенти с рак на гърдата с â Â â Â â

Риск от злокачествено заболяване на матката

Съобщава се, че при някои пациенти, лекувани с Fareston, са съобщени за ендометриален рак на ендометриална хипертрофия и маточни полипи. Ендометриална хиперплазия на матката се наблюдава при животни, лекувани с торемифен [виж Неклинична токсикология ]. Long-term use of Фарестън has not been established in patients with pre-existing endometrial hyperplasia. All patients should have baseline и annual gynecological examinations. In particular patients at high risk of endometrial cancer should be closely monitored.

Общи

Пациентите с анамнеза за тромбоемболични заболявания обикновено не трябва да се лекуват с Fareston. Пациентите с костни метастази трябва да се наблюдават тясно за хиперкалцемия през първите седмици на лечение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Съобщава се рядко левкопения и тромбоцитопения; Броят на левкоцитите и тромбоцитите трябва да се следи

Лабораторни тестове

Периодични пълни кръвни графики калций и тестове за чернодробна функция трябва да се получат.

Употреба при бременност

Въз основа на механизма му на действие при хората и откритията за повишена загуба на бременност и малформация на плода при проучвания на животни Фарестън може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Торемифенът причинява ембрио-фетални токсичности при майчини дози, които са по-ниски от 60 mg дневно препоръчаната човешка доза на база mg/m². Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени, използващи Fareston. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемане на това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Жени с потенциал за раждане на дете

Фарестън is indicated only in postmenopausal women. However premenopausal women prescribed Фарестън should use effective non-hormonal contraception и should be apprised of the potential hazard to the fetus should pregnancy occur.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Конвенционалните канцерогенезни проучвания при плъхове при дози от 0,12 до 12 mg/kg/ден (приблизително 1/50 до 2 пъти по -големи от дневния максимален препоръчителна човешка доза от 60 mg на база mg/m²) до 2 години не показват доказателства за карциногенност. Проучванията при мишки при дози от 1,0 до 30,0 mg/kg/ден (приблизително 1/15 до 2 пъти повече от дневния максимум препоръчителната доза от 60 mg на база mg/m²) в продължение на до 2 години показват повишена честота на яйчникови и тестикуларни тумори и повишена честота на остеома и остеосаркома. Значението на находките на мишката е несигурно поради различната роля на естрогените при мишки и естрогенния ефект на торемифен при мишки. Наблюдава се и повишена честота на тумори на яйчниците и тестисите при мишки при други човешки естрогенни агонисти/антагонисти, които имат предимно естрогенна активност при мишки. Ендометриална хиперплазия на матката се наблюдава при маймуни след 52 седмици лечение при ≥1 mg/kg и при кучета след 16 седмици лечение при ≥3 mg/kg с торемифен (приблизително 1/3 и 1,4 пъти съответно дневната максимална препоръчителна човешка доза от 60 mg на база mg/m²).

Не е показано, че торемифенът е мутагенна при in vitro тестове (AMES и E. coli бактериални тестове). Торемифенът е кластогенен in vitro (хромозомни аберации и образуване на микронуклеи в човешки лимфобластоидни MCL-5 клетки) и in vivo (хромозомни аберации в хепатоцитите на плъхове).

Торемифенът предизвиква увреждане на плодовитостта и концепцията при мъжки и женски плъхове при дози съответно ≥25.0 и 0,14 mg/kg/ден (приблизително 4 пъти и 1/50 дневният максимален препоръчителна доза от 60 mg на база mg/m²). При тези дози индекс на плодовитостта на сперматозоидите и скоростта на зачеване са намалени при мъже с атрофия на семенните везикули и простатата. При плодовитостта на жените и индексите на репродуктивните са значително намалени с повишена загуба преди и след имплантация. Освен това потомството на лекувани плъхове показва депресирани репродуктивни индекси. Торемифен произвежда атрофия на яйчниците при кучета, прилагани дози ≥3 mg/kg/ден (приблизително 1,5 пъти повече от дневния максимален препоръчителна човешка доза от 60 mg на база mg/m²) в продължение на 16 седмици. Кистозните яйчници и намаляването на ендометриалната стромална клетъчност са наблюдавани при маймуни при дози ≥1 mg/kg/ден (около 1/3 дневната максимална препоръчителна човешка доза от 60 mg на база mg/m²) в продължение на 52 седмици.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category D [see Предупреждения и предпазни мерки ]

Въз основа на механизма му на действие при хората и откритията за повишена загуба на бременност и малформация на плода при проучвания на животни Фарестън може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Торемифенът причинява ембрио-фетални токсичности при майчини дози, които са по-ниски от 60 mg дневно препоръчаната човешка доза на база mg/m². Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени, използващи Fareston. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемането на това лекарство, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода.

В изследвания на животни Торемифен кръстосва плацентата и се натрупва в плода на гризачите. Прилагането на торемифен с бременни плъхове по време на органогенеза при дози от приблизително 6% от дневния максимален препоръчителна човешка доза от 60 mg (на база mg/m²) доведе до признаци на токсичност на майката и повишена загуба на преимплантация, повишени резорпорти, намалени тегло на плода и феталните аномали. Феталните аномалии включват малформация на крайниците непълни осификации на осификацията на костите на костите на костите/аномалиите на гръбначния стълб Хидроретър хидронефроза Тестикуларно изместване и подкожен оток. Токсичността на майката може да е допринесла за тези неблагоприятни ембрио-фетални ефекти. Подобни ембрио-фетални токсичности се наблюдават при зайци, които са получавали торемифен в дози приблизително 40% от препоръчителната човешка доза от 60 mg (на база mg/m²). Констатациите при зайци включват повишена загуба на преимплантация Повишени резорби и аномалии на плода, включително непълна осификация и аенцефалия.

Дози животни, водещи до ембрио-фетални токсичности, са ≥1,0 ​​mg/kg/ден при плъхове и ≥1,25 mg/kg/ден при зайци.

In rodent models of fetal reproductive tract development toremifene produced inhibition of uterine development in female pups similar to effects seen with diethylstilbestrol (DES) and tamoxifen. The clinical relevance of these changes is not known. Neonatal rodent studies have not been conducted to assess the potential for toremifene to cause other DES-like effects in offspring (i.e. vaginal adenosis). Vaginal adenosis in animals occurred following treatment with other drugs of this class and has been observed in women exposed to diethylstilbestrol inutero.

Кърмещи майки

Не е известно дали торемифенът е екскретен в човешкото мляко. Торемифенът се екскретира в млякото на кърмещи плъхове. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от кърмене от Фарестън трябва да се вземе решение или да се преустанови медицинската сестра, или да прекрати лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Няма индикация за употреба на Fareston при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Фармакокинетиката на торемифен е изследвана при 10 здрави млади мъже и 10 възрастни жени след единична доза 120 mg при условия на гладуване. Увеличаването на елиминиращия полуживот (NULL,2 срещу 7,2 дни) и обемът на разпределение (457 срещу 627 L) на торемифен се наблюдава при възрастни жени без промяна в клирънса или AUC.

Средната възраст в трите контролирани проучвания варира от 60 до 66 години. Не са отбелязани значителни разлики, свързани с възрастта в ефективността или безопасността на Fareston.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на торемифен и N-деметилтеремифен е сходна при нормални и при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Средният елиминиращ полуживот на торемифен се увеличава с по-малко от двойно при 10 пациенти с чернодробно увреждане (цироза или фиброза) в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на Nâdemethyltoremifene бяха непроменени при тези пациенти. Десет пациенти на антиконвулсанти (фенобарбитален клоназепам фенитоин и карбамазепин) показват двойно увеличение на клирънса и намаляване на елиминиращия полуживот на торемифен.

Състезание

Фармакокинетиката на торемифен при пациенти с различни раси не е проучена.

Четиринадесет процента от пациентите в проучването в Северна Америка са били некавказки. Не са отбелязани значителни разлики, свързани с расата в ефективността или безопасността на Fareston.

Информация за предозиране за Фарестън

Леталността се наблюдава при плъхове след единични перорални дози, които са ≥1000 mg/kg (около 150 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза върху mg/m ² Основа) и се свързва със стомашно атония/дилатация, водеща до смущения с храносмилането и уголемяването на надбъбреците.

Световъртежното главоболие и замаяността са наблюдавани при здрави доброволчески проучвания при дневна доза от 680 mg в продължение на 5 дни. Симптомите са възникнали при два от петте лица през третия ден от лечението и са изчезнали в рамките на 2 дни след прекратяване на лекарството. Не са открити непосредствени съпътстващи промени във всички измерени параметри на клиничната химия. В проучване при пациенти с рак на гърдата след менопауза торемифен 400 mg/m ² /ден причиняваше, ограничаващо дозата гадене и замаяност, както и обратими халюцинации и атаксия при един пациент.

Какво е метилфенидат е генерично за

Теоретично предозиране може да се прояви като увеличаване на антиестрогенните ефекти, като горещи светкавици; естрогенни ефекти като вагинално кървене; или разстройства на нервната система като световъртеж на замаяност атаксия и гадене. Няма специфичен антидот и лечението е симптоматично.

Противопоказания за Фарестън

Свръхчувствителност към лекарството

Фарестън is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Qt удължаване на хипокалемия хипомагнезиемия

Торемифен не трябва да се предписва на пациенти с вродена/придобито QT удължаване (дълъг QT синдром) Некоригирана хипокалиемия или некоригирана хипомагнезиемия.

Клинична фармакология for Fareston

Механизъм на действие

Торемифенът е нестероидно трифенилетиленово производно. Торемифен се свързва с естрогенните рецептори и може да упражнява естрогенни антиестрогенни или и двете дейности в зависимост от продължителността на лечението с полово целеви органи или крайната точка. Като цяло обаче нестероидните трифенилетиленови производни са предимно антиестрогенни при плъхове и хора и естрогенни при мишки. При плъхове торемифен причинява регресия на установените диметилбензантроцен (DMBA)-индуцирани тумори на млечната жлеза. Смята се, че антитуморният ефект на торемифен при рак на гърдата се дължи главно на неговите антиестрогенни ефекти, т.е. способността му да се конкурира с естроген за свързващи места в рака, блокиращ стимулиращия растеж ефекти на естроген в тумора.

Фармакодинамика

Торемифен причинява намаляване на индуцирания от естрадиол вагинално корнифициране при някои жени след менопауза, показателни за неговата антиестрогенна активност. Торемифен също има естрогенна активност, както е показано от намаляване на серумните концентрации на гонадотропин (FSH и LH).

Ефекти върху сърдечната електрофизиология

Ефектът от 20 mg 80 mg и 300 mg торемифен върху QT интервал е оценен в двойно-сляпо рандомизирано проучване при здрави мъже на възраст от 18 до 45 години. Интервалът на QT се измерва при стабилно състояние на торемифен (ден 5 на дозирането), включително времето на пиковата плазмена концентрация (TMAX) в 13 времеви точки (4 ЕКГ/времева точка) за 24 часа след дозата във време, съвпадащ с времето. Дозата на торемифен от 300 mg (приблизително пет пъти е избрана най -високата препоръчителна доза 60 mg), тъй като тази доза произвежда експозиция на торемифен, която ще покрие очакваните експозиции, които могат да бъдат резултат от потенциални лекарствени взаимодействия и чернодробни увреждания [виж Лекарствени взаимодействия ].

Наблюдават се дози и концентрация, свързани с интервала на QTC и T промените на вълната (виж таблица 1). Смята се, че тези ефекти са причинени от торемифен и N-деметилтеремифен. Toremifene нямаше ефекти върху PR и QRS интервал на сърдечната честота [виж Предупреждение за бокс и Предупреждения и предпазни мерки ].

Таблица 1: Удължаване на QTC при здрави мъжки доброволци

Фармакокинетика

Абсорбция

Торемифенът се абсорбира добре след перорално приложение и абсорбцията не се влияе от храната. Пиковите плазмени концентрации се получават в рамките на 3 часа. Торемифен показва линейна фармакокинетика след единични перорални дози от 10 до 680 mg. След множествена пропорционалност на дозата се наблюдава при дози от 10 до 400 mg. Концентрациите в стационарно състояние са достигнати след около 4-6 седмици.

Разпределение

Toremifene има очевиден обем на разпределение от 580 L и се свързва широко (> 99,5%) с серумните протеини главно албумин.

Метаболизъм

Торемифенът се метаболизира широко от CYP3A4 до N-деметилтеремифен, който също е антиестрогенна, но със слаба in vivo антитуморна потентност. Серумните концентрации на N-деметилтеремифен са 2 до 4 пъти по-високи от торемифен в стабилно състояние.

След множествена доза с торемифен при 20 здрави доброволци плазмени експозиция на торемифен е по -ниска на 17 -ия ден в сравнение с 5 -ия ден с приблизително 14%. Експозицията на N-деметилтеремифен е по-висока на 17-ия ден в сравнение с 5-ия ден с приблизително 80%. Въз основа на тези данни и in vitro индукционно изследване при човешки хепатоцити авто-индукция на CYP3A4 от торемифен е вероятно. Ефектът от автоиндукцията върху ефикасността вероятно е уловен след продължително дозиране в клиничните проучвания.

Елиминиране

Профилът на времевата концентрация на плазмата на торемифен намалява бикспоненциално след абсорбция със средно разпределение полуживот от около 4 часа и елиминационен полуживот от около 5 дни. Елиминиране на полуживота на основните метаболити N-деметилтеремифен и (деминохидрокси) торемифен са съответно 6 и 4 дни. Средният общ клирънс на торемифен е приблизително 5 l/h. Торемифенът се елиминира като метаболити предимно в изпражненията с около 10% екскретирана в урината през период от 1 седмица. Елиминирането на торемифен е бавно отчасти поради ентерохепаталната циркулация.

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на торемифен и N-деметилтеремифен е сходна при нормални и пациенти с нарушена функция на бъбреците.

Чернодробна недостатъчност

Средният елиминиращ полуживот на торемифен се увеличава с по-малко от двойно при 10 пациенти с чернодробно увреждане (цироза или фиброза) в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на N-деметилтеремифен е непроменена при тези пациенти. Десет пациенти на антиконвулсанти (фенобарбитален клоназепам фенитоин и карбамазепин) показват двойно увеличение на клирънса и намаляване на елиминиращия полуживот на торемифен.

Гериатрични пациенти

Фармакокинетиката на торемифен е изследвана при 10 здрави млади мъже и 10 възрастни жени след единична доза 120 mg при условия на гладуване. Увеличаването на елиминиращия полуживот (NULL,2 срещу 7,2 дни) и обемът на разпределение (457 срещу 627 L) на торемифен се наблюдава при възрастни жени без промяна в клирънса или AUC. Средната възраст в трите контролирани проучвания варира от 60 до 66 години. Не са отбелязани значителни разлики, свързани с възрастта в ефективността или безопасността на Fareston.

Храна

Скоростта и степента на усвояване на Фарестън не се влияят от храната; Така Фарестън може да се приема със или без храна.

Състезание

Фармакокинетиката на торемифен при пациенти с различни раси не е проучена. Четиринадесет процента от пациентите в проучването в Северна Америка са били некавказки. Не са отбелязани значителни разлики, свързани с расата в ефективността или безопасността на Fareston.

Клинични изследвания

Бяха проведени три проспективни рандомизирани контролирани клинични проучвания (Северноамерикански източноевропейски и скандинавски) за оценка на ефикасността на Фарестън за лечение на рак на гърдата при жени след менопауза. Пациентите бяха рандомизирани в паралелни групи, получаващи Fareston 60 mg (Far60) или тамоксифен 20 mg (TAM20) в северноамериканското проучване или тамоксифен 40 mg (TAM40) в източноевропейските и скандинавските изследвания. Северноамериканските и източноевропейските проучвания също включват високодоза торемифен оръжие съответно 200 и 240 mg. Проучванията включват пациенти след менопауза с естроген-рецептор (ER) положителни или естроген-рецептор (ER) неизвестен метастатичен рак на гърдата. Пациентите са имали поне една измерима или оценима лезия. Основните променливи на ефикасността са скоростта на отговор (RR) и времето за прогресия (TTP). Оценяването (ите) също беше определено. Деветдесет и пет процента доверителни интервали (95% CI) са изчислени за разликата в RR между групите Far60 и TAM и съотношението на опасност (относителен риск за неблагоприятно събитие като прогресиране на болестта или смърт) между TAM и Far60 за TTP и S.

Две от 3 -те проучвания показаха сходни резултати за всички крайни точки на ефективност. Въпреки това, скандинавското проучване показа по -дълго време за прогресия за тамоксифен (виж таблицата).

Клинични изследвания

Информация за пациента за Фарестън

Съобщава се за вагинално кървене при пациенти, използващи Fareston. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и да бъдат инструктирани да се свържат с лекаря си, ако се появят такова кървене или други гинекологични симптоми (промени във вагиналното изпускане на тазовата болка или налягане). Пациентите трябва да имат гинекологичен преглед преди започване на терапия и на редовни интервали, докато са на терапия.

При пациенти са съобщени чернодробни нарушения, включително хипербилирубинемия с трансаминити 3 и 4 с жълтеница, при пациенти, използващи Fareston. Пациентите трябва да имат тестове за чернодробна функция, извършвани периодично, докато са на терапия.

Фарестън may harm the fetus и increase the risk for pregnancy loss [see Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Предменопаузалните жени, използващи Fareston, трябва да използват нехормонална контрацепция по време на лечението и трябва да бъдат признати за потенциалната опасност за плода, ако се появи бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Пациентите с костни метастази трябва да бъдат информирани за типичните признаци и симптоми на хиперкалцемия и инструктирани да се свържат с техния лекар за по -нататъшна оценка, ако се появят такива признаци или симптоми.

В каква сила идва хидрокодон

Пациентите, които трябва да приемат лекарства, известни за удължаване на QT интервала или мощните инхибитори на CYP3A4, трябва да бъдат информирани за ефекта на торемифен върху QT интервала. Показано е, че торемифенът удължава интервала QTC по начин, свързан с дозата [виж Предупреждение за бокс Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Специфични взаимодействия с храни, които инхибират CYP3A4, включително сок от грейпфрут, не са проучени, но могат да увеличат концентрациите на торемифен. Пациентите трябва да избягват продуктите от грейпфрут и други храни, за които е известно, че инхибират CYP3A4 по време на лечението на Fareston.

Някои други лекарства, включително лекарства без рецепта или билкови добавки (като кантарион на Сейнт Джон) и торемифен, могат да намалят концентрациите на съвместни лекарства [виж Лекарствени взаимодействия ].